JP2003528146A - 脳血管疾患の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 脳血管疾患、特に発作を治療するための方法が記載されている。脳血管疾患を治療するための方法は、ピリドキサル−５’−リン酸、ピリドキサル、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサルの３−アシル化類似体、ピリドキサル−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体またはこれらの薬剤組成物を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、カナダ籍で同地に所在するメディキュア・インコーポレイティッド
社（ＭＥＤＩＣＵＲＥ，ＩＮＣ．）によりＰＣＴ出願として提出されていて、米
国をのぞく全ての国を指定している。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、発作を含む脳血管疾患を治療する方法に関する。脳血管疾患を治療
するための方法は、ピリドキサル−５’−リン酸、ピリドキサル、ピリドキシン
、ピリドキサミン、ピリドキサルの３−アシル化類似体、ピリドキサル−４，５
−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体またはこれらの
薬剤組成物を投与することを含む。

【０００３】 （背景） 脳血管疾患には、血管の病的プロセスにより生じるなんらかの脳の異常が含ま
れる。血管の病的プロセスには、次のいずれか１つまたは複数が含まれる：血栓
または塞栓による血管内腔の閉塞、血管の破裂、血管壁の透過性の変化、血液質
の粘度上昇またはその他の変化。

【０００４】 脳血管疾患は典型的には、どのように現れるかによって容易に診断することが
できる。脳血管疾患は典型的には発作として現れる。発作は、突然の無痙攣性焦
点性神経欠損として特徴付けることができる。即ち、発作は、血流の欠如および
脳への不十分な酸素により生じる脳組織の死として特徴付けることができる。米
国では、心疾患およびガンに次いで、発作が主な死因である。米国では、毎年約
５００，０００件の発作が生じている。そしてこれら５００，０００件が、約１
７５，０００人の死亡をもたらしている。

【０００５】 発作は虚血性または出血性でありうる。虚血性発作では、血管を閉塞する血餅
により、またはアテローム硬化により、脳の一部への血液供給が低下するか、止
まる。脳への血流の低下または停止が、脳虚血として知られている。脳虚血は数
秒から数分持続することがあり、脳虚血が２、３分以上起こると、脳組織の梗塞
が生じる。血栓または塞栓から生じる血餅により、血管は閉塞されうる。さらに
脳虚血は、重篤かつ長時間の心不全またはショックに由来する循環および低血圧
の障害からも起こりうる。

【０００６】 出血発作では、脳は、血管破裂により損傷を受け、血管破裂は、正常な血流を
妨げ、血液を脳の領域内に漏出させる。場合によっては、血液は小動脈から漏出
する。血液が脳に漏出すると、脳内に血腫が生じ、血液は脳室およびくも膜下腔
に広がりうる。

【０００７】 脳出血では、血液は血管（通常は小動脈）から直接、脳に漏出して、血腫を生
じ、血液は脳室およびくも膜下腔に広がる。血腫は脳組織の物理的崩壊をもたら
し、周囲の脳領域に圧力をかける。血液の漏出が止まると、血腫は徐々に崩壊し
て、数週間および数カ月かけて吸収される。

【０００８】 高血圧、心疾患、心房細動、糖尿病、長期間の喫煙、高脂血症、産児制限用避
妊薬の使用および血液凝固亢進状態を伴う全身疾患を含むいくつかのファクター
が、発作に対する個々人の感受性を高めることが知られている。

【０００９】 脳出血、脳虚血、虚血発作、出血発作および、脳虚血または虚血発作の後に血
流が再導入されることにより生じる虚血再灌流障害を含む脳血管疾患のための治
療を開発することが望ましい。

【００１０】 （本発明の概要） 本発明は、脳血管疾患を治療するための方法を含む。一態様では本発明は、脳
虚血、脳出血、虚血発作、出血発作または、脳虚血または虚血発作の後に血流が
再導入されることにより生じる虚血再灌流障害を治療するための方法を含む。本
発明の方法は、ピリドキサル−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサルおよ
びピリドキサミンなどの１種または複数の治療用化合物を投与することを含む。

【００１１】 別の態様では本発明は、ピリドキサルの３−アシル化類似体、ピリドキサル−
４，５−アミナールの３−アシル化類似体などの１種または複数の治療用化合物
またはこれらの薬剤組成物を投与することにより、脳虚血、脳出血、虚血発作、
出血発作または、脳虚血または虚血発作の後に血流が再導入されることにより生
じる虚血再灌流障害を治療するための方法に関する。

【００１２】 別の態様では本発明は、ピリドキシンリン酸類似体などの１種または複数の化
合物またはこれらの薬剤組成物を投与することにより、脳虚血、脳出血、虚血発
作、出血発作、または脳虚血または虚血発作の後に血流が再導入されることによ
り生じる虚血再灌流障害を治療するための方法に関する。

【００１３】 別の態様では本発明は、脳血管疾患を治療するための、製薬上許容されるキャ
リヤおよびピリドキサル−５’−リン酸、ピリドキサル、ピリドキシン、ピリド
キサミン、ピリドキサルの３−アシル化類似体、ピリドキサル−４，５−アミナ
ールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体またはこれらの製薬上許
容される塩から選択される治療に有効な量の治療用化合物を含む薬剤組成物に関
する。

【００１４】 （発明の詳細な説明） 終点による数値範囲の列挙には、その範囲内に包含される全ての数および小数
が含まれる（例えば１から５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、
４および５が含まれる）。

【００１５】 この全ての数および小数は、用語「約」で修飾されるものと仮定する。 「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に明確に記載されてなくても、複数
の指示物も含まれることは理解されるべきである。したがって例えば、「化合物
（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物という言及には、２種またはそれ以上
の化合物の混合物も含まれる。

【００１６】 本明細書で記載されるいくつかの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し
、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性形をもたら
すことがあり、これらは、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−として
定義することができる。本発明は、このようなありうるジアステレオ異性体およ
び鏡像異性体、さらにそのラセミ形および光学的に純粋な形などの全てを含むこ
とを意図している。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシ
ントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、通常の技術を使用
して分離することができる。ここで記載される化合物がオレフィン系二重結合ま
たは他の幾何学的不斉を含み、特に記載の無い場合、これは、その化合物がＥお
よびＡ幾何学的異性体の両方を含むことを意味している。同様に、全ての互変異
性形が含まれることも意図されている。

【００１７】 本発明は、ピリドキサル−５’−リン酸（ＰＬＰ、Ｐ５Ｐとも称される）、ピ
リドキサル、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサルの３−アシル化類似
体、ピリドキサル−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンリ
ン酸類似体またはこれらの薬剤組成物を投与することにより、脳血管疾患を治療
するための方法を対象とする。

【００１８】 本明細書で言及されている脳血管疾患には例えば、血管の病的プロセスにより
生じる脳の異常が含まれる。血管の病的プロセスには、次のいずれか１つまたは
複数が含まれる：血栓または塞栓による血管内腔の閉塞、血管の破裂、血管壁の
透過性の変化、血液質の粘度上昇またはその他の変化。

【００１９】 脳血管疾患の例には、脳虚血、脳出血、虚血発作、出血発作および、脳虚血ま
たは虚血発作の後に血流が再導入されることにより生じる虚血再灌流障害が含ま
れる。

【００２０】 虚血は、臓器または体の一部が、十分な血液供給を受けられない状態である。
臓器への血液供給が途絶える場合には、これは低酸素状態であるといわれる。外
科手術手順の間または一時的な動脈閉塞の間などに、血液供給が一時的に止まっ
ても、臓器は低酸素状態になる。虚血は初め、収縮活性の低下またはその損失を
もたらす。脳虚血の深刻さおよび期間が十分であると、細胞損傷は、細胞死へと
進行する。

【００２１】 一時的な中断の後に、血流が臓器へと再開される場合には、これは、臓器の虚
血再灌流として知られている。虚血再灌流障害で観察される状態には、好中球浸
潤、壊死およびアポトーシスが含まれる。

【００２２】 本発明は特定の理論に限定されるものではないが、本発明による類似体も、吸
収および濃縮に有利でありうる。消化管からの、かつ生体膜を介しての吸収を高
めるために、循環系に吸収された後に、酵素により薬剤から脱離させることがで
きる親油性官能基で、薬剤分子上の極性基をブロックすることができる。親油性
基はさらに、薬剤の部位特異性および生体利用率を改善しうる。ブロック基が脱
離する速度を、薬剤が放出される速度を制御するために使用することができる。
薬剤上の極性基をブロックすることにより、初回通過代謝および排出を遅くする
こともできる。フェノール系ヒドロキシ基は特に、往々にして排出に先立つ反応
であるグルコロン化（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ）および／またはスルホ
ン化を被りやすい。フェノール系薬剤の代謝および排出を減らすために、エステ
ルを使用することができる。エステルは、内在性エステラーゼより薬剤から容易
に加水分解される一般的なブロック基である。ブントガード（Ｂｕｎｄｇａａｒ
ｄ）、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｈ．５（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ ＆
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｄｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ，Ｒｅａｄｉｎｇ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ １９９１年
）。

【００２３】 ピリドキサル−５’−リン酸、ピリドキサル、ピリドキシン、ピリドキサミン
、ピリドキサルの３−アシル化類似体、ピリドキサル−４，５−アミナールの３
−アシル化類似体、ピリドキシンリン酸類似体またはこれらの薬剤組成物を前記
の疾患の治療で使用することができる。本明細書で使用される「治療」および「
治療する」には、脳血管疾患および関連症状を予防、抑制、緩和し、さらに虚血
に関連する状態または脳に影響を及ぼすその症状を治すことを含む。

【００２４】 本発明の治療のために、ピリドキサル−５’−リン酸（ＰＬＰ、Ｐ５Ｐとも称
される）、ピリドキサル、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサルの３−
アシル化類似体、ピリドキサル−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピ
リドキシンリン酸類似体のいずれか１種または複数を含む治療用化合物またはこ
れらの薬剤組成物を治療に有効な量で、患者に、前記の症状が生じる前に、その
間に、およびその後に投与することができる。

【００２５】 本明細書で使用されている「治療に有効な量」には、予防的量、例えば脳血管
疾患またはその症状を妨げるか、防ぐために有効な量および脳血管疾患またはそ
の症状を緩和または治癒するために有効な量が含まれる。例えば、治療に有効な
量には、脳虚血、脳出血、虚血発作、出血発作または、脳虚血または虚血発作の
後に血流が再導入されることにより生じる虚血再灌流障害を妨げるか、防ぐため
に適切な量が含まれる。さらに、治療に有効な量には、脳虚血、脳出血、虚血発
作、出血発作または、脳虚血または虚血発作の後に血流が再導入されることによ
り生じる虚血再灌流障害を緩和または治癒するために適切な量が含まれる。

【００２６】 治療用化合物は虚血の前に、脳への虚血再灌流障害を妨げるか、抑制するか、
または防ぐために投与することができる。もう１つの実施形態では、本発明の組
成物を虚血の間またはその後に（最灌流の間またはその後を含む）、脳の虚血再
灌流障害を緩和または治癒するために投与することができる。

【００２７】 一態様では本発明は、治療に有効な量の治療用化合物を哺乳動物に投与するこ
とを含む、哺乳動物での例えば脳虚血、脳出血、虚血発作、出血発作および、脳
虚血または虚血発作の後に血流が再導入されることにより生じる虚血再灌流障害
などの脳血管疾患を治療するための方法に向けられている。

【００２８】 本発明の方法で使用するために適切な治療用化合物 一実施形態では、治療用化合物には、ピリドキサル−５’−リン酸、ピリドキ
サル、ピリドキシン、ピリドキサミンまたはこれらの製薬上許容される塩のいず
れか１種または複数が含まれる。

【００２９】 ビタミンＢ_６代謝の最終生成物であるピリドキサル−５’−リン酸（ＰＬＰ）
は、哺乳動物の健康において生命に関わる役割を果たす。ビタミンＢ_６は典型的
にはピリドキシンのことであり、これは化学的には２−メチル−３−ヒドロキシ
−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）ピリジンとして知られていて、式Ｉで表され
る。

【００３０】

【化１５】 さらに２種の付加化合物、即ち式ＩＩのピリドキサル、

【化１６】 および式ＩＩＩのピリドキサミンも、

【化１７】 ビタミンＢ_６と称される。これら３種の化合物全てが、ピリドキサル−５’−リ
ン酸（ＰＬＰ）への前駆体として役立ち、ピリドキサル−５’−リン酸（ＰＬＰ
）は、化学的には３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（（ホスホノオキシ）メチ
ル）−４−ピリジン−カルボキサルデヒドとして知られていて、式ＩＶで示され
る。

【化１８】

【００３１】 ＰＬＰは、細胞内および血漿中でのビタミンＢ_６の生体活性形である。哺乳動
物は、新規にＰＬＰを合成することはできず、代謝されてＰＬＰとなる前駆体の
ピリドキシン、ピリドキサルおよびピリドキサミンの食事源に依存せねばならな
い。例えば、ピリドキサルキナーゼの作用によりピリドキシンをリン酸化し、次
いでリン酸化生成物を酸化することにより、哺乳動物はＰＬＰを産生する。

【００３２】 ＰＬＰは、生体プロセスの調節剤であり、１００以上の酵素反応での補因子で
ある。これは、プリン受容体のアンタゴニストであり、したがってＡＴＰ結合に
影響を及ぼすと判明している；血小板凝集の変調に関係している；一定のホスフ
ァターゼ酵素の阻害剤である；遺伝子転写の制御に関係している。ＰＬＰはさら
に、一定の酵素触媒プロセス、例えばグリコーゲンホスホリラーゼレベルでのグ
リコーゲン分解での、アミノ基転位レベルでの解糖およびグリコーゲン分解を伴
うリンゴ酸−アスパラギン酸シャトルでの、かつホモシステイン代謝での補酵素
である。先行特許（ＵＳ６０５１５８７号およびＵＳ６０４３２５９号）には、
心臓血管の健康の仲介および心臓血管に関連する疾患の治療での、ピリドキサル
−５’−リン酸およびその前駆体のピリドキサルおよびピリドキシン（ビタミン
Ｂ_６）の役割が開示されている。

【００３３】 治療用化合物には、式Ｖで表されるいずれか１種または複数のピリドキサルの
３−アシル化類似体またはその製薬上許容される塩も含まれる。

【００３４】

【化１９】 （上記式中、 Ｒ_１は、アルキル、アルケニルであり、アルキルまたはアルケニ
ルは、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ未置換であるか、
末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル
オキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよく、または、 Ｒ_１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、
ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコ
キシアルカノイル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイルオキシであ
り、または、

【００３５】 Ｒ_１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはアラルキルであり、
アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロまたは
アルカノイルオキシで置換されていてもよい。）

【００３６】 「アルキル」という用語には、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、

【化２０】 、ブチル、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）などが含まれる。 「アルケニル」という用語には、炭素原子２から８個を有する不飽和脂肪族炭
化水素鎖、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、
２−メチル−１−プロペニルなどが含まれる。

【００３７】 前記のアルキルまたはアルケニルは場合によって、鎖中でヘテロ原子、例えば
窒素、イオウまたは酸素原子によって中断されて、アルキルアミノアルキル、ア
ルキルチオアルキルまたはアルコキシアルキル、例えばメチルアミノエチル、エ
チルチオプロピル、メトキシメチルなどを形成してもよい。

【００３８】 前記のアルキルまたはアルケニルは場合によって、末端炭素においてヒドロキ
シ、アルコキシ、アルカノイルオキシアリール、アルカノイルオキシ、アルコキ
シアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジアルキルカルバモイルオキシで
置換されていてもよい。

【００３９】 「アルコキシ」（即ちアルキル−Ｏ−）という用語には、直鎖または分枝鎖中
に好ましくは１から４個の炭素原子を有し、酸素原子と結合している前記で定義
されたアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（１
−メチルエトキシ）、ブトキシ、ｔ−ブトキシ（１，１−ジメチルエトキシ）な
どが含まれる。

【００４０】 「ジアルキルアミノ」という用語には、各アルキルが好ましくは１から４個の
炭素原子を有し、窒素原子と結合している前記で定義された２個のアルキル基、
例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピル
アミノ、ジエチルアミノなどが含まれる。

【００４１】 「アルカノイルオキシ」という用語には、下記式の基が含まれる。

【化２１】

【００４２】 アルカノイルオキシの例には、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノ
イルオキシなどが含まれる。末端炭素においてアルカノイルオキシで置換されて
いるアルキルの例には、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、プロパノイ
ルオキシ−１−メチルエチルなどが含まれる。

【００４３】 「アルカノイルオキシアリール」という用語には、下記式の基が含まれる。

【００４４】

【化２２】 アルカノイルオキシアリールの例には、メタノイルオキシフェニル、エタノイル
オキシフェニル、プロパノイルオキシフェニルなどが含まれる。

【００４５】 「アリール」という用語は、１つの環を有する不飽和芳香族炭素環式基、例え
ばフェニル、または多環縮合環、例えばナフチルまたはアントリルのことである
。「アリール」という用語には、環上で、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ _４ アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、フェニル、ニトロ、ハロ、カルボキシアル
キルまたはアルカノイルオキシで置換されたアリールを含む、置換されたアリー
ルが含まれる。アリール基には例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフ
ェニル、メトキシフェニル、ハロフェニルなどが含まれる。

【００４６】 「アリールオキシ」（即ち、アリール−Ｏ−）という用語には、芳香環に結合
している酸素原子を有するアリール、例えばフェノキシおよびナフトキシが含ま
れる。

【００４７】 「アリールチオ」（即ち、アリール−Ｓ−）という用語には、芳香環に結合し
ているイオウ原子を有するアリール、例えばフェニルチオおよびナフチルチオが
含まれる。

【００４８】 「アラルキル」という用語は、前記で定義されたアルキル基で置換されている
前記で定義されたアリール基（例えばアリール−アルキル−）のことである。ア
ラルキル基には例えば、フェネチル、ベンジルおよびナフチルメチルが含まれる
。

【００４９】 アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキルおよびアルカノイルオ
キシアリールからのアリールは、未置換であるか、または環上で、例えばＣ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロまた
はアルカノイルオキシで置換されていてもよい。置換されたアリールの例には、
トルイル、メトキシフェニル、エチルフェニルなどが含まれる。

【００５０】 「アルコキシアルカノイル」という用語には、下記式の基が含まれる。

【化２３】

【００５１】 アルコキシアルカノイルの例には、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル
、３−エトキシ−３−プロパノイル、３−メトキシ−２−プロパノイルなどが含
まれる。

【００５２】 「アルコキシカルボニル」という用語には、下記式の基が含まれる。

【化２４】

【００５３】 アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニルなどが含まれる。

【００５４】 「ジアルキルカルバモイルオキシ」という用語には、下記式の基が含まれる。

【化２５】

【００５５】 ジアルキルカルバモイルオキシの例には、ジメチルアミノメタノイルオキシ、１
−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシなどが含まれる。末端炭素におい
てアルカノイルオキシで置換されているアルキルの例には、ジメチルアミノ−１
−メチルエチル、１−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシ−１−メチル
エチルなどが含まれる。

【００５６】 「ハロ」という用語には、ブロモ、クロロおよびフルオロが含まれる。 式Ｖの化合物でのＲ_１基は、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、ジ
メチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−メ
チル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔ−ブチル、ア
セチルサリチルおよびエタノイルオキシフェニルであってよい。

【００５７】 式Ｖの化合物での好ましいＲ_１基は、トルイルまたはナフチルである。このよ
うなＲ_１基は、カルボニル基と結合して、アシル基を形成し、

【化２６】 これには、式Ｖの化合物に好ましくは、トルオイルまたはβ−ナフトイルが含ま
れる。トルオイル基のうちで、ｐ−異性体がさらに好ましい。

【００５８】 ピリドキサルの３−アシル化類似体の例には、これらに限らないが、２−メチ
ル−３−トルオイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンおよ
び２−メチル−β−ナフトイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピ
リジンが含まれる。

【００５９】 治療用化合物にはさらに、式ＶＩで表されるいずれか１種または複数のピリド
キサル−４，５−アミナールの３−アシル化類似体またはその製薬上許容される
塩が含まれる。

【００６０】

【化２７】 （上記式中、 Ｒ_１は、アルキル、アルケニルであり、ここでアルキルまたはア
ルケニルは、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ未置換であ
るか、末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカ
ノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたは
ジアルキルカルバモイルオキシで置換されていてもよいか；または

【００６１】 Ｒ_１は、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイル
オキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、ジアルキル
カルバモイルオキシであるか；または

【００６２】 Ｒ_１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはアラルキルであり、
ここでアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ
またはアルカノイルオキシで置換されていてもよく；

【００６３】 Ｒ_２は、２級アミノ基である。） 用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「ジアルキルアミノ」
、「アルカノイルオキシ」、「アルカノイルオキシアリール」、「アルコキシア
ルカノイル」、「アルコキシカルボニル」、「ジアルキルカルバモイルオキシ」
、「ハロ」、「アリール」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「ア
ラルキル」は、式ＶＩに関する前記と同様に定義される。

【００６４】 「２級アミノ」基という用語には、２級アミンＲ_３Ｒ_４ＮＨに由来する式ＶＩ
Ｉの基が含まれ、

【化２８】 ここでＲ_３およびＲ_４はそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリールであるか、またはＲ_３およびＲ_４は一緒になって、窒素原子と共に
環を形成してよく、この環は、例えば窒素、イオウまたは酸素原子などのヘテロ
原子により中断されていてもよい。用語「アルキル」、「アルケニル」および「
アリール」は前記の定義と同様に、２級アミノ基、例えばジメチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルメチルアミノ、
ジフェニルアミノなどの形成で使用される。

【００６５】 「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子、好ましくは３から
６個の炭素原子を有する飽和炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどのことである。

【００６６】 Ｒ_３およびＲ_４が一緒になって、窒素原子と共に環を形成する場合、環式２級
アミノ基、例えばピペリジノが生じうる。そして、環式２級アミノ基がヘテロ原
子で中断されると、例えば、ピペラジノまたはモルホリノなどの基が生じうる。

【００６７】 式ＶＩの化合物でのＲ_１基は、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、
ジメチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−
メチル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔ−ブチル、
アセチルサリチルおよびエタノイルオキシフェニルであってよい。

【００６８】 式ＶＩの化合物での好ましいＲ_１基には、トルイル、例えばｐ−トルイル、ナ
フチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、アセチルフェニル、ヒドロキシフェニル
またはアルコキシ、例えばメトキシが含まれる。このようなＲ_１基は、カルボニ
ル基と結合して、アシル基を形成し、

【化２９】 これには、式ＶＩの化合物に好ましくは、トルオイル、β−ナフトイル、ピバロ
イル、ジメチルカルバモイル、アセチルサリチロイル、サリチロイルまたはアル
コキシカルボニルが含まれる。好ましい２級アミノ基は、モルホリノである。

【００６９】 ピリドキサル−４，５−アミナールの３−アシル化類似体の例には、これらに
限らないが、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ
）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン、１−モルホリノ−１，３−ジヒド
ロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン、
１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（
３，４−ｃ）ピリジン、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−カルバモイル
オキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンおよび１−モルホリノ−１，３
−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリ
ジンが含まれる。

【００７０】 治療用化合物には、式ＶＩＩＩで表されるいずれか１種または複数のピリドキ
サルリン酸類似体またはその製薬上許容される塩が含まれる。

【００７１】

【化３０】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｒ_６であり、ここでＲ _６ は水素、アルキルまたはアリールであるか；または

【００７２】 Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、ここでアルキルはＲ_１の代わりに
、３位の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイル
オキシ、アルキルアミノまたはアリールアミノであるか；

【００７３】 Ｒ_３およびＲ_４は、ハロであり； Ｒ_５は水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_７であり、こ
こでＲ_７は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。） 用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「
アリール」および「アラルキル」は、式ＶＩに関する前記と同様に定義される。

【００７４】 「アルキルアミノ」との用語は、前記で定義されたアルキルを有する−ＮＨ−
アルキルのことである。アルキルアミノ基には、直鎖または分枝鎖中に１〜６個
の炭素を有するもの、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど
が含まれる。

【００７５】 「アリールアミノ」との用語は、前記で定義されたアリールを有する−Ｎ−ア
リールのことである。アリールアミノには、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ビフェ
ニル、−ＮＨ−４−メトキシフェニルなどが含まれる。

【００７６】 式ＶＩＩＩの化合物の例には、式中のＲ_１が水素であるもの、または式中のＲ _２ が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−（アルキルはＲ_１の代わりに
、３位の酸素に共有結合している）であるもの、または式中のＲ_３が水素であり
、Ｒ_４がＦ、ＭｅＯ−またはＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるもの、または式中のＲ_５ がアルキルまたはアラルキルであるものが含まれる。式ＶＩＩＩの化合物の付加
的な例には、式中のＲ_３およびＲ_４がＦであるもの、または式中のＲ_５がｔ−ブ
チルまたはベンジルであるものが含まれる。

【００７７】 治療用化合物にはさらに、式ＩＸで表される１種または複数のピリドキサルリ
ン酸類似体またはその製薬上許容される塩が含まれる。

【００７８】

【化３１】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_５であり、ここ
でＲ_５は水素、アルキルまたはアリールであるか；または

【００７９】 Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、ここでアルキルはＲ_１の代わりに
、３位の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり； Ｒ_４は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_６であり、
ここでＲ_６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；

【００８０】 ｎは、１から６である。） 用語「アルキル」、「アリール」および「アラルキル」は、式ＶＩに関する前
記と同様に定義される。 式ＩＸの化合物の例には、式中のＲ_１が水素であるもの、または式中のＲ_２が
−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−（アルキルがＲ_１の代わりに、３
位の酸素に共有結合している）であるもの、または式中のＲ_３が水素であるもの
、または式中のＲ_４がアルキルまたは水素であるものが含まれる。式ＩＸの化合
物の付加的な例には、式中のＲ_４がエチルであるものが含まれる。

【００８１】 治療用化合物にはさらに、式ＩＸで表される１種または複数のピリドキサルリ
ン酸類似体またはその製薬上許容される塩が含まれる。

【００８２】

【化３２】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_８であり、Ｒ_８ は、水素、アルキルまたはアリールであり；または

【００８３】 Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位
の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアルカノ
イルオキシであり；または

【００８４】 Ｒ_３およびＲ_４は一緒になって、＝Ｏであってよく； Ｒ_５およびＲ_６は、水素であり；または Ｒ_５およびＲ_６は、ハロであり； Ｒ_７は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_８であり、
Ｒ_８は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。） 用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「
アリール」および「アラルキル」は、式ＶＩに関する前記と同様に定義される。

【００８５】 式ＩＩＩの化合物の例には、式中のＲ_１が水素であるもの、または式中のＲ_２ が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−（アルキルがＲ_１の代わりに、
３位の酸素に共有結合している）であるもの、または式中のＲ_３およびＲ_４が一
緒になって＝Ｏであるもの、または式中のＲ_５およびＲ_６がＦであるもの、また
は式中のＲ_７がアルキルであるものが含まれる。

【００８６】 式ＩＩＩの化合物の付加的な例には、式中のＲ_４がＯＨまたはＣＨ_３Ｃ（Ｏ）
Ｏ−であるもの、式中のＲ_７がエチルであるものが含まれる。 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物の製薬
上許容される塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
フッ化水素酸、リンなどの非毒性無機酸に由来する塩、さらに脂肪族モノおよび
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸
、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸に由来する塩が
含まれる。したがってこのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが
含まれる。さらに、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルコン酸塩、ガラ
クツロン酸塩、ｎ−メチルグルタミンなどが考えられる（例えば、ベルゲら（Ｂ
ｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，第６６巻：１〜１９頁（１９７７年）参照）。

【００８７】 通常の方法で、遊離の塩基形と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生じ
させることにより、塩基性化合物の塩を調製する。通常の方法で、この塩形と塩
基とを接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基形を再生させること
ができる。遊離塩基形は、極性溶剤への可溶性などの一定の物理的特性において
そのそれぞれの塩形とは若干異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的に
関してはそのそれぞれの遊離塩基と同等である。

【００８８】 合成 式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシ
ン−５−アルを、亜リン酸ジ−ｔ−ブチル、亜リン酸ジベンジルまたは亜リン酸
ジフェニルの金属塩などのホスホン化剤で処理すると、保護されたα―ヒドロキ
シホスホン酸エステルが得られる。保護されたα−ヒドロキシホスホン酸エステ
ルを、ピリジン中の無水酢酸などの非プロトン性溶剤中のアシル化剤を用いて、
またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のヨウ化メチルおよび水素化ナトリウム
などのアルキル化剤を用いて処理すると、α−アルキルカルボニルオキシまたは
α−アルキルオキシホスホン酸エステルがそれぞれ得られる。もしくは、保護さ
れたα−ヒドロキシホスホン酸エステルを、ヒドロキシル基をハロゲンに変える
ための薬剤で処理して、例えばＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノイオウ）を用
いてフルオロ基に変えると、α−ハロホスホン酸エステルを調製することができ
る。イソプロピリデン保護基を水および酸、例えば酢酸中の水２０％と反応させ
ることにより、十分に保護されているα置換ホスホン酸エステルからイソプロピ
リデン保護基を脱離させて、ピリドキシン−α−置換ホスホン酸エステルを調製
する。さらにエステル基を水中の酸、例えば酢酸中の水２０％で処理することに
より、ピリドキシン−α−置換ホスホン酸エステルのホスホネート基から、エス
テル基を除去して、次のスキームに見られるように、対応するホスホン酸を得る
ことができる。

【００８９】

【化３３】 これに代わって、式Ｉの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデン
ピリドキシン−５−ハロゲン化物を、亜リン酸ジ−ｔ−ブチルまたは亜リン酸ジ
ベンジルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩などのホスホン化剤で処理して、保
護されたホスホン酸エステルを得る。保護されたホスホン酸エステルを、ヘキサ
メチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）などの塩基およびＮ−フルオロベ
ンゼンスルホンイミド（ＮＦＳｉ）などのハロゲン化剤で処理すると、次のスキ
ームに見られるように、ジハロホスホン酸エステルが得られる。

【００９０】

【化３４】 これに代わって、式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピ
リデンピリドキシン−５−アルを、ｐ−メトキシアニリンまたはｐ−アミノビフ
ェニルなどのアミンおよび亜リン酸ジ−ｔ−ブチルの金属塩、亜リン酸ジベンジ
ルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩などのホスホン化剤で処理すると、次のス
キームに見られるように、保護されたアミノホスホン酸エステルが得られる。

【００９１】

【化３５】 式ＩＸの化合物を調製するためには、３，４−イソプロピリデンピリドキシン
−５−アミンを出発原料として使用する。このアミンを、ブロモメチルホスホン
酸ジエチルなどのハロアルキルホスホン酸ジエステルで処理すると、５’−ホス
ホノアザアルキルピリジンジエステルが得られる。３，４−イソプロピリデン−
５’−ホスホノアザアルキルピリドキシンジエステルと、臭化トリメチルシリル
などのトリアルキルシリルハロゲン化物とをアセトニトリルなどの非プロトン性
溶剤中で反応させて、ホスホン酸ジエステルのエステル基を脱離させると、対応
する遊離の３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシ
ン二酸が得られる。酸および水、例えば酢酸中の水２０％などと反応させること
により、下記のスキームに見られるように、３，４−イソプロピリデン−５’−
ホスホノアザアルキルピリドキシン二酸上のピリドキシン環の３および４位のア
セトニド保護基を離脱させることができる。

【００９２】

【化３６】 式Ｘの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５
−アルを、メチルまたはジハロメチルホスホン酸ジエステルの金属塩と反応させ
て、５’−ホスホノアルキルピリドキシンジエステルを生じさせる。この生成物
の５’−ヒドロキシル基を、ピリジン中の無水酢酸などのアシル化剤によりアシ
ル化させて、対応するＯ−アシル誘導体をそれぞれ得るか、もしくは、二酸化マ
ンガンなどの酸化剤により酸化して、ケト官能基にする。ヒドロキシ、アルキル
カルボニルオキシおよびケトホスホン酸ジエステルの３および４位のブロック基
およびホスホン酸エステル基を、酸および水、例えば酢酸中の水２０％と反応さ
せることにより加水分解すると、３および４位にブロック基を有しない対応する
ホスホン酸ジエステルが得られる。これらの反応を次のスキームに示す。

【００９３】

【化３７】 本発明の方法で使用するために適切な薬剤組成物 前記で定義した治療用化合物を、本発明の方法で使用するための薬剤組成物に
処方することができる。薬剤組成物は、脳出血、脳虚血、虚血発作、出血発作お
よび、脳虚血または虚血発作の後に血流が再導入されることにより生じる虚血再
灌流障害を治療するために適切である。

【００９４】 薬剤組成物は、製薬上許容されるキャリヤおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、
Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化合物またはこれらの製薬上許容され
る塩を含有する。製薬上許容されるキャリヤには、これらに限らないが、生理的
食塩水、リンガー液、リン酸緩衝食塩水および当技術分野で公知の他のキャリヤ
が含まれる。薬剤組成物はさらに、添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、着色剤
、付形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸着増強剤（ｒｅａｄｓｏｒｐｏｔｉｏ
ｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、等張化剤およ
び希釈剤を含有してよい。薬学的化合物に由来する副作用が最小化され、化合物
の性能が、治療が無効になる程に解消または阻害されないように、製薬上許容さ
れるキャリヤおよび添加剤を選択する。選択された化合物はＰＬＰであるのが好
ましい。

【００９５】 製薬上許容されるキャリヤおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ
Ｉ、ＩＸまたはＸの治療用化合物またはこれらの製薬上許容される塩を含有する
薬剤組成物を調製する方法は、当業者には公知である。

【００９６】 方法は全て、本発明の化合物をキャリヤおよび添加剤と混合するステップを含
みうる。通常、本発明の化合物と液体キャリヤまたは微細に分散された固体キャ
リヤまたはその両方とを均一かつ十分に混合し、次いで、必要な場合には生成物
を所望の単位剤形に成形することにより、処方物を調製する。

【００９７】 通常、ＰＬＰと製薬上許容される溶液、例えば緩衝食塩水溶液とを中性または
アルカリ性ｐＨで（ＰＬＰは基本的に、水、アルコールおよびエーテルに不溶性
であるので）、少なくとも室温の温度で、無菌条件下に単純に混合することによ
り、治療用化合物、例えばＰＬＰの溶液を調製することができる。好ましくは、
哺乳動物に投与する直前に、このＰＬＰ溶液を調製する。しかしながら、哺乳動
物に投与する直前よりも前の時点で、このＰＬＰ溶液を調製する場合には、調製
された溶液を、無菌の冷凍条件下に保存すべきである。さらに、ＰＬＰは光に対
して不安定であるので、コハク色に着色されたバイアルまたはビンなどの、光か
らＰＬＰ溶液を保護するために適切な容器に、ＰＬＰ溶液を貯蔵すべきである。

【００９８】 薬剤組成物または治療用化合物は腸内で、または非経口で投与することができ
る。非経口投与には、皮下、筋肉内、真皮内、乳房内、静脈内および当技術分野
で公知の他の投与方法が含まれる。腸内投与には、溶液、錠剤、持続放出性カプ
セル、腸溶性カプセルおよびシロップが含まれる。投与の際に、薬剤組成物また
は治療用化合物は、体温または体温前後であるべきである。

【００９９】 治療方法 通常の技能を有する医師または獣医師であれば容易に、前記の疾患のいずれか
１つまたは複数の症状を示している患者を決定する。選択された投与経路に関わ
らず、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化
合物またはこれらの製薬上許容される塩を、製薬の技術分野で公知の通常の方法
により製薬上許容される単位剤形に処方することができる。有効ではあるが、非
毒性量の化合物を治療に使用する。

【０１００】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化合物
またはこれらの製薬上許容される塩を、腸内単位剤形で、例えば錠剤、持続放出
製錠剤、腸溶性錠剤、カプセル、持続放出性カプセル、腸溶性カプセル、丸薬、
粉末、顆粒、溶液などで投与することができる。これらはさらに、非経口で、例
えば、皮下、筋肉内、真皮内、乳房内、静脈内および当技術分野で公知の他の投
与方法で投与することができる。

【０１０１】 前記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用
化合物またはこれらの製薬上許容される塩を単独で、単位剤形で投与することが
できるが、好ましくは化合物を、薬剤組成物として混合して投与する。

【０１０２】 通常の技能の医師または獣医師であれば、治療を行う疾患を治療するために、
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化合物ま
たはこれらの製薬上許容される塩の治療に有効な量を容易に決定し、かつ処方す
るであろう。このような処置では、医師または獣医師は、始めに比較的低い用量
を、次いで、最大応答が得られるまで用量を増やして使用することもできるであ
ろう。典型的には、特定の疾患、疾患の重度、投与される化合物、投与の経路お
よび治療される哺乳動物の特性、例えば年齢、性別および体重が、投与に有効な
量を決定する際に考慮される。脳血管疾患、例えば脳出血、脳虚血、虚血発作、
出血発作および、脳虚血または虚血発作の後に血流が再導入されることにより生
じる虚血再灌流障害またはそれらの症状を治療するための本発明の化合物の治療
的量の投与は、１日用量当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇの範囲内、好ましくは患者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの
範囲内である。化合物は、長期および短期にわたって投与することができる。個
々の状況は、逆に、患者の体重１ｋｇ当たり２５ｍｇ／ｋｇよりも多い用量の、
例えば３０日以下の短期投与が、長期投与よりも好ましいことを保証することが
できる。長期投与、例えば数カ月または数年が必要とされる場合には、推奨され
る用量は、患者の体重１ｋｇ当たり２５ｍｇ／ｋｇを上回るべきではない。

【０１０３】 前記の疾患またはその症状を治療するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ
、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化合物またはこれらの製薬上許容される
塩の治療に有効な量を、疾患または症状の開始前、それと同時に、またはその後
に投与することができる。

【０１０４】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化合物
またはこれらの製薬上許容される塩を、１種または複数の脳血管疾患を治療する
ために投与することができる。

【０１０５】 脳出血、脳虚血、虚血発作、出血発作および、脳虚血または虚血発作の後に血
流が再導入されることにより生じる虚血再灌流障害を治療するための、式Ｉ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化合物またはこれ
らの製薬上許容される塩の治療に有効な量は典型的には、１日用量当たり患者の
体重１ｋｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは患者の体重
１ｋｇ当たり約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。化合物を、治療される
症状に応じて、短期間および長期間に亙り投与することができる。

【０１０６】 脳虚血に関連する症状を治療するために、治療用化合物の治療に有効な量を虚
血の前、その間、またはその後に（再灌流の間またはその後を含む）、さらに、
虚血前から虚血後にわたる期間に断続的に投与することができる。加えて、不整
脈および心不全により生じる細胞機能障害を防ぐために、治療用化合物を規則的
ベースで摂取させることもできる。

【０１０７】 治療用化合物を、前記の疾患を治療するために適切であると既に知られている
化合物と同時に投与することもできる。ここで使用されている「同時投与」およ
び「同時に投与する」には、治療用化合物と脳血管疾患のための公知の治療とを
混合して、例えば１つの薬剤組成物で、または溶液で、あるいは連続して、同時
に、または異なる時間に、しかし、治療用化合物および公知の治療が相互作用で
きず、かつより低い量の活性成分を投与することができないほどには離れていな
い時間で投与される別々の成分として、例えば別々の薬剤組成物または溶液とし
て投与することが含まれる。好ましくは、治療される脳血管疾患は虚血発作であ
る。

【０１０８】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの治療用化合物
またはこれらの製薬上許容される塩と同時に投与することができる、脳血管疾患
の治療で有効な化合物には、血餅融解化合物、抗血小板または血液低粘稠化化合
物、神経保護化合物およびイオンチャネルブロッカーが含まれる。有効な血餅融
解化合物には例えば、プラスミノーゲンアクチベーター（ｒｔＰＡ）およびプロ
ウロキナーゼ（ｐｒｏｕｒｏｋｉｎａｓｅ）が含まれる。有効な抗血小板または
血液低粘稠化化合物には例えば、アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレル
（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤が含まれる。有
効な神経保護化合物には例えば、シチコリン、クロメチアゾール、ピラセタム（
ｐｉｒａｃｅｔａｍ）およびエブセレン（ｅｂｓｅｌｅｎ）が含まれる。有効な
イオンチャネルブロッカーには例えば、シパトリギン（ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ
）が含まれる。

【０１０９】 本発明をさらに、次の実施例により特徴付ける。これらの実施例は、前記の記
載で十分に詳述された本発明の範囲を限定することを意図したものではない。本
発明の範囲内でのバリエーションは、当業者には明らかであろう。

【０１１０】 （実施例） 次の実施例で使用される試薬は全て、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（
Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）（米国ウィスコンシン州
ミルウォーキーまたはペンシルベニア州アレンタウン所在）から購入することが
できる。

【０１１１】 実施例１： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド ロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホン酸ジ−ｔ −ブチルの合成

【０１１２】 亜リン酸ジ−ｔ−ブチル（１６．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）をＮａＨ（３．４９ｇ
、６０％、８７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に窒素下に０℃で加え
た。生じた溶液の温度を室温まで高め、溶液を１５分間攪拌し、次いで再び０℃
に冷却した。この溶液に、（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（コルティン
クら（Ｋｏｒｔｙｎｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第２９巻、５
７４〜５７９頁（１９６４年））（１１．４１ｇ、５５．０５ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、次いで温度を再び室温まで高め、攪拌を
２時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）を加えることにより反応をクエン
チし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。エーテル層を分離し、飽和
ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ、５％）で、次いで飽和ブライン（３×２０ｍＬ
）で洗浄した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させると、
粗製の生成物が無色の固体として得られた。この固体をヘキサンで洗浄して、油
状物（ＮａＨから）および未反応の亜リン酸エステルを除いた。ジエチルエーテ
ル：ヘキサン：酢酸エチル（２３０ｍＬ：７０ｍＬ：１５ｍＬ）の混合物から固
体を再結晶させた。無色の結晶（１７．９ｇ、８１％）をろ過し、ヘキサンで洗
浄した。

【０１１３】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４２（９Ｈ，ｄ）、１．４６（９Ｈ，ｄ）、
１．５１（６Ｈ，ｄ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｄ）、４．８
９〜５．１３（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【０１１４】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：１３．４３（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる（尚、以下において構造式中のｂｕｔｙ
ｌはブチルを、ｂｅｎｚｙｌはベンジルを示す）。

【化３８】

【０１１５】 実施例２： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド ロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホン酸ジベン ジルの合成

【０１１６】 亜リン酸ジベンジル（１．８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を（α^４，３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピ
リジル）メタナール（コルティンクら（Ｋｏｒｔｙｎｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、５７４〜５７９頁（１９６４年））（１．００
ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間攪拌した。この粘稠なシロップ
に、活性化された塩基性アルミナ（１ｇ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃
で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライ
トで濾過して、アルミナを除去した。このジクロロメタン溶液を飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（２０ｍＬ）で、次いで飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ジ
クロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させると、粗製の生成
物が無色の固体として得られた。この粗製の生成物を、エーテル：ヘキサン（１
：２）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製す
ると、１．３ｇ（５８％）が得られた。

【０１１７】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、
２．３０（３Ｈ，ｓ）、４．８６〜４．９９（７Ｈ，ｓ）、７．１８〜８．０７
（１０Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）。

【０１１８】 この構造は、下式で表すことができる。

【化３９】

【０１１９】 実施例３： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピ リジル）ヒドロキシメチルホスホン酸の合成

【０１２０】 式Ｖの前記の実施例１の生成物（１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８
０％、１００ｍｌ）に溶かし、６０℃で１日加熱した。無色の沈殿物が生じたが
、反応は完了しなかった。さらに水中の８０％酢酸５０ｍｌを混合物に加え、こ
の混合物を６０℃でさらに１日攪拌した。固体を濾去し、冷水で、次いでメタノ
ールで洗浄し、乾燥させると、無色の固体（４．７８ｇ、７７％）が得られた。

【０１２１】^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：２．４７（３Ｈ，ｓ）、４．７５〜４．７９（２Ｈ，
ｍ）、５．１５〜５．１９（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）。^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング Ｄ_２Ｏ）：１４．８７（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化４０】

【０１２２】 実施例４： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド ロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホン酸ジベンジ ルの合成

【０１２３】 構造ＶＩの前記の実施例２からの保護されたα−ヒドロキシホスホン酸エステ
ル（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、こ
の溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、三フッ化ジエチルアミノイオウ（Ｄ
ＡＳＴ）（０．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を−７８℃で、窒
素下に２０分間攪拌し、次いで、室温に一夜放置した。反応混合物をジクロロメ
タン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した
。ジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させると、粗製の
フルオロホスホン酸エステルが黄色の固体として得られた。溶離剤として酢酸エ
チル：ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより
、この粗製の生成物を精製すると、６００ｍｇ（６０％）が得られた。

【０１２４】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、
２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９７（６Ｈ，ｍ）、５．４６〜５．６１
（１Ｈ，ｄｄ）、７．２３〜７．３４（１０Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。

【０１２５】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，Ｆ−カップリング，ＣＤＣｌ_３）：１６
．３６〜１６．０８（ｄ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化４１】

【０１２６】 実施例５： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド ロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホン酸ジ−ｔ− ブチルの合成

【０１２７】 構造Ｖの実施例１からの保護されたα−ヒドロキシホスホン酸エステル（３ｇ
、７．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液を−７
８℃に冷却した。この溶液に、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）（１
．２２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、−７８℃で窒素下に５分間攪
拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次い
で放置して、室温に加温した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させると、粗製のフルオロホスホン酸エ
ステルが得られた。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィにより、この粗製生成物を精製すると、３５０
ｍｇ（１２％）が得られた。

【０１２８】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、
１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、４．９
８〜５．１４（２Ｈ，ｍ）、５．３２〜５．５２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３（１
Ｈ，ｓ）。

【０１２９】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，Ｆ−カップリング，ＣＤＣｌ_３）：６．
５３、７．２４。^１９ Ｆ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：−２０２．６、−２０３
．０

【０１３０】 この構造は、下式で表すことができる。

【化４２】

【０１３１】 実施例６： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピ リジル）フルオロメチルホスホン酸ジ−ｔ−ブチルの合成

【０１３２】 構造ＩＸの実施例５からの保護されたα−フルオロホスホン酸ジ−ｔ−ブチル
（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、５０ｍＬ）に溶かし、６０
℃で２４時間加熱した。淡黄色固体を濾去し、冷水およびメタノールで洗浄し、
次いで乾燥させると、クリーム状の固体（２．２１ｇ、７０％）が得られた。

【０１３３】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、
１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、４．９
９〜５．０７（２Ｈ，ｍ）、５．３３〜５．５１（１Ｈ，ｄ，ｄ）、８．０４（
１Ｈ，ｓ）。

【０１３４】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，Ｆ−カップリング，ＣＤＣｌ_３）：７．
１０〜７．８０（ｄ）。^１９ Ｆ ＮＭＲ（Ｈ，Ｐ−カップリング，ＣＤＣｌ_３）：−２０３．０７から−
２０２．６１（ｄｄ）。

【０１３５】 この構造は、下式で表すことができる。

【化４３】

【０１３６】 実施例７： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピ リジル）フルオロメチルホスホン酸の合成

【０１３７】 構造ＩＸの実施例５からの保護されたα−フルオロホスホン酸ジ−ｔ−ブチル
（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１５ｍＬ）に溶かし、７
５℃デ２４時間加熱した。水を共蒸留するためにトルエンを使用して、回転蒸発
器で蒸発することにより、溶剤を除去した。溶離剤としてクロロホルム：メタノ
ール：水（６５：３５：２）を使用するシリカでのカラムクロマトグラフィによ
り、粗製の生成物（１８３ｍｇ）を精製すると、６０ｍｇ（５５％）が得られた
。

【０１３８】^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：２．４６（３Ｈ，ｂｓ）、４．６５〜４．９０（２Ｈ
，ｄｄ）、５．８１〜６．０１（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（１Ｈ，ｂｓ）。^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，Ｆ−カップリング，ＣＤＣｌ_３）：９．
３（ｄ）。

【０１３９】^１９ Ｆ ＮＭＲ（Ｈ，Ｐ−カップリング，ＣＤＣｌ_３）：−１９７から−１９６
（ｄｄ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化４４】

【０１４０】 実施例８： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド ロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）アセトキシメチルホスホン酸ジ−ｔ −ブチルの合成

【０１４１】 式Ｖの前記の実施例１の生成物（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン（２０ｍＬ）に溶かし、この溶液を−５℃に冷却し、ピリジン（２ｍＬ）を
、続いて無水酢酸（１ｍＬ）を加えた。放置して、反応温度を徐々に室温にした
。１時間後、希塩酸水溶液（１０％、７５ｍＬ）を加えることにより、反応をク
エンチし、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。水性層を分離した後
に、塩化メチレン層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロ
メタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させると、粗製のα−アセト
キシホスホン酸エステルが無色の固体として得られた。溶離剤として酢酸エチル
：ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、粗
製生成物を精製すると、良好な収率で生成物が得られた。

【０１４２】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（９Ｈ，ｄ）、１．３６（９Ｈ，ｄ）、
１．４９（６Ｈ，ｄ）、２．１（３Ｈ ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、５．０４
（２Ｈ，ｄ）、５．７２〜５．７６（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。

【０１４３】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：１３．４３（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【０１４４】

【化４５】 実施例９： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド ロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メトキシメチルホスホン酸ジ−ｔ− ブチルの合成

【０１４５】 式Ｖの前記の実施例１の生成物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１
５ｍｌに溶かし、反応容器をＮ_２ガスでパージした。水素化ナトリウム（２１ｍ
ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５分間攪拌し、その後、０℃に冷却し
た。次いでヨウ化メチル（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を注入し、反応容器を
放置して、徐々に室温にした。ＴＬＣ（酢酸エチル）により、反応が３時間で終
了したことが示された。溶液を塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣＬ
水溶液（１０％、１００ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗製の生成物を、溶離剤として酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、
１３２ｍｇ（３２％）が得られた。

【０１４６】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４１（１８Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）
、１．５４（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．
２０〜４．２６（１Ｈ，ｄ）、５．０５（２Ｈ，ｂｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）
。

【０１４７】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：１０．８８（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化４６】

【０１４８】 実施例１０： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５− ピリジル）アセトキシメチルホスホン酸の合成

【０１４９】 式ＸＩＩの前記の実施例８の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（
水中８０％）に加え、６０℃で２４時間攪拌した。水を共蒸留するためにトルエ
ンを使用して、回転蒸発器で蒸発させることにより溶剤を除去した。溶離剤とし
てＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６５：３５：４）を使用する、シリカゲル
カラムでのクロマトグラフィにより、粗製の生成物を精製すると、２２．８ｍｇ
（７６％）が得られた。

【０１５０】^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、４．
６〜５．１（２Ｈ，ｍ）、６．１（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化４７】

【０１５１】 実施例１１： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５− ピリジル）メトキシメチルホスホン酸の合成

【０１５２】 式ＸＩＩＩの、前記の実施例９の生成物（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を
酢酸（水中８０％、２５ｍＬ）に溶かし、６０℃で２４時間攪拌した。水を共蒸
留するためにトルエンを使用して、回転蒸発器で蒸発させることにより溶剤を除
去した。溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６５：３５：４）を使
用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィにより、粗製の生成物を精製する
と、良好な収率で生成物が得られた。

【０１５３】^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：２．５２（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、４．
４７〜４．８８（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，Ｄ_２Ｏ）：１３．３１（ｓ） この構造は、下式で表すことができる。

【化４８】

【０１５４】 実施例１２： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチルホスホン酸ジベ ンジルの合成

【０１５５】 （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
−２−メチル−５−ピリジル）メチルホスホン酸ジベンジル（１１５ｍｇ、０．
２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、０．５６
ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−７８℃に冷却した。１５
分後、ＮＦＳｉ（２３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応
混合物の温度を徐々に、−２０℃に加温した。溶液をＥｔ_２Ｏで希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた
。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用して、シリカで粗製生成
物をクロマトグラフィ処理すると、（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒ
ドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチ
ルホスホン酸ジベンジルが良好な収率で得られた。

【０１５６】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，３Ｈ）、５
．３４（ｄ，２Ｈ）、７．０９〜７．３９（ｍ，１４Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ
）。

【０１５７】^３１ Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）−２．１５（ｔ）。^１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）−１０５．７（ｄ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化４９】

【０１５８】 実施例１３： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビフェニルアミノ）メチル ホスホン酸ジ−ｔ−ブチルの合成

【０１５９】 ベンゼン（２０ｍＬ）中で、窒素下に、水を除去するためのディーン−スター
クトラップを使用して、（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（コルティンク
ら（Ｋｏｒｔｙｎｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、５
７４〜５７９頁（１９６４年））（４２４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および４−
アミノビフェニル（３６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を１５時間還流させた。粗
製反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、亜リン酸ジ−ｔ−ブチ
ル（９５５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液およびＮａＨ（
２７０ｍｇ、オイル中５７％、６．４１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、
０℃で２時間攪拌した。溶液をＥｔ_２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４
０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ
た。ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を使用して、シリカゲルでこの粗製
の生成物をクロマトグラフィ処理すると、（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビ
フェニルアミノ）メチルホスホン酸ジ−ｔ−ブチルがあまり高くない収率で得ら
れた。

【０１６０】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４０（１Ｈ，ｄ，）、７．５０〜７．４１（２
Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）
、６．５４（１Ｈ，ｄ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ，）、５．０７（１Ｈ，ｄｄ，
）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，）、２．４０（３Ｈ，
ｄ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、
１．４１（９Ｈ，ｓ）。

【０１６１】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：１３．１（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５０】

【０１６２】 実施例１４： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ） メチルホスホン酸ジ−ｔ−ブチルの合成

【０１６３】 ベンゼン（１００ｍＬ）中で、窒素下に、水を除去するためのディーン−スタ
ークトラップを使用して、（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（コルティン
クら（Ｋｏｒｔｙｎｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、
５７４〜５７９頁（１９６４年））（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４−
アミノアニソール（１．４１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１５時間還流させた。反
応混合物を蒸発させると、粗製のイミン３．０２ｇが得られた。粗製のイミン（
３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、亜リン酸ジ−
ｔ−ブチル（９５５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液およびＮ
ａＨ（２０８ｍｇ、オイル中５７％、４．９４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに
加え、０℃で２時間および室温で２４時間攪拌した。この溶液をＥｔ_２Ｏで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を
使用して、シリカゲルで粗製生成物をクロマトグラフィ処理すると、（α^４，３
−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ）メチルホスホン酸ジ−ｔ−ブ
チルがあまり高くない収率で得られた。

【０１６４】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．０９（１Ｈ，ｄ）、６．７０〜６．６０（２Ｈ
，ｍ）、６．４７〜６．３６（２Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ）、４．９８
（１Ｈ，ｄｄ）、４．３６〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２
．３５（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．３９
（９Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

【０１６５】^３１ Ｐ ＮＭＲ（デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：δ１３．５ｐｐｍ。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５１】

【０１６６】 実施例１５： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸ジ− ｔ−ブチルの合成

【０１６７】 （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロミド（インペラリら（Ｉｍｐｅｒａｌ
ｌｉ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、第６０巻、１８９１〜１８９４
頁（１９９５年））（１．０８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）
溶液を、室温でアジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。
室温で１時間攪拌した後に、溶液をジエチルエーテル（５×２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶剤を蒸発させ、溶離剤としてエチルエーテル：ヘキ
サン（２：１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィにより、粗製の生成
物を精製すると、アジ化物が無色の液体（５５２ｍｇ、６０％）として得られた
。

【０１６８】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．５７（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｓ，３
Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。 精製されたアジ化物（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を９５％エタノールに溶
かし、１ａｔｍで、リンドラー触媒（５０ｍｇ）の存在下に１時間水素化した。
濾過（セライト）により触媒を除去し、溶剤を除去すると、粗製のアミンが得ら
れた。溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（５：１）を使用する、シリカゲル
でのクロマトグラフィにより精製すると、生成物（８０ｍｇ、８２％）が得られ
た。

【０１６９】 １ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３
．７２（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．９３
（ｓ，１Ｈ）。

【０１７０】 前記からの（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルアミン（４１６ｍｇ、２ｍｍｏ
ｌ）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中で９５℃に加熱し、続いて、
２−ブロモエチルホスホン酸ジエチル（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加え、反応を９５℃で一夜攪拌した。水を共蒸留するためのトルエンを使
用して、溶液を蒸発させる。粗製の生成物を酢酸エチルですりつぶして、粗製の
有機生成物を溶かす。塩化メチレン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィにより、７６ｍｇ（４１％）が得られた
。

【０１７１】^１ Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）１．２７（ｔ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ
）、１．９１（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３
．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、７．８８
（ｓ，１Ｈ）。

【０１７２】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：３１．００（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５２】

【０１７３】 実施例１６：（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒド ロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成

【０１７４】 式ＸＩＸの実施例１５からの生成物（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ア
セトニトリル（６ｍＬ）と臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（５７４ｍｇ、
３．７５ｍｍｏｌ）の混合物中で室温で一夜攪拌した。溶剤を蒸発させ、ジクロ
ロメタン：メタノール：水（６５：３５：６）を使用するシリカゲルでのクロマ
トグラフィにより、粗製の生成物を精製すると、１８８ｍｇ（９１％）が得られ
た。

【０１７５】^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）１．６５（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４
２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ
，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。

【０１７６】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，Ｄ_２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５３】

【０１７７】 実施例１７： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５− ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成

【０１７８】 式ＸＸの実施例１６の生成物（１６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（水中
８０％、１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で５時間加熱した。水を共蒸留するために
トルエンを使用する蒸発により、溶剤を除去した。溶離剤としてメタノール：水
（４：１）を使用するＣ−１８逆相シリカゲルでのクロマトグラフィにより、粗
製の生成物を精製すると、５７ｍｇ（３９％）が得られた。

【０１７９】^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３
８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ
，１Ｈ）。

【０１８０】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，Ｄ_２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５４】

【０１８１】 実施例１８： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシエチルホスホン 酸ジエチルの合成

【０１８２】 亜リン酸ジエチルメチル（０．２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）
溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、続
いて（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチ
ル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（コルティンクら（Ｋｏｒｔｙｎｋ
ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、５７４〜５７９頁（１
９６４年））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２時
間攪拌した。溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、溶離剤として酢
酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィによ
り精製すると、６２５ｍｇ（８７％）が得られた。

【０１８３】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６
Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、
４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｔ，１Ｈ）、８．０
２（ｓ，１Ｈ）。

【０１８４】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：２９．０３（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５５】

【０１８５】 実施例１９： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−アセトキシエチルホスホン 酸ジエチルの合成

【０１８６】 構造ＸＸＩＩの実施例１８の生成物（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をピリ
ジン（０．５ｍＬ）および無水酢酸（０．２５ｍＬ）中で、０℃で５分間、続い
て室温で３時間アセチル化した。溶剤を共蒸留するためにトルエンを使用する蒸
発により、溶剤を除去し、粗製の生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし
た。これを希ＨＣｌ（１０％、５ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィにより、２５８ｍｇ（７１％）が得
られた。

【０１８７】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６
Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、５．０７（ｄｄ，２Ｈ）
、５．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。

【０１８８】^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：２５．０１（ｓ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【０１８９】

【化５６】 実施例２０： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフ ルオロエチルホスホン酸ジエチルの合成

【０１９０】 リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（０．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を−４０℃に冷却し、続いてジフルオロメチルホスホン酸ジ
エチル（０．３２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で３０分攪
拌した。溶液を−７８℃に冷却し、（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒ
ドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（コ
ルティンクら（Ｋｏｒｔｙｎｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第
２９巻、５７４〜５７９頁（１９６４年））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）中で加えた。溶液を放置して室温にし、一夜攪拌した。溶剤を蒸発
させ、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（２：
１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製すると、５２８ｍｇ
（６７％）が得られた。

【０１９１】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３
Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、
４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｄｄ，３Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。

【０１９２】^１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）−１２５．９９（ｄｄｄ）、−１１４．５５（ｄ
ｄｄ）。^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：７．２２（ｄｄ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５７】

【０１９３】 実施例２１： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオ ロエチルホスホン酸ジエチルの合成

【０１９４】 構造ＸＸＩＶの実施例２０の生成物（４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトル
エン（５０ｍＬ）に溶かし、ＭｎＯ_２（６５１ｍｇ、６３６ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を５０℃に加熱し、一夜攪拌した。溶液を冷却し、濾過し（セライト）
、溶剤を蒸発させると、粗製の生成物が得られた。酢酸エチル（１：２）を使用
するシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製すると、２０１ｍｇ（４８％）
が得られた。

【０１９５】^１ Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）１．３９（ｑ，６Ｈ）、１．５６（ｄ，６
Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、
８．８８（ｓ，１Ｈ）。

【０１９６】^１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）−１０９．８６（ｄ）。^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：３．９６（ｔ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５８】

【０１９７】 実施例２２： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５− ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸ジエチルの 合成

【０１９８】 構造ＸＸＩＶの実施例２０の生成物（４８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を酢酸
（水中８０％、２０ｍＬ）に溶かし、８０℃に６時間加熱した。酢酸の最終痕跡
量を除去するためにトルエンと共蒸留して、蒸発させることにより、溶剤を除去
した。溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィにより、粗製の生成物を精製すると、１
７１ｍｇ（３８％）が得られた。

【０１９９】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）、２
．４３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｄｄ，２Ｈ）、５．３
９（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。

【０２００】^１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）−１２５．５５（ｄｄ）、−１１５．７７（ｄｄ
）。^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＭｅＯＤ）：７．８２（ｄｄ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化５９】

【０２０１】 実施例２３： （３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５− ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸ジエチルの合成

【０２０２】 構造ＸＸＶの実施例２１の生成物（１９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（
水中８０％、２０ｍＬ）に溶かし、８０℃に６時間加熱した。酢酸の最終痕跡量
を除去するためにトルエンと共蒸留して、蒸発させることにより、溶剤を除去し
た。溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用
するシリカゲルでのクロマトグラフィにより、粗製生成物を精製すると、２５ｍ
ｇ（１４％）が得られた。

【０２０３】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）１．３８（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３
Ｈ）、４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。^１９ Ｆ（ＣＤＣｌ_３）−１１８．３２（ｄ）。^３１ Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップリング，ＣＤＣｌ_３）：５．９０（ｔ）。 この構造は、下式で表すことができる。

【化６０】

【０２０４】 実施例２４： （α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−メチル−３−ヒドロ キシ−４−ヒドロキシメチル−５−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルの合成

【０２０５】 マロン酸ジエチル（０．７６ｍＬ、７９８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（５Ｍ、１ｍＬ、５．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。（α^４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３
−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロ
ミド（インペラリら（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ、第６０巻、１８９１〜１８９４頁（１９９５年））（１．３６ｇ、５．０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応を０℃で２時間攪拌した。溶
剤を蒸発させ、残留物をＥｔ_２Ｏに溶かした。これを水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ_４）、蒸発させると、粗製の生成物が得られた。ジエチルエーテル：ヘキ
サン（１：１）を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィにより、粗製
の混合物を精製すると、マロン酸誘導体７６９ｍｇ（４４％）が得られた。

【０２０６】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）１．２３（ｔ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６
Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、
４．１８（ｑ，４Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。

【０２０７】 実施例２５： モルホリンピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリ ノ−１，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジ ン）の合成

【０２０８】 モルホリン（２０ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を攪拌し、１０
０℃に調節された油浴を使用して１５分間加熱した。次いで、塩酸ピリドキサル
（１０ｇ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。次いで、トルエン
およびモルホリンを蒸留することにより、反応混合物を濃縮した。トルエン（１
００ｍＬ）を加え、蒸留によりトルエンを除去することにより、濃縮された反応
混合物を３回洗浄した。洗浄した後に、残留物をトルエンに溶かし、ろ過し、次
いで、沈殿が開始されるまでヘキサンを加え、沈殿が開始された時点で、反応混
合物を室温に一夜放置した。結晶を集め、ヘキサンで十分に洗浄した。

【０２０９】 核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）および質量分析により、合成された化合物の同一
性を確認した。Ｃ−１８逆相カラムおよび溶剤として水／アセトニトリル（２５
分間で、アセトニトリル１〜１００％）を使用する高速液体クロマトグラフィ（
ＨＰＬＣ）により、化合物の純度を分析した。

【０２１０】 生成物は、下式で表すことができる。

【化６１】

【０２１１】 実施例２６： モルホリンピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリ ノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３， ４−ｃ）ピリジン）の３−トルエート（ｔｏｌｕａｔｅ）の合成

【０２１２】 粉末の無水炭酸カリウム（５ｇ）、アセトン（１００ｍＬ）およびモルホリン
ピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン）（１．１１ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を、窒素冷却された乾燥したフラスコ中で混合した。反応混合物を０から５
℃に冷却し、次いで、塩化ｐ−トルオイル（１．０６ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセト
ン（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２時間攪拌し、続いて固体を濾去し、真
空下に乾燥するまで、溶液を蒸発させた。溶剤として酢酸エチルおよびへキサン
の混合物を使用して、シリカゲルで残留物をクロマトグラフィにかけた。

【０２１３】 薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ＮＭＲおよび質量分析により、精製された
固体を分析した。実施例１での記載と同様に、ＨＰＬＣにより、合成された化合
物の純度を確認した。

【０２１４】 この生成物は、下式により表すことができる。

【化６２】

【０２１５】 実施例２７： ピリドキサル（２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−ホル ミル−５−ヒドロキシメチルピリジン）の３−トルエートの合成

【０２１６】 無水炭酸カリウム（１０ｇ）、アセトン（１００ｍＬ）および塩酸ピリドキサ
ル（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素冷却された乾燥したフラスコ中で混合
した。混合物を０から５℃に冷却し、次いで、アセトン（２０ｍＬ）中の塩化ｐ
−トルオイル（２．１２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌
し、続いて固体を濾去し、真空下に乾燥するまで、溶液を蒸発させた。実施例２
での記載と同様に、シリカゲルで残留物をクロマトグラフィ処理した。

【０２１７】 ＴＬＣ、ＮＭＲおよび質量分析により、精製された固体を分析した。実施例１
での記載と同様に、ＨＰＬＣにより合成された化合物の純度を確認した。 前記の方法に代わって、実施例２の化合物を８０％酢酸水溶液と６０℃で３０
分間反応させ、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより、ピリドキ
サルの３−トルエートを合成する。酢酸エチル層を５％重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。この化合物
も、前記と同様に分析される。

【０２１８】 この生成物は、下式で表すことができる。

【化６３】

【０２１９】 実施例２８： モルホリンピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリ ノ−１，３−ジヒドロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３， ４−ｃ）ピリジン）の３−β−ナフトエート（ｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）の合成

【０２２０】 粉末の無水炭酸カリウム（５ｇ）、アセトン（１００ｍＬ）およびモルホリン
ピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン）（１．１１ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を、窒素冷却された乾燥したフラスコ中で混合した。混合物を０から５℃に
冷却し、次いで、塩化β−ナフトイル（１．０６ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトン（
２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、続いて固体を濾去し、真
空下に乾燥するまで、溶液を蒸発させた。実施例２に従い、残留物をクロマトグ
ラフィ処理した。

【０２２１】 実施例２に従い、精製された固体を分析し、実施例１に従い、その純度を確認
した。 この生成物は、下式で表すことができる。

【化６４】

【０２２２】 実施例２９： ピリドキサル（２−メチル−３−β−ナフトイルオキシ−４− ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジン）の３−β−ナフトエートの合成

【０２２３】 無水炭酸カリウム（１０ｇ）、アセトン（１００ｍＬ）および塩酸ピリドキサ
ル（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素冷却された乾燥したフラスコ中で混合
した。混合物を０から５℃に冷却し、次いで、塩化β−ナフトイル（２．１２ｇ
、１２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間攪拌した
。固体を濾去し、真空下に乾燥するまで、溶液を蒸発させた。実施例２に従い、
残留物をクロマトグラフィ処理した。

【０２２４】 実施例２に従い、精製された固体を分析し、実施例１に従い、その純度を確認
した。 前記の合成に代わって、実施例４の化合物を８０％酢酸水溶液と６０℃で３０
分間反応させ、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより、ピリドキ
サルの３−β−ナフトエ酸を調製する。次いで、酢酸エチル層を５％重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた
。この化合物も、前記と同様に分析される。

【０２２５】 この生成物は、下式で表すことができる。

【化６５】

【０２２６】 実施例３０： モルホリンピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリ ノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ ）ピリジン）の３−ピバロイルの合成

【０２２７】 粉末の無水炭酸カリウム（５ｇ）、アセトン（１００ｍＬ）およびモルホリン
ピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン）（１．１１ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を、窒素冷却された乾燥したフラスコ中で混合した。混合物を０から５℃に
冷却し、次いで、塩化ピバロイル（塩化トリメチルアセチル）（７２０ｍｇ、６
ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間攪拌した
。次いで固体を濾去し、真空下に乾燥するまで溶液を蒸発させた。実施例２に従
い、残留物をクロマトグラフィにかけた。

【０２２８】 実施例２に従い、精製された固体を分析し、実施例１に従い、その純度を確認
した。 この生成物は、下式で表すことができる。

【化６６】

【０２２９】 実施例３１： モルホリンピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリ ノ−１，３−ジヒドロ−７−（ジメチルカルバモイルオキシ）−６−メチルフロ （３，４−ｃ）ピリジン）の３−ジメチルカルバモイルの合成

【０２３０】 粉末の無水炭酸カリウム（５ｇ）、アセトン（１００ｍＬ）およびモルホリン
ピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン）（１．１１ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を、窒素冷却された乾燥したフラスコ中で混合した。混合物を０から５℃に
冷却し、次いで、塩化ジメチルカルバモイル（６４２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のアセ
トン（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。次いで固体を濾
去し、真空下に乾燥するまで溶液を蒸発させた。実施例２に従い、残留物をクロ
マトグラフィ処理した。

【０２３１】 実施例２に従い、精製された固体を分析し、実施例１に従い、その純度を確認
した。 この生成物は、下式で表すことができる。

【化６７】

【０２３２】 実施例３２： モルホリンピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリ ノ−１，３−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ）−６−メチルフロ（３， ４−ｃ）ピリジン）の３−アセチルサリチロイルの合成

【０２３３】 粉末の無水炭酸カリウム（５ｇ）、アセトン（１００ｍＬ）およびモルホリン
ピリドキサル−４，５−アミナール（１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン）（１．１１ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を、窒素冷却された乾燥したフラスコ中で混合した。混合物を０から５℃に
冷却し、次いで、塩化アセチルサリチロイル（１．０９ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセ
トン（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。次いで固体を濾
去し、真空下に乾燥するまで溶液を蒸発させた。実施例２に従い、残留物をクロ
マトグラフィ処理した。

【０２３４】 実施例２に従い、精製された固体を分析し、実施例１に従い、その純度を確認
した。 この生成物は、下式で表すことができる。

【化６８】

【０２３５】 実施例３３： 本発明の化合物を投与した後のピリドキサル−５’−リン酸お よびピリドキサルの生体利用能

【０２３６】 本発明の化合物を投与した後のピリドキサル−５’−リン酸およびピリドキサ
ルの生体利用能を、本発明の化合物をラットに投与した後の血漿中のピリドキサ
ル−５’−リン酸およびピリドキサルレベルを測定することにより決定した。

【０２３７】 実験されたラットは、ランダムに選択された１２匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラット（チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、カ
ナダ、モントリオール所在）であった。これらのラットを４つの群に分けた。第
１の群には、対照としてピリドキサル−５’−リン酸（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、
米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在）を投与し；第２の群には、３−ピバ
ロイルアミナール（実施例６により合成）を投与し；第３の群には、３−ジメチ
ルカルバモイルアミナール（実施例７により合成）を投与し；第４の群には、３
−アセチルサリコイルアミナール（実施例８により合成）を投与した。

【０２３８】 ピリドキサル−５’−リン酸または本発明の化合物をラットに投与する約２４
から４８時間前に、当初血液サンプル（５００〜６００μＬ）を各ラットから得
た。血液サンプルを、通常の方法に従い各ラットの眼窩洞から採取した。血液サ
ンプルをＥＤＴＡ−Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ Ｂｒａｎｄ Ｔｕｂｅｓ（ベクト
ン ディキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））に置き、遠心分離に
より血液から血漿を分離した。血漿サンプルを−８０℃で貯蔵した。血液サンプ
ルを回収した後に、各ラットに、血液回収量と同量の生理的食塩水を静脈内注射
した。

【０２３９】 ピリドキサル−５’−リン酸または本発明の化合物の投与前に８時間、各ラッ
トを断食させた。次いで各ラットに、ラットが所属する群に応じて、経口栄養で
ピリドキサル−５’−リン酸または本発明の化合物（１０ｍｇ／体重ｋｇ）を投
与した。

【０２４０】 次いで血液サンプルを前記と同様に各ラットから集め、前記と同様に貯蔵した
。ピリドキサル−５’−リン酸または本発明の化合物の投与後、約１５分、３０
分、６０分、１８０分、３６０分、７２０分、１４４０分、および２１６０分に
、血液サンプルを集めた。

【０２４１】 全てのサンプルを集めた後に、凍結血漿サンプルをほぼ室温に解凍し、ピリド
キサル−５’−リン酸およびピリドキサルレベルを各サンプルに関して決定した
。ピリドキサル−５’−リン酸およびピリドキサルレベルを決定するために、タ
ンパク質を初めに、血漿から沈殿させた。次いで、タンパク質を含まない血漿の
各サンプルを過塩素酸およびリン酸緩衝液と混合した。次いで各サンプルを、Ｃ
−１８逆相シリカゲルカラムでの高速液体クロマトグラフィにより評価した。３
００ｍｍでの励起および４００ｍｍでの放出により、各サンプルを検出した。標
準曲線およびピークの積分を使用して、ピリドキサル−５’−リン酸およびピリ
ドキサルの量を定量化した。結果を図１〜４に示す。

【０２４２】 ３−ピバロイルアミナール（図２）、３−ジメチルカルバモイルアミナール（
図３）、および３−アセチルサリコイルアミナール（図４）は、ピリドキサル−
５’−リン酸（図１）の投与によりもたらされるレベルに匹敵するピリドキサル
およびピリドキサル−５’−リン酸レベルをもたらすことを、この結果は示して
いる。

【０２４３】 実施例３４： 脳虚血のラットモデル オスのウィスターラット（２５０〜３００ｇ）を動物用設備内で１２日間飼育
し、好むままに食事および水を与えた。動物をランダムに、ａ）対照群、ｂ）虚
血後ＰＬＰ治療１０ｍｇ／ｋｇ、ｃ）虚血後ＰＬＰ治療２０ｋｇ／ｍｇおよびｄ
）虚血後ＰＬＰ治療４０ｍｇ／ｋｇの各群（ｎ＝８／群）に分けた。

【０２４４】 各群のラットに、初めはＮ_２Ｏ７０％／Ｏ_２３０％混合物（容量／容量）中の
３％ハロタンで外科的深度まで麻酔をかけ、１．５％ハロタンで維持した。アミ
ナール核心温度を、加熱パッドおよび頭上ランプを使用して約３７℃に維持した
。直腸体温計で、体温を測定した。

【０２４５】 約２．０ｃｍの正中線切開を、頚部領域で行った。総頚動脈（ＣＣＡ）の両方
を、周囲組織から切開し、右側の内頚動脈（ＩＣＡ）と右側の外頚動脈（ＥＣＡ
）の両方を、最大長さまで露出させた。右側のＥＣＡの分枝を、電気凝固で閉塞
させ、遠位部分を結さつした。一時的にクランプすることにより、右側のＣＣＡ
およびＩＣＡを閉塞させ、その後、ＥＣＡの遠位末端を切断して、カテーテル挿
入した。ゆるい５．０絹縫合糸を、近位の右側ＥＣＡの周りに結んだ。ＰＥ−５
０カテーテル（ベクトン−ディキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）
、米国ニュージャージー所在）（カテーテル先端では直径０．３ｍｍ、カテーテ
ルボディ内では直径０．９７）を、ウシα−トロンビン（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｔａ
ｔ、パルケ−デービス（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ））０．５ｍｌが充填されてい
る１ｍｍシリンジに装着した。

【０２４６】 カテーテルを、小さな穿刺を介してＥＣＡおよびＣＣＡからＩＣＡ内に導入し
、絹縫合糸をＥＣＡの周りで結んで、出血および移動を防いだ。これに続いて、
ＩＣＡおよびＣＣＡから、血管クリップを除去した。血液１０μｌをカテーテル
に抜き取り、トロンビン血餅を生じさせるために１５分間、放置した。次いでカ
テーテル１７ｍｍ（穿刺部分から計って）をＥＣＡおよびＩＣＡの頭蓋外部を通
して、中大脳動脈の起点から約２ｍｍまで慎重に進めた。血流を遅らせるために
ＣＣＡを左右対照に一時的に閉塞させた後に、血餅をＩＣＡに導入した。対側の
ＣＣＡクリップを５分後に除去し、血餅の導入の１０分後にカテーテルを除去し
た。次いで、血餅注入の１５分後に右側のＣＣＡ上のクリップを除去する前に、
同側のＩＣＡを結さつした。次いで、切開部を縫合し、動物を麻酔から回復させ
、その後直ちに、動物に自由に食事および水を与えた。

【０２４７】 １． 神経学的欠損評価 血栓の注入の２および２４時間後に、神経学的欠損評価を行った。神経学的所
見を、４段階区分でスコア付けした：観察可能な欠損なし−０；前肢屈曲−１；
前肢屈曲および側面からの押しに対する抵抗性の低下−２；前肢屈曲、側面から
の押しに対する抵抗性の低下および連続する３回の試験での片側旋回−３。スコ
ア４は、スコア３に加えて意識低下を伴う動物に与えた。動物には、段階区分に
は含まれない他の神経学的異常も観察された。

【０２４８】 ２． 梗塞障害の測定 ２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）組織染色法を使
用して、右側ＭＣＡ領域内の梗塞脳組織を分染した。虚血の２４時間後に、深い
麻酔下に０．９％正常生理的食塩水１２０ｍｌをラットに、経心臓的に（ｔｒａ
ｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙ）灌流させた。次いで脳を除去し、氷冷生理的食塩水中
で５分間冷却し、その後、これを、ラット脳マトリックスを使用して２ｍｍ間隔
で、前頭面で切開し、固定のために１０％緩衝ホルマリン中で貯蔵した。染色さ
れた切片を、７日以内にカラー走査した。２ｍｍ厚の前頭面切片を直接、走査ス
クリーンに置き、シャドウを防ぐために、ホルマリンの浸漬に留意し、かつ黒色
の背景を使用して、前側末端から後側末端まで走査した。

【０２４９】 イメージのコントラストおよび輝度を、Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ４．０で調節した
；各セクションの梗塞領域の余白を手動で輪郭付けることにより、測定を行った
。選択された８つの領域の遠隔値を積分することにより、梗塞の全容量を決定し
た。値を、脳浮腫に関して補正した。

【０２５０】 ３． 治療摂生： 対照動物には、脳虚血の２時間後に生理的食塩水（静脈内）３ｍＬを投与した
。脳虚血前治療群には、虚血発作の１時間前に、３０分かけてＰＬＰ（１０ｍｇ
／ｋｇ、静脈内、３ｍＬ）を投与した。虚血後群には、脳虚血の２時間後に、Ｐ
ＬＰを５、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与した。

【０２５１】 ４． 統計的分析： データは全て、平均±ＳＤとして示した。治療の前後に得られた値の差を比較
するために、両側ペアスチューデントｔ検定を使用した。ＡＮＯＶＡを用いて、
続いてシェッフェ検定（Ｓｃｅｆｆｅ’ｓ ｔｅｓｔ）による個別の比較を用い
て、動物の２群よりも多い群の統計的分析を行った。差異は、ｐ＞０．０５で意
味があるとみなした。梗塞容量低減に対するＰＬＰの効果の結果を表１に示す。

【０２５２】

【表１】 ５． 神経行動スコア スコアは、１０ｍｇ／ｋｇ群では３．６から３に、２０ｍｇ／ｋｇ群では３．
８から３に、４０ｍｇ／ｋｇ群では３．８から１．９（ｐ＜０．００１）に低下
した。これら３つの群のいずれでも、発作の数に差異はなかった。出血の危険性
は、より高い用量でも高まらなかった。死亡率が減る傾向があった（対照群では
２匹、１０ｍｇ／ｋｇ群では３匹、２０ｍｇ／ｋｇ群では１匹、４０ｍｇ／ｋｇ
群では０匹）。

【０２５３】 前記の実施例に示されているように、発作の低減は、４０ｍｇ／ｋｇ用量で統
計的に重要であった。さらに、梗塞のサイズおよび神経行動活性に対して、ＰＬ
Ｐには用量依存的治療効果があった。

【０２５４】 虚血および再灌流障害のラットモデルで、ピリドキサル−５−リン酸は抗虚血
効果および虚血再灌流障害に対する利点を示している。したがって、ピリドキサ
ル−５−リン酸、インビボでピリドキサル−５−リン酸のレベルを高めうる化合
物、またはピリドキサル−５−リン酸の生体活性を模倣しうる化合物での治療は
、脳発作の病理に対して有効である。

【０２５５】 本発明の実施形態を前記したが、これは、本発明を制限するものではなく、請
求および記載されている本発明の意図、特性および範囲から逸脱しない限りにお
いて、数多くの変更および別例も本発明の一部を構成することは、当業者には明
らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ピリドキサル−５’−リン酸を投与した後の、ラット中
のピリドキサルおよびピリドキサル−５’−リン酸血漿レベルを示す図。

【図２】 図２は、３−ピバロイルアミナールを投与した後の、ラット中の
ピリドキサルおよびピリドキサル−５’−リン酸血漿レベルを示す図。

【図３】 図３は、３−ジメチルカルバモイルアミナールを投与した後の、
ラット中のピリドキサルおよびピリドキサル−５’−リン酸血漿レベルを示す図
。

【図４】 図４は、３−アセチルサリコイルアミナールを投与した後の、ラ
ット中のピリドキサルおよびピリドキサル−５’−リン酸血漿レベルを示す図。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月３０日（２００１．１０．３０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （上式中、 Ｒ_１は、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ末端炭素にお
いて、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリ
ール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジアルキルカルバ
モイルオキシで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル； アルコキシ； ジアルキルアミノ； アルカノイルオキシ； アルカノイルオキシアリール； アルコキシアルカノイル； アルコキシカルボニル； ジアルキルカルバモイルオキシ； その中のアリールが、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニ
トロまたはアルカノイルオキシで置換されていてもよいアリール、アリールオキ
シ、アリールチオもしくはアラルキルである）

【化２】 （上式中、 Ｒ_１は、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ末端炭素にお
いて、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリ
ール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジアルキルカルバ
モイルオキシで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル； アルコキシ； ジアルキルアミノ； アルカノイルオキシ； アルカノイルオキシアリール； アルコキシアルカノイル； アルコキシカルボニル； ジアルキルカルバモイルオキシ；または、 その中のアリールが、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ
、ニトロまたはアルカノイルオキシで置換されていてもよいアリール、アリール
オキシ、アリールチオまたはアラルキルであり； Ｒ_２は、２級アミノ基である）

【化３】 （上式中、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立に、アルキルであるか、または一緒に
なって窒素原子と共に環を形成し、その環は、任意に窒素または酸素原子で中断
されていてもよい）

【化４】 （上式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｒ_６であり、ここでＲ _６ は水素、アルキルまたはアリールであるか；または Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位
の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４はヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオ
キシ、アルキルアミノまたはアリールアミノであるか；または Ｒ_３およびＲ_４はハロであり； Ｒ_５は水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_７であり、Ｒ _７ は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）

【化５】

【化６】 （上式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_５であり、Ｒ_５ は水素、アルキルまたはアリールであるか；または Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位
の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり； Ｒ_４は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_６であり、
ここでＲ_６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり； ｎは、１から６である）

【化７】

【化８】 （上式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_８であり、Ｒ_８ は、水素、アルキルまたはアリールであり；または Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルはＲ_１の代わりに、３位
の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアルカノ
イルオキシであるか；または Ｒ_３およびＲ_４は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく； Ｒ_５およびＲ_６は、水素であるか；または Ｒ_５およびＲ_６は、ハロであり； Ｒ_７は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_８であり、
Ｒ_８は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）

【化９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 Ｃ０７Ｄ 213/66 Ｃ０７Ｄ 213/66 491/048 491/048 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハク、ワシムル カナダ国 Ｔ６Ｌ ７Ｅ２ アルバータ州 エドモントン カウフマン ウェイ 2220 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 CC16 EE01 FF02 GG03 GG04 4C055 AA01 BA01 BA06 BB02 CA03 CA16 CA33 CB02 DA18 DB15 FA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 CB22 DA38 GA09 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA36

Claims (67)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物の脳虚血、脳出血、虚血発作または出血発作を治療
   するための方法において、治療に有効な量のピリドキサル−５’−リン酸、ピリ
   ドキサル、ピリドキシンまたはピリドキサミンの少なくとも１種を投与すること
   を含む方法。
2. 【請求項２】 治療に有効な量が、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇ当たり
   約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記の化合物を腸内または非経口投与する、請求項１に記載
   の方法。
4. 【請求項４】 哺乳動物の脳虚血、脳出血、虚血発作または出血発作を治療
   するための方法において、治療に有効な量の少なくとも１種の下式の化合物また
   はその製薬上許容される塩を投与することを含む方法。 【化１】 （上記式中、 Ｒ_１は、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ
   末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイ
   ルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジア
   ルキルカルバモイルオキシで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル； アルコキシ； ジアルキルアミノ； アルカノイルオキシ； アルカノイルオキシアリール； アルコキシアルカノイル； アルコキシカルボニル； ジアルキルカルバモイルオキシ；または、 その中のアリールが、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニ
   トロまたはアルカノイルオキシで置換されていてもよいアリール、アリールオキ
   シ、アリールチオもしくはアラルキルである）
5. 【請求項５】 前記のＲ_１がフェニルまたはナフチルであり、フェニルまた
   はナフチルが未置換であるか、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキ
   シ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_４アルカノイルオキシの
   うちの１つ以上の基で置換されている、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記のＲ_１が（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、
   ジメチルアミノまたは１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである、請求項
   ４に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記のＲ_１がｔ−ブチルである、請求項４に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記のＲ_１がメトキシまたはエトキシである、請求項４に記
   載の方法。
9. 【請求項９】 前記のＲ_１がトルイル、ナフチル、フェニル、アセチルフェ
   ニルまたは１−エタノイルオキシフェニルである、請求項４に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記のＲ_１がアセチルサリチル、ジメチルアミノまたは２
    ，２−ジメチルエチルである、請求項４に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記の化合物が２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−
    ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである、請求項４に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記の化合物が２−メチル−３−β−ナフトイルオキシ−
    ４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである、請求項４に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記の治療に有効な量が、１日当たり哺乳動物の体重１ｋ
    ｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項４に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記の化合物を腸内または非経口投与する、請求項４に記
    載の方法。
15. 【請求項１５】 哺乳動物の脳虚血、脳出血、虚血発作または出血発作を治
    療するための方法において、治療に有効な量の少なくとも１種の下式の化合物ま
    たはその製薬上許容される塩を投与することを含む方法。 【化２】 （上記式中、 Ｒ_１は、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ
    末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイ
    ルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジア
    ルキルカルバモイルオキシで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル； アルコキシ； ジアルキルアミノ； アルカノイルオキシ； アルカノイルオキシアリール； アルコキシアルカノイル； アルコキシカルボニル； ジアルキルカルバモイルオキシ；または、 その中のアリールが、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ
    、ニトロまたはアルカノイルオキシで置換されていてもよいアリール、アリール
    オキシ、アリールチオまたはアラルキルであり； Ｒ_２は、２級アミノ基である）
16. 【請求項１６】 前記のＲ_１がフェニルまたはナフチルであり、フェニルま
    たはナフチルが未置換であるか、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコ
    キシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_４アルカノイルオキシ
    の１個または複数の基で置換されている、請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記のＲ_１が（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル
    、ジメチルアミノまたは１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである、請求
    項１５に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記のＲ_１がｔ−ブチルである、請求項１５に記載の方法
    。
19. 【請求項１９】 前記のＲ_１がメトキシまたはエトキシである、請求項１５
    に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記のＲ_１がトルイル、ナフチル、フェニルまたは１−エ
    タノイルオキシフェニルである、請求項１５に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記のＲ_１がジメチルアミノ、アセチルサリチルまたは２
    ，２−ジメチルエチルである、請求項１５に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記のＲ_２が、下式の基である、請求項１５に記載の方法
    。 【化３】 （上記式中、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立に、アルキルであるか、または一緒
    になって窒素原子と共に環を形成し、その環は、任意に窒素または酸素原子で中
    断されていてもよい）
23. 【請求項２３】 前記のＲ_２がピペリジノである、請求項１５に記載の方法
    。
24. 【請求項２４】 前記のＲ_２がモルホリノまたはピペラジノである、請求項
    １５に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記の化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
    （ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請
    求項１５に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記の化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
    （β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請
    求項１５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記の化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
    ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請求項１５
    に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記の化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
    （ジメチルカルバモイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである
    、請求項１５に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記の化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−
    アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請求
    項１５に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記の治療に有効な量が、１日当たり哺乳動物の体重１ｋ
    ｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項１５に記載の方法
    。
31. 【請求項３１】 前記の化合物を腸内または非経口投与する、請求項１５に
    記載の方法。
32. 【請求項３２】 哺乳動物の脳虚血、脳出血、虚血発作または出血発作を治
    療するための方法において、治療に有効な量の少なくとも１種の下式の化合物ま
    たはその製薬上許容される塩を投与することを含む方法。 【化４】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｒ_６であり、ここでＲ _６ は水素、アルキルまたはアリールであるか；または Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位
    の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４はヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオ
    キシ、アルキルアミノまたはアリールアミノであるか；または Ｒ_３およびＲ_４はハロであり； Ｒ_５は水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_７であり、Ｒ _７ は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）
33. 【請求項３３】 前記のＲ_１が水素である、請求項３２に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記のＲ_２が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル
    −であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位の酸素に共有結合している、請求項
    ３２に記載の方法。
35. 【請求項３５】 前記のＲ_３が水素であり、Ｒ_４がＦ、ＭｅＯ−またはＣＨ _３ Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３２に記載の方法。
36. 【請求項３６】 前記のＲ_３およびＲ_４がＦである、請求項３２に記載の方
    法。
37. 【請求項３７】 前記のＲ_５がアルキルまたはアラルキルである、請求項３
    ２に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記のＲ_５がｔ−ブチルまたはベンジルである、請求項３
    ２に記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記の化合物が、下記の化合物である請求項３２に記載の
    方法。 【化５】 （上記式中、ｂｕｔｙｌはブチル、ｂｅｎｚｙｌはベンジルを示す）
40. 【請求項４０】 前記の治療に有効な量が、１日当たり哺乳動物の体重１ｋ
    ｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項３２に記載の方法
    。
41. 【請求項４１】 前記の化合物を腸内または非経口投与する、請求項３２に
    記載の方法。
42. 【請求項４２】 哺乳動物での脳虚血、脳出血、虚血発作または出血発作を
    治療するための方法において、治療に有効な量の少なくとも１種の下式の化合物
    またはその製薬上許容される塩を投与することを含む方法。 【化６】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_５であり、Ｒ_５ は水素、アルキルまたはアリールであるか；または Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位
    の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり； Ｒ_４は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_６であり、
    ここでＲ_６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり； ｎは、１から６である）
43. 【請求項４３】 前記のＲ_１が水素である、請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記のＲ_２が−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル
    −であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位の酸素に共有結合している、請求項
    ４２に記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記のＲ_３が水素である、請求項４２に記載の方法。
46. 【請求項４６】 前記のＲ_４がアルキルまたはＨである、請求項４２に記載
    の方法。
47. 【請求項４７】 前記のＲ_４がエチルである、請求項４２に記載の方法。
48. 【請求項４８】 前記の化合物が、下記の化合物である、請求項４２に記載
    の方法。 【化７】
49. 【請求項４９】 前記の治療に有効な量が、１日当たり哺乳動物の体重１ｋ
    ｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項４２に記載の方法
    。
50. 【請求項５０】 前記の化合物を腸内または非経口投与する、請求項４２に
    記載の方法。
51. 【請求項５１】 哺乳動物での脳虚血、脳出血、虚血発作または出血発作を
    治療するための方法において、治療に有効な量の少なくとも１種の下式の化合物
    またはその製薬上許容される塩を投与することを含む方法。 【化８】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_８であり、Ｒ_８ は、水素、アルキルまたはアリールであり；または Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルはＲ_１の代わりに、３位
    の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアルカノ
    イルオキシであり；または Ｒ_３およびＲ_４は一緒になって、＝Ｏを形成してもよく； Ｒ_５およびＲ_６は、水素であるか；または Ｒ_５およびＲ_６は、ハロであり； Ｒ_７は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_８であり、
    Ｒ_８は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）
52. 【請求項５２】 前記のＲ_１が水素である、請求項５１に記載の方法。
53. 【請求項５３】 前記のＲ_２が−ＣＨ_２Ｏまたは−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−
    であり、アルキルがＲ_１の代わりに、３位の酸素に共有結合している、請求項５
    １に記載の方法。
54. 【請求項５４】 前記のＲ_４が−ＯＨまたはＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請
    求項５１に記載の方法。
55. 【請求項５５】 前記のＲ_３およびＲ_４が一緒になって、＝Ｏを形成する、
    請求項５１に記載の方法。
56. 【請求項５６】 前記のＲ_５およびＲ_６がＦである、請求項５１に記載の方
    法。
57. 【請求項５７】 前記のＲ_７がアルキルである、請求項５１に記載の方法。
58. 【請求項５８】 前記のＲ_７がエチルである、請求項５１に記載の方法。
59. 【請求項５９】 前記の化合物が下記の化合物である請求項５１に記載の方
    法。 【化９】
60. 【請求項６０】 前記の治療に有効な量が、１日当たり哺乳動物の体重１ｋ
    ｇ当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項５１に記載の方法
    。
61. 【請求項６１】 前記の化合物を腸内または非経口投与する、請求項５１に
    記載の方法。
62. 【請求項６２】 製薬上許容されるキャリヤおよび治療に有効な量のピリド
    キサル−５’−リン酸、ピリドキサル、ピリドキシンまたはピリドキサミンの少
    なくとも１種を含有する、薬剤組成物。
63. 【請求項６３】 製薬上許容されるキャリヤおよび治療に有効な量の少なく
    とも１種の下式の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、薬剤組成物
    。 【化１０】 （上記式中、 Ｒ_１は、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ
    末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイ
    ルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジア
    ルキルカルバモイルオキシで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル； アルコキシ； ジアルキルアミノ； アルカノイルオキシ； アルカノイルオキシアリール； アルコキシアルカノイル； アルコキシカルボニル； ジアルキルカルバモイルオキシ； その中のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニ
    トロまたはアルカノイルオキシで置換されていてもよいアリールオキシ、アリー
    ルチオまたはアラルキルである）
64. 【請求項６４】 製薬上許容されるキャリヤおよび治療に有効な量の少なく
    とも１種の下式の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、薬剤組成物
    。 【化１１】 （上記式中、 Ｒ_１は、窒素、酸素またはイオウで中断されていてもよく、かつ
    末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイ
    ルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジア
    ルキルカルバモイルオキシで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル； アルコキシ； ジアルキルアミノ； アルカノイルオキシ； アルカノイルオキシアリール； アルコキシアルカノイル； アルコキシカルボニル； ジアルキルカルバモイルオキシ； その中のアリールが、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニ
    トロまたはアルカノイルオキシで置換されていてもよいアリール、アリールオキ
    シ、アリールチオまたはアラルキルであり； Ｒ_２は、２級アミノ基である）
65. 【請求項６５】 製薬上許容されるキャリヤおよび治療に有効な量の少なく
    とも１種の下式の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、薬剤組成物
    。 【化１２】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｒ_６であり、ここでＲ _６ は水素、アルキルまたはアリールであるか；または、 Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ
    −アルキル−であり、アルキルは、Ｒ_１の代わりに３位の酸素に共有結合してお
    り； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４はヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオ
    キシ、アルキルアミノまたはアリールアミノであり；または、 Ｒ_３およびＲ_４ はハロであり； Ｒ_５は水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_７であり、こ
    こでＲ_７は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）
66. 【請求項６６】 製薬上許容されるキャリヤおよび治療に有効な量の少なく
    とも１種の下式の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、薬剤組成物
    。 【化１３】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_５であり、ここ
    でＲ_５は水素、アルキルまたはアリールであり；または、 Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル−であり、アルキルはＲ_１の代わりに、３位
    の酸素に共有結合しており； Ｒ_３は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり； Ｒ_４は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_６であり、
    Ｒ_６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり； ｎは、１から６である）
67. 【請求項６７】 製薬上許容されるキャリヤおよび治療に有効な量の少なく
    とも１種の下式の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、薬剤組成物
    。 【化１４】 （上記式中、 Ｒ_１は、水素またはアルキルであり； Ｒ_２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｒ_８であり、Ｒ_８ は、水素、アルキルまたはアリールであるか；または、 Ｒ_２は、−ＣＨ_２−Ｏ
    −アルキル−であり、アルキルはＲ_１の代わりに、３位の酸素に共有結合してお
    り； Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアルカノ
    イルオキシであるか；または、 Ｒ_３およびＲ_４は一緒になって、＝Ｏを形成し
    てよく； Ｒ_５およびＲ_６は、水素であるか；または、 Ｒ_５およびＲ_６は、ハロであり
    ； Ｒ_７は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ_８であり、
    Ｒ_８は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）