[go: up one dir, main page]

DK152050B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolopyridiner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolopyridiner Download PDF

Info

Publication number
DK152050B
DK152050B DK284973AA DK284973A DK152050B DK 152050 B DK152050 B DK 152050B DK 284973A A DK284973A A DK 284973AA DK 284973 A DK284973 A DK 284973A DK 152050 B DK152050 B DK 152050B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
pyridine
halogen
oxazolo
Prior art date
Application number
DK284973AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK152050C (da
Inventor
Tsung-Ying Shen
Robert Long Clark
Arsenio Alessandro Pessolano
Bruce Edward Witzel
Jr Thomas Joseph Lanza
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority to DK357175A priority Critical patent/DK138456B/da
Publication of DK152050B publication Critical patent/DK152050B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152050C publication Critical patent/DK152050C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 152050B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxazolopyridinderivater, hvilke forbindelser har værdifulde antiinf 1 animatoriske, antipyretiske og analgetiske egenskaber.
Forbindelserne har den i kravet angivne formel I, hvori R, R"*- og m har den der angivne betydning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser egner sig til behandling af inflammationer, og de udviser endvidere kraftig analgetisk og antipyretisk aktivitet, således at de kan benyttes til behandling af smerte og feber, som ikke er symptomatisk knyttet til en inflammatorisk lidelse.
Det er kendt at anvende forskellige steroider med antiinflammatorisk aktivitet, men det er også kendt, at sådanne steroider har uønske-
2 DK 152050 B
de sidevirkninger, og der har derfor været et behov for at fremstille antiinflammatoriske midler, der ikke er steroider. Derved er fremkommet nogle få meget effektive og værdifulde midler, som adskiller sig fra steroider og ikke har disses uønskede sidevirkninger og kontraindikationer.
Ted fremgangsmåden ifølge opfindelsen er tilvejebragt endnu en gruppe hidtil ukendte forbindelser med høj effektivitet som anti-infl animator i ske, antipyretiske og analgetiske midler. Ligesom andre kendte antiinflammatoriske midler er de omhandlede forbindelser inhibitorer for prostaglandin S syntesen.
Forbindelserne er værdifulde til behandling af arthritis og dermatologiske lidelser, der er følsomme for antiinflammatoriske lægemidler. I almindelighed kan de benyttes til et stort antal lidelser, hvor et eller flere af symptomerne er inflammation, feber og smerte. Eksempler på sådanne lidelser er rheumatisk arthritis, osteoarthritis, gigt, infektiøs arthritis, rheumatisk feber og inflammatoriske angreb af øjnene. Forbindelserne udviser også høj analgetisk og antipyretisk aktivitet.
Til disse formål indgives forbindeiserne oralt, topisk, parenteralt, ved inhalation eller rektalt i doser, der fremstilles på kendt måde ved opblanding i de sædvanlige bærermedier, tilsætningsmidler og fortyndingsmidler. Ted parenteral indgift forstås subkutan injektion, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injektion eller infusion. De omhandlede forbindelser kan ikke blot anvendes til behandling af varmblodede dyr, såsom mus, rotter, heste, hunde og katte, men også til behandling af mennesker.
Farmaceutiske præparater indeholdende den aktive bestanddel kan have form af tabletter, piller, vandige eller olieagtige suspensioner, dispergerbare pulvere eller granulater, emulsioner, hårde eller bløde kapsler, sirupper eller eliksirer. Præparater til oral indgift kan fremstilles på i og for sig kendt måde, idet der kan tilsættes de sædvanlige tilsætningsmidler, såsom sødemidler, aromastoffer, farvestoffer og præserveringsmidler, til opnåelse i af hensigtsmæssige og velsmagende præparater. Tabletterne kan indeholde den aktive bestanddel i blanding med ikke-giftige farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler, som er egnede til fremstil-
3 DK 152050B
ling af tabletter. Eksempler på sådanne fortyndingsmidler er ealciumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, calciumphosphat eller natriumphosphat, granulerings- og disintegreringsmidler, for eksempel majsstivelse eller alginsyre, bindemidler, for eksempel stivelse, gelatine eller acacia, og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletterne kan om ønsket overtrækkes på kendt måde til opnåelse af præparater med forsinket opløsning og absorption i fordøjelsesorganeme, således at der opnås en virkning i et lasngere tidsrum. Eor eksempel kan der anvendes glycerylmonostearat eller glyceryldistearat som tidsforsinkende materiale.
Orale præparater kan også indføres i hårde gelatinekapsler, hvori den aktive bestanddel blandes med et inert fast fortyndingsmiddel, for eksempel ealciumcarbonat, calciumphosphat eller kaolin, eller bløde gelatinekapsler, hvori den aktive bestanddel blandes med vand eller et olieagtigt medium, for eksempel jordnøddeolie, flydende paraffin eller olivenolie.
Vandige suspensioner indeholder den aktive bestanddel i blanding med fortyndingsmidler til fremstilling af vandige suspensioner.
Eksempler på sådanne fortyndingsmidler er suspenderingsmidler, såsom natriumcarboxymethylcellulose, methyleellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragacanth og gummi acacia, dispergerings- og fugtemidler, såsom naturligt forekommende phosphatider, for eksempel lecithin, eller kondensationsprodukter af et alkylenoxid og fedtsyre, for eksempel polyoxyethylen-stearat, eller kondensationsprodukter af ethylenoxid med langkædede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadecaethylenoxycetanol, eller kondensationsprodukter af ethylenoxid med partielle estere, der er afledt af fedtsyre og en hexitol, såsom polyoxyethylen-sorbitolmonooleat, eller kondensationsprodukter af ethylenoxid med partielle estere, der er afledt af fedtsyre og hexitolanhydrider, for eksempel polyoxyethylensorbitanmonooleat. De nævnte vandige suspensioner kan også indeholde et eller flere præserveringsmidler, for eksempel ethyl-, n-propyl- og p-hydroxybenzoat, eller et eller flere farvestoffer, et eller flere aromastoffer og et eller flere sødemidler, såsom saccharose eller saccharin.
Olieagtige suspensioner kan fremstilles ved suspendering af den ηι.4.4«»Α S π*» μ m T« J *1 λΊ .S λ ara *ι ολΊ ί λ
4 DK 152050 B
olivenolie, sesamolie eller kokosnøddeolie, eller i en mineralolie, såsom flydende paraffin. De olieagtige suspensioner kan indeholde et fortykkelsesmiddel, for eksempel bivoks, hård paraffin eller ce-tyialkohol. Sødemidler, såsom de ovenfor angivne, og aromastoffer kan tilsættes til opnåelse af velsmagende orale præparater. Disse blandinger kan præserveres ved tilsætning af en antioxidant, såsom ascorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granulater, der egner sig til fremstilling af en vandig suspension ved tilsætning af vand, indeholder den aktive bestanddel i blanding med dispergerings- eller fugtemidler, suspenderingsmidler og et eller flere præserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fugtemidler og suspenderingsmidler er nærmere omtalt ovenfor. Der kan tilsættes yderligere fortyndingsmidler, for eksempel sødestoffer, aromastoffer og farvestoffer.
De omhandlede aktive forbindelser kan om ønsket også indgå i olie- i-vand-emulsioner. Den olieagtige fase kan være en vegetabilsk olie, for eksempel olivenolie eller arachisolie, eller en mineralolie, for eksempel flydende paraffin eller blandinger af disse.
Egnede emulgeringsmidler kan være naturligt forekommende gummier, for eksempel gummi acacia eller gummi tragaeanth, naturligt forekommende phosphatider, for eksempel sojabønnelecithin, estere eller partielle estere, afledt af fedtsyre og hexitolanhydrider, for eksempel sorbitanmonooleat, og kondensationsprodukter af de nævnte partielle estere med ethylenoxid, for eksempel polyoxyethylen-sorbitanmonooleat. Emulsionerne kan også indeholde sødemidler og aromastoffer.
Sirupper og eliksirer kan formuleres med sødemidler, for eksempel glycerol, sorbitol eller saccharose. Sådanne præparater kan også indeholde blødgøringsmidler, præserveringsmidler, aromastoffer og farvestoffer. De farmaceutiske præparater kan forekomme i form af sterile injicerbare præparater, for eksempel en steril injicerbar vandig eller olieholdig suspension. Denne suspension kan formuleres på i og for sig kendt måde under anvendelse af egnede dispergerings- eller fugtemidler og suspenderingsmidler som ovenfor angivet. i Det sterile injicerbare præparat kan også indeholde en steril inji- I carbar opløsning eller suspension i et ikke-giftigt parenteralt j acceptabelt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, for eksempel j
5 DK 152050 B
en opløsning i 1,3-hutandiol. Blandt acceptable bærermedier og opløsningsmidler kan nævnes vand, Ringer*s opløsning og iso-tonisk natriumchloridopløsning. Desuden kan anvendes sterile, ikke-flygtige olier som opløsningsmidler eller suspenderingsmedium. Til dette formål kan anvendes en vilkårlig blandet fikseret olie, herunder syntetiske mono- eller diglycerider. Desuden kan anvendes fedtsyre, såsom oleinsyre, til fremstilling af inhicerba-re tabletter.
De omhandlede forbindelser kan også indgives i form af suppositorier for rektal indgift af lægemidler. Disse præparater kan fremstilles ved blanding af lægemidlet med et egnet ikke-irriterende fortyndingsmiddel, der er fast ved sædvanlig temperatur, men bliver flydende ved legemstemperaturen, og som derfor vil smelte i rektum til frigivelse af lægemidlet. Sådanne stoffer er kakaosmør og polyethylenglycol.
Til topisk anvendelse kan anvendes cremer,, salver, gelatinøse blandinger, opløsninger eller suspensioner indeholdende det anti-inflammatoriske middel.
Dosisstørrelser kan ligge på 0,5 - 140 mg pr. kilogram legemsvægt, og passende doser til voksne patienter er således fra 25 mg - 7 g· Til behandling af inflammation eller til opnåelse af en anti-pyretisk eller analgetisk aktivitet kan benyttes mellem 0,1 og 50 mg af forbindelsen pr. kilogram legemsvægt pr. dag (5 mg til 3,5 g pr. patient pr. dag). Optimale doser ligger mellem 1 mg og 15 mg pr. kilogram legemsvægt pr. dag (50 mg til 1 g pr. patient pr. dag).
Forholdet mellem den aktive bestanddel og bæremediet kan varieres efter behov. Således kan den aktive bestanddel udgøre mellem 5 og 95 $ af det totale præparat. Enkelte doser kan indeholde fra 25 ®g til 500 mg af den aktive bestanddel.
Mængden af stof, der anvendes ved en behandling, afhænger af sygdommens art og patientens tilstand. Således kan alder, legemsvægt, almindelig sundhedstilstand, køn, diæt, indgivelsestidspunkt, indgivelsesvej, udskillelseshastighed, lægemiddel-kombination og sygdommens art og styrke spille en rolle for valg af terapi.
6 DK 152050B i
Forbindelserne fremstilles som nævnt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen* der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte.
Ifølge en hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne ved kondensationscyclisa-tion af en aminohydroxypyridin med en carboxylsyre, et syre-anhydrid eller syrehalogenid med formlen: O 0 R-C-OH, R-C-O- eller halogenid, i overensstemmelse med følgende reaktionsligning: ^ φ z] R1—V N T + ^C-R3-> pi--N i[ // ‘ R3 m I r-if m [I2 0 I afhængighed af kondensationsmidlets art og i nogen grad af den anvendte aminohydroxypyridin kan reaktionen enten betragtes som en ringslutning i et enkelt fælles trin eller som en to trinsproces, der som første trin omfatter dannelsen af et amid efterfulgt af ringslutning af amidet til dannelse af oxazoloringen. I mange tilfælde har det vist sig tilrådeligt og bekvemt at isolere amidmellemproduktet og foretage ringslutningen i et andet særskilt trin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler, hvor de med bogstav nummererede eksempler er eksempler på forbindelser, der ikke er omfattet af,den foreliggende opfindelse.
EKSEMPEL_A
! 2-Phenyloxazolo[4,5-b]pyridin j i
En blanding af 21 g 2-amino-3-hydroxypyridin og 130 g benzoesyre- j i anhydrid opvarmes til dannelse af en smelte og derefter, indtil | blandingen begynder at koge. Efter 10 minutter fjernes varmetil-
7 DK 152050B
førslen, og efter afkøling i flere minutter hældes smelten i 2 liter benzen. Den dannede opløsning ekstraheres med 4 x 200 ml 2,5 N saltsyre. Denne sure opløsning gøres derefter basisk med natriumhydroxidopløsning. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af 90 ml absolut ethanol, hvorved fås 12,5 g 2-phenyloxazolo-[4,5-b]pyridin, smp.: 125 - 127° C.
Ved anvendelse af samme fremgangsmåde som angivet i eksempel A med den ændring, at benzoesyreanhydridet erstattes med en ækvivalent mængde af et anhydrid med formlen: (R-CO^O, fremstilles 2- R-oxazolo[4,5-b]pyridinen som angivet i tabel I i overensstemmelse med følgende ligning:
RV~v ji ·*· <r-oo)2o-> 'J .....R
"R " RH2 ^
Tabel_I
Eksempel R1 R _Smp. (°C) 1 H 3-pyridyl 155 - 156
EKSEMPEL_B
2-(2-Eluorphenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin
En blanding af 5,5 g (0,05 mol) 2-amino-5-hydroxypyridin, 5,6 g (0,04 mol) 2-fluorbenzoesyre og 12 g polyphosphorsyre opvarmes til 175° C og holdes ved denne temperatur i 10 minutter. Efter afkøling hældes lidt af smelten i en blanding af is og vand.
Efter omrøring til dekomponering af polyphosphorsyren gøres blandingen alkalisk med ammoniumhydroxidopløsning. Det dannede bundfald opsamles og omkrystalliseres af benzen/petroleumsether, hvorved fås 4,0 g 2-(2-fluorphenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin, smp.: 126 - 127° C.
Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel B, idet der i stedet for den anvendte 2-fluorbenzoesyre anvendes en ækvivalent mængde af en benzoesyre med formlen: R~COOH, fremstilles de i
8 DK 152050B
tabel II nævnte 2-R-oxazolo[4,5-b]pyridiner i overensstemmelse med følgende lignings
>S>0H
R“ L X + R"C00H -* Rm-f- f Vr
2 N
TABEL_II
Reaktions-Eksempel temperatur nr._(fCJ_R* R_Smp. (°C) 2 210 H β-naphthyl 160 - 161 3 190 H 5-n-propylpyrid- 2-on-3-yl 251 - 252 4 200 H styryl 109 - 110 5 200 H 3-nitrophenyl 199 - 201 6 200 H biphenyl 188 - 189 7 145 H benzyl 95 - 97 8 170 H cyclohexyl 95 - 96 9 175 H 2-bromphenyl 60 - 61 10 210 H 4-methylsulfonyl- phenyl 277 - 279 11 175 H pyrid-2-yl 197 - 198 12 210 H pyrid-4-yl 171 - 173 13 180-205 H 2-methylsulfonyl- phenyl 140 - 144 14 180-185 H thiazol-4-yl 215 - 216 15 180-185 H 3-hydroxyphenyl '209 - 210 16 180-185 H 2-methylthio- phenyl 135,5 - 137,5 17 225 H imidazol-4(eller 5)-yl 271 - 272 18 180-185 H 3-methylthio- phenyl 82 - 84 19 180-185 H 2,3-dimethyl- phenyl 72 - 73 20 180-185 H 4-trifluor- methoxyphenyl 139 - 141
DK 152050B
2-(3-Dimethylaminophenyl)oxazolo[4,5-b3 pyridin EKSEMPEL_21
En blanding af 2,4 g 2-(3-nitrophenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin, 6 ml 37 1o formaldehydopløsning, 50 ml eddikesyre og 0,25 g Raney-nik-kel hydrogeneres. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen fordeles mellem vandig natriumbi-carbonatopløsning og benzen. Benzenfasen fraskilles, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til en olie. Olien optages i methylenchlorid og behandles med tør ether, der er mættet med hydrogenchlorid. Det dannede bundfald opsamles og vaskes med ether, hvorved fås 2-(3-dimethylaminophenyl)oxazolo[4,5-b]-pyridin«2H01, smp.: 208 - 209° C.
Eksempel 22 2-(3-Aminophenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin
En blanding af 700 mg 2-(3-nitrophenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin i 50 ml ethanol hydrogeneres over 150 mg 5 1° palladium-på-carbon-katalysator. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af chloroform-petroleumsether til dannelse af 2-(3-aminophenyl)oxazolo[4,5-b]]- pyridin, smp,: 179 - 180,5° 0·
Eksempel 23 2-Benzoyloxazolo[4,5-b]pyridin
En blanding af 800 mg 2-benzyloxazolo[4,5-b]pyridin, 2,5 g kalium-permanganat, 35 ml vand og 6 dråber 2,5 I natriumhydroxidopløsning opvarmes til 50 - 55° C i 3 timer. Efter afkøling tilsættes svovlsyre til en pH-værdi på ca. 6 og tilstrækkeligt natriumbisulfit til fjernelse af mangandioxid. Det krystallinske bundfald opsamles og omkrystalliseres af ethylacetat til dannelse af 2-benzoyloxazolo[4,5-b]Pyridin, smp.: 151 - 153° C.
2-( 3-Acetamidophenyl) oxazolo [4, 5-b ]pyridin
10 DK 152050 B
Eksempel 24
En opløsning af 0,63 g 2-(3-aminophenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin i 10 ml pyridin behandles med 0,35 ml eddikesyreanhydrid under omrøring. Efter omrøring i 72 timer fortyndes blandingen til 50 ml med vand. Efter omrøring i kort tid og afkøling opsamles det dannede bundfald, der vaskes med vand og tørres. Ted omkrystallisation af ethylacetat fås 2-(3-acetamidophenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin, smp.: 201,5 - 202,5° C.
Eksempel 25 2-(2-Methylsulfinylphenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin
En opløsning af 0,5 g 2-(2-methylthiophenyl)oxazolo[4,5-b]-pyridin i 50 ml acetone behandles med 3 g natriummetaperiodat.
Efter omrøring i 72 timer ved stuetemperatur fortyndes blandingen med 30 ml vand. Acetonen afdestilleres, og det dannede bundfald omkrystalliseres til dannelse af 2-(2-methylsulfinylphenyl)-oxazolo[4,5-bJpyridin, smp..: 153,5 - 155,5° C.
Fremgangsmåden ifølge eksempel 25 gentages med 2-(3-methylthio-phenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin som udgangsmateriale, hvorved fås 2-(3-methylsulfinylphenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin.
Eksempel c 2-(2-Fluorphenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin
Trin A: Præparation af 3-(2-fluorbenzoylamino)-2-pvridon
Til en opløsning af 3,3 g (0,03 mol) 3-amino-2-pyridon i 75 ml pyridin, afkølet på is, sættes portionsvis 6,3 g (0,04 mol) 2-fluorbenzoylchlorid i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 15 timer ved stuetemperatur hældes blandingen i isvand. Eet dannede bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 3-(2-fluorbenzoylamino)-2- J
o _ i pyridon, smp.; 223 C.
11 DK 152050 B
Trin Bi Præparation af 2°(2-fluorphenvl)oxazoloΓ5.4—b1pyridin
En opløsning af 5,4 g 3-(2-fluorbenzoylamino)-2-pyridon i 55 ml phosphoroxychlorid koges under tilbagesvaling i 5 timer. Overskud af phosphoroxychlorid afdampes, og remanensen behandles med is.
Det dannede bundfald opsamles og omkrystalliseres af hexan-petroleumsether, hvorved fås 3,1 g 2-(2-fluorphenyl)oxazolo-[5,4-b]pyridin, smp.: 119 - 120° G.
Ved fremgangsmåden ifølge eksempel C, trin A og B, idet der i stedet for 2-fluorbenzoylchlorid anvendes en ækvivalent mængde af et syrechlorid med formlen: R-COC1, fås 3-(R-carbonylamino)- 2-pyridoner og 2-R-oxazolo[5,4-b]pyridiner, der er angivet i tabel III, i overensstemmelse med følgende reaktioner:
O
/V*h2 1J^V“
A + o>R <\X
Η H
O
Trxn B POCl^ f jT V*
N 0 H
12 DK 152050 B
Tabel III
Eksempel R1 R Produktets smeltepunkt (° C)
Trin A Trin B
26 H 2-furyl 252-253 125-127 27· H 2-nitrophenyl 233-235 123-125 28 H 2-cyanophenyl 282 221 29 H 4-nitrophenyl 307 (dek.) 242-243 3C H 4-methylthiophenyl 228-229 157-159 31 H 4-cyanophenyl 258-260 220-221 32 H 3,4-methylendi- 232-234 185/5-187 oxyphenyl 33 H adamantan-l-yl 246-247 70-71
Eksempel 34 5-Chlor-2-phenyloxazolo[5,4-b ]pyridin
Trin A: Præparation af 5-chlor-3-nitro-2-pyridon 2-Amino-5-chlorpyridin (12,8 g, 0,1 mol) sættes til 50 ml koncentreret svovlsyre. Hertil sættes under omrøring 25 ml koncentreret salpetersyre. Efter at den eksoterme reaktion er overstået afkøles blandingen, som hældes på is. Bundfaldet opsamles og sættes til en blanding af 12 ml koncentreret svovlsyre og 150 ml vand.
Til denne opløsning, afkølet til 0° C, sættes 7 g natriumnitrit portionsvis, og den dannede blanding henstilles til opvarmning til stuetemperatur. Efter afkøling opsamles bundfaldet, der omkrystalliseres af dimethylformamid/ethanol til dannelse af 5-chlor-3-nitro-2-pyridon, smp.: 225 - 227° C.
Trin B: Præparation af 5-benzovlamino-5-chlor-2-pyridon 5-Chlor-3-nitro-2-pyridon (5,3 g) hydrogeneres i 225 ml ethanol og 6 ml eddikesyre i nærværelse af 0,6 g 5 °h palladium-på-carbon. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 75 ml pyridin, afkølet på is, og behandles i løbet af 15 minutter med 4,8 g benzoylchlorid. Isbadet og reaktionsblandingen henstilles til opvarmning til stuetemperatur. j
13 DK 152050B
Blandingen hældes på 200 g is. Ved fortynding med 500 ml Tand udskilles en olie, der ved vask med vand stivner til dannelse af 4 g fast stof. Den urene 3-benzoylamino-5-chlor-2-pyridon anvendes den direkte i næste trin.
Trin 0: Præparation af 5-chlor-2-phenyloxazolor5.4-blpyridin
En blanding af 2,1 g uren 3-benzoylamino-5-chlor-2-pyridon og 7 g polyphosphorsyre opvarmes i 10 minutter til 140 - 150° C.
Der tilsættes isvand, bundfaldet opsamles på filter, og det faste stof ekstraheres med varm benzen. Benzenen afdampes, og remanensen optages i ether, filtreres gennem aluminiumoxid og inddampes til tørhed, hvorved fås 300 mg 5-chlor-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin9 smp.: 150 - 151° C.
Eksempel 35 5-Nitro-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin
Trin A: Præparation af 3-amino-5-nitro-2-pyridon
En opløsning af 5,5 g 3,5-dinitro-2-pyridon i 200 ml methanol indstilles til en pH-værdi på 8 med ammoniumhydroxid. Ved 60 -65° C sættes langsomt en opløsning af 10,8 g natriumsulfid-nonahydrat i 30 ml vand. Efter 1 time ved 60 - 65° C afdampes opløsningsmidlet, og remanensen ekstraheres med varm benzen og eddikesyre til neutralisering af natriumsaltet. Benzenen afdekanteres og afkøles til dannelse af et bundfald. Ved omkrystallisation af methanol fås 3-amino-5-nitro-2-pyridon, smp.: 200 - 201° 0.
Trin B: Præparation af 3-benzoylamino-5-nitro-2-pyridon
En opløsning af 100 mg 3-amino-5-nitro-2-pyridon i 1,5 ml pyridin afkøles og behandles med 200 mg benzoylchlorid. Efter 2 timer tilsættes vand. Den udskilte olie vaskes med vand og udrives med ether. Det dannede stof omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås 3-benzoylamiho-5-nitro-2-pyridon, smp.: 267 - 268° C.
I.
14 DK 152050 B
Trin G: Præparation af 5-nitro-2-phenyloxazolor5.4-b]pyridin
En blanding af 300 mg 3-benzoylamino-5-nitro-2-pyridon og 1,5 g polyphosphorsyre opvarmes til 180° C i 15 minutter. Blandingen afkøles, vaskes med is, og bundfaldet opsamles. Bundfaldet opløses i ether, opløsningen filtreres gennem aluminiuinoxid og afdampe s, hvorved fås 5-nitro-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin, smp.: 219 - 220° C.
Eksempel 36 5-Benzoylamino-2-phenyloxazolo[5,4-b ]pyridin
En opløsning af 80 mg 5-amino-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin i 1 ml pyridin behandles med 0,07 ml benzoylchlorid. Efter henstand i 1 time fortyndes blandingen med isvand. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af methanol, hvorved fås 5-benzoylamino-2-phenyl-oxazolo[5,4-b]pyridin, smp.: 191 - 192° C.
Eksempel 37 2,5-Diphenyloxazolo[5 > 4-b]pyridin
En blanding af 180 mg 5-amino-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin, 10 ml benzen og 0,2 ml isoamylnitrit koges under tilbagesvaling i 1,5 timer. Den varme opløsning filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen ekstraheres med ether, og ekstrakten filtreres gennem aluminiumoxid og inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås 2,5-diphenyloxazolo-[5»4-b]pyridin, smp.: 151 - 152° G.
Eksempel 38 5-Isopropoxycarbonylamino-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin
En blanding af 300 mg 5-amino-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin og 3 ml pyridin afkøles på is, og hertil sættes 0,2 ml isopropyl-chlorformiat. Blandingen holdes i et køleskab i 5 dage og fortyndes med is og vand. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af isopropanol, hvorved fås 5-isopropoxycarbonylamino-2-phenyl-oxazolo[5,4-b]pyridin, smp.: 210 - 211° C.
2-(4-Carbamylphenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin
15 DK 152 05 OB
Eksempel 39
En opløsning af 600 mg 2-(4-cyanophenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin i 8 ml koncentreret svovlsyre henstilles ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen hældes på is,' og det hvide bundfald opsamles på filter, hvorved fås 2-(4-carbamylphenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin, smp.: 315° C (dek.).
Eksempel 40 2-(4-Dimethylaminophenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin
En blanding af 2,4 g 2-(4-nitrophenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin, 7 ml 37 % formaldehydopløsning, 5 ml eddikesyre og 0,25 g Raney-nikkel og 125 ml methanol hydrogeneres. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen ekstraheres med vand, og den i vand uopløselige remanens omkrystalliseres af chloroform-petroleumsether til dannelse af 2-(4-dimethylaminophenyl)oxazolo-[5,4-b]pyridin, smp.: 168 - 170° C.
Eksempel 41 2-(2-Aminophenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin
En blanding af 700 mg 2-(2-nitrophenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin i 50 ml ethanol hydrogeneres over 150 mg 5 f> palladium-på-carbon-katalysator. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af chloroform-petrol eumsether til dannelse af 2-(2-aminophenyl)oxazolo [5,4-b] - pyridin, smp.: 142 - 144° C.
Eksempel 42 2-(2-Benzoylaminophenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin
En iskold opløsning af 1 g 2-(2-aminophenyl)oxazolo[5,4-b]- pyridin i 15 ml tør pyridin behandles ved langsom tilsætning af 1 g benzoylchlorid. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og omrøres i 10 minutter, og det dannede faste stof opsamles på filter og omkrystalliseres med benzen, hvorved fås 2-(2-benzoyl-aminophenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin, smp.: 197 - 198° C.
5-Chlor-2-(2-fluorphenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin
16 DK 152050 B
Eksempel 43
Trin A: Præparation af 5-chlor-3-(2-fluorbenzoylamino)-2- pyridon__
En opløsning af 1,7 g 5-chlor-3-nitro-2-pyridon i 75 ml ethanol og 2 ml eddikesyre hydrogeneres over 0,2 g 5 % palladium-på-carbon. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningen inddampes til tørhed.
Den tørrede remanens opløses i 30 ml pyridin, afkøles på is og "behandles med 1,6 g 2-fluorbenzoylchlorid i løbet af 5 minutter. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer og hældes på isvand. Det dannede bundfald opsamles på et filter (1,5 g) og anvendes direkte i næste trin uden rensning.
Trin B: Præparation af 5-chlor-2-(2~fluorphenyl)oxazolo- ί5.4-bΊpyridin_
En blanding af 1,5 g af ovennævnte amid og 5 ml polyphosphorsyre opvarmes til 160° C i 10 minutter. Efter afkøling sættes blandingen til isvand. Bundfaldet opsamles og ekstraheres med 75 ml varm benzen, og ekstrakten affarves med aktivt kul og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i methylenchlorid og filtreres gennem aluminiumoxid, og filteret vaskes med ether. Produktet, 5-chlor-2-(2-fluorphenyl)oxazolo[5,4-b]pyridin, udkrystalliserer af filtratet og har et smeltepunkt på 140 - 141° c.
Eksempel 44 5-Dimethylamino-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin 5-Nitro-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin (1,2 g) i 75 ml methanol, 75 ml benzen, 5 ml eddikesyre og 8 ml 37 % formaldehydopløsning hydrogeneres over 1,5 teskefuld Raney-nikkel. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet fortyndes med 10 ml vand og gøres basisk med fast natriumbicarbonat. Blandingen inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås 5-dimethylamino-2-phenyloxazolo£5,4-b)pyridin, smo.: 127 -129° C.
17 DK 152050 B
Eksempel 45 5- Methoxy-6-methyl-2-phenyloxazolo[5,4-b]pyridin
Trin Å: Præparation af 5-methoxy-2-methvl-6-nitropyridin
Til en iskold blanding af 3 ml koncentreret svovlsyre og 3 ml rygende salpetersyre sættes 0,5 g 3-methoxy-2-methylpyridin i løbet af 5 minutter. Efter spontan opvarmning til stuetempera» tur opvarmes blandingen til 55 - 60° C i 6 timer. Blandingen afkøles og sættes til 35 ml isvand. Efter omrøring i 2 timer op-samles bundfaldet, der tørres, hvorved fås 3-methoxy-2-methyl=6~ nitropyridin, smp.: 99 - 100,5° C.
Trin Bs Præparation af 6-amino-5-methoxy-2-methylpyridin 3-Methoxy-2-methyl-6-nitropyridin (0,317 g) i 20 ml methanol, hydrogeneres over 0,1 g 5 1° palladium-på-carbon. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved fås 6- amino-3-methoxy-2-methylpyridin, der anvendes direkte i næste trin.
Trin 0: Præparation af 5-methoxy-6-methyl-2-pyridon
Til en iskold blanding af 0,2 ml koncentreret svovlsyre, 2,0 ml vand og 138 mg 6-amino-3“methoxy-2-methylpyridin sættes en opløsning af 75 mg natriumnitrit i 1 ml vand, Ben kolde opløsning henstilles til opvarmning ved stuetemperatur i løbet af 18 timer. Blandingen fortyndes med lidt vand og gøres basisk med fast na-triumbicarbonat. Blandingen ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakten inddampes til tørhed, hvorved fås 120 mg 5-methoxy- 6-methyl-2-pyridon, der anvendes direkte i næste trin.
Trin D: Præparation af 5-methoxv-6-methyl-5-nitro-2-pyridon
Til en blanding af 4,2 g 5-methoxy-6-methyl-2-pyridon i 50 ml iskold koncentreret svovlsyre sættes 2,5 ml koncentreret salpetersyre dråbevis ved ca. 5° C i løbet af 60 minutter. Omrøringen i kulden fortsættes i 18 timer. Blandingen sættes til ca, 700 g is under omrøring. Efter ca. 30 minutter opsamles bundfaldet9 der vaskes med vand og tørres, hvorved fås 3,7 g 5-methoxy-6-methyl-3-nitro-2-pyridon, der anvendes direkte i næste trin.
18 DK 152050 B
Trin E: Præparation af 3-benzoylamino-5-methoxy-6-methyl-2- pyridon_ 5-Methoxy-6-methyl-3-nitro-2-pyridon (1,84 g) i 100 ml methanol hydrogeneres over 0,3 g 5 $ palladium-på-carbon-katalysator. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 15 ml pyridin og "behandles i kulden med 1,2 ml benzoylchlorid. Efter henstand i 18 timer på is fortyndes blandingen med vand. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af ethanol. Det dannede stof ekstraheres flere gange med ether, og det uopløselige stof omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 3-benzoylamino-5-methoxy-6-methyl-2-pyridon, smp.: 247 - 248° C.
Trin B: Præparation af 5-methoxy-6-methyl-2-phenyloxazolo- Γ5.4-b]pyridin_
En blanding af 200 mg 3-benzoylamino-5-methoxy-6-methyl-2-pyridon og 3 ml phosphoroxychlorid opvarmes på dampbad i 20 timer. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen optages i ether, gøres basisk med ammoniumhydroxid og fortyndes med vand. Etheren fraskilles, og den vandige fase ekstraheres 3 gange med ether. De forenede etherfaser tørres og inddampes til tørhed, hvorved fås 5-methoxy~6-methyl-2-phenyloxazolo[5,4-bjpyridin, smp.: 167- 168° C.
Eksempel 46 2-(2-Cyanophenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin
En blanding af 2,8 g 2-(2-bromphenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin, 1,6 g cuprocyanid og 15 ml N-methylpyrrolidinon afluftes ved gen-nembobling af nitrogen gennem blandingen i 5 minutter. Den opvarmes dernæst til 175° C på oliebad og holdes ved denne temperatur i 5 timer under en nitrogenatmosfære, hvorefter der afkøles til stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles med 75 ml 10 io ammoniumhydroxid, og det dannede bundfald udfældes. Bundfaldet ekstraheres med 100 ml kogende methylenchlorid, og methylen-chloridet afdampes. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid, hvorved fås 2-(2-cyanophenyl)oxazolo[4,5-b]pyridin, smp.: 166 - 167° C.
19 DK 152050 B
Farmakologiske forsøg
Den efterfølgende tabel viser den fordelagtige virkning af forbindelserne fremstillét ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i sammenligning med den kendte forbindelse indomethacin.
TABEL
ID50 mus p.g. Maveblødning
Syntnétaseprøve (læsioner på (cyclooxygenase- Perforeret 2 mm og derover inhibering) tarm, sår i diameter) _^ug/ml_ mg/kg__mg/kg_ άοη
R
2-F 3 4/5 ved 256 2-CN - 0/5 ved 256 2,6-F2 15 0/5 ved 256 3/5 ved 256
Orø'1"·
R
2-F 3 0/5 ved 512 2-CN 14 0/5 ved 256 INDOMETHACIN 10 5/5 ved 2,4

Claims (4)

  1. 20 DK 152050 B P_a_t_e_n_t_k_r_a_v_^ Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazolopyridiner med den almene formel: i r^V°\ hvori N-atomet findes i 4- eller 7-stillingen, n R er (a) en gruppe med formlen: -v , hvori n er et helt tal 0-3, og X er (1) halogen, (2) alkoxy med 1-6 carbonatomer, (3) alkyl med 1-6 carbonatomer, (4) nitro, (5) phenyl, (6) alkylsulfonyl med 1-6 carbonatomer, (7) trihalogenalkyl med 1-6 carbonatomer, (8) cyano, (9) alkylthio med 1-6 carbonatomer, (10) carbamyl, j (11) dialkylamino med 1-6 carbonatomer i j hver alkylgruppe, 1 (12) alkylsulfinyl med 1-6 carbonatomer, ! (13) trifluormethoxy, (14) hydroxy, (15) alkanoylamino med 1-6 carbonatomer, (16) amino, eller (17) to X-grupper ved nabostillede carbonatomer tilsammen danner methylendioxy, j
  2. 21 DK 152050 B (b) alkyl med 1-6 carbonatomer, (c) pyridyl, cyanopyridyl, furyl, imidazolyl, thiazolyl, (d) naphthyl eller (e) adamantyl, R1 er (a) halogen, (b) alkyl med 1-6 carbonatomer, (c) nitro, (d) trihalogenalkyl med 1-6 carbonatomer, (e) amino, (f) benzoylamino, (g) alkoxy med 1-6 carbonatomer, (h) dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkylgrappe, (i) phenyl, (j) alkoxycarbonylamino med 1-6 carbonatomer i alkoxygruppen, og m er 1 eller 2, idet R er forskellig fra phenyl, chlorphenyl, alkoxyphenylr, alkyl-phenyl, nitrophenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, alkyl eller cyclo-alkyl, hvis R^ er halogen, kendetegnet ved, at iman ved kondensation cycliserer to forbindelser med formlerne: λ—CBi °s /° - r3 · m2 z / o II hvor Z er -OH, halogen, eller R-C-0-, til dannelse af en forbindelse med formlen: 4 3 Rm— hvor er (a) R , hvori n er et helt tal fra 1 - 3, og 1'er
  3. 22 DK 152050 B (I) hydrogen, ( 2) halogen, ( 3) alkoxy med 1-6 carbonatomer, ( 4) alkyl med 1-6 carbonatomer, ( 5) nitro, ( 6) phenyl, ( 7) alkylsulfonyl med 1-6 carbonatomer, ( 8) trihalogenalkyl med 1-6 carbonatomer, ( 9) cyano, (10) alkylthio med 1-6 carbonatomer, (II) dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkylgruppe, (12) alkylamino, (13) mercapto, (14) trifluormethoxy, (15) hydroxy, R2 - (16) SO IT 2 » hvor R er hydrogen eller .alkyl, eller "" R (17) to X-grupper ved nabostillede carbonatomer tilsammen danner methylendioxy, (b) alkyl-<^J^Xn , (c) alkenyl> (d) alkyl med 1-6 carbonatomer, (e) cycloalkyl med 1-6 carbonatomer, (f) naphthyl eller tetrahydronaphthyl, j (g) adamantanyl, (h) -(0H2)w0N, hvor w er 1, 2 eller 3, (i) pyridyl, cyanopyridyl, furyl, imidazolyl eller thiazolyl, i i R4 er (a) hydrogen, (b) halogen, (c) alkyl med 1-6 carbonatomer, (d) nitro,
  4. 23 DK 152050 B (e) trihalogen-alkyl, eller (f) alkoxy, og m er 1 eller 2, idet kondensationen ikke udføres i nærværelse af polyphosphorsyre ved 130 - 230 °C i et tidsrum fra 5 minutter til 1 time, hvis R1 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R er alkyl-, alkoxy- eller halogensubstitueret phenyl, hvorefter om ønsket 3 /T3rx n hvis R er -M , hvor X er hydroxy, hydroxygruppen alkyle- X-—/ .R2 res til alkanoyloxy eller -0(CH~) 0 , hvor w er 1, 2 * W eller 3. t1
DK284973A 1972-06-14 1973-05-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolopyridiner DK152050C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK357175A DK138456B (da) 1972-06-14 1975-08-06 Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazolo(4,5-b)pyridiner.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26289872A 1972-06-14 1972-06-14
US26289872 1972-06-14
BE147896A BE819177R (fr) 1972-06-14 1974-08-26 Oxazolo- et thiazolopyridines
BE147896 1974-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK152050B true DK152050B (da) 1988-01-25
DK152050C DK152050C (da) 1988-07-18

Family

ID=25648082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK284973A DK152050C (da) 1972-06-14 1973-05-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolopyridiner

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS5943475B2 (da)
AR (1) AR208500A1 (da)
AT (1) AT333277B (da)
AU (1) AU472528B2 (da)
BE (2) BE800868A (da)
CA (1) CA1019741A (da)
CS (1) CS178889B2 (da)
DD (1) DD105237A5 (da)
DE (1) DE2330109A1 (da)
DK (1) DK152050C (da)
FI (1) FI57417C (da)
FR (1) FR2187356B1 (da)
GB (1) GB1421619A (da)
LU (1) LU67786A1 (da)
NL (1) NL184836C (da)
SE (2) SE401675B (da)
ZA (1) ZA733760B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2527321A1 (de) * 1975-06-19 1976-12-23 Merck & Co Inc Oxazol eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
JPS527992A (en) * 1975-07-04 1977-01-21 Merck & Co Inc Oxazolo *4*55b* pyridines
NL187021C (nl) * 1975-07-15 1991-05-01 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met anti-inflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte anti-inflammatoir werkzame 2-fenyl-oxazolo-(4,5-b)pyridinederivaten.
US4011326A (en) * 1975-07-29 1977-03-08 Merck & Co., Inc. 2-Substituted oxazolo[4,5-b]pyridine anti-inflammatory agents
US4753673A (en) * 1977-07-22 1988-06-28 The Dow Chemical Company Trifluoromethyl pyridinyloxyphenoxy and pyridinylthiophenoxy propanoic acids and propanols and derivatives thereof and methods of herbicidal use
EP0021453B1 (en) * 1977-08-12 1985-04-10 Imperial Chemical Industries Plc 2-chloro-5-trichloromethylpyridine
JPS5461182A (en) * 1977-10-20 1979-05-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 2-phenoxy-5-trifluoromethylpyridine compounds
JPS5461183A (en) * 1977-10-21 1979-05-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 2-substituted-5-trifluoromethyl pyridine compounds
EP0003877B1 (en) * 1978-02-15 1988-02-03 Imperial Chemical Industries Plc Herbicidal derivatives of 2-(4(2-pyridyloxy)phenoxy)propane, processes for preparing them, and herbicidal compositions containing them
JPS55130840U (da) * 1979-03-12 1980-09-16
JPS55124763A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 5-trifluoromethyl-2-pyridone derivative
GB8333514D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives
FR2652085A1 (fr) * 1989-09-20 1991-03-22 Science Organisation Nouveau procede de synthese de derives d'oxazolopyridines.
DK0937075T3 (da) * 1996-11-11 2004-04-13 Altana Pharma Ag Hidtil ukendte imidazo- og oxazolopyridiner som phosphodiesteraseinhibitorer
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP2002517396A (ja) * 1998-06-04 2002-06-18 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症性化合物
WO2000075145A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU2002216649A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Lynn Bonham Benzoxazole lpaat- beta inhibitors and uses thereof
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2007019416A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
NZ591824A (en) * 2008-08-29 2013-07-26 Treventis Corp Butyrylcholinesterase ligands as diagnostic tools and treatment for deseases of the nervous system
US8343997B2 (en) 2008-12-19 2013-01-01 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
BR112012007237A2 (pt) * 2009-09-30 2019-09-24 Sumitomo Chemical Co composição e método para controlar pragas artrópodes
CA2812087A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
MX2013006847A (es) 2010-12-24 2013-07-29 Sumitomo Chemical Co Compuesto heterociclico fusionado y su uso para el control de plagas.
US20170217941A1 (en) * 2014-06-25 2017-08-03 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JP2017537909A (ja) 2014-12-02 2017-12-21 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての二環式化合物 本出願は、新規二環式化合物、それら化合物を含んでいる組成物、害虫（ａｎｉｍａｌ ｐｅｓｔ）を防除するためのそれらの使用、並びに、それらを調製するための方法及び中間体に関する。
WO2017127627A1 (en) * 2016-01-21 2017-07-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds for treatment of trypanosomes and neurological pathogens and uses thereof
CN109790132B (zh) * 2016-07-07 2024-03-05 保土谷化学工业株式会社 具有苯并唑环结构的化合物及有机电致发光元件

Also Published As

Publication number Publication date
FI57417C (fi) 1980-08-11
SE7604385L (sv) 1976-04-14
SE432767B (sv) 1984-04-16
AU472528B2 (en) 1976-05-27
AR208500A1 (es) 1977-02-15
BE800868A (fr) 1973-12-13
DK152050C (da) 1988-07-18
NL184836B (nl) 1989-06-16
AT333277B (de) 1976-11-10
NL184836C (nl) 1989-11-16
NL7307582A (da) 1973-12-18
CS178889B2 (en) 1977-10-31
SE401675B (sv) 1978-05-22
ZA733760B (en) 1975-01-29
JPS4961195A (da) 1974-06-13
FI57417B (fi) 1980-04-30
LU67786A1 (da) 1973-08-16
FR2187356A1 (da) 1974-01-18
DE2330109A1 (de) 1974-01-03
BE819177R (fr) 1975-02-26
DD105237A5 (da) 1974-04-12
JPS5943475B2 (ja) 1984-10-22
AU5651173A (en) 1974-12-05
FR2187356B1 (da) 1977-01-28
ATA508673A (de) 1976-03-15
CA1019741A (en) 1977-10-25
GB1421619A (en) 1976-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152050B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolopyridiner
JP6704421B2 (ja) Ｄｎａアルキル化剤
JP3168565B2 (ja) ３−アミドインドリル誘導体類
DE60003949T2 (de) 5-aryl-1h-1,2,4 triazolverbindungen als cyclooxygenase -2 inhibitoren und dieseenthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69906311T2 (de) Diarylbenzopyranderivate als cyclooxygenase-2-inhibitoren
CN107176933B (zh) 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
NZ521386A (en) Substituted beta-carbolines with lkB-kinase inhibiting activity
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
JPS597703B2 (ja) ピリジン誘導体の製造方法
FR2490644A1 (da)
WO1997013767A1 (de) Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren
WO2005123687A1 (de) Substituierte tetrahydro-2h-isochinolin-1-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
FI63933C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler
JPH0471077B2 (da)
JPH0313235B2 (da)
HU193348B (en) Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity
WO2018161831A1 (zh) Gpr84受体拮抗剂及其应用
US3478040A (en) Glyceryl 2-(x,y,z-substituted anilino) nicotinates
KR900004828B1 (ko) 페닐-나프티리딘의 제조방법
WO1997037977A1 (de) Substituierte-chinolin-derivate mit antiviraler wirkung
WO2022198003A1 (en) Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
JP2899757B2 (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
US4131677A (en) Anti-inflammatory oxazolo [5,4-b]pyridines
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP2963496B2 (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed