FI92697C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92697C FI92697C FI905326A FI905326A FI92697C FI 92697 C FI92697 C FI 92697C FI 905326 A FI905326 A FI 905326A FI 905326 A FI905326 A FI 905326A FI 92697 C FI92697 C FI 92697C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazo
- oxo
- dihydro
- quinolin
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 imidazo [4,5-b] quinolinyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 3
- BINWKEIURMBREF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N=C(NC(=O)N3)C3=CC2=C1 BINWKEIURMBREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCCC1 LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSUKVTZXJFHNEU-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-yloxyquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(OC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=C21 GSUKVTZXJFHNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJTZEZQMKQITAS-UHFFFAOYSA-N 5,5a,6,10-tetrahydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical class C1C=CC=C2NC3=NC(=O)CN3CC21 BJTZEZQMKQITAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- XNHZEJRZFBXTOB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(OCCCC(=O)O)=CC=C21 XNHZEJRZFBXTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 2
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BLMJWLVGFVHJKW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)piperazine Chemical compound CCC(CC)CN1CCNCC1 BLMJWLVGFVHJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)CN1CCNCC1 HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTSATLHXZNWTNS-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperazine;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1CC1CCCCC1 PTSATLHXZNWTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKVZCUKEVHIJLL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCCO1 MKVZCUKEVHIJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEFDTKYYGMWMX-UHFFFAOYSA-N 1-(thiophen-3-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1=CSC=C1CN1CCNCC1 DCEFDTKYYGMWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REFKNIQUQMRNSW-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]quinolin-1-yl)oxy]-3h-imidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2N=C(NC(N3ON4C5=CC6=CC=CC=C6N=C5NC4=O)=O)C3=CC2=C1 REFKNIQUQMRNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUMQPHHEFKTLOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCNCC2)=C1 IUMQPHHEFKTLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2C(N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHSINHUYLALJPT-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1CCCCCC1 CHSINHUYLALJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GIMXBORKCIXLDB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]quinoline Chemical class C1=CC=C2NC3=NC=NC3=CC2=C1 GIMXBORKCIXLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYURSMOEWBZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CCN1CCCC1CCN SEYURSMOEWBZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NULRBIIQPDEOIF-UHFFFAOYSA-N 7-(4-oxo-4-piperazin-1-ylbutoxy)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(O)=NC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N1CCNCC1 NULRBIIQPDEOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQVUHNTWGVLBF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-4-oxobutoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(O)=NC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 AZQVUHNTWGVLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJOHMNLQRDGCS-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCOC1=CC=C(N=C2C(NC(=O)N2)=C2)C2=C1 KQJOHMNLQRDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATADNLPSRLIFN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-4-oxobutoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C(=O)CCCOC1=CC=C(N=C2C(NC(=O)N2)=C2)C2=C1 MATADNLPSRLIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJZOCXUKKUZIW-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2-methylpropyl)piperazin-1-yl]-4-oxobutoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCN1C(=O)CCCOC1=CC=C(N=C2C(NC(=O)N2)=C2)C2=C1 RZJZOCXUKKUZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODNKGAUSNMURM-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-4-oxobutoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)NC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 KODNKGAUSNMURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBWCOMSMHDCGQ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(cyclopentylmethyl)piperazin-1-yl]-4-oxobutoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(O)=NC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCN1CC1CCCC1 ACBWCOMSMHDCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEGLNICSZBTBF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-oxo-4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)NC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 WAEGLNICSZBTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESLONFNRNANOV-UHFFFAOYSA-N 7-[4-oxo-4-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)butoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)NC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 VESLONFNRNANOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIHWBUAHFKNRT-UHFFFAOYSA-N 7-[4-oxo-4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butoxy]-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C3NC(=O)NC3=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 GPIHWBUAHFKNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- QJCPQIHEKQJMJL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-oxo-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanoate Chemical compound N1=C2NC(=O)NC2=CC2=CC(OCCCC(=O)OC)=CC=C21 QJCPQIHEKQJMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
92697
Menetelmå lååkeaineina kåyttdkelpoisten imidatso[4,5-b]ki-nolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi.
5 Tåmå keksinto koskee heterosyklisten hiiliyhdis- teiden valmistusta, joilla on lååkeaine- ja biovaikutus-ominaisuuksia. Erityisesti keksinto koskee uusien 2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolinyylioksialkaanihap-poamidien valmistusta, joissa emåksinen typpiatomi on 10 liittynyt amidiryhmåån. Alkaanihappoamidijohdannaiset ovat fosfodiesteraasin inhibiittoreita, verihiutaleiden kasaan-tumisen estoaineita ja kardiotonisia aineita.
Kaavan (1) mukainen heterosykli "2,3-dihydro-2-ok-so-lH-imidatso[4,5-b]kinoliini" , vaihtoehtoisesti nimetty 15 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oniksi,esitettiin viitteesså Kozak, et al., Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs. 25, 5400)
^ N H
20 i il i y=o (i)
H
Kaavan (1) mukaisia johdannaisia, joilla on sykli-sen AMP-fosfodiesteraasin inhibiittoriaktiivisuutta, on 25 valmistettu ja tutkittu suhteessa niiden verihiutale-inhi-bitioon ja kardiotonisiin ominaisuuksiin. Siten esimer-kiksi:
Meanwell, et al., US-patentti 4 775 674, kuvaa sar-jan 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolinyylieet-30 terijohdannaisia, joilla on kaava (2) :τοο>·
35 °V R
\lk-Y 1 2 92697 jossa Rx on vety, alempialkyyli, bentsyyli; R2 on vety, halogeeni, alempialkyyli, alempialkoksi; Aik on alkyleeni; Y on hydroksi tai niiden alkaanihappo- tai aralkaanihappo-esteri, oksoketoni, dialkyyliamino, karboksyylihappo tai 5 esteri, karboksamidi, alkoksi, etanoliamiini tai niiden syklinen karbamaatti, tetratsolyyli ja valinnaisesti subs-tituoitu fenyylisulfonyyli.
Meanwell, et al., US-patentti 4 701 459, kuvaa toi-sen sarjan 2,3-dihydro-2-okso lH-imidatso[4,5-b]kinoliini-10 yhdisteitå, jotka kåsittåvåt amiinijohdannaiset, joilla on kaava (3) R4 1 jossa Rt on vety, alempi alkyyli; R2 on vety, alempi alkyy- li, alempi alkoksi, halogeeni; R3 on vety, alempi alkyyli; 20 R4 on vety, alempi alkyyli, alkanoyyli, fenyylialkanoyyli, jossa fenyyli on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillå, alemmalla alkoksilla, R3 ja R4 ovat liittyneet yhteen muodostaen morfolinyylin, piperidinyy- lin tai pyrrolidinyylin, jotka on valinnaisesti substitu 0 • · it 25 oitu -C02R5:llå, -CNR5R6:lla, jossa R5 on vety tai alempi alkyyli ja R6 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli; 4-R7-piperatsinyyli, jossa R7 on -C02R8, jossa R8 on alempi alkyyli, fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu enin-tåån 2 halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai alemmalla • 30 alkoksilla; fenyylialkanoyyli, jossa on 7-10 hiiliatomia, ·· jossa fenyyli on substituoimaton tai itsenåisesti substi tuoitu enintåån 2 halogeenilla, alemmalla alkyylillå, alemmalla alkoksilla.
Meanwell, et al., US-patentti 4 668 686, kuvaa vie-35 lå toisen sarjan l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-
II
92697 3 oneja kåsittåen johdannaiset, joilla on kaava (4) ΐ«θ5-· jossa Rx on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, tri-fluorimetyyli; R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alem-10 pi alkoksi; R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi; ja R4 on vety tai alempi alkyyli.
Toinen luokka heterosyklisia yhdisteita, joilla on fosfodiesteraasia inhiboivaa ja verihiukkasten keraantymi-sen vastaista aktiivisuutta, kåsittaa tetrahydroimidatso-15 [2,l-b]kinatsolin-2-oneja, joilla on kaava (5).
,L 1 (5) 2o ,
Esimerkiksi
Beverung, Jr., et al., US-patentti 3 932 407, esit-taa sarjan yhdisteita, jotka ovat kSyttOkelpoisia verihiu-25 taleiden keraantymisen vasta-aineina ja/tai antihyperten-siivisina ja/tai bronkodilatooriaineina, ja jotka kuuluvat tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-onien luokkaan. Anagrelidia (6), erityisen edullinen jasen, Beverung, Jr., et al., sarjassa, on tutkittu laajasti, esimerkiksi J. S.
30 Fleming, et al♦, New Drugs Annual: Cardiovascular drugs, Raven Press, sivut 277-294, New York (1983).
. Λ1 H
f Ttvo (6)
Cl 4 92697
Chodnekar, et al., US-patentti 4 256 748, kuvaa sarjan tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-oneja, joilla on kaava (7), verihiutaleiden keraSntymisen inhibiittorei-na ja joilla on kardiotonista aktiivisuutta.
5 R1 <7> l3 »4 10 "
Edustavia Chodnekar-yhdisteita ovat RO 15-2041 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = 7-Br) ja RO 13-6438 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = H).
Jones, et al., US 4,490,371, kuvaa toisen sarjan 15 tetrahydroimidatso[2,1-b]kinatsolin-2-oni-johdannaisia syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhibiittoreina, jotka ovat kayttdkelpoisia trombogeenisina aineina. Esitettyjen yh-disteiden joukossa on kaavan (8) mukainen amidi, tunnis-tettu julkaisussa numerolla RS82856.
20
OiSCCD* · 25 3
Jones, et al., EP-hakemusjulkaisu 153152, kuvaa edelleen kaavan (9) mukaisia tetrahydroimidatso[2,l-b]ki-natsolin-2-oneja syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhibiit- 30 toreina, jotka ovat kSyttokelpoisia antitrombogeenisina aineina.
(CH2)nC0Z
VX R4
II
92697 5
Edella mainittujen patenttien yhdisteet yleensa osoittavat rajoitettua liukoisuutta veteen, happamaan tai alkaliseen vdliaineeseen ja tavanoinalslln orgaanisiin liuottimiin. Esimerklksl kaavan (2) mukaisella yhdisteelia 5 "l-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7- yyli)oksi]-l-oksobutyyli]-4-fenyylipiperatsiini" on liu-koisuus, joka on plenempi kuln 0,01 milligrammaa millilit-raa vetta tai 2,0 N HCl:aa kohti.
KeksintO kasittaa uuden sarjan 2,3-dihydro-2-okso-10 lH-imidatso[4,5-b]kinoliinijohdannaisia, jotka sisaitavat 7-oksialkaanihappoamidisivuketjun, jossa amidiryhmassa on emakslnen typpi amiditypen lisaksi. Nailia yhdisteilia on lisaantynyt vesiliukoisuus verrattuna kaavan (2) mukaisiin kinolinyylieetterijohdannaisiin. Seuraava kaava kuvaa kay-15 tetyn rengassysteemin numerointia.
H
/wN v^·
Kill o λ (i> 1 r3
KeksinnOn kohteena on menetelma kaavan I mukaisten, laake-aineina kayttOkelpoisten imidatso[4, 5-b]kinolinyylioksial-kaanihappoamidien ja niiden farmaseuttisesti hyvaksytta-25 vien suolojen valmistamiseksi, 0 \ j[ I jl o R_ m N—« /2 (1)
30 ^ ^ ^ 0-(CH2)nC-N
3 jossa n on 3 - 5; 35 Rx on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 6 92697 R2 on vety; R3 on 1-piperidinyylietyyli, l-bentsyylipiperidin-4-yyli, (l-alkyyli-2-pyrrolidinyyli)alkyyli, jossa alkyylis-s3 on 1 - 4 hiiliatomia, tai 3-kinuklidinyyli; tai 5 R2 ja R3 yhdessa sen typen kanssa, johon ne ovat kiinnitty-neet, muodostavat 4-(1-piperidinyyli)piperidiinin tai 4-R4-piperatsin-l-yylin, jossa R4 on alkyyli, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, alkoksietyyli, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, pyridinyyli, pyrimidinyyli, 10 tetrahydropyranyylimetyyli, tienyylimetyyli, syklopentyy- limetyyli, sykloheksyylimetyyli, sykloheptyyli, bentsyyli, 4-fluoribentsyyli, 3-trifluorimetyylibentsyyli, tai 4-al-koksibentsyyli, jossa alkoksissa on 1 - 4 hiiliatomia.
Termi "alkyyli" viittaa haarautuneeseen tai haarau-15 tumattomaan tyydyttyneeseen hiilivetyketjuun, jossa on patenttivaatimuksessa 1 mainittu måarå hiiliatomeja. Esi-merkiksi, kun alkyylissS on 1 - 4 hiiliatomia, ryhmat me-tyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sekun-dSSrinen butyyli ja tert-butyyli kuuluvat mukaan. Termia 20 "alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia" ja "alempi alkyyli" kaytetaan samaa merkitsevina ja tarkemmat termit esitetaan tavanomaisilla symboleilla, so. Me = CH3, Et = C2H5, jne.
Termi "alkoksi" kasittaa eetterit, joissa on patenttivaatimuksessa 1 mainittu maara hiiliatomeja. Esimer-25 kiksi, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, viittaa metok-siin, etoksiin, isopropoksiin ja tert-butoksiin.
Taman keksinndn mukaisesti kaavan I mukaiset yhdis-teet ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvat happoaddi-tiosuolat saadaan siten, etta 30 (a) saatetaan kaavan II mukainen karboksyylihappo- johdannainen
H N
0=/ T V^l o
35 - 0-(CH2)nC-0H
11 92697 7 jossa Rx on alempi alkyyli ja n on 3 - 5, reagoimaan amii-nin kanssa, jolla on kaava III; 5 H-N<^ (III) R3 jossa R2 ja R3 merkitsevat samaa kuin edelia, ja (b) muutetaan haluttaessa kaavan I mukaisen yhdis-10 teen vapaa emas farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi suolaksi.
Tavanoraaisia asylointimenetelmia kaytetaan kytket-taessa karboksyylihappo ja amiini, kuten saatettaessa kaavan II mukainen metyyliesteri reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
15 Kaavan III mukaiset amiinit saatiin kaupallisista lahteista tai ne syntetisoitiin N-formyylipiperatsiinista kuten alia on kuvattu. Siten N-formyylipiperatsiini (V) alkyloitiin IV:n kanssa ja sitten substituoitu piperatsii-ni (VI) hydrolysoitiin, jolloin saatiin monoalkyloitu pi-20 peratsiinijohdannainen III. Alkyylihalogenidit taas olivat kaupallisesti saatavissa tai ne syntetisoitiin vastaavista alkoholeista kasittelemaiia tionyylikloridilla.
K2C03 NaOH/EtOH λ-λ r2ch2x ♦ hØcho —f R4ch/Joo Rch2n_nh :: 25 reflux
IV V VI III
Edullisissa menetelmissS kytkea karboksyylihappo II amiinin III kanssa kaytetaan difenyylifosforyyliatsidia 30 dimetyyliformamidissa (DMF) katalyyttisen maaran 4-dime-tyyliaminopyridiinia ja kahdesta neljaan mooliekvivalent-tia orgaanista emdsta, kuten trietyyliamiini, lasnaolles-sa. Yleensa kaavan I mukaiset amidit erottuvat reaktio-seoksesta sekoittaessa ja ne eristetaan laimentamalla 35 reaktioseos vedelia ja suodattamalla tuote pois. DMF:aan liukoiset amidit saostetaan lisåamaiia vetta ja kerataan β 92697 suodattamalla. Kaavan I mukaisten tuotteiden puhdistus suoritetaan uudelleenkiteyttamaiia vesipitoisesta DMFrsta.
Tavanomaisia menetelmia kaytetaan, kun muutetaan kaavan I mukainen vapaa emas suolaksi. Esimerkiksi kaavan 5 I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat saadaan kasittelemaiia kaavan I mukaista emasta valituilla hapoilla, edullisesti metanolista. Ne voidaan myiSs tehda metateesilia tai kasittelemaiia ioninvaihto-hartsilla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen 10 suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka sallivat haluttujen lajien eriståmisen, kuten liuok-sesta saostaminen tai liuottimeen uutto, tai eluoiminen yhdesta ioninvaihtohartsin retentiosta. Tamån keksinnOn mukaiset farmaseuttisesti hyvåksyttavat happoadditiosuolat 15 ovat niita, joissa anioni ei vaikuta merkittavasti suolan toksisuuteen tai farmaseuttiseen aktiivisuuteen, ja sel-laisenaan, ne ovat farmakologisesti ekvivalentteja kaavan I mukaisten emasten kanssa. Joissakin tarkoituksissa fysi-kaaliset ominaisuudet, jotka tekevat ne halutummaksi far-20 maseuttisiin formulointitarkoituksiin, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus suhteessa table-tin muotoon ja sopivuus muiden aineiden kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan kåyttaa farmaseuttisiin tarkoituk-siin. Farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat, joita kayte-25 taan kaavan I mukaisten aineiden suolanmuodostustarkoi-tuksiin, kasittåvåt hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojo-didit, sitraatit, asetaatit, propionaatit, bentsoaatit, mandelaatit, sulfaatit, fosfaatit, nitraatit, limahapot, isetionaatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, p-30 tolueenisulfonaatit, palmitaatit, heptanoaatit, ja muut.
Kaavan I mukaisilla hydrokloridisuoloilla on li-saantynyt vesiliukoisuus suhteessa Meanwell, et al., US-patentin 4 775 674 kinolinyylieetterijohdannaisiin, joilla on kaava (2). Esimerkiksi kaavan I mukaiset hydrokloridi-35 suolat ovat yleensS liukoisia konsentraatioissa, jotka ovat suurempia kuin 10 milligrammaa millilitraa kohti ver- 92697 9 rattuna kaavan (2) mukaisiin kinolinyylieettereihin, jotka ovat oleellisesti liukenemattomia.
Kuten edelia on mainittu, kaavan I mukaisilla yh-disteilia tal niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavilia suo-5 loilla on farmaseuttisia ominaisuuksia, jotka tekevåt ne erityisen kayttbkelpoisiksi fosfodiesteraasi-inhibiitto-reina, verihiutaleitten kasaantumisen vastaisina aineina ja/tai kardiotonisina aineina. Mita tulee jaikimmaiseen, keksinnttn mukaiset yhdisteet selektiivisesti vahvistavat 10 sydanlihaksen supistumisvoimaa, jonka avulla sydamen kam-miot pumppaavat verta ympSristbOn. Siten esillå olevat yhdisteet ovat kSyttbkelpoisia hoitavassa tai ennaltaeh-kaisevassa sydantautien hoidossa, kuten sydånlihasvaurios-sa, jossa positiivinen inotrooppinen aktiivisuuden kasvu 15 on haluttua. Edulliset yhdisteet nostavat supistusvoimaa ilman kohtuutonta sydamen pulssin kasvua.
Verihiutaleitten kasaantumisen katsotaan olevan osa monimutkaista fysiologista mekanismia tukosten muodostumi-sessa verenkiertosysteemissa. Tromboemboliset ilmibt, so. 20 tukosten muodostuminen, ovat osallisina hemostaasissa ja useissa tautitiloissa nisakkaissa, mukaanlukien laskimoai-voverisuoni-, sepelvaltimo- ja verkkokalvosuonitukos. Ve-rihiukkasten kasaantumistaipumuksen lisaysta, joskus vii-taten verihiukkasten tarttumiseen, havaitaan synnytyksen, 25 kirurgisten leikkausten (kuten sepelvaltimon ohitusleik-kaus, proteettinen sydaniappasiirrannainen) jaikeen, ja iskeemisen sydansairauden, ateroskleroosin, multippelis-kleroosin, kallonsisaisten kasvainten, tromboembolismin ja hypolipemian jaikeen; vertaa A. Poplawski, et al., J.
30 Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Siten keksinnbn mukaiset yhdisteet, joilla on antitrombogeenisia (verihiutaleitten kasaantumista estavia) ja fosfodiesteraasia in-hiboivia ominaisuuksia, ovat kayttOkelpoisia estettaessa tai hoidettaessa tiloja, joihin kuuluu verihiutaleitten 35 kasaantumista tai tukoksia. Kirjallisuuteen, joka liittyy fosfodiesteraasia inhiboiviin yhdisteisiin, joilla on pro- 10 92697 fylaktista ja terapeuttista aktiivisuutta, kuuluvat seu-raavat: S. M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for
Drug Design", Advances in Drug Research, Vol 12, 1977,
Academic Press, Lontoo, ss. 1-38; I. Weinryh, et al., 5 Pharm. Sci., ss. 1556-1567 (1972); S. M. Amer, et al., J. Pharm. Sci., Vol 64, ss. 1-37 (1975); ja D. N. Harris, et al., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed. M. Standler, ss. 127-146 (1980). Esillfl olevilla yhdisteilia on katsottu olevan antimetastaattista potentiaalia tarkas-10 teltaessa niiden verihiukkasten inhibitio-ominaisuuksia.
Keksinndn mukaisten yhdisteiden farmakologisia omi-naisuuksia voidaan osoittaa tavanomaisilla in vitro- ja in vivo-biologisilla kokeilla kuten seuraavilla.
Verihiutaleitten kasaantumisen in vivo inhibitio 15 Born'in1 kasaantumismetrinen menetelma, modifioitu kuten referaatissa Mustard, et al.,2 kSytettiin erilaisten yhdisteiden in vitro-aktiivisuuden maSrittSmiseksi adeno-siinidifosfaatin (ADP) ja kollageeni-indusoidun verihiutaleitten kerååntymisen inhibitiona. Verihiukkasista rikas 20 plasma (PRL) erotettiin sentrifugoimalla sitratoidusta (3,8 prosenttia) ihmisveresta. ADPrtå 2,5 pg/ml:n lopul-lisessa konsentraatiossa tai 0,05 ml kollageenisuspensio-ta, joka valmistettiin menetelmdn mukaan, joka on kuvattu referaatissa Evans, et al.1, kSytettiin kasaantumisen in-25 dusoimiseksi. Eri yhdisteet, joita testattiin, liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) siten, etta 5 μΐ lisåttynå verihiukkasista rikkaaseen plasmaan, antaisi halutun koe-konsentraation. Kantajan kontrolliajoja tehtiin ja verrat-tiin kasaantumiseen, joka indusoitiin verihiukkasista rik-30 kaassa plasmassa, jossa oli koeyhdisteitå eri våkevyyksis- ^orn, G. V. R., J. Physiol., Lontoo, 162, 67P (1962).
2Mustard, J. F., Hegardt, B., Rowsell, H. C. ja MacMillan R. L·., J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964).
II;;
Evans, G., Marian, M. C., Packham, M.A., Nishizawa, E. F., Mustard, J. F. ja Murphy, E. A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968).
92697 11 så. Annoksia vastaavat kflyråt saatiin siten ja vaikuttavat konsentraatio-arvot (EC50) laskettiin.
ADP-indusoituun verihiukkasten kasaantumisen inhi-bitioon viitaten, EC50-arvot kaavan I mukaisille yhdis-5 teille vaihtelevat rajoissa 6 x 10*8 - 8 x 10"5 molaarinen. EC50-arvo versus ADP edulliselle yhdisteelle "l-(syklohek-syylimetyyli )-4-[4-( 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4, 5-b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]piperatsiini"dihydro-kloridisuolana on 9,1 x 10'7 molaarinen.
10 Syklisen amp-fosfodiesteraasin inhibitio
Tama maaritys suoritettiin olennaisesti kuten on kuvattu referaatissa Thompson, et. al., Methods in Enzymo-logy, 38, 205-121 (1974). Lyhyesti, tritium-merkattua syk-lista adenosiinimonofosfaattia (cAMP) inkuboidaan fosfo-15 diesteraasin (PDE) kanssa, joka on saatu ihmisen verihiu-taleista, ja joka muuttaa osan cAMPrsta 5'AMP:ksi, vilje-lyputkissa. Tama reaktio lopetetaan upottamalla putket kiehuvaan vesihauteeseen, jonka jaikeen ne laitetaan jaa-han ja sama maara kaarmeen myrkkya lisataan kuhunkin put-20 keen. Tama muuttaa toisen inkuboinnin aikana 5'AMP:n ade-nosiiniksi. Ioninvaihtohartsia lisataan sitomaan jaijelia oleva syklinen AMP. Putket sentrifugoidaan hartsin sedi-mentoimiseksi ja annos kirkasta supernatanttia (joka si-saitaa radioaktilvista adenosiinia) lasketaan nestetuike-25 laskimessa. Koeaineen cAMP-fosfodiesteraasin inhibitioak- • < tiivisuus maaritetaan esi-inkuboitumalla PDE-entsyymival-mistetta koeyhdisteen kanssa. Annosvastearvot saadaan ja koeaineen aktiivisuus annetaan molaarisena (M) konsentraa-tiona koeaineen inhibitiolle 50 % PDE-aktiivisuudesta 30 (IC50s). Tassa kokeessa milrinonin, tunnettu inotrooppinen aine, IC50-arvo on 2 x 10'7 molaarista. Teofylliinilia, toi-sella standardi-fosfodiesteraasi-inhibiittorilla, on IC50-arvo 1 x 10'4 molaarinen.
Yleensa kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat po-35 tentiaalista inhibitoorista cAMP-vaikutusta rajoissa 10’8 ja 10‘10 molaarinen. Esimerkiksi "l-( sykloheksyylimetyyli)- • · - 12 92697 4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4,5-b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]piperatsiinilla" on IC50 4 x 10'10 molaarinen.
In vivo inotrooppinen aktiivisuus 5 Tåma koe suoritettiin hillereillå seuraavasti.
Paastonneet nukutetut hillerit instrumentoitiin hemodynaamisten parametrien tutkimiseksi kuten mybs oikean kammion supistumisvoiman (RVCF) tutkimiseksi kMyttamaiia Walton-Brodie avoketju guage-arkkia. Laåkkeet annostel-10 laan pohjukaissuolensisaisesti DMSO-liuoksina (lml tax vahenunan) ja vaikutus sydanlihaksen supistumisvoimaan ja muihin parametreihin mitataan 60 minuuttia ennen annostus-ta. Muutos supistusvoimassa suhteessa laakekasittelyyn il-maistaan prosenttimuutoksissa ennen annostuskontrollia.
15 Tassa kokeessa milrinoni tuottaa 52 %:n kasvun RVCF:ssa 3 mg/kg:ssa. Tulokset annetaan taulukossa I eri-laisille kaavan I mukaisille yhdisteille, jotka on testat-tu "biolaser-mallissa", joka on kuvattu alla.
Biolaser-indusoidun verihiukkasten kasaantumisen in 20 vivo inhibitio kaniinin korvassa Låpinåkyvat korvakammiot isutettiin kroonisesti aikuisiin, englantilaisiin, luppakorvaisiin kaniineihin. Eiaimet mukautettiin makaamaan hiljaa selin. Paikalliste-tut mikrovaltimovammat indusoitiin fokusoimalla yksittais-25 pulssi-rubiinilasersade mikroskoopin lapi suonen onteloon lapimitaltaan 10-30 pm. Tama sai aikaan pienen tukoksen syntymisen, jossa oli verihiutaleita kertyneena yhden tax kahden punaisen solun ytimen ymparille. Tukosalueet mitat-tiin kayttamailå tietokoneistettua planimetriaa. Tukosalu-30 een (pm2) keskiarvo, joka saatiin 10 mittauksesta kustakin kaniinista, oli kontrolliarvona. Sitten koeyhdistetta an-nosteltiin oraalisesti ja 2 tuntia mybhemmin aiheutettiin toinen sarja laser-indusoituja tukoskokeita. Laakkeen aktiivisuus arvioitiin vertaamalla ennen annosta ja annos-35 ten jaikeen tukosalueitten keskiarvoa. Toisessa aikapis- •
II
92697 13 teesså 2 tunnin jaikeen maaritetty aktiivisuus todistaa vaikutuksen keston.
Tulokset erilaisille tassa mallissa testatuille kaavan I mukaisille yhdisteille on annettu taulukossa I 5 PDE-inhibitio- ja Ferret-inotrooppisten arvojen mukana.
Taulukko I
cAMP-fosfodiesteraasln inhibitio, inotrooppiset ja hemo-dynaamiset vaikutukset ja biolaser-indusoitujen tukosten 10 inhibitio
Ferret, 3 mg/kg Biolaser cAMP PDE maksimi % muutos 0,1 mg/kg
Esim.a ICjo (m) VCFb MAPC HRd inhibiitio 11 7xlO'10 +28 -42 +31 50 % 15 19 5xl0’9 - 8 -15 +12 47 % 25 9xl0‘10 +26 -12 +17 49 % 13 2xl0'9 +32 -11 +21 46 % 14 9xl0'9 + 3 -16 +12 49 % 15 3xl0'9 +24 -23 +17 48 % 20 22 4xlO"10 +27 -15 +29 59 % 16 7xlO'10 +30 -27 +16 49 % a. vertaa allaoleviin esimerkkeihin yhdisteiden tunnistus-tietoja vårten.
.. 25 b. kammion supistusvoima.
c. valtimon veenpaineen keskiarvo.
d. syddmen pulssi.
Biolasermallissa kaavan (2) mukainen yhdiste "l-[4-[ ( 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)ok-30 si]-1-oksobutyyli]-4-fenyylipiperatsiini", Meanwell, et al., US-patentti 4 775 674, oli merkittavasti vahemman aktiivinen kuin taulukon I yhdiste saaden aikaan 22 %:n inhibition 0,3 mg/kg:n annoksena ruuminpainoa kohti.
KeksinnOn mukaisissa terapeuttisissa menetelmissa 35 kaytetty annos vaihtelee annostustavan, valitun tietyn yhdisteen, kokeiltavan kohteen ja halutun vaikutuksen mu- 92697 14 kaan. Sopivat vaikuttavat annoksen elaimissa ovat 0,5 - 30 mg/kg ruumiinpainoa kohti oraalisesti ja 0,05 - 10 mg/kg ruumiinpainoa kohti parenteraalisesti annosteltaessa (yleensa tunnettu ihonalaisena, lihaksensiséisena ja suo-5 nen sisaisena injektiona). On arveltu, etta tehokas yksik-kOannos ihmisessa on 0,1 - 30 mg ja edullisesti 0,5 - 20 mg annosteltuna yhdesta kolmeen kertaa paivåssa. Tavan-omaisen kliinisen toiminnan mukaan vaikuttava annos voi-daan måårittåå annostelemalla kaavan I mukaista yhdistetta 10 merkittavasti pienempana annoksena kuin yhdisteen annos, jonka ajatellaan olevan tehokas ja sitten lisaamaiia an-nosta pienina lisayksina kunnes haluttu vaikutus saavute-taan.
Keksinn5n mukaisia terapeuttisia menetelmia toteu-15 tettaessa kaavan I mukainen aktiiviaine ja niiden farma-seuttisesti hyvaksyttavat suolat annostellaan edullisesti farmaseuttisesti hyvaksyttavan kantajan kanssa. Sopivia annosmuotoja oraaliseen kayttttttn ovat tabletit, dispergoi-tuvat jauheet, rakeet, kapselit, siirapit ja eliksiirit.
20 Esimerkkejå parenteraalisita muodoista ovat liuokset, sus-pensiot, dispersiot, emulsiot jne. Seokset oraalista kSyt-tea vårten voivat sisaitaa yhtå tai useampaa tavanomaista apuainetta, kuten makeutusaineita, aromiaineita, variai-neita ja sailGntaaineita, jotta saadaan sopiva farmaseut-• 25 tisesti hyva seos. Tabletit voivat sisaitaa aktiivista ainetta yhdesså tavanomaisten farmaseuttisesti hyvåksytta-vien tayteaineiden kanssa kasittaen inertit laimentimet kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi ja talkki; granulointi- ja hajotusaineita kuten tarkkelys ja 30 alginiinihappo; sideaineita kuten tarkkelys, gelatiini ja akaasia ja lubrikantteja kuten magnesiumstearaatti, stea-riinihappo ja talkki. Tabletit voivat olla paailystamattO-miå tai paallystettyja tunnetuilla tekniikoilla hajoamisen ja ruoansulatusalueella imeytymisen viivyttamiseksi ja 35 siten tarjoten pidennetyn vaikutuksen pitkan ajan kulues-sa. Samalla tavalla suspensiot, siirapit ja eliksiirit 92697 15 voivat sisaitaa aktiivista ainetta yhdessa minks tahansa tavanomaisen apuaineen kanssa, jota kSytetaan sellaisten seosten valmistamiseen kuten suspendointiaineet (esimer-kiksi metyyliselluloosa, tragacanth ja natriumalginaatti), 5 kostutusaineet (esimerkiksi lesitiini, polyoksietyleeni-stearaatti) ja sSildntSaineet kuten etyyli-p-hydroksibent-soaatti. Kapselit voivat sisaitaa aktiiviaineen yksin tai yhdessS inertin kiinteSn laimentimen kanssa kuten kalsium-karonaatti, kaliumfosfaatti ja kaoliini. Injektoitavat 10 kompositiot formuloidaan kuten on alalia tunnettu ja voivat sisaitaa sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspendointiaineita, jotka ovat samanlaisia tai samanta-paisia kuin edelia aminitut.
Seuraavat esimerkit on annettu valaisevina ja nii-15 den ei pidS tulkita rajoittavan keksintdS miliaan tavoin missaan muodossa, jossa keksinndn eri muodot ovat mahdol-lisia keksinnfin hengen mukaisesti. Kaikki lampdtilat ovat Celcius-asteina ja sulamispisteet, jotka on mitattu Thomas Hoover-kapillaarilaitteella, ovat korjaamattomia. Tavan-20 omaisia lyhenteita on kSytetty ydinmagneettisia resonanss-si-spekterjå (NMR) selostettaessa tetrametyylisilaani si-saisena vertailuna ja kemialliset siirtymaarvot ovat mil-joonasosina. KeksinnOn mukaisten yhdisteiden rakennekaa-voissa heterosyklinen radikaali "2,3-dihydro-2-okso-lH-.. 25 imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli" esitetaan seuraavalla kaa- valla.
H
30 0=/ j |l - IAQ
H
- · I
92697 16
Esimerkki 1 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7- yyli)oksi]-N-[2-(1-piperidinyyli)etyyli]butanamidi 5 0 IAQ-0-(CH2)3-d-NH-- /-\ w 10 Seokseen, jossa oli 1-(2-aminoetyyli)piperidiinia (1,10 g, 1,23 ml, 8,6 mmol) ja metyyli-4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]butanoaattia (2 g, 6,6 mmol), kuumennettiin sekoittaen 200 °C:ssa typ-pi-ilmakehåsså. LisSannos 1-(2-aminoetyyli)piperidiiniå 15 (1,10 g, 1,23 mL, 8,6 mmol) lisattiin 5 minuutin kuluttua ja taas 30 minuutin kuluttua. Vielå 75 minuutin 200 °C:ssa sekoittamisen jålkeen jååhdytetty raaka emåstuote liuotet-tiin metanoliin lisååmållå ylimåårå 10-% vetykloridin eta-noliliuosta. Liuotin haihdutettiin ja jåånnOs trituroi-20 tiin metanolin ja dietyylieetterin seokseen. Sakat keråt-tiin (saanto 79 %) ja kiteytettiin isopropanolista, jol-loin saatiin 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]ki-nolin-7-yyli)oksi]-N-[2-(1-piperidinyyli)etyyli]butanami-dia dihydrokloridisuolana, 2,47 g, sp. epåmaaråinen (hajo-25 aa 200 °C:ssa).
Analyysi laskettu kaavalle C21H27N503 · 2HC1: C, 53,62; H, 6,21; N, 14,89. Saatu: C: 54,16; H, 6,28; N, 14,76%.
^-NMR (DMSO) δ 1,20 - 1,40 (1H, m) ja 1,60 - 1,90 (5H, m), 1,98 (2H, t, J = 7 Hz), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 30 2,82 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,30 - 3,60 (4H, m), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,38 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (IH, d, J = 9 Hz), 7,00 - 8,00 (1H, bs), 8,44 (IH, t, J = 5 Hz), 10,63 (1H, bs), 11,40 (1H, s).
92697 17
Esimerkki 2 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi] -N- [ (l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli] -butanamidl 5 0
IAQ-O- (CH«) -C-NH
H,C-/
10 J
Valmistettu saattamalla 2-(l-etyyli-2-pyrrolidinyy-li)etyyliamiini ja metyyli-4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imi-datso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]butanoaatti (2g) reagoi-maan analoglsestl esimerkin 1 menetelmSn mukaan. Raa'an 15 vapaan em&ksen kiteytys vesipitoisesta dimetyyliformami-dista antoi otsikon tuotetta, 1,70 g (65 %:n saanto) sp. 233 - 237 °C.
Analyysl laskettu kaavalle C21H27N503: C, 63,46; H, 6,85; N, 17,62 %. Saatu: C: 65,50; H, 6,69; N, 18,05%.
20 1H-NMR (DMS0) 6 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,95 (4H, m), 1,97 (2H, t, J = 7 Hz), 2,00 - 2,60 (3H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,65 - 3,05 (3H, m), 3,25 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 6 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 9 Hz J1 = 2,5 Hz), 7,28 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, s), 7,65 (IH, d, J = 9 25 Hz), 7,93 (1H, bs), 10,97 (1H, bs) ja 11,35 (1H, bs). Esimerkki 3 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli) okso] -N- [2- (l-metyyli-2-pyrrolidinyyli) etyy-li]butanamidi 30 0 IAQ-0-(CH,)-J-NH-- _
35 I
CH3 18 92697
Valmistettu saattamalla 2-(l-metyyli-2-pyrrolidi-nyyli)etyyliamiini ja metyyli-4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]butanoaatti (2g) rea-goimaan analogisesti esimerkin 1 menetelmån mukaan. Raa'an 5 vapaan emaksen kiteytys vesipitoisesta dimetyylifomrami-dista antoi otsikon tuotetta osittaisena hydraattina, 1,83 g (70 %:n saanto) sp. 248 - 251 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C21H27N503·0, 2H20: C, 62,89; H, 6,89; N, 17,47 %, H20, 0,90 %. Saatu: C: 61,51; H, 6,46; 10 N, 16,92%; H20, 0,67 %.
1H-NMR (DMSO) δ 1,22 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,60 - 2,00 85H, m), 2,31 (3H, s), 2,25 82H, t, J = 7 Hz), 2,86 (IH, m), 3,03 82H, m), 4,00 (2H, t, J = 6 Hz), 7,11 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,48 (IH), 7,64 (IH, d, J = 9 15 Hz), 7,85 (IH, t, J = 5 Hz), 7,28 (IH, d, J = 2,5 Hz), 10,99 (IH, bs), ja 11,36 (IH, bs).
Esimerkki 4 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksi] -N- [l-(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli]-20 butanamidi IAQ-0-(CH2>,!!-NH—/ N—v w o
Seosta, jossa oli 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidat-so[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihappoa (2g, 7 mmol), 4- 30 amino-l-bentsyylipiperidiinia (1,59 g, 1,70 ml, 8,4mmol), trietyyliamiinia (1,54 g, 2,12 ml, 15,2 mmol), difenyyli-fosforiatsidia (2,87 g, 2,25 ml, 10,4 mmol), 4-dimetyyli-aminopyridiinia (katalyyttinen maara) ja dimetyyliformami-dia (40 ml), sekoitettiin huoneeniampdtilassa 18 tuntia.
35 Sitten seos laimennettiin vedelia ja raaka emastuote ke-rattiin. Ilmakuivauksen jaikeen vapaa emas suspendoitiin
• I
II
92697 19 metanoliin ja tehtiin happamaksi 10-% vetykloridin etano-liliuoksella. Lluos haihdutettiin ja jaannOs liuotettiin metanollin. Metanoliliuoksen laimentaminen dietyylieette-rilia antoi 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kino-5 lin-7-yyli )oksi] -N- [ 1-(fenyylimetyyli ) -4-piperidinyyli]bu- tanamidia hydratoituneena dihydrokloridisuolana (3,00 g, 80 %), sp. 202 - 204 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N503♦ 2HC1 ♦ 0,4H20: C, 57,87; H, 5,94; N, 12,98; H20, 1,34. Saatu: C: 58,16; H, 10 6,22; N, 13,05; H20, 1,62 %.
1H-NMR (DMSO) δ 1,65 - 2,10 (6H, m), 2,25 ja 2,38 (2H, tripletit, J = 6 Hz), 3,00 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,72 (IH, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,21 (2H, m), 7,16 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,38 (4H, m) 7,68 (3H, m), 15 7,79 (IH, d, J = 9 Hz), 8,17 ja 8,44 (IH, kaksl duplettia, J = 7 Hz), 11,20 (IH, bs), 11,45 (IH, s), 11,90 (IH, bs).
Es inter kki 5 N- (l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli) -4- [2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]butan-20 amidi 0
II
IAQ-0- (CH2) 3C-NHV^Tvn 25
Seosta, jossa oli 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidat-so[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihappoa (2 g, 7 mmol), 3-aminokinuklidiinidihydrokloridia (1,66 g, 8,3 mmol), tri-30 etyyliamiinia (2,95 g, 4,05 ml, 29 mmol), difenyylifos-foryyliatsidia (2,87 g, 2,25 ml, 10,4 mmol), 4-dimetyyli-aminopyridiinia (katalyyttinen maara) ja dimetyyliformami-dia (40 ml), sekoitettiin huoneeniampOtilassa 54 tuntia. Sitten seos laimennettiin vedella ja liukenemattomat ke-35 rattiin. Tama materiaali (2,2 g ilmakuivauksen jalkeen) 92697 20 suspendoitiin metanoliin ja tehtiin happamaksi 10-% vety-kloridin etanoliliuoksella. Liuos haihdutettiin ja jaannOs trituroitiin etanolin ja dietyylieetterin seoksella, jol-loin saatiin N-(l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli)-4-[2,3-5 dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi]bu-tanamidia dihydrokloridisuolana, 2,34 g (71 %), sp. 242 -245 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C22H25N503· 2HC1: C, 53,85; H, 5,81; N, 14,95. Saatu; C: 54,22; H, 5,88; N, 14,86 %.
10 1H-NMR (DMSO) δ 1,50 - 2,20 (7H, m), 2,33 (2H, bs), 2,90 - 3,30 (5H, m), 3,49 (IH, m), 4,02 (2H, bs), 7,16 81H, d, J = 8 Hz), 7,37 (IH, s), 7,63 (IH, s), 7,74 (IH, d, J = 8 Hz), 8,63 (IH, bs), 8,00 - 9,00 (IH, bs), 10,74 (IH, bs), 11,32 (IH, bs).
15 Esimerkki 6 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(1-piperidinyyli)pipe-ridiini 20 S /"Λ /“'\ IAQ-0-(CH2)3C-N^ J— n \ 25 4-(1-piperidinyyli)piperidiinin ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (1 g) reaktlo analogisesti esimerkin 4 menetelman mukaan an-toi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridisuo-lanana, saanto 1,55 g (89 %), sp. epamaarainen.
30 Analyysi laskettu kaavalle C24H31N503 · 2HC1 · H20: C, 54,55; H, 6,68; N, 13,26; H20, 3,41. Saatu: C: 54,91; H, 6,62; N, 13,27; H20, 5,59 %.
"H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,20 - 1,78 (6H, m), 1,78 - 2,20 (6H, m), 2,49 (3H, m), 2,80 (2H, bs), 2,99 (IH, t, J = 12 35 Hz), 3,30 (3H, m), 4,03 (IH, d, J = 12 Hz), 4,06 (2H, t, 92697 21 J = 6 Hz), 4,53 (IH, d, J = 12 Hz), 6,37 (IH, bs), 7,19 (IH, dd, J - 9 Hz, J' - 2,5 Hz), 7,39 (IH, d, J - 2,5 Hz), 7,62 (IH, s), 7,75 (IH, d, J = 9 Hz), 10,82 (IH, bs), 11,25 (IH, s).
5 Esimerkki 7 1- [4- [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksl]-1-oksobutyyll]-4-metyylipiperatsiini O y— 10 IAQ-0-(CH«)-C-N N—CH-
V.V
N-metyylipiperatslinln ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-15 imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 g) reaktio analogisest1 esimerkin 4 menetelmSn mukaan antoi otsikon yhdistettå hydratoltuneena dlhydrokloridisuolana, saanto 2,85 g (92 %), sp. 286 - 288 eC (haj.)·
Analyysi laskettu kaavalle C19H23N503·2HC1 ·0,4H20: C, 20 50,77; H, 5,79; N, 15,58; H20, 1,60. Saatu: C: 50,87; H, 5,65; N, 15,58; H20, 1,21 %.
1H-NMR (DMS0-d6) 6 1,99 (2H, t, J * 7 Hz), 2,55 82H, t, J « 7 Hz), 2,70 (3H, d, J - 4 hz), 2,80 - 3,20 (3H, m), 3,34 (2h, d, J - 12 Hz), 3,49 (IH, t, J - 13 Hz), 4,06 25 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (IH, d, J - 13 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,35 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (IH, s), 7,75 (IH, d, J - 9 Hz), 11,22 (IH, d, J - 10 Hz) ja 11,65 (IH, bs).
92697 22
Esimerkki 8 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yylioksi) -1-oksobutyyli] -4- (2-metyylipropyyli)pi- peratsiini 5 II / \ IAQ-0-(CH2)3C-N^^^ 10 N-(2-metyylipropyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihy-dro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksl]voihapon (1 g) reaktlo analogisesti esimerkin 4 menetelmdn mukaan antoi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridi-15 suolana, saanto 1,57 g (92 %), sp. 240 - 243 °C.
Analyysl laskettu kaavalle C22H29N503«2HC1*0, 5H20: C, 53,56; H, 6,54; N, 14,20; H20, 1,83. Saatu; C: 53,45; H, 6,29; N, 14,07; H20, 7,03 %.
1H-NMR (DMS0-d6) 6; 0,95 (6H, d, J - 6,5 hz), 1,95 -20 2,15 (3H, m), 2,55 (2H, t, J - 5,5 Hz), 2,87 (2H, t, J - 6
Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,30 (IH, t, J = 12 Hz), 3,41 (2H, d, J = 10 Hz), 3,73 (IH, t, J - 12 Hz), 3,99 (1H, d, J = 13 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 4,36 (IH, d, J =13 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9 Hzm J' = 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, 25 J = 2,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,76 (IH, d, J = 9 Hz), 10,92 (1H, bs) ja 11,30 (1H, s).
Esimerkki 9 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(2-etyylibutyyli)pipe-30 ratsiini 0 y — IAQ-0- (CH0 ) ~C-N ------\ 2 3 W 1 x 35 ^ 92697 23 N-(2-(etyyli)butyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihyd-ro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi] voihapon (2 g) reaktio analogisesti esitnerkin 4 menetelmån tnukaan antoi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridi-5 suolana, saanto 3,59 g (100 %), sp. 198 - 201 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C24H33N503·2HC1: C, 56,25; H, 6,88; N, 13,67. Saatu: C; 56,30; H, 7,07; N, 13,47 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 0,79 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,25 - I, 50 (4H, m), 1,68 (lh, kvintetti, J - 6 Hz), 1,98 (2H, 10 kvintetti, J - 6 Hz), 2,54 (2H, m), 2,80 - 3,10 (4H, in), 3,28 (IH, t, J - 12 Hz), 3,43 (2H, d, J = 10 Hz), 3,73 (IH, t, J = 13 Hz), 4,04 (3H, m), 4,37 (IH, d, J = 13 Hz), 4,80 (2H, bs), 7,19 (IH, dd, J - 9 Hz, J' ·= 2,5 Hz), 7,39 (IH, d, J - 2,5 Hz), 7,66 (IH, s), 7,78 (IH, d, J = 9 Hz), 15 10,90 (IH, bs) ja 11,39 (IH, s).
Esimerkki 10 1- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(2-metoksietyyli)pipe-ratsiini 20 0 -^ IAQ-0-(CH2)3{:l-H^rA_ 25 N-(2-metoksietyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (1 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelm&n mukaan antoi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridisuo-30 lana, saanto 1,3 g (76 %), sp. 227 - 231 eC.
Analyysi laskettu kaavalle C21H27N504*2HC1‘0, 5H20: C, 50,92; H, 6,11; N, 14,14; H20, 1,82. Saatu; C; 51,25; H, 6,31; N, 14,05; H20, 2,95 %.
XH-NMR (DMSO-d6) 6: 1,98 (2H, kvintetti, J - 6,5 Hz), 35 2,54 (2H, m), 2,85 - 3,20 (4H, t, J - 5 Hz), 4,06 (3H, m), 24 926 97 4,40 (IH, d, J = 13 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 9 Hz, J’ = 2,5 Hz), 7,36 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (IH, s), 7,74 (IH, d, J = 9 Hz), 11,24 (IH, s) ja 11,36 (lh, bs).
Esimerkki 11 5 l-[4-[ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksi] -1-oksobutyyli] -4-fenyylimetyylipiperat-siinl 1 /-\ 10 IAQ-0-(CH«)~C-N N—v
Valmlstettu saattamalla N-bentsyylipiperatsiini ja 15 4- [2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )ok- si]voihappo (2 g) reagoimaan analogisesti esimerkin 4 me-netelman mukaan. Raa'an emaksen klteytys vesipitoisesta dimetyyliformamidista antoi otsikon yhdistetta; saanto 2,12 g (68 %), sp. 267 - 269 eC.
20 Analyysi laskettu kaavalle C25H27N503: C, 67,40; H, 6,11; N, 15,72. Saatu: C: 66,98; H, 6,14; N, 15,86%.
1H-NMR (DMS0-d6) δ 1,97 (2H, t, J = 7 Hz), 2,27 (4H, m), 2,48 (2h, t, J = 7 Hz), 3,42 (6H, bs), 4,04 (2H, t, J = 7 Hz) 7,12 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,15 - 7,35 25 (6H, m), 7,49 (IH, s), 7,65 (IH, d, J = 9 Hz), 10,94 (IH, s), 11,35 (IH, s).
Toistamalla menetelmd 5 g:11a 4-[(2,3-dihydro-2-ok-so-lh-imldatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapolla antoi 7,65 g (98 %) raakaa emastuotetta. 3,65 g:n tata mate-30 riaalia kiteytys vesipitoisesta dimetyyliformamidista antoi 2,9 g analyyttisesti puhdasta hydratoitua l-[4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )okso] -1-oksobutyyli]-4-fenyylimetyylipiperatsiinia.
0 25 92697
Analyysi laskettu kaavalle C25H27N503 · 0,2H20: C, 66,86; H, 6,15; N, 15,60; H20, 0,8. Saatu: C: 66,60; H, 6,19; N, 16,00%; H20 0,09 %.
5g:n nayte vapaata emasta muutettiin dihydroklori-5 disuolaksl metanolissa ja trituroltlin metanolilla ja die-tyylieetterilia, jolloin saatiin otsikon yhdistetta hyd-rattuna dihydrokloridisuolana? saanto 4,20 g (90 %), sp. 210 - 216 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C25H27N503»2HC1*0,1H20: C, 10 57,72; H, 5,66; N, 13,47; H20, 0,35. Saatu: C: 58,12; H, 5,90; N, 13,40%; H20, 0,39%.
^-NMR (DMSO-d6) δ 1,98 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,60 (1H, t, J - 12 Hz), 4,05 (3H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, d, J - 4 Hz), 4,42 (1H, d, 15 J = 12 Hz), 7,20 (IH, dd, J * 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,41 (4H, m), 7,61 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,79 (IH, d, J = 9 Hz), 10,19 (1H, bs), 11,39 (IH, s), 11,89 (1H, bs).
Esimerkki 12 1-[5-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imldatso[4,5-b]kinolin-20 7-yyli]oksi]-1-oksopentyyli]-4-fenyylimetyylipi- peratslinl 3 / \ IAQ-0-(CH,).C-N j)-- N-bentsyyllpiperatslinln ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]pentaanihapon (2 g) 30 reaktlo analoglsestl eslmerkln 4 menetelman mukaan antol otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridisuolana, saanto 2,7 g (76 %), sp. 190 - 195 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N5O3*2HCl*0,1H20: C, 58,46; H, 5,89; N, 13,11; H20, 0,34. Saatu: C: 58,12; H, 35 5,91; N, 12,84 %.
26 92697 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,55 - 1,85 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,75 - 3,30 (5H, m), 3,60 (IH, t, J * 12 Hz), 4,04 (3H, m), 4,31 (2H, m), 4,41 (IH, d, J = 13 Hz), 7,20 (IH, dd, J = 9 Hz, J' = 2,5 Hz), 7,41 (4H, m), 7,26 (2H, m), 5 7,69 (IH, S), 7,82 (IH, d, J - 9 Hz), 11,45 (IH, s) ja 11,94 (IH, bs).
Esimerkki 13 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso(4,5-b)kinolin- 7-yylloksi] -1-oksobutyyli] -4- [ (4-f luorifenyyli )me-10 tyyllplperatsllnl 0___, I / \ IAQ-0- (CH~) -C-N N —v
F
N-(4-fluoribentsyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihyd-20 ro-2-okso-lH-lmidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksl] voihapon (2 g) reaktlo analogisesti esimerkin 4 menetelman mukaan antoi otsikon yhdistetta dietyylieetteri solvatoituneena hydratoituneena dihydrokloridisuolana; saanto 4,00 g (100 %), sp. epamaarSinen-hajoaa 200 - 220 eC:ssa.
25 Analyysi laskettu kaavalle C25H26FN5O3*2HCl»0,2H2O*0,4 C4H100: C, 56,09; H, 5,74; N, 12,30; H20 , 0 , 63. Saatu: C: 55,83; H, 6,36; N, 12,73 %; H20, 0,75 %.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,03 (1,2 H, t, J = 7 Hz), 1,97 (2H, kvintetti, J = 6 Hz), 2,52 (2H, m), 2,80 - 3,30 (5H, 30 m), 3,34 (0,8H, q, J = 7 Hz), 3,59 (IH, t, J = 12 Hz), 4,03 (3H, t, J = 7 Hz), 4,31 (2H, bs), 4,42 (IH, d, J = 15 Hz), 5,60 (IH, bs), 7,20 (3H, m), 7,38 (IH, d, J * 2,5 Hz), 7,69 (3H, m), 7,99 (IH, d, J - 9 Hz), 11, 49 (IH, s, NH), 11,93 (IH, bs).
II
( i < 92697 27
Esimerkki 14 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolln-7-yylioksi]-1-oksobutyyll]-4-[[3-trifluorimetyyli)-fenyyll]metyy11]plperatslinl 5
0 /-V
«
IAQ-0-(CH2)3C-N N-W
w O-*'.
N-[3-(trifluorimetyyli)bentsyyli]piperatsiinin ja 4-[2, 3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )ok-si]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 mene-telman mukaan antol otsikon yhdistetta metanoli/dietyyl- 15 ieetterista kiteytyksen jaikeen hydratoituneena dihydro-klorldlsuolana; saanto 3,32 g (83 %), sp. 198 - 208 °C.
Analyysl laskettu kaavalle C26H26F3N503 · 2HC1 ·0, 5 H20: C, 52,45; H, 4,91; N, 11,77; H20, 1,51. Saatu: C; 52,83; H, 5,24; N, 11,39; H20, 0,76 %.
20 ^-NMR (DMSO-d6) 6 1,98 (2H, kvintetti, J - 7 Hz), 2,53 (2H, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,60 (IH, t, J = 15 Hz), 4,05 (3H, t, J « 6 Hz), 4,44 (3H, bs), 7,19 (1H, dd, J · 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,39 (IH, d, J - 2,5 Hz), 7,65 (1H, S), 7,60 - 7,80 (3H, m), 7,95 (IH, d, J * 9 Hz), 8,13 (1H, : 25 s), 11,37 (1H, s), 11,70 (1H, s), 12,13 (1H, bs).
Esimerkki 15 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi] -1-oksobutyyli] -4- (4-metoksifenyyli]metyy li ]piperatsiini 30 0 --v II / \ IAQ-0-(CH0)_C-N N v OCHj 28 92697 N-(4-metoksibentsyyli)piperatsiinin j a 4-[2,3-dihyd-ro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi] voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmån mukaan antoi otsikon yhdistettfl metanoli/dietyylieetteristå ki-5 teytyksen jålkeen hydratoituneena dihydrokloridisuolana; saanto 3,02 g (79 %), sp. 200 - 207 eC.
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N5O4*2HCl*0, 5 H20: C, 56,02; H, 5,79; N, 12,57; H20, 1,62. Saatu: C; 56,32; H, 6,44; N, 12,61; H20, 1,66 %.
10 1H-NMR (DMS0-d6) δ 1,98 (2H, m), 2,24 (2h, m), 2,80 - 3,30 (5H, m), 3,58 (IH, t, J - 12 Hz), 3,74 (3H, s), 4,05 (3H, bs), 4,32 (2H, bs), 4,43 (IH, d, J = 12 Hz), 6,95 (2H, d, J = 6 Hz), 7,20 (IH, d, J = 9 Hz), 7,39 (IH, s), 7,52 (2H, d, J - 6 Hz), 7,68 (IH, d, J - 9 Hz), 7,39 (IH, 15 s), 7,52 (2H, d, J - 6 Hz), 7,68 (IH, s), 7,79 (IH, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 16 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yylioksi]-1-oksobutyyli]-4-(2-tienyylimetyyli)pi-20 peratsiini 1 / \ IAQ-0-(CH2)3C-N n-- \_/ \— s ·· o N-(2tienyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmån mukaan an-30 toi otsikon yhdistetta metanoliin suspendoimisen jalkeen dihydrokloridisuolana; saanto 3,50 g (95 %), sp. 244 -245 *C (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C23H25N503S·2HC1: C, 52,68; H, 5,19; N, 13,36. Saatu; C: 52,69; H, 5,51; N, 13,06 %.
Il .
29 926 97 XH-NMR (DMSO-d6) 6 1,97 (2H, kvintetti, J - 6 Hz), 2,52 (2H, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,58 (IH, t, J = 12
Hz), 4,05 (3H, t, 3 - 6 Hz), 4,44 (1H, d, J - 12 Hz), 4,53 (2H, bs), 7,10 (IH, dd, J - 5 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,20 (1H, 5 dd, J *= 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,40 (2H, m), 7,66 (2H, m), 7,81 (IH, d, J = 9 Hz), 11, 42 (1H, s), 11,80 (1H, bs), 12,04 (1H, bs).
Esimerkki 17 1- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-10 7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(3-tienyylimetyyli)pi- peratsiini 0 /-v li ΓΛ IAQ-0-(CH9)-,C-N fl—v N-(3-tienyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihyd-ro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] voihapon 20 (2 g) reaktio analoglsesti esimerkin 4 menetelm&n mukaan antoi otsikon yhdistetta metanoli/dietyylieetterista ki-teytyksen jSlkeen dihydrokloridisuolana; saanto 3,35 g (91 %), sp. ep&m&Mr&inen, hajoaa 245 - 250 °C:ssa.
Analyysl laskettu kaavalle C23H25N503S»2HC1: C, 52,68; 25 H, 5,19; N, 13,36. Saatu: C; 52,83; H, 5,53; N, 13,47 %.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,98 82H, kvintetti, J - 6 Hz), 2,54 (2H, m), 2,70 - 3,10 (2H, m), 3,13 (IH, t, J - 13 Hz), 3,23 (3H, bs), 3,59 (IH, t, J - 13 Hz), 4,06 (3H, t, J - 6 Hz), 4,30 (2H, d, J - 4 Hz), 4,42 (IH, d, J - 13 30 Hz), 7,19 (IH, dd, J - 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,39 (2H, m), 92697 30 7,62 (2H, m), 7,77 (2H, m), 9,88 (IH, bs), 11,34 (IH, s), 11,95 (IH, bs).
Esimerkki 18 1- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 5 7-yylioksi]-l-oksobutyyli]-4-[tetrahydro-lH-pyran- 2- yy1i)etyy1i]piperatsiini 8 iaq-o-(ch2)H3c-n n—v 10 w \_y N-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)metyyli]piperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 15 menetelmSn mukaan antoi otsikon yhdistettå hydratoituneena dihydrokloridisuolana; saanto 1,33 g (73 %), sp. 222 -232 “C.
Analyysi laskettu kaavalle C24H31N504 · 2HC1 · H20: C, 52,95; H, 6,48; N, 12,87; H20, 3,31. Saatu; C; 53,28; H, 20 6,44; N, 12,73; H20 , 9,68 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6; 1,30 - 1,60 (4H, m), 1,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,54 (2H, m), 2,80 - 3,30 (5H, m), 3,35 -3,70 (4H, m), 3,83 (2H, d, J = 10 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 3,95 - 4,05 (IH, m), 4,37 (IH, m), 6,57 (IH, bs), 25 7,18 (IH, dd, J = 9 Hz, J’ = 2,5 Hz), 7,37 (IH, d, J = 2,5
Hz), 7,61 (IH, s), 7,74 (IH, d, J = 9 Hz), 11,10 (IH, bs) ja 11,27 (IH, s).
Esimerkki 19 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-30 7-yylioksi] -1-oksobutyyli] -4-[2-pyridinyyli)piperat- siini S / \ r\ iaq-o-(ch2)3c-n n—/' y \-/ N e/
II
35 92697 31 1-(2-pyridinyyli)piperatsilnin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmdn mukaan antol otsikon yhdistettfl hydratoituneena dihydroklorldisuolana; 5 saanto 3,38 g (96 %), sp. 195 - 200 "C (haj.)·
Analyysl laskettu kaavalle C23H24N603*2HC1*H20: C, 52,78; H, 5,40; N, 16,06; H20, 3,44. Saatu: C: 52,49; H, 5,96; N, 15,45; H20, 2,65 %.
^-NMR (DMSO-d6) 6 1,99 (2H, t, J · 6 Hz), 2,55 (2H, 10 t, J - 6 Hz), 3,50 - 3,95 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 6,95 (IH, t, J = 6,5 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,35 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,76 (IH, d, J * 9 Hz), 8,00 (2H, m), 11,35 (1H, s).
Esimerkki 20 15 1- [4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksi]-l-oksobutyyli] - 4- [2-pyrimidinyyli )pi-peratsiini it 7 \ _J~\ 20 iaq-o-(ch2)3c-n h—y N-(2-pyrlmidlnyyliJpiperatslinln ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-lmidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 25 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmdn mukaan an-toi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridisuo-lana; saanto 3,67 g (100 %), sp. 184 - 187 "C.
Analyysi laskettu kaavalle C22H23N703 · 2HC1 ·Η20: C, 50,39; H, 5,20; N, 18,70; H20, 3,44. Saatu: C: 50,54; H, 30 5,08; N, 18,55; H20 , 3,24 %.
: 1H-NMR (DMSO-d6) 6 2,01 (2H, t, J = 6 Hz), 2,38 (s,) 2,56 (2H, t, J - 6 Hz), 3,58 (4H, s), 3,78 (4H, 2s), 4,08 (2H, t, J - 6 Hz), 6,78 (IH, t, J = 5 Hz), 7,24 (2H, d, J - 9 Hz), 7,43 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (IH, d, J - 9 35 Hz), 8,46 (2H, d, J * 5 Hz), 8,96 (2H, bs), 11,51 (1H, s).
32 92697
Esimerkki 21 1- (syklopentyylimetyyli) -4- [4- (2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso [4,5 -b] klnolln-7-yylloksl ] -1 -oksobutyy 1 i -piperatsilni 5
0 /-V
II /\ IAQ-0-(CH9),C-N n-.
23 10 '— N-(syklopentyylimetyyliJplperatsiinin ja 4-[2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voiha-pon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmån mu-kaan antoi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydroklo-15 ridisuolana; saanto 3,0 g (84 %), sp. 244 - 250 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C2«H31N603 · 2HC1 · 0,8H20: C, 54,93; H, 6,65; N, 13,35; H20, 2,75. Saatu: C: 55,19; H, 6,64; N, 13,42; H20, 7,11 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6; 1,99 (2H, t, J - 6,5 Hz), 2,22 20 (1H, sekstupletti, J - 7,5 Hz), 2,54 (2H, m), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,21 (IH, t, J = 13 Hz), 3,43 (2H, m), 3,66 (1H, t, J = 12 Hz), 3,95 - 4,05 81H, m), 4,06 (2H, t, J * 6 Hz), 4,39 (IH, d, J « 13 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 6 Hz, J' = 2,5 Hz), 7,37 (IH, d, J « 2,5 Hz), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, 25 d, J = 9 Hz), 11,04 (1H, bs) ja 11,22 (1H, s).
Esimerkki 22 l-(sykloheksyylimetyyli) -4- [4- (2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi] -1-oksobutyy-li]piperatsiini 30 fi / \ IAQ-0-(CH2)3C-N n-, w o
II
92697 33 N-( sykloheksyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voiha-pon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelman mu-kaan antoi otsikon yhdistetta metanoli/dietyylieetterista 5 kiteyttamisen jalkeen hydratoituneena dihydrokloridisuo-lana; saanto 3,75 g (100 %), sp. 258 - 260 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C25H33N503· 2HC1 ·0,4H20: C, 56,48; H, 6,79; N, 13,18; H20, 1,36. Saatu: C: 56,72; H, 7,47; N, 12,47; H20, 0,35 %.
10 ^-NMR (DMS0-d6) δ 0,93 (2H, q, J = 11 Hz), 1,15 (3H, m), 1,50 - 1,95 (6H, m), 2,01 (2H, t, J = 6 Hz), 2,58 (2H, m), 2,90 - 3,20 (4H, m), 3,33 (IH, t, J = 12 Hz), 3,44 (2H, bs), 3,77 (IH, t, J = 12 Hz), 4,08 (3H, t, J = 6 Hz), 4,39 (IH, d, J = 12 Hz), 7,24 (IH, dd, J= 9 Hz, Jx= 2,5 15 Hz), 7,44 (IH, dd, J = 2,5 Hz), 7,72 (IH, s), 7,84 (IH, d, J = 9 Hz), 11,13 (IH, bs), 11,50 (2H, bs).
Esiraerkki 23 1- (sykloheksyylimetyyli) -4- [5- (2,3-dihydro-2-okso- lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi]-1-oksopentyy-20 li]piperatsiini II / \ IAQ-0-(CH,),C-N N—.
N-(sykloheksyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voiha-pon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmån mu-30 kaan antoi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydroklo-ridisuolana; saanto 3,15 g (88 %), sp. epamaarainen.
Analyysi laskettu kaavalle C26H35N503 · 2HC1 · 0,8H20: C, 56,48; H, 7,04; N, 12,67; H20, 2,61. Saatu: C: 56,41; H, 6,87; N, 12,52; H20, 2,32 %.
34 92697 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 0,93 (2H, m), 1,00 - 1,40 (4H, m), 1,50 - 1,95 (9H, m), 2,44 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,24 (IH, t, J - 12 Hz), 3,42 (2H, d, J - 10 Hz), 3,69 (IH, t, J = 13 Hz), 4,04 (3H, m), 4,35 (IH, d, J = 13 Hz), 6,09 5 (2H, bs), 7,17 (IH, d, J = 9 Hz), 7,38 (IH, s), 7,61 (IH, s), 7,75 (IH, d, J * 9 Hz), 10,87 (IH, bs) ja 11,26 (IH, s).
Esimerkki 24 1- (sykloheksyylimetyyli) -4- [6- (2,3-dihydro-2-okso-10 lH-imidatso[4,5-b]kinol±n-7-yylioksi]-1-oksoheksyy- 11]plperatsiini 0 -- IAQ-0- (CH0) cC-N v ” w o N-(sykloheksyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-(2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voiha-20 pon (1,5 g) reaktlo analogisesti eslmerkin 4 menetelm&n mukaan antoi otsikon yhdistetta hydratoltuneena dihydro-klorldlsuolana; saanto 2,62 g (100 %), sp. 290 - 292 °C (haj.).
Analyysl laskettu kaavalle C27H37N503·0,7H20: C, 57,39; 25 H, 7,21; N, 12,40; H20, 2,23. Saatu: C: 57,25; H, 7,22; N, 13,23; H20, 3,26 %.
XH-NMR (DMSO-d6) 6: 0,90 (2H, q, J - 11 Hz), 0,97 -1,30 (3H, m), 1,30 - 1,90 (14H, m), 3,37 (2h, t, J = 7 Hz), 2,75 - 3,10 (4H, m), 3,24 (IH, t, J = 12 Hz), 3,42 30 (2H, m), 3,69 (IH, t, J * 12 Hz), 4,02 (3H, t, J * 6 Hz), 4,34 (IH, d, J = 14 Hz), 6,19 (IH, bs), 7,17 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,38 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,63 (IH, li 35 9 2 6 9 7 s), 7,75 (IH, d, J - 9 Hz), 10,92 (IH, bs) ja 11,30 (IH, s).
Esimerkki 25 l-sykloheptanyyli-4-[4- (2,3-dihydro-2-okso-lH-imi-5 datso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi]-l-oksobutyyli]pipe- ratsiini II /“\_/"·\
IAQ-0.(CH2)3C-N n—( J
N-(sykloheptanyyli)piperatslinln ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksl]voihapon (2 15 g) reaktio analogisesti esimerkln 4 menetelmSn mukaan an-tol otslkon yhdlstetta metanoli/dietyylieetterista kiteyt-åmisen jalkeen hydratoltuneena dihydrokloridlsuolana; saanto 2,78 g (76 %), sp. 210 - 225 eC.
Analyysi laskettu kaavalle C25H33N503 2HC1 0,4H2O: C, 20 56,48; H, 6,79; N, 13,18; H20, 1,36. Saatu: C: 56,67; H, 7,05; N, 12,97; H20, 1,14 %.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 - 1,80 (10H, m), 2,00 (3H, m), 2,55 (2h, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,65 (IH, t, J = 12 Hz), 4,04 (3H, m), 4,00 (bs), 4,47 (IH, d, J * 12 Hz), 25 7,18 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,36 (IH, d, J = 2,5
Hz), 7,58 (IH, s), 7,71 (IH, d, J » 9 Hz), 11,10 (IH, bs).
Esimerkki 26 1-[4-[2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-imidatso[4,5- b]kinolin-l-yyli)oksi] -1-oksobutyyli] - 4-f enyylime-30 tyylipiperatsiini il :/“λ 36 92697 N-bentsyylipiperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-l-metyy-li-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)okso]voihapon (1,5 g) reaktlo analogisesti esimerkin 4 menetelman mukaan antoi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridi-5 suolana; saanto 2,2 g (86 %), sp. epamaarainen.
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N503*2HC1 *0, 5H20: C, 57,68; H, 5,96; N, 12,94; H20, 1,66. Saatu: C: 57,73; H, 6,50; N, 12,61; H20, 1,03 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,98 (2H, q, J = 6 Hz), 2,50 (2H, 10 m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,32 (3H, s), 3,61 (IH, t, J = 12
Hz), 4,06 (3H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, d, J = 4 Hz), 4,42 (IH, d, J 13 Hz), 7,18 (IH, dd, J - 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,29 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,40 (3H, m), 7,60 (2H, m), 7,70 (IH, s), 7,79 (IH, d, J = 9 Hz), 11,91 (IH, bs) .
15 Esimerkki 27 1-(sykloheksyylimetyyli)-4-[4-(2,3-dihydro-l-metyy-li-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi] -1 -oksobutyyli]piperatsiini 25 N-(sykloheksyylimetyyliJpiperatsiinin ja 4-[2,3-di- hydro-l-metyyli-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)-oksi]voihapon (0,4 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelman mukaan antoi otsikon yhdistetta hydratoituneena dihydrokloridisuolana, saanto 0,71 g (100 %), sp. epamaa-30 rainen.
• Analyysi laskettu kaavalle C26H35N503·2HC1 ·0,7H20: C, 56,67; H, 7,03; N, 12,71; H20, 2,29. Saatu; C: 57,23; H, 7,14; N, 12,01; H20, 2,52.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 0,94 (2H, q, J * 11 Hz), 1,15 35 (3H, m), 1,55 - 1,90 (6H, m), 2,00 (2H, t, J = 6,5 Hz),
II
92697 37 2,56 (2H, m), 2,80 - 3,05 (4H, m), 3,19 (IH, t, J = 11,5 Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,63 (IH, t, J = 11,5
Hz), 3,80 (bs), 3,90 - 4,15 (4H, t, J = 6 Hz), 4,38 (IH, d, J = 13 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,30 5 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (IH, s), 7,71 (IH, d, J = 9 Hz) ja 10,42 (IH, bs).
Claims (9)
1 R3 jossa n on 3 - 5;
15 R: on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R2 on vety; R3 on 1-piperidinyylietyyli, l-bentsyylipiperidin-4-yyli, (l-alkyyli-2-pyrrolidinyyli)alkyyli, jossa alkyy-lissS on 1-4 hiiliatomia, tai 3-kinuklidinyyli; tai 20 R2 ja R3 yhdessa sen typen kanssa, johon ne ovat kiinnitty-neet, muodostavat 4-(1-piperidinyyli)piperidiinin tai
1. Menetelma kaavan I mukaisten, laakeaineina kayt-tttkelpoisten imidatso[4,5-b]kinolinyylioksialkaanihappo-5 amidien ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, °=< I I it (1) 10 ' , " / R2 R, MCH2)nC-N-
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siitå, etta valmistetaan 1-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b)kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy- 15 li]-4-(fenyylimetyyli)piperatsiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siita, etta valmistetaan 1-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b] kinolin-7-yyli )oksi]-1-oksobutyy-li]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t un net t u siita, etta valmistetaan l-sykloheptanyyli-4-[4— [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )-oksi]-l-oksobutyyli]piperatsiini.
4-R4-piperatsin-l-yylin, jossa R4 on alkyyli, jossa on 1-7 hiiliatomia, alkoksietyyli, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, pyridinyyli, pyrimidinyyli, 25 tetrahydropyranyylimetyyli, tienyylimetyyli, syklopentyy-limetyyli, sykloheksyylimetyyli, sykloheptyyli, bentsyyli, 4-fluoribentsyyli, 3-trifluorimetyylibentsyyli, tai 4-al-koksibentsyyli, jossa alkoksissa on 1 - 4 hiiliatomia; tunnettu siita, etta 30 (a) saatetaan kaavan II mukainen karboksyylihappo- j ohdannainen n=/NV V^l 0 (ID o —\ I III "
35 H^%^J^JL0-(a,2)!.C-0H II 92697 39 jossa Ri on alempi alkyyli ja n on 3 - 5, reagoimaan amii-nin kanssa, Jolla on kaava III;
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n-.: 25 n e t t u siita, etta valmistetaan l-[4-[(2,3-dihydro-2- okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy-li]-4-[(4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiini.
5 H-HK . (III) \ R3 jossa R2 ja R3 merkitsevat samaa kuin edelia, ja 10 (b) muutetaan haluttaessa kaavan I mukaisen yhdis- teen vapaa emSs farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi suolaksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siita, etta valmistetaan 1-[4-[(2,3-dihydro-2- 30 okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy- li]-4-[[(3-trifluorimetyyli)fenyyli]metyyli]piperatsiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siita, etta valmistetaan l-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy- 35 li]-4-[(4-metoksifenyyli)metyyli]piperatsiini. 92697 40
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siitS, etta valmistetaan 1-(sykloheksyylime-tyyli )-4- [4- [(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kino-lin-7-yyli)oksi]-l-oksobutyyli]piperatsiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t un net t u siita, etta valmistetaan l-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy-li]-4-(2-tienyylimetyyli)piperatsiini. li 92697 41
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43022889 | 1989-11-01 | ||
| US07/430,228 US4943573A (en) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905326A0 FI905326A0 (fi) | 1990-10-29 |
| FI92697B FI92697B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92697C true FI92697C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=23706624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905326A FI92697C (fi) | 1989-11-01 | 1990-10-29 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4943573A (fi) |
| EP (1) | EP0426180A3 (fi) |
| JP (1) | JPH03169880A (fi) |
| KR (1) | KR910009705A (fi) |
| CN (1) | CN1025999C (fi) |
| AU (1) | AU639033B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027935A1 (fi) |
| EG (1) | EG19372A (fi) |
| FI (1) | FI92697C (fi) |
| HU (1) | HU209305B (fi) |
| IE (1) | IE61579B1 (fi) |
| IL (1) | IL96167A (fi) |
| MY (1) | MY105308A (fi) |
| NO (1) | NO175531C (fi) |
| NZ (1) | NZ235868A (fi) |
| OA (1) | OA09323A (fi) |
| PT (1) | PT95765A (fi) |
| RU (1) | RU2041210C1 (fi) |
| YU (1) | YU205590A (fi) |
| ZA (1) | ZA908725B (fi) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
| PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
| US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
| US5552267A (en) * | 1992-04-03 | 1996-09-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
| US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
| TW593317B (en) * | 1993-06-21 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives |
| US5672622A (en) * | 1994-04-21 | 1997-09-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Treatment of multiple sclerosis |
| US6060501A (en) * | 1994-06-02 | 2000-05-09 | Schering Aktiengesellschaft | Combined treatment of multiple sclerosis |
| WO1996005202A1 (en) * | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Nippon Hypox Laboratories Inc. | Imidazoquinoline derivative |
| US5798767A (en) * | 1996-03-15 | 1998-08-25 | Rendition, Inc. | Method and apparatus for performing color space conversion using blend logic |
| SE9902987D0 (sv) * | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| US20030186963A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
| JP4563675B2 (ja) | 2001-10-12 | 2010-10-13 | ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー | 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用 |
| US7064135B2 (en) | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk Inc. | Substituted piperidines |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US8227603B2 (en) * | 2006-08-01 | 2012-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Modulating skeletal muscle |
| US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
| EP2583970B1 (en) * | 2006-08-02 | 2015-10-14 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods comprising imidazopyrimidines |
| MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US7851484B2 (en) * | 2007-03-30 | 2010-12-14 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| GB0808952D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808947D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808968D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| GB0808967D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN103764672A (zh) | 2011-03-01 | 2014-04-30 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| EP2731611B1 (en) | 2011-07-13 | 2019-09-18 | Cytokinetics, Inc. | Combination therapie for als |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| RS65632B1 (sr) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Ltd | Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe |
| CN114404588A (zh) | 2013-08-09 | 2022-04-29 | 阿德利克斯公司 | 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法 |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| EP4678641A1 (en) * | 2023-01-13 | 2026-01-14 | Shanghai Helioson Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinone compound and naphthyridinone compound and use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| NZ211117A (en) * | 1984-02-15 | 1987-10-30 | Syntex Inc | Fused tetrahydroimidazo-(2,1-b)quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4668686A (en) * | 1985-04-25 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents |
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
-
1989
- 1989-11-01 US US07/430,228 patent/US4943573A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-18 CA CA002027935A patent/CA2027935A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-29 FI FI905326A patent/FI92697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 NZ NZ235868A patent/NZ235868A/en unknown
- 1990-10-30 NO NO904689A patent/NO175531C/no unknown
- 1990-10-30 YU YU205590A patent/YU205590A/sh unknown
- 1990-10-30 IL IL9616790A patent/IL96167A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-30 JP JP2290987A patent/JPH03169880A/ja active Pending
- 1990-10-30 MY MYPI90001900A patent/MY105308A/en unknown
- 1990-10-31 AU AU65679/90A patent/AU639033B2/en not_active Ceased
- 1990-10-31 CN CN90108762A patent/CN1025999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-31 PT PT95765A patent/PT95765A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-31 KR KR1019900017645A patent/KR910009705A/ko not_active Ceased
- 1990-10-31 ZA ZA908725A patent/ZA908725B/xx unknown
- 1990-10-31 RU SU904831618A patent/RU2041210C1/ru active
- 1990-10-31 EP EP19900120952 patent/EP0426180A3/en not_active Ceased
- 1990-10-31 OA OA59882A patent/OA09323A/xx unknown
- 1990-10-31 IE IE392390A patent/IE61579B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 HU HU906977A patent/HU209305B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 EG EG65590A patent/EG19372A/xx active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU639033B2 (en) | 1993-07-15 |
| AU6567990A (en) | 1991-05-23 |
| FI905326A0 (fi) | 1990-10-29 |
| EP0426180A3 (en) | 1992-01-08 |
| IL96167A0 (en) | 1991-07-18 |
| CN1051359A (zh) | 1991-05-15 |
| HUT56102A (en) | 1991-07-29 |
| NO904689L (no) | 1991-05-02 |
| KR910009705A (ko) | 1991-06-28 |
| EG19372A (en) | 1994-12-30 |
| RU2041210C1 (ru) | 1995-08-09 |
| MY105308A (en) | 1994-09-30 |
| HU906977D0 (en) | 1991-05-28 |
| ZA908725B (en) | 1991-07-31 |
| PT95765A (pt) | 1991-09-13 |
| CN1025999C (zh) | 1994-09-28 |
| EP0426180A2 (en) | 1991-05-08 |
| NO904689D0 (no) | 1990-10-30 |
| OA09323A (en) | 1992-09-15 |
| CA2027935A1 (en) | 1991-05-02 |
| NZ235868A (en) | 1993-12-23 |
| FI92697B (fi) | 1994-09-15 |
| US4943573A (en) | 1990-07-24 |
| NO175531B (no) | 1994-07-18 |
| HU209305B (en) | 1994-04-28 |
| NO175531C (no) | 1994-10-26 |
| IL96167A (en) | 1994-11-11 |
| YU205590A (sh) | 1992-09-07 |
| IE61579B1 (en) | 1994-11-16 |
| JPH03169880A (ja) | 1991-07-23 |
| IE903923A1 (en) | 1991-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
| EP0422178B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| TWI405761B (zh) | 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚 | |
| US7897607B2 (en) | Cyclic compounds | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| IL93073A (en) | Cis-2,7-Octahydro-H1-Pyrido] -A2,1 [Pyrazines Imaging and pharmacological preparations for sedation and anti-depression containing them | |
| US5196428A (en) | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas | |
| WO2010051561A1 (en) | Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers | |
| EP0434341B1 (en) | Diazine derivatives | |
| US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
| CS220343B2 (en) | Method of producing new imidazoquinazoline derivatives | |
| US5208237A (en) | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones | |
| CZ20022016A3 (cs) | Sacharinové deriváty jako orální aktivní inibitory elastasy | |
| HUP0204131A2 (hu) | Szacharinszármazékok, mint orálisan aktív elasztáz inhibitorok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPWO1999014203A1 (ja) | 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |