DK159114B

DK159114B - Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser

Info

Publication number: DK159114B
Application number: DK254386A
Authority: DK
Inventors: Hans-Guenther Hege; Gerhard Eisen; Horst Koenig; Gerda Von Philipsborn
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1985-06-01
Filing date: 1986-05-30
Publication date: 1990-09-03
Also published as: DE3519693A1; HU196199B; IL78666A; ZA864041B; CA1288102C; ES555545A0; AU5809586A; EP0204269B1; DK254386A; ATE53837T1; ES8705448A1; AU587034B2; DE3670841D1; FI84827C; DK254386D0; EP0204269A1; DK159114C; IL78666A0; US4730042A; FI862314A0

Description

DK 159114 B

i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ben-zyldihydrofuropyridinderivater samt præparater indeholdende disse forbindelser.

5 I DE-OS 2 711 655 er beskrevet pyridinylaminoalkylether, der er i besiddelse af antiarrytmisk og/eller lokal-anæstetisk virkning. Den kendteste af disse forbindelser er Barucainid (eksempel 34 fra det nævnte tyske offentliggørelsesskrift).

10

Man har nu fundet forbindelser, der er i besiddelse af en kraftigere virkning. Opfindelsen tilvejebringer således pyridin-derivater med den almene formel I

15 R3 r2Y'Y0-ch2-ch2-ch2-ch2-nh-r^ 20 hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, 25 2 3 R og R sammen betegner gruppen hvori et hydrogenatom er erstattet med en hydroxy- eller methoxy-gruppe, og 4 30 R betegner en n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, samt salte heraf med fysiologisk acceptable syrer.

Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvori 1 2 3 R har den angivne betydning, og R og R sammen betegner 4 35 gruppen -CHOH-O-CE^ eller -CI^-O-CHOH-, og R betegner en isopropylgruppe.

2

DK 159114B

Som fysiologisk acceptabel syrer egner sig specielt til saltdannelse: saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpe tersyre, fumarsyre, alifatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl- eller sulfonsyrer som my-5 resyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, pyrovinsyre, benzoesyre, anthranilsyre, p-hy-droxybenzoesyre eller salicylsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, ethylensulfon-10 syre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, cyclohe-xylaminosulfonsyre eller sulfanilsyre. Yderligere syrer til dette formål er beskrevet i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, side 224 til 225, Birkhåuser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.

15

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at man omsætter

(a) en pyridinol med formlen II

20 R3 βΖΎίιΓ0Η

-CH

25 12 3

hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen III

X-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 (III) 30 4 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X betegner en reaktionsdygtig gruppe, eller

(b) omsætter en pyridinol med formlen III med en for-35 bindelse med formlen IV

3 DK 159114 B

Y-CH2-CH2-CH2-CH2-Z (IV) hvori Y og Z betegner et halogenatom, og herefter omsætter med en anion med formlen V 5 NH2-R4 (V)

hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, eller 10 (c) omsætter en amin med formlen VI

R3

Rfc'^YO-CHa-CHz-O^-CHj.-NHa R’—-CH2^N>^CH3 15 12 3

hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen VII

20 X-R4 (VII) 4 hvori X og R har den ovenfor anførte betydning, eller 25 (d) omsætter en forbindelse med formlen Villa eller Vlllb 30 35

DK 159114 B

4

O H

w

HO C

H2C'yJyO-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR«' (Villa) R C3-CH2-^:tN^'CH3 5 eller ch2oh

10 0=CH'y^vy'0-CH2-CH2-CH2"CH2 NHR

«,_^3_α,2ΛΛεΗ, 15 hvori R1 2 og R4 har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en syre, og at man eventuelt overfører de således fremstillede forbindelser til salte med fysiologisk acceptable syrer.

20 Omsætningen (a) gennemføres fortrinsvis i opløsnings middel ved temperaturer fra 0 til 150 °C, fortrinsvis 20 til 100 °CT Velegnede opløsningsmidler er lavere alkoholer med 1 til 4 C-atomer, specielt methanol eller ethanol, lavere alifatiske ketoner, specielt acetone, benzen 25 eller alkyl- eller halogenbenzener, som chlorbenzen eller toluen, alifatiske eller cycliske ethere, som diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Dersom man anvender en ether som opløsningsmiddel, kan denne hensigtsmæssigt som yderli-30 gere opløsningsmiddel være tilsat hexamethylphos-phorsyretriamid.

en fordelagtig variant, specielt når der ikke fore 2 findes nogen let forsæbeligt funktionel gruppe i pyri-35 dinolen, anvendes tofasede opløsningsmidler, specielt blandinger af vand med en chloreret carbonhydrid som dichlormethan eller en benzencarbonhydrid som benzen 5

DK 159114 B

eller toluen og til dette formål den i og for sig kendte faseoverførselskatalysemetode som f.eks. beskrevet af M. Makosza i Pure and Applied Chemistry, 1975, nr. 43, side 439. De foretrukne baser hertil er faseblandinger af et 5 alkalihydroxid, specielt natriumhydroxid, og en kvaternær ammoniumbase eller en phosphoniumbase, der anvendes i katalytisk mængde i form af deres salte, som f.eks. tri-ethylbenzylammoniumchlorid, tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat, tributylhexadecylphosphoniumbromid.

10

Som den reaktionsdygtige gruppe betegnet X kan specielt nævnes en med en stærk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en hydrohalogensyre, som saltsyre, hydrogen-bromidsyre eller hydrogeniodidsyre, svovlsyre eller en 15 stærk organisk sulfonsyre som f.eks. benzensulfonsyre, methansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre, forestret hydroxygruppe; til dette formål betegner X fortrinsvis chlor, brom eller iod.

20 Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et ækvivalent eller en overskydende mængde base som syrebindende middel som f.eks. alkalihydroxid, -carbonat eller -alkoholat, idet specielt de tilsvarende natriumeller kaliumforbindelser anvendes.

25

Til omsætningen kan man også anvende forbindelsen IX i form af dennes alkalisalte, specielt natrium eller kaliumsalte. Til saltdannelse anvendes de ovennævnte alkaliforbindelser eller også, specielt når der anvendes 30 et aprotisk opløsningsmiddel, natrium- eller kaliumamid eller -hydrid.

Betingelserne for omsætningen af II med IV (fremgangsmåde (b)) svarer med hensyn til de anvendte opløsningsmidler, 35 baser som syrebindende middel og temperaturer til de for fremgangsmåden (a) nævnte. For at holde dannelsen af biprodukter, specielt foretheringen fra 2 mol DK 159114B i II så lavt som muligt, anvendes fortrinsvis forbindelsen IV i det mindste i dobbelt molært overskud, eller man anvender en forbindelse, hvori X og Y er forskellige, således at deres forskellige reaktivitet kan udnyttes, 5 således som det f.eks. er, når det drejer sig om for brom i forhold til chlor.

Det således fremstillede mellemprodukt med formlen IX

10 R3 R CH 2-CH2 - CH2-CH 2 - z r 1—^ )—ch2.^n^m:h3 (IX) 15 kan isoleres og herefter for sig omsættes med aminen 4 NH2R eller også direkte i den fra det første fremgangsmådetrin opnåede reaktionsblanding med aminen.

20 Denne omsætning foretages som ovenfor angivet hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en base.

Til dette formål kan som base også anvendes et overskud 4 af aminen NI^R , som også samtidig tjener som opløsningsmiddel. Omsætningen sker ved forhøjede temperaturer, for-25 trinsvis ved temperaturer fra 60 eC til 20 °C under normalt tryk og eventuelt i et lukket udstyr under forhøjet tryk, specielt når der anvendes en flygtig amin.

Aminalkyleringen efter fremgangsmåden (c) gennemføres 30 fortrinsvis i en lavere alkohol, fortrinsvis methanol eller ethanol, og i nærvær af en base som syrebindende middel, fortrinsvis natriumcarbonat, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur indtil tilbagesvalingstemperaturen .

35 4

Fremstillingen af en forbindelse med formlen I, hvori R betegner en isopropylgruppe, kan også ske ved reduktiv

DK 159114B

7 aminalkylering. Denne omsætning gennemføres fortrinsvis som katalytisk hydrering i nærvær af platin.

De til fremstillingsmetoderne nødvendige udgangsstoffer 5 kan fremstilles på kendte måder (se f.eks. DE-OS 2 711 655).

Forbindelsen med formlen VI kan fremstilles ved opvarmning af forbindelsen IX, opløst i en lavere alkohol 10 som ethanol, med overskud af ammoniak i et lukket system.

Den kan også fremstilles ved opvarmning af forbindelser med formlen IX opløst i et polært opløsningsmidel specielt dimethylformamid, med phthalimidkalium under dannelse af det tilsvarende phthalimid-derivat og omsætning 15 heraf med hydroxylamin, fortrinsvis i en lavere alkohol som methanol og i nærværelse af et alkoholat, som natriummethanolat.

Afhængigt af fremgangsmådebetingelserne og udgangsfor-20 bindeiserne opnår man de omhandlede forbindelser i fri form eller eventuelt i form af deres syreadditionssalte. Syreadditionssaltene kan foreligge som basiske, neutrale eller blandede salte, eventuelt i form af hydrater. De ved fremstillingsmetoderne opnåede syreadditionssalte kan 25 på i og for sig kendt måde overføres til den fri base med basiske midler som alkali- eller ionbyttere. På den anden side kan de opnåede frie baser uden videre overføres med organiske eller uorganiske syrer til saltene.

30 Eventuelt kan syreadditionssalte, som pikraterne eller perchloraterne, også tjene til oprensning af de fremstillede forbindelser, idet man overfører de frie baser til disses salte, fraskiller disse og atter frigør baserne af saltene.

De omhandlede forbindelser kan delvist, afhængigt af udgangsforbindelserne og arbejdsmetoderne, fremkomme som 35

DK 159114 B

8 optiske antipoder eller racemater. Fremstillede racemater kan på i og for sig kendt måde overføres til de optiske antipoder, f.eks. ved omsætning med en optisk aktiv syre, der danner salte med den racemiske forbindelse og 5 adskillelse i de diastereomere, eller ved hjælp af mikroorganismer eller ved omkrystallisation med et optisk aktivt opløsningsmiddel. Særlige anvendelige optiske aktive syrer er f.eks. D- og L-formerne af vinsyre, æblesyre, mandelsyre eller kamfersulfonsyre.

10

De omhandlede forbindelser er kraftigt antiarrhytmisk virkende og er velegnede til terapi af hjerterytmeforstyrrelser. De farmakologiske undersøgelser til bestemmelse af den anti-arrhytmiske virkning gennemførtes i 15 forhold til det kendte anti-arrhytmikum Barucainid.

Som forsøgsdyr anvendtes han-Sprague-Dawley-rotter med en vægt på 180 til 300 g.'“ Narkose blev foretaget med 10CT mg/kg thiobutabarbital intraperitonealt. Til opnåelse af 20 arrhytmier infunderedes akonitin med en doseringshas-tighed på 5 wg/kg.min . Forsøgsforbindelsen blev indgivet intravenøst umiddelbart inden starten af akonitin-infusionen. Målestørrelsen er den mængde akonitin, ved hvilken der hos dyrene forekommer de første arrhytmier, 25 idet der undersøges med EKG (tab af P„ ventrikulær extrasystole og tachykardi). Hos ubehandlede dyr var den arrhytmogene akonitin-dosis 16,5 τ 0,34 μ g/kg (n = 120).

Ud fra den lineære sammenhæng mellem log dosis (mg/kg) af forsøgsforbindelsen og—den relative forøgelse af den-30 arrhytmogene akonitin-dosis (Δ %) bestemtes den dosis, der bevirker 50 % tilvækst.

Som yderligere kriterium for den anti-arrhytmiske ef fektivitet vurderedes den maximalt opnåede virkning (Δ 35 %)·

DK 159114B

9

Herudover bestemtes den dosis af forsøgsforbindelsen, der ved EKG fremkaldte toxiske forandringer (ST-sænkning; P-tab; extrasystoler). Som mål for den terapeutiske bredde af de omhandlede forbindelser bedømtes kvotienten mellem 5 den EKG-toxiske dosis og den anti-arrhytmiske ED 50-værdi.

Tabellen viser den anti-arrthytmiske virkning (ED 50), den maximalt opnåede virkning (Δ %) og den terapeutiske 10 bredde af de omhandlede forbindelser.

Ved sammenligninger af ED 50-værdierne havde forbindelserne fra eksempel 1 og 2 en 2,8 til 4,2 gange stærkere virkning end Barucainid. Herudover overgik forbin-15 delserne fra eksempel 1 og 2 Barucainid med hensyn til maximum opnået virkning. Den terapeutiske bredde er for forbindelserne betydelig større end den terapeutiske bredde af Barucainid.

20 TABEL 1 o

Anti-arrhytmisk virkning og terapeutisk bredde hos rotter o

Anti-arrhytmisk EKG-toxisk Terapeutisk 1 3 25- virkning dosis bredde

Maximal (mg/kg)

Eksempel ED 50 effekt nr. (mg/kg) (Δ %) 30 Barucainid 1,95 105 10,0 5,13 1 0,468 239 >4,64 >9,9 2 0,695 276 10 14,4 35 ^Anti-arrhytmisk virkning på akonitinarrhytmi (forøgelse af varigheden af akonitin-infusion indtil optræden af arrhytmi).

2 10

DK 159114B

Toxisk virkning på EKG (indtræden af extrasystoler).

3

Terapeutisk bredde (toxisk dosis: ED 50).

5 Opfindelsen angår endvidere terapeutiske præparater indeholdende forbindelserne med formlen 1 som den aktive bestanddel.

Sådanne terapeutiske præparater kan fremstilles med sæd-10 vanlige bærestoffer eller fortyndingsmidler og sædvanligt anvendte farmaceutisk-tekniske hjælpestoffer afhængigt af den ønskede applikationsmåde i egnede doseringsmængder på kendt måde.

15 Foretrukne præparater består af doseringsformer, der er egnet til peroral applikation. Sådanne former er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, opløsninger eller suspensioner eller depotformer.

20 Naturligvis kan også anvendes parenterale præparatformer som injektionsopløsninger eller tilsætninger til infusionsopløsninger. Herudover kan præparaterne f.eks. også være suppositorier.

25 De tilsvarende tabletter kan fremstilles ved blanding af den aktive forbindelse med kendte hjælpestoffer, som f.eks. inerte fortyndingsmidler, som dextrose, sukker, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, calciumcarbonat, calciumphosphat eller mælkesukker, henfaldsmidler, som 30 majs, stivelse, alginsyre eller polyvinylpyrrolidon, bindemidler, som stivelse eller gelatine, smøremidler, som magnesiumstearat eller talkum, og/eller midler til opnåelse af depotvirkning, som carboxypolymethylen, carb-oxymethylcellulose, celluloseacetatphthalat eller poly-35 vinylacetat. Tabletterne kan også bestå af flere lag.

DK 159114B

11

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved overtræk af kerner fremstillet analogt med tabletterne med sædvanlige drageeovertræk, som kollidon eller schellak, gummiarabi-cum, talkum, titandioxid eller sukker. Dragéovertrækkene 5 kan også bestå af flere lag, idet man anvender de hjælpestoffer, der er nævnt for tabletter.

Opløsninger eller suspensioner indeholdende de omhandlede aktive stoffer kan yderligere indeholde smagskorrigerende 10 midler, som saccharin, cyclamat eller sukker, samt aromastoffer, som vanillin eller orangeekstrakt. De kan yderligere indeholde suspensionshjælpestoffer, som na-triumcarboxymethylcellulose eller konserveringsmidler, som parahydroxybenzoat. Kapsler indeholdende de aktive 15 forbindelser kan f.eks. fremstilles ved, at man blander den aktive forbindelse med et inert bærestof, som mælkesukker eller sorbit, og indkapsler i gelatinekapsler.

Velegnede suppositorier kan f.eks. fremstilles ved 20 blanding med til dette formål velegende bærematerialer, som neutralfedt eller polyethylenglycoler eller derivater heraf.

Enkeltdosis af de omhandlede forbindelser andrager til 25 mennesker 5 til 100 mg, fortrinsvis 10 til 80 mg.

Opfindelsen beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler.

30 35 12

DK 159114 B

EKSEMPEL 1 1-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)- 1.3- dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin-dihydrochlorid 5 A. Fremstilling af udgangsmaterialet 30,0 g (0,115 mol) 6-benzylpyridoxin opløstes i 1,5 liter vand og 3,5 ml 4N svovlsyre. Man ledte nitrogen gennem 10 opløsningen og tilsatte 170 g (1,95 mol) mangandioxid portionsvis i løbet af 30 minutter. Herefter omrørtes yderligere i 3,5 timer, det uorganiske materiale frafil-treredes, og remanensen vaskedes med vand. Efter ind-dampning af filtratet på rotationsfordamper opløstes i 15 500 ml methanol, og der frasugedes atter. Det gule filtrat inddampedes fuldstændigt og opløstes i 2 liter methanol. Efter to dage ved stuetemperatur inddampedes, hvorved der opnåedes 21 g remanens, der indstilledes til pH 8,5 med natriumhydrogencarbonat. Det faste materiale 20 frasugedes og omkrystalliseredes med methanol. Herved opnåede man 14,0 g l-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-hydroxy- 1.3- dihydrofuran-[3,4-C]-pyridin som gule nåle, der smeltede ved 177 til 178 °C (sønderdeling).

25 Den således fremstillede forbindelse overførtes til den tilsvarende 4-brombutoxy-forbindelse.

Til dette formål opløste man 10 g i 500 ml acetone, tilsatte 43 g 1,4-dibrombutan og 110 g K2C03* Der 30 opvarmedes 5 timer med tilbagesvaling, frasugedes, og remanensen vaskedes med acetone og inddampedes i vakuum til sidst ved 60 ®C. Herved opnåede 16 g brunlig olie.

Ved opløsning i 50 ml isopropylamin ved 25 °C opnåede man 35 efter 48 timer l-methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopro- pylaminobutoxy)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin som en brun harpiks efter afdestillation af aminoverskuddet.

DK 159114 B

13 B. Fremstilling af slutproduktet

Uden yderligere rensning blev den under A fremstillede forbindelse anbragt i 100 ml HC1 i 16 timer ved 5 stuetemperatur, hvorefter der tilsattes 2 g aktivt kul og omrørtes og filtreredes. Papirfilteret vaskedes med vand og inddampedes til 50 ml under vakuum ved 50 °C. Der mættedes med ethylenglycol-dimethylether og filtreredes ved 20 °C efter 20 timers henstand. Ved vask med vand-1Q ethylenglycoldimethylether 1:5 og til sidst med det rene opløsningsmiddel fik man 9 g krystallinsk l-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)-1,3-dihydro-furo-[3,4-C]-pyridin-dihydrochlorid med smeltepunkt 194-197 °C.

15 EKSEMPEL 2 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobutoxy)- 1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin 20 (a> A. Fremstil'Iing°af udgangsmaterialet 6-benzylpyridoxin omdannedes under afkøling i isbad og kraftig omrøring med svovlsyre og acetone som be- 25 skrevet af H. Cohen, E.G. Hughes, J. Chem. Soc. 4384 (1952) til acetonidet. Herved opstod en isomer- blanding, der overvejende indeholdt den ønskede 4 5 or ,a -6-ring-acetal til phenoliske hydroxygrupper.

Man neutraliserede blandingen under kraftig omrøring 30 og afkøling ved at tilsætte et overskudt af vandig natronlud, der var dækket med eddikesyreethylester. Ekstraktion af den vandige fase med flere portioner eddikeester, vask med 2N NaOH og vand, tørring over K2CO3, filtrering og inddampning ved 40 °C på 35 rotationsfordamper gav en lysebrun olie. Det rene acetonid udkrystalliseredes med petroleumsether og smeltede ved 120 til 121 °C (farveløse nåle).

14

DK 159114 B

(b) 13 g af denne forbindelse opløstes i 1500 ml acetone og afkøledes til 5 °C. Man tilsatte 200 g mangan-dioxid og opnåede efter 20 timer med 95 % udbytte 4 α , 3 - 0 -isopropyliden-6-benzyl-pyridoxal fra acetone-5 fasen ved filtrering og inddampning af filtratet.

(c) Den således fremstillede forbindelse opløstes uden yderligere rensning i 60 ml 2N saltsyre. Herved opstod meget hurtigt beigefarvede krystaller. Ved om- 10 røring ved 50 °C opløstes det faste materiale, og efter tre timers forløb var acetonidet fuldstændigt forsæbet. Man inddampede ved 50 °C på en rotationsfordamper, opløste i 1500 ml methanol og opvarmede 17 timer ved tilbagesvaling og inddampede atter. Herved 15 opnåedes 3~methoxy-4-benzyl-6-methyl-7-hydroxy-l,3- dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin.

(d) Den således fremstillede forbindelse opløstes i 1000 ml acetone, omrørtes med 100 g kaliumcarbonat og 90 g 20 1,4-dibrombutan i 15 timer ved tilbagesvaling. Der frasugedes, og remanensen vaskedes grundigt med acetone. Efter inddampning og afdestillering af overskud af 1,4-dibrombutan i høj vakuum ved 50 °C opnåedes 17 g lysegul, tyktflydende olie.

25 (e) Det under (d) fremstillede produkt opløstes uden yderligere oprensning i 100 ml isopropylamin og hen-stod 6 timer ved stuetemperatur. Man inddampede atter, opløste i methanol og fjernede opløsningsmidlet 30 og tilbagebleven isopropylamin i vakuum. Remanensen på 29 g brun olie udrystedes i 10 ml 5N NaOH og 50 ml methyl-tert.-butylether. Man vaskede alkalifasen med methyl-tert.-butylether og tørrede den organiske fase over kaliumcarbonat. Efter inddampning af den or- 35 ganiske opløsning opnåedes 17 g lysegul harpiks.

DK 159114B

15 B. Fremstilling af slutforbindelsen

Det under A.(e) fremstillede produkt omrørtes 17 timer ved stuetemperatur i 100 ml 2N HC1 og 200 ml vand. Man 5 inddampede ved 50 °C på en rotationsfordamper, tilsatte remanensen ethylenglycoldimethylether og lod henstå to dage ved 3 °C. Krystallerne frasugedes, og der vaskedes med vand-glycolether og tørredes. Herved opnåedes 7 g 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopro-10 pylaminobutoxy)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin-dihy- drochlorid med smeltepunkt 188 °C.

15 20 25 30 35

Claims

1. Benzyldihydrofuropyridin-derivater med formlen I 5 R3 R2'^^'Y-0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-R<' 1:h2J^kAch3 10 kendetegnet ved, at R·^ betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, 15 og R^ sammen betegner gruppen -CE^-O-CI^, hvori et hydrogenatom er erstattet med en hydroxy- eller me-thoxygruppe, og

20 R4 betegner en n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, samt salte heraf med fysiologisk acceptable syrer.

2. l-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobut- 25 oxy) -1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin-dihydrochlorid.

3. 3-Hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylaminobut-oxy)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridin.

4. Præparat indeholdende en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 til bekæmpelse af sygdomme. 1 35 Anvendelsen af forbindelse med formlen I til fremstilling af lægemidler med antiarrhytmisk virkning.