FI84827B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84827B FI84827B FI862314A FI862314A FI84827B FI 84827 B FI84827 B FI 84827B FI 862314 A FI862314 A FI 862314A FI 862314 A FI862314 A FI 862314A FI 84827 B FI84827 B FI 84827B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- pyridine
- methyl
- dihydrofuro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- RQEBSRXUMCHLDB-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-methyl-7-[4-(propan-2-ylamino)butoxy]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(C)C(OCCCCNC(C)C)=C2C(O)OCC2=C1CC1=CC=CC=C1 RQEBSRXUMCHLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POEMYXYGUYSCCN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-methyl-7-[4-(propan-2-ylamino)butoxy]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-3-ol Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNC(C)C)=C2COC(O)C2=C1CC1=CC=CC=C1 POEMYXYGUYSCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 n -butyl Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 7
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- KXSKBNFNSAMNEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzyl-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]-n-propan-2-ylbutan-1-amine Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNC(C)C)=C2COCC2=C1CC1=CC=CC=C1 KXSKBNFNSAMNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950002921 barucainide Drugs 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFCHPYGHZKJHST-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-methyl-7-[4-(propan-2-ylamino)butoxy]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]phenol Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNC(C)C)=C2COCC2=C1CC1=CC=C(O)C=C1 QFCHPYGHZKJHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACBRFIQXARFXLY-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1CO ACBRFIQXARFXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXYXIQYVYTBFW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]hepta-1(6),2,4-trien-5-ol Chemical compound CC1=NC(=C2C(=C1O)O2)C NQXYXIQYVYTBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSFZYXXQDKXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 VWSFZYXXQDKXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKQKMVCUAZKFW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzyl-1-methoxy-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]-n-butylbutan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(C)C(OCCCCNCCCC)=C2C(OC)OCC2=C1CC1=CC=CC=C1 QIKQKMVCUAZKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGMQRCXHBASTD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzyl-3-methoxy-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]-n-(2-methylpropyl)butan-1-amine Chemical compound COC1OCC(C(=C(C)N=2)OCCCCNCC(C)C)=C1C=2CC1=CC=CC=C1 ISGMQRCXHBASTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMDCSPKVZGDDY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzyl-3-methoxy-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]-n-butylbutan-1-amine Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNCCCC)=C2COC(OC)C2=C1CC1=CC=CC=C1 BQMDCSPKVZGDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHFJCZHWMNIGNQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzyl-3-methoxy-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]-n-propan-2-ylbutan-1-amine Chemical compound COC1OCC(C(=C(C)N=2)OCCCCNC(C)C)=C1C=2CC1=CC=CC=C1 ZHFJCZHWMNIGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHIVZVJYFJIKF-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-methyl-7-[4-(2-methylpropylamino)butoxy]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]phenol Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNCC(C)C)=C2COCC2=C1CC1=CC=C(O)C=C1 RLHIVZVJYFJIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNDXUQCLSENKJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-methyl-7-[4-(propan-2-ylamino)butoxy]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-1-yl]methyl]phenol Chemical compound O1CC2=CN=C(C)C(OCCCCNC(C)C)=C2C1CC1=CC=C(O)C=C1 PVNDXUQCLSENKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAFDZIBYPEBQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[4-(butylamino)butoxy]-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]phenol Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNCCCC)=C2COCC2=C1CC1=CC=C(O)C=C1 KKAFDZIBYPEBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLVAWTRPXFPSPD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-methoxy-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound COC1OCC(C(=C(C)N=2)O)=C1C=2CC1=CC=CC=C1 RLVAWTRPXFPSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWVEZFTZSKPFK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-methyl-7-[4-(2-methylpropylamino)butoxy]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-3-ol Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNCC(C)C)=C2COC(O)C2=C1CC1=CC=CC=C1 DIWVEZFTZSKPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZWPIZSUMCYRD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7-[4-(butylamino)butoxy]-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(C)C(OCCCCNCCCC)=C2C(O)OCC2=C1CC1=CC=CC=C1 GAZWPIZSUMCYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMTANMBRBXKQAC-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7-[4-(butylamino)butoxy]-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-3-ol Chemical compound N1=C(C)C(OCCCCNCCCC)=C2COC(O)C2=C1CC1=CC=CC=C1 OMTANMBRBXKQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NUJNYIWBAIORQT-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-butoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC(N=C1)=CC2=C1COC2 NUJNYIWBAIORQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACFEAQDRFJTES-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=C(C=N1)COC2)OCCCCNC(C)C Chemical compound CC1=C(C2=C(C=N1)COC2)OCCCCNC(C)C OACFEAQDRFJTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001195 Crustacean hyperglycemic hormone 3 Proteins 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical class [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 84827
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten pyridiinijohdannaisten, joilla on kaava I, R3 R2v_^k^-0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-Ri» 1
Rl-φ-CH2^N^CH3 10 jossa R1 on vety tai hydroksi, R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2-, jossa vetyatomi on korvattu hydroksi- tai metoksiryhmällä, ja R4 on n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien hap-15 pojen kanssa muodostettavien suolojen valmistamiseksi.
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 merkitsee samaa kuin edellä, R2 ja R3 merkitsevät yhdessä ryhmää -CH0H-0-CH2- tai -CH20-CH0H- ja R4 merkitsee isopropyyliryhmää.
20 Fysiologisesti hyväksyttävinä happoina soveltuvat erityisesti suolanmuodostukseen: halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, fumaarihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksyyli- tai sulfonihapot, kuten muu-25 rahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, palorypälehappo, bentsoehappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehappo tai salisyylihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, 30 hydroksietaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogee- nibentseenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, syklohek-syyliaminosulfonihappo tai sulfaniilihappo. Muita happoja on kuvattu julkaisussa "Fortschritte der Arzneimittelfor-schung, Band 10, sivut 224-225, Birkhäuser-Verlag, Basel 35 und Stuttgart, 1966".
2 84827 DE-patenttijulkaisussa 27 11 655 on jo kuvattu py-ridinyyliaminoalkyylieettereitä, joilla on sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevä ja/tai paikallispuuduttava vaikutus. Näistä yhdisteistä tunnetuin on barukainidi (mainitun DE-5 patenttijulkaisun esimerkki 47).
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin ylivoimainen vaikutus tunnettuihin nähden.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 10 a) pyridinolin, jolla on kaava II, R3 ^ k*YT11 11 R1 —C H h a 15 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III,
20 X-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 III
jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyi-nen ryhmä, tai 25 b) kaavan II mukaisen pyridinolin annetaan reagoi da yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV,
y-ch2-ch2-ch2-ch2-z IV
30 jossa Y ja Z kumpikin on halogeeni, ja sitten saadun tuotteen annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava V,
NH2-R4 V
35 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, tai 3 84827 c) amiinin, jolla on kaava VI, R3
rZv^J-^o-ch^CHz-CHz-CHz-MHz VI
5 r,_j<v3— jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII, 10
X-R4 VII
jossa X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 15 joissa R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2 ja jolloin vetyatomi on korvattu hydroksiryhmällä, muutetaan yhdiste, jolla on kaava Villa tai VHIb
0 H
^ /
20 OH C
j—. H2C'VrY'0'CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4» Villa R,"tJ^-CH2A:NAcH3 tai : 25 ch2oh 0 = CHvVi?vs^'0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR<» VHIb R1—^ C H H 3 30 joissa R1 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, hapon läsnäollessa, ja näin saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodos-35 tetuiksi suoloiksi.
4 84827
Reaktio a) suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa 0-150 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 20-100 °C:ssa. Tarkoituksenmukaisia liuottimia ovat alemmat alkoholit, joissa on 1-4 C-atomia, erityisesti metanoli 5 tai etanoli, alemmat alifaattiset ketonit, erityisesti asetoni, bentseeni tai alkyyli- tai halogeenibentseenit, kuten klooribentseeni tai tolueeni, alifaattiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. 10 Jos eetteriä käytetään liuottimena, voidaan siihen lisätä tarkoituksenmukaisesti lisäliuottimena heksametyylifosfo-rihappotriamidia.
Eräässä edullisena pidetyssä vaihtoehdossa, - erityisesti silloin kun ei esiinny helposti saippuoitavia 15 funktionaalisia ryhmiä pyridinolissa -, käytetään kaksi-faasisia liuotinseoksia, erityisesti veden ja klooratun hiilivedyn, kuten dikloorimetaanin seoksia tai veden ja bentseenihiilivedyn, kuten bentseenin tai tolueenin seoksia ja tällöin faasinsiirtokatalyysin tunnettua menetel-20 mätapaa, jollainen on kuvattu esimerkiksi julkaisussa "M. Makosza in Pure and Applied Chemistry, 1975, no. 43, sivu 439". Edullisena pidettyjä emäksiä ovat tällöin emässeok-set, jotka koostuvat alkalihydroksidista, erityisesti nat-riumhydroksidista, ja kvartäärisestä ammoniumemäksestä tai 25 fosfoniumemäksestä, jota käytetään katalyyttisenä määränä suolan muodossa, esimerkiksi trietyylibentsyyliammonium-kloridina, tetrabutyyliammoniumvetysulfaattina, tributyy-liheksadekyylifosfoniumbromidina.
Reaktiokykyisenä ryhmänä X:lle mainittakoon erityi-30 sesti vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, ennen kaikkea halogeenivetyhapolla, kuten kloorivetyhapol-la, bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla, rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella sulfonihapolla, kuten esimerkiksi bentseenisulfonihapolla, metaanisulfonihapolla tai 4-to-35 lueenisulfonihanolla esteröity hydroksiryhmä. Tällöin pidetään X:n osalta edullisena klooria, bromia tai jodia.
5 84827
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ekviva-lenttisen määrän tai ylimäärän emästä läsnäollessa happoa sitovana aineena, kuten alkalihydroksidin, -karbonaatin tai -alkoholaatin läsnäollessa, jolloin käytetään erityi-5 sesti vastaavia natrium- tai kaliumyhdisteitä.
Reaktioon voidaan myös käyttää kaavan II mukaista yhdistettä alkalisuolan muodossa, erityisesti natrium- tai kaliumsuolan muodossa. Suolanmuodostukseen käytetään edellämainittuja alkaliyhdisteitä tai myös, erityisesti jos 10 käytetään aproottista liuotinta, natrium- tai kaliumami-dia.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden ja kaavan IV mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa (menetelmä b) käytetyt menetelmäolosuhteet vastaavat - mitä tulee käy-15 tettyihin liuottimiin, happoa sitovina aineina käytettyihin emäksiin ja lämpötiloihin - menetelmässä a) mainittuja menetelmäolosuhteita. Jotta sivutuotteiden muodostuminen, erityisesti eetterinmuodostus 2 moolista II:sta, pidettäisiin mahdollisimman alhaisina, käytetään yhdistettä IV 20 edullisesti vähintään kaksinkertaisena molaarisena ylimääränä tai käytetään yhdistettä, jossa X ja Y ovat erilaisia, joten niiden erilaista reaktiokykyä voidaan käyttää hyväksi, kuten on laita esimerkiksi bromin/kloorin kohdalla.
25 Näin muodostuva kaavan IX mukainen välituote, R3
R2v^4v^0-CH2-CH2-CH2-CH2-Z IX
R 1—-CH2^N^CH3 30 voidaan eristää ja lopuksi sen voidaan antaa reagoida amiinin NH2R* kanssa tai sen voidaan myös antaa reagoida suoraan ensimmäisestä menetelmävaiheesta saadussa reaktio-seoksessa amiinin kanssa.
35 Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sa moin kuin edellä ilmoitettiin liuottimessa ja emäksen läs- 6 84827 näollessa. Tällöin voidaan emäksenä käyttää myös ylimäärää amiinia NH2-R4, joka voi samanaikaisesti toimia myös liuottimena. Reaktio tapahtuu kohotetussa lämpötilassa, yleensä 60 - 20 °C:n välisessä lämpötilassa normaalipaineessa tai 5 mahdollisesti suljetussa astiassa kohotetussa paineessa, erityisesti jos käytetään helposti haihtuvaa amiinia.
Menetelmän c) mukaan tapahtuva amiinin alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alemmassa alkoholissa, edullisesti metanolissa tai etanolissa, ja emäksen läsnä-10 ollessa happoa sitovana aineena, edullisesti natriumkarbonaatin läsnäollessa huoneenlämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa - palautusjäähdytyslämpötilassa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R4 on isopropyy-liryhmä, valmistus voi tapahtua myös suorittamalla pelkis-15 tävä amiinin alkylointi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti katalyyttisenä hydrauksena platinan läsnäollessa.
Valmistusmenetelmissä tarvittavia lähtöaineita saadaan tunnettujen menetelmien mukaisesti (vrt. esimerkiksi DE-patenttijulkaisu 27 11 655).
20 Kaavan VI mukaista yhdistettä voidaan valmistaa kuumentamalla alempaan alkoholiin, kuten etanoliin, liuotettua yhdistettä IX ylimäärän ammoniakkia kanssa suljetussa systeemissä. Niitä voidaan valmistaa myös kuumentamalla poolisiin liuottimiin, erityisesti dimetyyliformami-25 diin, liuotettuja kaavan IX mukaisia yhdisteitä ftaali-imidikaliumin kanssa vastaavien ftaali-imidijohdannaisten muodostamiseksi ja antamalla niiden reagoida hydroksyyli-amiinin kanssa, edullisesti alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, ja alkoholaatin, kuten natriummetanolaatin 30 läsnäollessa.
Kulloinkin riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtö-yhdisteistä saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa tai happoadditiosuolana. Happoadditiosuolat voivat esiintyä emäksisinä, neutraaleina tai seossuoloina, 35 mahdollisesti hydraattien muodossa. Valmistusmenetelmässä 7 84827 saadut happoadditiosuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi, emäksisillä aineilla, kuten alkali-ioninvaihtajilla. Toisaalta saadut vapaat emäkset voidaan muuttaa ilman muuta orgaanisilla tai epä-5 orgaanisilla hapoilla suoloiksi.
Mahdollisesti happoadditiosuoloja, kuten pikraatte-ja tai perkloraatteja voidaan käyttää myös saatujen yhdisteiden puhdistamiseksi siten, että vapaat emäkset muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja suoloista vapautetaan 10 jälleen emäkset.
Uudet yhdisteet voivat osaksi muodostua aina lähtö-yhdisteistä ja työskentelytavoista riippuen optisina anti-podeina tai rasemaatteina. Saadut rasemaatit voidaan erottaa tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipo-15 deiksi, esimerkiksi antamalla niiden reagoida rasemisen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen hapon kanssa ja erottamalla diastereomeereiksi, tai käyttämällä apuna mikro-organismeja tai uudelleenkoteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta. Erityisen käyttökel-20 poisia optisesti aktiivisia happoja ovat esimerkiksi vii nihapon, omenahapon, mantelihapon tai kamferisulfonihapon D- ja L-muodot.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas antia-rytminen eli sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevä vaikutus ja 25 ne soveltuvat käytettäväksi sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. Farmakologiset tutkimukset antiarytmisen vaikutuksen määrittämiseksi suoritettiin vertaamalla rytmihäiriölääkkeeseen barukainidiin.
Koe-eläiminä käytettiin Sprague-Dawley-uros-rottia, 30 joiden paino oli 180-300 g. Nukutus tapahtui annostelemalla intraperitoneaalisesti 100 mg/kg tiobutabarbitaalla. Rytmihäiriöiden aikaansaamiseksi annettiin infuusiona ako-nitiinia annostusnopeuden ollessa 5 yg/kg^min-1. Testiaineet annosteltiin ruiskeena laskimoon välittömästi ennen 35 akonitiini-infuusion aloittamista. Mittasuureena oli se β 84827 määrä akonitiinia, joka sai aikaan ensimmäiset rytmihäi-riöit eläinten EKGissä (P:n katoaminen, kammiosyntyiset lisälyönnit eli ventrikulaariset ekstrasystolet ja tiheä-lyöntisyys eli takykardia). Käsittelemättömillä eläimillä 5 rytmihäiriöitä aiheuttava akonitiiniannos oli 16,5±0,34 P9/kg (n=120).
Testiaineiden log annoksen (mg/kg) ja rytmihäiriöitä aiheuttavan akonitiiniannoksen (Δ%) suhteellisen lisääntymisen välisestä lineaarisesta suhteesta määritetään 10 se annos, joka aikaansaa 50-%:isen lisääntymisen.
Toisena kriteerinä antiarytmiselle vaikutukselle on saavutettu maksimivaikutus (Δ%).
Tämän lisäksi määritetään se annos testiainetta, joka aikaansaa EKGrssä toksisia muutoksia (ST-aleneminen; 15 P:n katoaminen; lisälyönnit). Mittana uusien yhdisteiden terapeuttiselle leveydelle pidetään EKG-toksisen annoksen ja antiarytmisen ED 50:n osamäärää.
Taulukko osoittaa uusien yhdisteiden antiarytmisen vaikutuksen (ED 50), saavutetun maksimivaikutuksen (Δ%) ja 20 terapeuttisen leveyden.
ED 50-arvoja verrattaessa on esimerkkien 1 ja 2 mukaisilla yhdisteillä paljon voimakkaampi vaikutus kuin barukainidilla. Edelleen mitä tulee saavutettuun maksimi-vaikutukseen, niin esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaiset yhdis-25 teet osoittautuvat ylivoimaisiksi barukainidiin nähden.
Kaikkien aineiden terapeuttinen leveys on selvästi suurempi kuin barukainidilla.
30 35 9 84827
Taulukko 1
Antiarytminen vaikutus sekä terapeuttinen leveys rotalla 2) 5 Esimerkki Antiarytminen EKG-toksinen terapeuttinen .. . 1) annos leveys"3 n:o vaikutus ' 1 ED 50 maksimi- (mg/kg) vaikutus (mg/kg) (%) 10 -
Barukainidi 1,95 105 10,0 5,13 1 0,468 239 >4,64 >9,9 2 0,695 276 10 14,4 3 2,69 263 46,4 17,3 15 _ 1) antiarytminen vaikutus akonitiinilla aiheutettuihin rytmihäiriöihin (akonitiini-infuusion keston lisääntyminen rytmihäiriöiden esiintymiseen saakka) 20 2) toksinen vaikutus EKG:hen (lisälyöntien esiintyminen) 3) terapeuttinen leveys (toksinen annos: ED 50).
Terapeuttisia aineita tai valmisteita valmistetaan tunnetulla tavalla käyttäen tavanomaisia kantaja-aineita tai laimennusaineita ja tavallisesti käytettyjä farmaseut-25 tis-teknisiä apuaineita aina halutun annostelutavan mukaisesti sopivaa annostusta käyttäen.
Edullisena pidetyt valmisteet koostuvat annostelu-muodosta, joka soveltuu suun kautta tapahtuvaan annosteluun. Tällaisia annostelumuotoja ovat esimerkiksi table-30 tit, kalvotabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot tai depotmuodot (kestovai-kutus).
Luonnollisesti kyseeseen tulevat myös parenteraali-set valmistemuodot, kuten injektioliuokset tai infuusio-35 liuosten lisäaineet. Edelleen mainittakoon esim. myös peräpuikot .
10 84827
Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tunnettuja apuaineita, esimerkiksi inerttejä laimennusaineita, kuten dekstroosia eli rypälesokeria, sokeria, sorbitolia, mannitolia, poly-5 vinyylipyrrolidonia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaat- tia tai maitosokeria, täyteaineita, kuten maissia, tärkkelystä, algiinihappoa tai polyvinyylipyrrolidonia, sideaineita, kuten tärkkelystä tai gelatiineja, liukuaineita, kuten magnesiumstearaattia tai talkkia ja/tai kestovaiku-10 tuksen saavuttamiseksi käytettäviä aineita, kuten karbok- sipolymetyleeniä, karboksimetyyliselluloosaa, selluloosa-asetaattiftalaattia tai polyvinyyliasetaattia. Tabletit voivat myös koostua useammista kerroksista.
Vastaavasti lääkerakeita voidaan valmistaa päällys-15 tämällä lääkerakeiden sisukset, jotka on valmistettu vastaavasti kuten tabletit, tavanomaisella tavalla lääkerakeiden päällysteissä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Tällöin lääkerakeen kuori 20 voi myös koostua useammista kerroksista, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien kohdalla mainittuja apuaineita.
Kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita sisältävät liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää makua parantavia aineita, kuten sakkariinia, syklamaattia tai so-25 keriä sekä esim. aromiaineita, kuten vanilliinia tai ap-pelsiiniuutetta. Ne voivat tämän lisäksi sisältää suspen-sioapuaineita, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, tai säilöntäaineita, kuten parahydroksibentsoaatteja. Vaikuttavia aineita sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa 30 esimerkiksi siten, että vaikuttavaan aineeseen sekoitetaan inerttiä kantaja-ainetta, kuten maitosokeria tai sorbitolia ja suljetaan gelatiinikapseleihin.
Sopivia peräpuikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tarkoitukseen sopivaa 35 kantaja-ainetta, kuten neutraalirasvoja tai polyetyleeni-glykoleja tai niiden johdannaisia.
il 84827
Kaavan I mukaisen aineen kerta-annos ihmisellä on 5-100 mg, edullisesti 10-80 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
5 Esimerkki 1 1-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-i sopropyy1i-aminobutoksi )-1,3-dihydrofuro- [3,4-C] -pyridiini-dihydro-kloridi A. Lähtöaineen valmistus 10 30,0 g (0,115 moolia) 6-bentsyylipyridoksiinia liuotettiin 1,5 litraan vettä ja 3,5 ml:aan 4N rikkihappoa. Liuoksen läpi johdettiin typpeä ja 30 min. kuluessa lisättiin 170 g (1,95 moolia) mangaanidioksidia annoksittain. Seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa, 15 epäorgaaninen aine suodatettiin pois ja jäännös pestiin vedellä. Sen jälkeen kun suodos oli haihdutettu rotaatio-haihduttimessa, jäännös liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja imusuodatettiin uudelleen. Keltainen suodos haihdutettiin täydellisesti ja liuotettiin 2 litraan metanolia. 20 Liuosta pidettiin 2 päivää huoneenlämpötilassa, jonka jäl keen se haihdutettiin, jolloin saatiin 21 g jäännöstä, jonka pH saatettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 8,5. Kiinteä aine imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Saatiin 14,0 g l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyy-25 li-7-hydroksi-l,3-dihydrofuraani-[3,4-C]-pyridiiniä kel taisina neulasina. Sp. 177-178 °C (hajoten).
Näin saatu tuote muutettiin vastaavaksi 4-bromibu-toksiyhdisteeksi.
Tämän lisäksi 10 g tuotetta liuotettiin 500 ml:aan 30 asetonia ja seokseen lisättiin 43 g 1,4-dibromibutaania ja — 110 g K2C03:a. Seosta lämmitettiin 5 tuntia palautusjääh dyttäen, imusuodatettiin, jäännös pestiin asetonilla ja haihdutettiin lopuksi vakuumissa 60 °C:ssa. Saatiin 16 g ruskehtavaa öljyä.
35 Liuottamalla jäännös 50 ml: aan isopropyyli amiini a 25 °C:ssa saatiin 48 tunnin kuluttua l-metoksi-4-bentsyyli- i2 84827 6-metyyl 1-7-( 4-isopropyyliaminobutoksi )-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiiniä ruskeana hartsina amiiniylimäärän poistamisen jälkeen tislaamalla.
B. Lopputuotteen valmistus 5 Ilman eri puhdistusta pidettiin kohdan A mukaan saatua tuotetta 100 ml:ssa HCl:ää 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sen jälkeen seokseen lisättiin 2 g aktiivi-hiiltä, sekoitettiin 1 tunti ja suodatettiin. Paperisuoda-tin pestiin vedellä ja haihdutettiin vakuumissa 50 °C:ssa 10 50 ml:aan. Jäännös kyllästettiin etyleeniglykoli-dimetyy- lieetterillä ja suodatettiin sen jälkeen kun sen oli annettu seistä 20 tunnin ajan 20 °C:ssa. Kun seosta pestiin H20-etyleeniglykoli-dimetyylieetterillä 1:5 ja lopuksi puhtaalla liuottimena saatiin 9 g kiteistä l-hydroksi-4-15 bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi)-l,3-di- hydrofuro-[3,4-C]-pyridiini-dihydrokloridia, sp. 194-197 °C.
Esimerkki 2 3-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isopropyyli-20 aminobutoksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini a) A. Lähtöaineen valmistus 6-bentsyylipyridoksiini muutettiin jäähdyttäen jää-hauteessa ja hyvin sekoittaen rikkihapon ja asetonin kanssa vastaavasti kuten on kuvattu julkaisussa "H. Cohen, 25 E.G. Hughes, J. Chem. Soc. 4384 (1952)" asetonidiksi. Tällöin muodostui isomeeriseos, joka sisälsi etupäässä toivottua a*, a5-6-rengasasetaalia fenoliseen hydroksyyliryh-mään nähden. Seos neutraloitiin hyvin jäähdyttäen ja hyvin sekoittaen kaatamalla siihen ylimäärän vesipitoista nat-30 ronlipeätä, joka oli kerrostettu etikkahappoetyylieste- rillä. Uuttamalla vesipitoinen faasi useilla annoksilla etikkaesteriä, pesemällä 2N NaOHilla ja H20:lla, kuivaamalla K2C03:lla, suodattamalla ja haihduttamalla 40 °C:ssa ro-taatiohaihduttimessa saatiin vaaleanruskea öljy. Petroli-35 eetteristä kiteytyi haluttu, puhdas asetonidi, sp. 120-121 °C (värittömiä neulasia).
i3 84827 b) 13 g tätä tuotetta liuotettiin 1500 ml:aan asetonia ja jäähdytettiin 5 °C:seen. Siihen lisättiin 200 g mangaanidioksidia ja 20 tunnin kuluttua saatiin 95-%:isena saantona a*,3-0-isopropylideeni-6-bentsyylipyridoksaalia ase- 5 tonifaasista suodattamalla ja haihduttamalla suodos.
c) Näin saatu tuote liuotettiin ilman eri puhdistusta 60 ml:aan 2N suolahappoa. Hyvin nopeasti muodostui beigen värinen kiteytymä. Sekoittamalla 50 °C:ssa saatettiin kiinteä aine liuokseen, 3 tunnin kuluttua oli asetonidi saip- 10 puoitunut täydellisesti. Haihdutettiin rotaatiohaihdutti- messa 50 °C:ssa, liuotettiin 1500 ml:aan metanolia, kuumennettiin 17 tuntia palautusjäähdyttäen ja haihdutettiin uudelleen. Saatiin 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-hyd-roksi-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini.
15 d) Näin saatu tuote liuotettiin 1000 ml:aan asetonia, sekoitettiin 15 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 100 g:n kaliumkarbonaattia ja 90 g:n 1,4-dibromibutaania kanssa. Seos imusuodatettiin ja jäännös pestiin hyvin asetonilla. Sen jälkeen kun oli haihdutettu ja tislattu ylimäärä 1,4-20 dibromibutaania korkeavakuumissa 50 °C:ssa saatiin 17 g vaaleanruskeata, sitkeän nestemäistä öljyä, e) Kohdan d) mukaan saatu tuote liuotettiin ilman eri puhdistusta 100 ml:aan isopropyyliamiinia ja pidettiin 6 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seosta haihdutettiin uu-25 delleen, liuotettiin metanoliin ja liuotin sekä loput iso-propyyliamiinista poistettiin vakuumissa. Haihdutus jäännös - 29 g ruskeata öljyä - jaettiin 10 ml:aan 5N Na0H:ta ja 50 ml:aan metyyli-tert.-butyylieetteriä. Alkalifaasi pestiin metyyli-tert.-butyylieetterillä ja orgaaninen faasi 30 kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Haihduttamisen jälkeen saatiin orgaanisesta liuoksesta 17 g vaaleanruskeata hartsia.
B. Lopputuotteen valmistus
Kohdan A.e) mukaan saatua tuotetta sekoitettiin 17 35 tunnin ajan huoneenlämpötilassa 100 ml:ssa 2n HCl:ää ja 200 ml:ssa H20:ta. Seosta haihdutettiin rotaatiohaihdutti- 14 84827 messa 50 °C:ssa, jäännökseen lisättiin etyleeniglykolidime-tyylieetteriä ja sen annettiin seistä 2 päivän ajan 3 °C:ssa. Kiteytymä imusuodatettiin, pestiin vesi-glykoli-eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 7 g 3-hydroksi-4-bent-5 syyli-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi )-l,3-dihydro-furo-[3,4-C]-pyridiini-dihydrokloridia, sp. 188 °C. Esimerkki 3 (p-hydroksibentsyy 1 i )-6-raetyy 1 i-7-(4-isopropyyli-aminobutoksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini 10 A. Lähtöaineen valmistus a) 63,6 g:aan (0,73 moolia) morfoliinia lisättiin 23 ° C:ssa sekoittaen 24 g 2-metyyli-4,5-epoksidimetyylipy-ridin-3-olia ja 10 min. kuluttua tiputettiin nopeasti 35,7 g p-tert.-butoksibentsaldehydia. Seosta kuumennettiin se-15 koittaen 120 °C:seen, sen annettiin jäähtyä 3 tunnin kuluttua 100 °C:seen sisälämpötilaan ja reagoimaton morfOliini poistettiin tislaamalla 36 bar'issa. Jäännös liuotettiin 60 °C:ssa 80 ml:aan metyleenikloridia, liuos jäähdytettiin 10 °C:seen ja siihen tiputettiin liuos, jossa oli 17 g 20 K0H:ta 100 ml:ssa vettä. Vesipitoinen faasi erotettiin ja uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a metyleenikloridia. Emäksistä liuosta sekoitettiin 150 ml:n kanssa metyleenikloridia ja jäähdytettiin jäähauteessa. Lisäämällä 5 N HCl:ää saatettiin seoksen pH arvoon 9. Vesipitoinen 25 faasi pestiin edelleen metyleenikloridilla, yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 74 g raakaa 6-[(a-morfolino)-4-tert.-bu-toksibentsyyli]1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiiniä.
b) 25 g tätä tuotetta liuotettiin 0,5 litraan jääetik-30 kaa ja hydrattiin 50 g:11a 10-%:ista palladiumhiilikataly- saattoria 60 °C:ssa ja 100 bar'issa. Katalysaattori poistettiin imusuodattamalla ja pestiin 1 litralla jääetikkaa. Haihduttamalla suodos saatiin 34 g vaaleanruskeata öljyä, joka liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 35 jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 120 g kaliumkarbonaattia 400 ml:ssa vettä. Muodostui suspensio, jqka uutettiin is 8 4 827 tehokkaasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Sen jälkeen kun uutteet oli haihdutettu 400 ml:aan alkoi kiteytyminen, ja yön yli seisotuksen jälkeen huoneenlämpötilassa saatiin 5 8,2 g 6-(4-butoksibentsyyli)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-py- ridiiniä, sp. ollessa 213-215 °C.
c) 4,0 g (13,2 mmol) tätä tuotetta sekoitettiin 20 g:n kaliumkarbonaattia kanssa 250 ml:ssa asetonia 15 min. ajan. Seokseen lisättiin 10 ml (84 mmol) 1,4-dibromibutaa-10 nia ja lämmitettiin hyvin sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. 4 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin, imusuodatet-tiin ja erottunut suola pestiin asetonilla. Suodos haihdutettiin ja ylimäärä dibromibutaania tislattiin öljypumppu-vakuumissa.
15 B. Lopputuotteen valmistus
Kohdan A.c) mukaan saatu vaaleanruskea öljy (6 g) liuotettiin 30 ml:aan isopropyyliamiinia huoneenlämpötilassa. 5 tunnin kuluttua seosta haihdutettiin rotaatio-haihduttimessa ja 10,5 g:n suuruista jäännöstä sekoitet-20 tiin 100 ml:ssa 2N HCl:ää 2 vrk ajan huoneenlämpötilassa. Seosta imusuodatettiin lisäämällä aktiivihiiltä ja huuhdeltiin vedellä. Haihduttamalla saatiin 7,9 g raakatuotet-ta, jonka pH saatettiin natriumvetykarbonaattiliuoksella arvoon 8. Liuos dekantoitiin erilleen pienestä määrästä 25 hartsia ja väritön kiinteä aine saostettiin edelleen nat-riumvetykarbonaattiliuoksella. Saatiin 4,0 g 8-%:ista 4-(p-hydroksibent syy 1 i) - 6-metyy 1 i - 7 - (4 - i sopropyy 1 i aminobu-toksi)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiiniä, sp. 59-61 °C. Vastaavasti voidaan valmistaa: 30 l-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-propyyliaminobu- toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinihydrokloridi, l-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-butyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-isobutyyliaminobu-35 toksi)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-propyyliaminobutok- ie 84827 si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-butyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isobutyyliaminobutok-5 si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7- ( 4-isopropyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinihydrokloridi, 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-isopropyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 10 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-propyyliaminobutok- si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-butyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isobutyyliaminobu-15 toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-hydroksi-4-bentsyy1i-6-metyyli-7-(4-isopropyy1iaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-propyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 20 3-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-butyyliaminobutok- si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3- hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7- ( 4-isobutyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 4- p-hydroksibentsyyli-6-metyyli-7-( 4-isopropyyliaminobu- 25 toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 4-p-hydroksibentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-butyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini ja 4-p-hydroksibentsyyli-6-metyyli-7- (4-isobutyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini.
30
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten py-ridiinijohdannaisten, joilla on kaava I, 5 R3 R2'v^;rVr^0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-R<’ I R ^-CH 10 jossa R1 on vety tai hydroksi, R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2-, jossa vetyatomi on korvattu hydroksi- tai metoksiryhmällä, ja R4 on n-propyyli, isopropyyli tai n-15 butyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettavien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pyridinolin, jolla on kaava II
20 R 3 r2^V'oh II R1—-CH2^:n^\CH3 25 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III, X-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 III 30 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyi-nen ryhmä, tai b) kaavan II mukaisen pyridinolin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV,
35 Y-CH2-CH2-CH2-CH2-Z IV 18 84827 jossa Y ja Z kumpikin on halogeeni, ja sitten saadun tuotteen annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava V, NH2-R4 V 5 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, tai c) amiinin, jolla on kaava VI, „ _ r 3
10 I r2^Ay-0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 VI r —ch2''''^n^'ch3 15 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII, X-R4 VII 20 jossa X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2 ja jolloin vetyatomi on korvattu hydroksiryhmällä, muutetaan yhdiste, jolla on kaava Villa tai VHIb 25 OH W °\ f HzC'ViY'0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR‘' Villa R1 \3-CH2^nAcH3 30 tai ch2oh
0. CH\r;AY'0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHRi» VHIb 35 β1—<ζ3—CH2^N^CH3 19 84827 joissa R1 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, hapon läsnäollessa, ja näin saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodos-5 tetuiksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-hydroksi-4- bentsyy-li-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi)-l,3-dihydrofu-uro[3,4-C]pyridiinidihydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-hydroksi-4-bentsyy-li-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi)-l,3-dihydrofu-ro[3,4-C]pyridiini. 20 84 827
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3519693 | 1985-06-01 | ||
| DE19853519693 DE3519693A1 (de) | 1985-06-01 | 1985-06-01 | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862314A0 FI862314A0 (fi) | 1986-05-30 |
| FI862314L FI862314L (fi) | 1986-12-02 |
| FI84827B true FI84827B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84827C FI84827C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=6272202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862314A FI84827C (fi) | 1985-06-01 | 1986-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4730042A (fi) |
| EP (1) | EP0204269B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61282360A (fi) |
| AT (1) | ATE53837T1 (fi) |
| AU (1) | AU587034B2 (fi) |
| CA (1) | CA1288102C (fi) |
| DE (2) | DE3519693A1 (fi) |
| DK (1) | DK159114C (fi) |
| ES (1) | ES8705448A1 (fi) |
| FI (1) | FI84827C (fi) |
| HU (1) | HU196199B (fi) |
| IL (1) | IL78666A (fi) |
| ZA (1) | ZA864041B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| EP1169322B8 (en) | 1999-03-08 | 2006-09-13 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for the treatment of disorders caused by a deficiency in vitamin b6 |
| WO2001003682A2 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| CA2383252A1 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular related pathologies |
| DE60133323T2 (de) | 2000-02-29 | 2009-03-05 | Medicure International Inc. | Cardioprotektive Phosphonate |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| AU784840B2 (en) | 2000-03-28 | 2006-07-06 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| WO2006002549A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| JP2008517956A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体 |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| CA2632090A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
| KR102240821B1 (ko) * | 2017-03-13 | 2021-04-15 | 광주과학기술원 | Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 5-히드록시 피리딘계 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2711655A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Basf Ag | Pyridinyl-aminoalkylaether |
| IL62602A (en) * | 1980-05-19 | 1984-06-29 | Labaz Sanofi Nv | Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1985
- 1985-06-01 DE DE19853519693 patent/DE3519693A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-02 IL IL78666A patent/IL78666A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 CA CA000508399A patent/CA1288102C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 EP EP86107333A patent/EP0204269B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 FI FI862314A patent/FI84827C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DE DE8686107333T patent/DE3670841D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 ZA ZA864041A patent/ZA864041B/xx unknown
- 1986-05-30 AT AT86107333T patent/ATE53837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DK DK254386A patent/DK159114C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 JP JP61123856A patent/JPS61282360A/ja active Pending
- 1986-05-30 AU AU58095/86A patent/AU587034B2/en not_active Ceased
- 1986-05-30 US US06/868,699 patent/US4730042A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-30 HU HU862286A patent/HU196199B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 ES ES555545A patent/ES8705448A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI84827C (fi) | 1992-01-27 |
| FI862314L (fi) | 1986-12-02 |
| HU196199B (en) | 1988-10-28 |
| IL78666A (en) | 1989-09-28 |
| AU587034B2 (en) | 1989-08-03 |
| DK159114C (da) | 1991-02-11 |
| EP0204269A1 (de) | 1986-12-10 |
| JPS61282360A (ja) | 1986-12-12 |
| HUT41795A (en) | 1987-05-28 |
| ATE53837T1 (de) | 1990-06-15 |
| DK159114B (da) | 1990-09-03 |
| DE3519693A1 (de) | 1987-01-02 |
| US4730042A (en) | 1988-03-08 |
| DK254386D0 (da) | 1986-05-30 |
| EP0204269B1 (de) | 1990-05-02 |
| CA1288102C (en) | 1991-08-27 |
| ZA864041B (en) | 1987-01-28 |
| AU5809586A (en) | 1986-12-04 |
| ES555545A0 (es) | 1987-05-01 |
| ES8705448A1 (es) | 1987-05-01 |
| DE3670841D1 (de) | 1990-06-07 |
| FI862314A0 (fi) | 1986-05-30 |
| IL78666A0 (en) | 1986-08-31 |
| DK254386A (da) | 1986-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84827B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. | |
| DK169333B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive S(-)-carbazolderivater, nye S(-)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser | |
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| FI79841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| FI95128B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyylipropyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| IE46484B1 (en) | Pyridinyl aminoalkyl ehers useful for treating cardiac arrhythmias | |
| EP0061149B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| HU191094B (en) | Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0054304B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| US4340595A (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
| IE52345B1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| HU192589B (en) | Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof | |
| DK170043B1 (da) | 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel | |
| CA1212944A (en) | Phenyl-(3-aminopropyl)-ketone derivatives | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR830000772B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| KR810001888B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| JPS5927339B2 (ja) | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| JPS6121463B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |