[go: up one dir, main page]

DK158738B - 5-(omega-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents

5-(omega-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK158738B
DK158738B DK527685A DK527685A DK158738B DK 158738 B DK158738 B DK 158738B DK 527685 A DK527685 A DK 527685A DK 527685 A DK527685 A DK 527685A DK 158738 B DK158738 B DK 158738B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thieno
tetrahydro
pyridine
dimethoxyphenyl
compounds
Prior art date
Application number
DK527685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158738C (da
DK527685D0 (da
DK527685A (da
Inventor
Andre Esanu
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of DK527685D0 publication Critical patent/DK527685D0/da
Publication of DK527685A publication Critical patent/DK527685A/da
Publication of DK158738B publication Critical patent/DK158738B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158738C publication Critical patent/DK158738C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

X
DK 158738 B
Den foreliggende opfindelse angår 5-(ω-phenethylamino-alky 1 )-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater og et lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser.
De omhandlede 5-(to-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahy-dro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater er ejendommelige ved, 5 at de har formlen: fl 1 ,_ (OCHo) 10 p x R2 hvori n er et helt tal fra 2 til 5, R1 betegner et hydro- 15 Α genatom eller en 3,4-dimethoxyphenylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe indeholdende op til 4 carbonatomer eller en 4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5- methylhexylgruppe, og p er 2 eller 3 eller er terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
20
Disse forbindelser er særligt interessante som anti-thrombotiske midler med en komplementær calcium-antago-nist-aktivitet.
25
De omhandlede pyridinderivater med den ovenfor anførte almene formel (I) og de terapeutisk acceptable syreadditionssalte kan fremstilles ved, at man ved 90-130 °C, under cirkulerende nitrogen kondenserer et 5-(ω-chloral-kyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivat med on den almene formel:
X
1-(CIL·) - Cl
gO
DK 158738 B
2 hvori n og har den ovenfor anførte betydning, med et 5 phenethylamin-derivat med den almene formel: /-v (OCH,) HN-ca2-0H2-Qr P ΙΪΙ 10 κ2 hvori R2 og p har den ovenfor anførte betydning, og om ønsket omdanner kondensationsproduktet til et terapeutisk 15 acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Udgangsforbindelsen med den almene formel (II) kan opnås ved kondensering af den tilsvarende 5-ikke-substituerede thienopyridin med et «-chloralkylbromid. Udgangsforbind-20 elsen med den almene formel (III) kan, når R2 ikke betegner et hydrogenatom, opnås ved kondensering af R2,C1, hvori R2, har samme betydning som R2, bortset fra hydrogen med den tilsvarende phenethylamin med formlen (III), hvori R2 er hydrogen.
25
Det omhandlede lægemiddel er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et 5-(ω-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivat med den almene formel (I) eller et terapeutisk accepta-30 belt syreadditionssalt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt excipiens eller bærestof.
Opfindelsen belyses nærmere af de følgende eksempler. I disse eksempler er forbindelsernes smeltepunkter bestemt . 35 ved den såkaldte Tottoli-metode, der tillader brugen af små stofmængder, der smeltes på et opvarmeligt bord under iagttagelse ved hjælp af et mikroskop.
DK 158738 B
3 EKSEMPEL 1 5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2-aminoethyl]-4,5,6,7-te-trahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin 5 n = 2, = i*2 = H, (OCHgJp =3,4-dimethoxy
Man hældte i en reaktor på 2 liter udstyret med et oliebad og midler til omrøring, og som var under cirkulerende 10 nitrogen, 201,5 g (1 mol) 5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-tetra-hydro-thieno-(3,2-c)-pyridin og derpå langsomt under omrøring 181 g (1 mol) 3,4-dimethoxyphenethylamin. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 110 °C under omrøring i to timer. Den derved opnåede olieagtige blanding blev af-15 kølet til ca. 70-80 °C og derpå hældt ud i isvand; efter fraseparering, vask, ekstraktion med diethylether og tørring blev resten opløst i en blanding af pétroleumether og isopropylether (50/50 efter rumfang) og bragt til at passere gennem en søjle af silicagel. Elueringen foregik 20 med acetone. Den fraktion, som indeholdt den ønskede forbindelse, blev inddampet til tørhed, behandlet med diethylether og til sidst med acetone. Udbytte 163 g (47%) af et opløseligt hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 260 °C under dekomponering, og hvis elemen-25 tæranalyse og NMR viste god overensstemmelse med formlen C19H26N2°2S* EKSEMPEL 2 30 5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-2-aminoethyl]- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 2, R1 » H, R2 = CH3, (0CH3)p = 3,4-dimethoxy 35 Man gentog eksempel 1, idet man dog anvendte N-methyl- 3,4-dimethoxyphénethylamin i stedet for 3,4-dimethoxyphenethylamin, og idet man arbejdede ved 95 °C og
DK 158738 B
4 tilsidst omdannede den således opnåede forbindelse til hydrogenchloridsaltet deraf. Udbyttet var 233 g (54%) af et i vand opløseligt hvidt krystallinsk pulver, som var hygroskopisk, og som smeltede ved 200-206 °C, og hvis 5 elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C20H28N2°2S' 2hc1* EKSEMPEL 3 10 5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenethyl)-N-methyl-2-aminoethyl]- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n » 2, = H, R2 = CH3, = 2,4,6-trimethoxy 15 Man gentog eksempel 1, idet man dog anvendte N-methyl- 2,4,6-trimethoxyphenethylamin i stedet for 3,4-dimethoxy-phenethylamin, og idet man arbejdede ved 100 °C og tilsidst omdannede den således opnåede forbindelse til hydrogenchloridsaltet deraf. Udbyttet var 235 g (51%) af 20 et hvidt hygroskopisk krystallinsk produkt, som var opløseligt i vand, og som smeltede ved 192-194 °C, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C2iH30N2°3S' 2HC1.
25 EKSEMPEL 4 5-{N-(2,4,6-trimethoxyphenethyl)-N-[4-(3,4-dimethoxyphe-nyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-2-aminoethyl}-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- (3,2-c)-pyridin 30 n = 2, = H, (OCHg)^ = 2,4,6-trimethoxy R2 = 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl 35 Man gentog eksempel 1, idet man dog anvendte N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-2,4,6-trimethoxyphenethylamin i stedet for 3,4-dimethoxyphenethylamin, og
DK 158738 B
5 idet man arbejdede ved 90 °C og tilsidst omdannede den således opnåede forbindelse til hydrogenchloridsaltet deraf. Udbyttet var 268 g (38%) af et i vand opløseligt hvidt pulver, som smeltede ved 166-170 °C, og hvis ele-5 mentæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med formlen 2HC1.
EKSEMPEL 5 10 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N- methyl-2-aminoethyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 2, = 3,4-dimethoxyphenyl, R2 = CH^, (OCH^= 3,4- 15 dimethoxy
Man gentog eksempel 2, idet man dog anvendte 4-(3,4-dimethoxyphenyl )-5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin i stedet for 5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-20 tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin, og idet man arbejdede ved 105 °C og ikke foretog nogen saltdannelse.
Udbyttet var 203 g (41%) af et flødefarvet hvidt pulver, som var uopløseligt i vand, og som smeltede ved 71 °C, og 25 hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C28H36N2°4S* EKSEMPEL 6 30 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenethyl)- 2-aminoethyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 2, R1 = 3,4-dimethoxyphenyl, R2 = H, (OCH^i^ = 2,4,6-trimethoxy 35
Man gentog eksempel 5, idet man dog anvendte 2,4,6-trime-thoxyphenethylamin i stedet for N-methyl-3,4-dimethoxy-
DK 158738 B
6 phenethylamin, og idet man arbejdede ved 110 °C og til-sidst omdannede den således opnåede forbindelse til hydrogenchloridsaltet deraf. Udbyttet var 240 g (47%) af et lysegult pulver, som var opløseligt i vand, og som 5 smeltede ved 150 °C, og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen ^gH^gi^OgS, 2HC1, H20.
EKSEMPEL 7 10 5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 3, = H, R2 = CHg, (0CHg)2 = 3,4-dimethoxy 15
Man gentog eksempel 2, idet man dog gik ud fra 5-(3-chlorpropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin i stedet for 5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin, og idet man arbejdede ved 110 °C. Udbyt-20 tet var 284 g (64%) af et i vand opløseligt hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 235 °C under dekompo-nering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C21H30N2°2S' 2HC1.
25 EKSEMPEL 8 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-3-aminopropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin 30 n = 3, R1, = 3,4-dimethoxyphenyl, R2 = H, (OCHg)^ = 3,4-dimethoxy
Man gentog eksempel 1, idet man dog anvendte 4-3,4-dimethoxyphenyl )-5-(3-chlorpropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-35 (3,2-c)-pyridin i stedet for 5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7- tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin, og idet man arbejdede ved 100 °C og tilsidst omdannede den således opnåede for
DK 158738 B
7 bindelse til hydrogenchloridsaltet deraf. Udbyttet var 338 g (56%) af et i vand opløseligt hvidt pulver, som smeltede ved 192 °C, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C28H36N2°2S' 2HC1' 2H2°* 5 EKSEMPEL 9 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-3-aminopropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-10 pyridin n = 3, =3,4-dimethoxyphenyl, = CH^, (OCH^= 3,4 dimethoxy 15 Man gentog eksempel 8, idet man dog anvendte N-methyl- 3,4-dimethoxyphenethylamin i stedet for 3,4-dimethoxy-phenethylamin. Udbyttet var 266 g (46%) af et i vand opløseligt hvidt hygroskopisk produkt, som smeltede ved 135-140 °C, og hvis elementæranalyse viste god overens-20 stemmelse med formlen C2gH38N2°4S' ^HCl.
EKSEMPEL 10 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenethyl)-25 N-methyl-3-aminopropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2- c)-pyridin n = 3, = 3,4-dimethoxphenyl, R2 = CH^, (OCH^ )^ = 2.4.6- trimethoxy 30
Man gentog eksempel 8, idet man dog anvendte N-methyl- 2.4.6- trimethoxyphenethylamin i stedet for 3,4-dimethoxyphenethylamin, og idet man arbejdede ved 90 °C. Udbyttet var 408 g (67%) af et i vand opløseligt hvidt hygrosko- 35 pisk pulver, som smeltede ved 180-185 °C, og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen C3qH40N2^5S' ^HCl.
DK 158738 B
EKSEMPEL 11 8 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenethyl)- 2-aminopropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin 5 n = 3, = 3,4-dimethoxyphenyl, R2 = H, (OCHg)p = 2,4,6- trimethoxy
Man gentog eksempel 10, idet man dog anvendte 2,4,6-tri-10 methoxyphenethylamin i stedet for N-methyl-3,4-dimethoxy- phenethylamin, og idet man arbejdede ved 110 °C. Udbyttet var 273 g (52%) af et i vand opløseligt hvidt pulver, som smeltede ved 180 °C, og hvis elementæranalyse viste en fuldstændig overensstemmelse med formlen C29H38N2°5S' 15 2HC1, H20.
EKSEMPEL 12 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-20 [4-(3,4-dimethoxyphenyl)-cyano-5-methylhexyl]-3-aminopro- pyl}-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 3, R.. = 3,4-dimethoxyphenyl, (0CH„) = 3,4 dimethoxy
X o P
R2 = 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl 25
Man gentog eksempel 8, idet man dog anvendte N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-3,4-dimethoxy-phenethylamin i stedet for 3,4-dimethoxyphenethylamin, og idet man arbejdede ved 92 °C. Udbyttet var 545 g (66%) af 30 et i vand uopløseligt hvidt hygroskopisk pulver, som var opløseligt i dimethylsulfoxid, og som smeltede ved 148-149 °C, hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen C^H^NgOgS, 2HC1.
35 EKSEMPEL 13
DK 158738 B
9 5- [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -N-methyl-4-aminobutyl j - 4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin 5 n = 4, R1 = H, R2 =CH3, (0CH3)p = 3,4-dimethoxy
Man gentog eksempel 2, idet man dog anvendte 5-(4-chlor-butyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin i stedet 10 for 5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)- pyridin, og idet man arbejdede ved 100 °C. Udbyttet var 192 g (42%) af et i vand opløseligt hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 187 °C, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen C22H32N2°2S' 15 2HC1.
EKSEMPEL 14 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-20 methyl-4-aminobutyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)- pyridin n = 4, R1 = 3,4-dimethoxyphenyl, R2 =CH3, (0CH3)p = 3,4-dimethoxy 25
Man gentog eksempel 2, idet man dog anvendte 4-(3,4-di-methoxyphenyl)-5-(4-chlorbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- (3,2-c)-pyridin i stedet for 5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin, og idet man arbejdede 30 ved 125 “C. Udbyttet var 304 g (58%) af et i vand opløseligt hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 173 °C, og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen C3oH40N2°4S' 2HC1.
35 EKSEMPEL 15 10
DK 15873-8 B
5-{N- (2,4,6-trimethoxyphenethyl)-N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl] -5-aminopentyl}-4,5,6,7-tetra-5 hydro-thieno-(3,2-c)-pyridin n = 5, R1 - H, (OCHg) = 2,4,6-trimethoxy = 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl 10 Man gentog eksempel 4, idet man dog anvendte 5-(5-chlor-pentyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin i stedet for 5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2- c)-pyridin, og idet man arbejdede ved 130 °C. Udbyttet var 386 g (545) af et i vand ganske lidt opløseligt hvidt 15 krystallinsk pulver, som smeltede ved 204-207 °C, og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen CggHg^NgOg, 2HC1.
EKSEMPEL 16 20 4- (3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminopentyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)~ pyridin 25 n = 5, R1 * 3,4-dimethoxyphenyl, R2 = CH^ (OCHg)^ = 3,4-dimethoxy
Man gentog eksempel 14, idet man dog anvendte 4-(3,4-dimethoxyphenyl )-5-( 5-chlorpentyl ) 4, 5,6,7-tetrahydro-thie-30 no-(3,2-c)-pyridin i stedet for 4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 5- (4-chlorbutyl)4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin, og idet man arbejdede ved 120 eC, og idet man ikke foretog saltdannelse. Udbyttet var 264 g (49%) af et i vand opløseligt hvidt pulver, som smeltede ved 159-263 35 °C, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen EKSEMPEL 17
DK 158738 B
11 4- (3,4-dimethoxyphenyl)-5-[N-(2,4,6-trimethoxyphenethyl)-N-methyl-5-aminopentyl]-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-5 c)-pyridin n = 5, R^ = 3,4-dimethoxyphenyl, R2 = CH^, (OCHg) = 2,4,6-trimethoxy 10 Man gentog eksempel 16, idet man dog anvendte N-methyl- 2,4,6-trimethoxyphenethylamin i stedet for N-methyl-3,4-dimethoxyphenethylamin, og idet man arbejdede ved 120 °C og tilsidst omdannede den således opnåede forbindelse til hydrogenchloridsaltet deraf. Udbyttet var 318 g (56%) af 15 et i vand opløseligt hvidt hygroskopisk krystallinsk pulver, om smeltede ved 193-197 °C, og hvis elemen tæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen C32H44N2°5S' ^HCl.
20 TOXICITET
Toxiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet fastlagt ved indgift per os og intraperitonealt. Ingen af forbindelserne udviste en værdi for DL^-q mindre end 25 750 mg/kg per os eller 160 mg/kg I.P..
FARMAKOLOGI
Den interesse, der er knyttet til forbindelserne ifølge 30 opfindelsen, fremgik af de i det følgende beskrevne farmakologiske afprøvninger.
1. Anti-thrombotisk aktivitet på rottens halspulsåre 35 Man anæstetiserede CD Sprague-Dawley-hunrotter (190-235 g) med urethan (5 ml/kg I.P. af en 25% opløsning i 0,9% saltopløsning). Den venstre halspulsåre blev blotlagt i
DK 158738 B
12 en længde på ca. 2 cm og anbragt over af skærmede elektroder af rustfrit stål med en indbyrdes afstand på 0,5 cm. Derpå placerede man rundt om arterien 1 cm udefter fra elektroderne en såkaldt thermistor til registrering 5 af arteriens overfladetemperatur. Thermistoren var forbundet med et skriveapparat.
Man sendte i to minutter en strøm på 1,5 mA gennem arterieelektroderne, idet man anvendte en stimulator for-10 bundet med en enhed til levering af konstant strøm. Den tid, der gik fra påbegyndelsen af den elektriske stimulering til indtræden af et hurtigt og udpræget fald i arteriens overfladetemperatur blev taget som værende tiden til dannelse af thrombus. Hvis det var nødvendigt kunne 15 man fortsætte registrering i op til 45 minutter efter den elektriske stimulering.
Hold på hver 10 forsøgsdyr modtog forbindelserne til afprøvning (50 mg/kg, per os), referenceforbindelser: ace-20 tylsalicylsyre eller ticlopidin i mængden 100 mg/kg eller bæremediet peroralt i en dosis med rumfang 10 ml/kg, 50 minutter før fremkaldelsen af anæstetisien.
Ved denne prøve anvendte man forbindelserne fra eksemp-25 lerne 2, 5, 8, 9, 10 og 17. De førte til signifikant forøgelse af tiden til dannelse af thrombus (fra 37 til 87%).
2. Virkning på de kardiovaskulære hæmodynamiske forhold 30 på 18 anæstetiserede hunde
Dette eksperiment blev gennemført med forbindelserne fra eksemplerne 1-17 inklusive og viste, når man foretog en indgift intravenøst i mængden 2,5 mg/kg, følgende varia-35 tioner: 13
DK 158738 B
- blodtryk (systolisk) : sænkning fra 10,5 til 28% - blodtryk (diastolisk) sænkning fra 22 til 52% - hjerterytme : sænkning fra 0 til 14% - coronær strømning : forøgelse fra 60 til 170% 5 - vertebral strømning : forøgelse fra 135 til 285% - lår-strømning : forøgelse fra 37 til 85%.
3. In vitro aggregering af menneskets blodplader med arachidonsyre 10 I dette eksperiment viste forbindelserne ifølge opfindelsen en udpræget hæmmende virkning over for blodpladeag-gregering hos mennesker.
15 4. Calcium-antagonist-aktivitet
Denne aktivitet blev påvist ved testen på isoleret kanin aorta (relaxering efter kontraktion fremkaldt af KC1).
—6
Forbindelserne viste en virkning ved dosis på ca. 10~ M.
20 Skønt denne aktivitet er mindre gunstig end aktiviteten af verapamil, er denne sideløbende virkning komplementerende til den virkning, som er påvist af de i det foregående beskrevne afprøvninger.
25 UDFØRELSESFORMER - P0S0L0GI
Enhedsdosis indeholder til anvendelse ved human terapi 0,1-0,25 g af den aktive bestanddel kombineret med passende excipiens eller bærestof. Til intravenøs indgift 30 anvender man ampuller indeholdende 0,1 g af det udvalgte derivat; daglig posologi 1-3 ampuller. Til peroral indgift indeholder f.eks. tabletter og gelatinekapsler 0,25 g; daglig posologi 1-4 enhedsdosis.
35

Claims (1)

  1. 2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et 5-(«-phenethylamino-alkyl )-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)-pyridinderivat 25 ifølge krav 1 eller et terapeutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i kombination med et terapeutisk acceptabelt excipiens eller bærestof. 1 35
DK527685A 1984-11-16 1985-11-15 5-(omega-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser DK158738C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848429087A GB8429087D0 (en) 1984-11-16 1984-11-16 Thienopyridine derivatives
GB8429087 1984-11-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK527685D0 DK527685D0 (da) 1985-11-15
DK527685A DK527685A (da) 1986-05-17
DK158738B true DK158738B (da) 1990-07-09
DK158738C DK158738C (da) 1990-11-26

Family

ID=10569875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK527685A DK158738C (da) 1984-11-16 1985-11-15 5-(omega-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4681888A (da)
JP (1) JPH06785B2 (da)
AR (1) AR241021A1 (da)
AT (1) AT394559B (da)
BE (1) BE903499A (da)
CA (1) CA1292233C (da)
CH (1) CH665211A5 (da)
DE (1) DE3540529A1 (da)
DK (1) DK158738C (da)
DZ (1) DZ860A1 (da)
ES (1) ES8701762A1 (da)
FI (1) FI81352C (da)
FR (2) FR2573309B1 (da)
GB (1) GB8429087D0 (da)
HK (1) HK10389A (da)
IE (1) IE58591B1 (da)
IT (1) IT1201497B (da)
LU (1) LU86137A1 (da)
MA (1) MA20567A1 (da)
NL (1) NL8502946A (da)
NO (1) NO162072C (da)
OA (1) OA08172A (da)
PT (1) PT81487B (da)
SE (1) SE453505B (da)
ZA (1) ZA858267B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294621A (en) * 1992-10-07 1994-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
AU6290998A (en) * 1997-03-07 1998-09-29 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno{3,2-c}pyridine derivatives, their preparation and use
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101863898B (zh) * 2010-05-26 2011-09-07 天津药物研究院 含哌嗪的噻吩并吡啶酮类衍生物、其制备方法和用途
CN101805355B (zh) * 2010-05-27 2012-07-04 天津药物研究院 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
EP4135698A4 (en) * 2020-04-17 2024-08-14 The Trustees of Indiana University SMALL MOLECULE ANTIVIRAL DRUG TREATMENT FOR HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (da) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2358150A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Parcor Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application
DE2658500C2 (de) * 1976-12-23 1986-10-09 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung
GB1576511A (en) * 1977-03-29 1980-10-08 Parcor Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IE852866L (en) 1986-05-16
FI81352C (fi) 1990-10-10
ATA335685A (de) 1991-10-15
SE8505369L (sv) 1986-05-17
FR2573309A1 (fr) 1986-05-23
JPH06785B2 (ja) 1994-01-05
SE453505B (sv) 1988-02-08
IT8522868A0 (it) 1985-11-15
DK158738C (da) 1990-11-26
GB8429087D0 (en) 1984-12-27
DK527685D0 (da) 1985-11-15
OA08172A (fr) 1987-03-31
PT81487A (en) 1985-12-01
SE8505369D0 (sv) 1985-11-13
DE3540529C2 (da) 1992-04-30
ES548925A0 (es) 1986-12-01
MA20567A1 (fr) 1986-07-01
NL8502946A (nl) 1986-06-16
DZ860A1 (fr) 2004-09-13
NO854577L (no) 1986-05-20
IT1201497B (it) 1989-02-02
HK10389A (en) 1989-02-10
US4681888A (en) 1987-07-21
AR241021A2 (es) 1991-04-30
FR2573429A1 (fr) 1986-05-23
FI854298A0 (fi) 1985-11-01
CA1292233C (en) 1991-11-19
JPS61122288A (ja) 1986-06-10
DK527685A (da) 1986-05-17
IE58591B1 (en) 1993-10-20
DE3540529A1 (de) 1986-05-22
FR2573429B1 (fr) 1988-11-25
NO162072C (no) 1989-11-01
AR241021A1 (es) 1991-04-30
AT394559B (de) 1992-05-11
CH665211A5 (fr) 1988-04-29
BE903499A (fr) 1986-04-22
LU86137A1 (fr) 1986-03-24
FI81352B (fi) 1990-06-29
ZA858267B (en) 1986-06-25
FR2573309B1 (fr) 1988-11-25
NO162072B (no) 1989-07-24
FI854298L (fi) 1986-05-17
ES8701762A1 (es) 1986-12-01
PT81487B (pt) 1987-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
PT1001955E (pt) Derivados da 1,2,4-triazolo¬4,3-b|pirido¬3,2-d|piridazina e composicoes farmaceuticas que os contem
JPH0236159A (ja) 化学化合物類
JPS6146453B2 (da)
US4767758A (en) Pharmaceutical compositions containing thiophene compounds, and new thiophene compounds
DK158738B (da) 5-(omega-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser
US4210658A (en) Amidinosulphonic acid derivatives
JPS62145049A (ja) アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
CA2591332A1 (en) Methylene inhibitors of matrix metalloproteinase
DK162999B (da) Imidazoquinazolinforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
JPS61212562A (ja) 新規ピリジンメタノール誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPS5914037B2 (ja) イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JPH0317083A (ja) 置換チエノピリミジン誘導体
US4461901A (en) Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives
JPS6078982A (ja) ナフタレニルイミダゾピリジンおよびその誘導体ならびにその製造法
GB2167065A (en) Thienopyridine derivatives
DK158003B (da) 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
PT86513B (pt) Processo de preparacao de inibidores de dopamina-beta-hidroxilase
FI78107C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat.
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
EP0405931A2 (en) Improvements in and relating to anticonvulsant agents
FI65428C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-fenylamino-imidazolin(2) derivat
JPS59204191A (ja) ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
JP2955768B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
NO904470L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed