DK141508B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracener eller deres syreadditionssalte. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆG6EISESIKBIFT 1 41 508 DANMARK (FD Int el.3 C 07 C 91/23 «(21) Ansøgning nr. 818/72 (22) Indlsvarat dsn 22. feb. 19^2 (23) Løbedag 22. feb. 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og _ fremlæggebesskriftet offentliggjort den 8 · apr. 1 980

Dl REKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

25. feb. 1971, 2578/71, CH

17. jan. 1972, 669/72, CH

71) CIBA-GEIGY AG, 4002 Bagel, CH.

(72) Opfinder: Max Wilhelm, Alemannenweg 10, 4125 Allgchwil, CH: Raymond Ber= nasconi, Amselstr. 17a, 4104 Oberwll, CH: Angelo Storni, Lettenweg 8, 4125 Allschwll, CH: Dieter Beck, Froburggtr. 4^, 4000 Basel, CH:

Karl Schenker, Rottmannsbodensfr. 99, 4102 Binningen, CH, 74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Dangk Patent Kontor ApS. ___ 64) Analoglfremganggmåde til fremgtllllng af racemiøke eller optisk ak* ti ve 9- (2-hydroxy-5-amlnopropyl) -9j 10-dl hydro-9,10-ethano-anthracener eller dereg gyreaddltlonggalte.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-9>10- dihydro-9,10-ethano-anthracener med formlen OH pi 1 / CH0-CH-CH0-N/

l z k *2 V

6 U/JU3 lI) 5 10 4 1 2 hvori R betyder hydrogen, methyl eller ethyl, R hydrogen eller chlor og R^ methyl eller ethyl, eller deres syreadditionssalte.

141508 2

De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, især en psykotrop, f.eks. antidepressiv,virkning. Således bevirker de især en hæmning af noradrenalinoptagelsen, således som det viser sig i dyreforsøg, f.eks. på rotters hjerte og hjerne ved indgivelse af 0,5-10 mg/kg s.c., 0,2-5 mg/kg i.v. eller 5-100 mg p.o. Endvidere virker de antagonistisk mod reserpin, således som det f.eks. lader sig vise på mus i reserpin-antagonisme-prøven ved indgivelse af 100-400 mg/kg p.o.

De omhandlede forbindelser kan derfor finde anvendelse som psykotrope, især som antidepressive, midler.

Fra US-patentskrift nr.3.399*201 kendes strukturelt beslægtede 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-ethano-antracener, der er anvendelige som tranquilizers. Som det fremgår af forsøgsrapporten nedenfor har de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en væsentligt stærkere hæmmende virkning på optagelsen af %-noradre-nalin i rottehjerter end de nævnte kendte forbindelser, og de udviser således en overraskende bedre psykotrop virkning.

Fremfor alt 9-(3-dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen-methansulfonat og ganske særligt 9-( 2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen bevirker f.eks. på rotters hjerte og hjerne i subcutan indgivelse på 1 mg/kg, intravenøs indgivelse på 0,5 mg/kg eller oral indgivelse på 10 mg/kg en tydelig hæmning i noradrenalinoptagelsen og viser en tydelig reserpin-antagonisme på mus ved oral indgivelse af 200 mg/kg.

•De omhandlede forbindelser fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

En reaktionsdygtigt foresteret hydroxylgruppe Z er ved fremgangsmåde a) fremfor alt en hydroxylgruppe, der er foresteret med en stærk organisk eller uorganisk syre,såsom især et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, eller en arylsulfonsyre, såsom en med lavere alkyl- eller alkoxygrupper, eller med halogenatomer, såsom chlor- eller bromatomer, mono-, di- eller polysubstitueret benzensulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre 3 eller p-brombenzensulfonsyre, eller en lavalkansulfonsyre, f.eks.

methansulfonsyre.

U1508

Omsætningen sker på sædvanlig måde, fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af et kondensationsmiddel, f.eks. et basisk kondensationsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur og eventuelt i lukket beholder under tryk. Et basisk kondensationsmiddel er f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumcarbonat, eller en tertiær amin, f.eks. triethylamin eller pyridin. I stedet for den sekundære amin kan også anvendes et middel, der afgiver en sådan, f.eks. et tilsvarende symmetrisk disubstitueret urinstof. I dette tilfælde arbejder man hensigtsmæssigt under opvarmning og eventuelt tilsætning af et inaktivt fortyndingsmiddel, f.eks. diphenylether eller sand.

En reaktionsdygtig ester er ved fremgangsmåde b) fremfor alt en ester, som er afledt af en stærk organisk eller uorganisk syre, såsom især en af de ovennævnte syrer, eller svovlsyre.

Ved fremgangsmåde c) reduceres en som mellemprodukt opnået azomethin-forbindelse enten samtidig eller efterfølgende til en forbindelse med formlen I. Reduktionen sker på sædvanlig måde, fortrinsvis ved hjælp af et enkelt eller komplekst hydrid, f.eks. en boran, eller et dilet-metalhydrid, f.eks. et alkalimetal-jordmetalhydrid, såsom lithiumalumini-um, eller et alkalimetal-borhydrid, såsom natriumborhydrid, eller etalk-oxyaluminiumhydrid eller alkoxyborhydrid, eller med myresyre. Det ér imidlertid også muligt at reducere med hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom en platin-, palladium- eller nikkelkatalysator, eller en homogen katalysator, f.eks. en kompleks rhodiumforbindelse, såsom et rhodium chlor-triphenyl-phosphinkompleks.

Ved fremgangsmåde d) er gruppen Y'f.eks. en silylgruppe, såsom en tri-methylsilylgruppe, eller fremfor alt en acylgruppe, f.eks. en alkanoyl-gruppe, fremfor alt en eventuelt halogeneret, f.eks. fluoreret lavere alkanoylgruppe, såsom en acetylgruppe eller trifluoracetylgruppe, en benzoylgruppe, phenylalkanoylgruppe, carbalkoxygruppe, f.eks. en tert. butyloxycarbonyl-, carbethoxy- eller carbomethoxygruppe, eller en ar-alkoxycarbonylgruppe, f.eks. en carbobenzoxygruppe.

4 1415(16

Den hydrolytiske fraspaltning af Y' eller D sker med hydrolyserende midler, eksempelvis i nærværelse af sure midler, som f.eks. fortyndede mineralsyrer, såsom svovlsyre eller hydrogenhalogenider, især saltsyre, eller, ved acylgrupper, fortrinsvis i nærværelse af basiske midler, f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid.

Y er Ved fremgangsmåde e) f.eks. en α-aralkylgruppe, såsom en benzylgruppe, eller en a-aralkoxycarbonylgruppe, såsom en carbo-benzoxygruppe, der eksempelvis kan fraspaltes ved reduktion med katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen i nærværelse af en hydr-ogeneringskatalysatof, såsom en palladium- eller platinkatalysator.

Y kan imidlertid også være en 2-halogen-alkoxycarbonylgruppe, som f. eks. en 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppe eller en 2-iodethoxycarbonyl-gruppe, der kan fraspaltes ved reduktion. Til reduktionen kommer fremfor alt den metalliske reduktion (såkaldt nascerende hydrogen) i betragtning, som f.eks. indvirkning af metal eller metallegeringer, såsom også amalgamer, fortrinsvis i nærværelse af hydrogenafgivende midler, såsom carboxylsyrer, alkoholer eller vand. Man anvender fremfor alt zink eller zinklegeringer i eddikesyre. Endvidere kommer også chrom-II-forbindelser, såsom chrom-II-chlorid eller chrom-II-acetat, i betragtning. Y kan også være en arylsulfonylgruppe, såsom en toluen-sulfonylgruppe, der kan fraspaltes i flydende ammoniak på sædvanlig måde ved reduktion med nascerende hydrogen, f.eks. med et alkalimetal, såsom lithium eller natrium. Fraspaltningen af en arylsulfonylgruppe kan også foretages med et hydrid, f.eks. et af de ovennævnte enkle eller komplekse hydrider, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, hensigtsmæssigt i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. tetrahydro furan.

Foreligger forbindelser med formlen VIIb, sker reduktionen på sædvanlig måde, f.eks. med et amidreduktionsmiddel, eksempelvis et enkelt eller komplekst hydrid, såsom en boran, f.eks. diboran, eller et komplekst diletmetalhydrid, specielt et alkalimetalaluminiumhydrid, såsom lithium- eller natriumaluminiumhydrid, eller et alkoxyaluminium-hydrid eller -borhydrid, f.eks. natriumdibutoxyaluminiumhydrid eller natrium-trimethoxyborhydrid, eller et jordalkalimetalaluminiumhydrid, såsom magnesiumaluminiumhydrid, eller natriumborhydrid i en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin, eller aluminiumhydrid-alumi- 141508 5 niumchlorid. Reduktionen kan eksempelvis også ske elektrolytisk på katoder med høj overspænding, såsom kviksølv-, blyamalgam- eller blykatoder. Som katolyt anvender man f.eks. en blanding af vand, svovlsyre og en lavalkancarboxylsyre, såsom eddike- eller propionsyre.

Anoderne kan f.eks. bestå af platin, kul eller bly, og som anolyt anvender man fortrinsvis svovlsyre.

Indføringen af 9,10-ethanogruppen ifølge fremgangsmåde f) sker på sædvanlig måde. Hensigtsmæssigt sker dette under anvendelse af metoden hos Diels-Alder, med fordel i et egnet opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen, og ved forhøjet temperatur og/eller under tryk.

Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne får man slutstofferne på fri form eller i form af syreadditionssalte deraf. Syreadditionssaltene af de omhandlede forbindelser kan overføres til de frie forbindelser på i og for sig kendt måde, f.eks. med basiske midler, såsom alkalier eller ionbyttere.

På den anden side kan de opnåede frie baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling af syreadditionssalte anvendes sådanne syrer, som er egnede til dannelse af terapeutisk antagelige salte. Som sådanne syrer skal eksempelvis nævnes: hydrogenhalogen-ider, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, perchlorsyre, aliphati-ske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein- eller pyrodrue-syre; phenyleddike-, benzoe-, p-aminobenzoe-, anthranil-, p-hydroxy-benzoe-, salicyl- eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, methansulfon-, ethansulfon-, hydroxyethansulfon-, ethylensulfonsyre· halogenbenzen-sulfon-, toluensulfon-, naphthalensulfonsyre eller sulfanilsyre; methionin, tryptophan, lysin eller arginin.

På grund af de snævre forhold mellem de omhandlede forbindelser på fri form og i form af salte deraf skal der i det foregående og efterfølgende ved forbindelser eventuelt også forstås de tilsvarende salte.

U1508 6

Alt efter valg af udgangsstoffer og arbejdsmåder og alt efter antallet af asymmetriske carbonatomer kan de omhandlede forbindelser foreligge som optiske antipoder, racemater eller som isomerblandinger (f.eks. racematblandinger).

Opnåede isomerblandinger (racematblandinger) kan på basis af de fysiskkemiske forskelle i bestanddelene opdeles i de to stereoisomere (dia-stereomere) rene isomere (f.eks. racemater) på kendt måde, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.

Opnåede racemater kan opdeles efter kendte metoder, eksempelvis ved omkrystallisation af et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning med en optisk aktiv syre, der danner salte med den racemiske forbindelse, og adskillelse af de på denne måde opnåede salte, f.eks. på basis af deres forskellige opløseligheder, i de diastereomere, efterfulgt af frigørelse af antipoderne ved indvirkning af egnede midler. Især anvendte optisk aktive syrer er f.eks.

D- og L-formerne af vinsyre, di-o-toluylvinsyre, æblesyre, mandelsyre, camphersulfonsyre eller chinasyre. Man isolerer med fordel den mest virksomme af de to antipoder.

Hensigtsmæssigt anvender man til gennemførelse af de omhandlede reaktioner sådanne udgangsstoffer, der fører til de allerede eksempelvis nævnte eller særligt fremhævede slutstoffer.

Udgangsstofferne kan, såfremt de er hidtil ukendte, fås efter i og for s'ig kendte metoder.

De omhandlede forbindelser kan f.eks. finde anvendelse i form af farmaceutiske præparater, som indeholder dem på fri form eller eventuelt i form af terapeutisk antagelige salte, i blanding med et f.eks. til den enterale eller parenterale applikation egnet farmaceutisk organisk eller uorganisk, fast eller flydende bæremateriale. Til dannelse deraf kommer sådanne stoffer på tale, som ikke reagerer med de omhandlede forbindelser, som f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelser, stearylalkohol, magnesiumstearat, talkum, planteolier, benzylalko-holer, gummi, propylenglycoler, vaseline eller andre kendte lægemiddelbærere. De farmaceutiske præparater kan f.eks. foreligge som tabletter, dragées, kapsler, suppositorier eller i flydende form som opløsninger 7 141508 (f.eks. som eliksir eller sirup), suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, opløsningshjælpemidler eller salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.

De farmaceutiske præparater vindes efter sædvanlige metoder.

De omhandlede forbindelser kan også anvendes i dyremedicinen, f.eks. i en af de ovennævnte former eller i form af fodermidler eller tilsætningsmidler til dyrefoder. Dertil anvendes f.eks. de sædvanlige strække-og fortyndingsmidler eller fodermidler.

Forsøgsrapp ort

For at undersøge den psykotrope virkning af forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og sammenligne den med virkningen af forbindelser kendt fra USA-patent nr. 3.399.201 fik undersøgelsesdyr (rotter) indgivet følgende prøveforbindelser: A 9-(3-Methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano- anthracen.

I 9-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen.

XI 9-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen.

III 2-Chlor-9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-ethano-anthracen.

Forbindelse A kendes fra ovennævnte USA-patents eksempel 13, medens forbindelserne I, II og III er fremstillet ved fremgangsmåden .ifølge opfindelsen (eksempel 1, 3 henholdsvis 9).

Forbindelserne blev indgivet dels intravenøst, dels subcutant og dels peroralt. 30 minutter efter den intravenøse indgivelse injiceredes intravenøst 100 dCi/kg DL-^H-noradrenalin, medens samme dosis først blev indgivet 2 timer efter ved den subcutane og perorale undersøgelse. En time herefter blev dyrene aflivet. Middel-ED^Q blev bestemt grafisk og er opført i tabellen nedenfor. Metoden ovenfor er beskrevet af L.

Maitre, M. Staehelin og H.J. Bein, Biochem. Pharmacol. 20, 2169 (1971) 8 141508

Forbindelse peroral ' subcutan intravenøs ... A 42 10 4 I 9 1,5 0,5 II 4 4 III 3 _0j3_-_ I tabellen ovenfor er vist den hæmmende virkning af prøveforbindelserne på optagelsen af ^H-noradrenalin i rottehjerter, og som det ses, besidder forbindelserne I, II og III fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen meget bedre egenskaber i denne henseende end forbindelsen A kendt fra USA-patent nr. 3.399·201.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

3,9 g 9-[(3-methyl-5-oxazolidinyl)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen opvarmes 3 timer til 90°C med 60 ml 2 M saltsyre. Derefter tilsætter man 5 N natriumhydroxidopløsning indtil alkalisk reaktion og ekstraherer med methylenchlorid. Efter adskillelse og afdampning af opløsningsmidlet bliver 9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro- 9.10- ethano-anthracen med formlen

OH

CH2CHCH2HHCH3 tilbage. Man opløser dette i 10 ml ethanol, tilsætter 1 ml af en 10$’s opløsning af hydrogenchlorid i ethanol og tilsætter ether. Man får således det krystallinske hydrochlorid af 9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)- 9.10- dihydro-9,10-ethano-anthracen med smp. 237 -239°C.

' ί·=| κ , .· · ' 9 1Λ1508

Det som udgangsmateriale nødvendige 9-[(3-methyl-5-oxazolidinyl)-me-thyl]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 46 g 9-(chlorcarbonylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen i 200 ml xylen sætter man 10 g 10$’s palladiumkul, som er forgiftet med quinolin-svovl, og leder derpå hydrogen igennem ved 120°C. Efter 7 timer filtrerer man katalysatoren fra og inddamper i vakuum. Remanensen opløses i methylenehlorid og udrystes med natriumcar-bonatopløsning. Efter fraskillelse af den organiske fase tørres denne over natriumsulfat og fortyndes derpå til et volumen på 2^0 ml ved tilsætning af methylenchlorid. Efter at der er tilsat 1 ml triethylamin,tilsætter man 20 ml hydrogencyanid og lader henstå 12 timer ved stuetemperatur. Herpå udryster man med vand og afdamper opløsningsmidlet. Man får som remanens det krystallinske 9-(2-hydroxy-2-cyano-ethyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen, som har smp. 139-141°C efter omkrystallisation af methylenchlorid-petroleumsether.

Dette nitril (18 g) opløses i 150 ml tetrahydrofuran og dryppes til 6 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Efter 8 timers omrøring ved 60°C afkøler man og tilsætter successivt 8 ml vand, 8 ml 15$’s natriumhydroxidopløsning og 24 ml vand. Man filtrerer det udskilte bundfald fra og inddamper filtratet i vakuum. Tilbage bliver 9—(2— hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen med smp. 176-177°C.

20 g af denne amino-alkohol opvarmes 1 time til 95°C i 150 ml myresyre med 10 ml formalin og inddampes derpå i vakuum. Man gør remanensen alkalisk ved tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med methylenchlorid og inddamper den organiske fase. Man får 9-[(3-methyl- 5-oxazolidinyl)-methyl]-9,l0-dihydro-9,10-ethano-anthracen med smp.

106-109°C.

Eksempel 2.

Man drypper langsomt en opløsning af 12 g N-(p-toluensulfonyl)-9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen i 100 ml tetrahydrofuran til 3 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydro- 141508 ίο furan. Efter at reaktionsblandingen har kogt i 4 timer under tilbagesvaling, afkøles til stuetemperatur, og man tilsætter forsigtigt 3 ml vand og 10 ml ±5%'s natriumhydroxidopløsning. Det udfældede bundfald filtreres, og filtratet inddampes. Man får i remanensen 9-(2-hydroxy-3-methyl-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen, som er identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt, og hvis cyclohexylsulfaminat har smp. 143-145°C.

Det som udgangsmateriale anvendte toluensulfonamid kan fremstilles som følger:

Til en opløsning af 25 g 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,l0-ethano-anthracen i 200 ml pyridin sætter man 25 g p-toluensulfochlorid. Efter 12 timer tilsættes vand, og efter tilsætning af 50 ml 5 N saltsyre - ekstraheres med methylenchlorid. Den efter tørring og inddampning af opløsningsmidlet tilbageblivende krystallinske remanens opløses i 150 ml dimethylformamid og tilsættes en opløsning af diazomethan i ether. Efter 12 timers henstand ved stuetemperatur inddampes opløsningen i vakuum. Man får som remanens det rå N-(p-toluensulfonyl)-9-(2-hydroxy- 5-methylamino-propyl)-9>10-dihydro-9,10-ethano-anthracen, der kan an vendes til den ovenfor beskrevne omsætning uden yderligere rensning.

Eksempel 3.

5 g 9-(2-p-tosyloxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen koges i 2 timer under tilbagesvaling med 2 g natriumhydroxid - i 50 ml ethanol og 5 ml vand. Derefter tilsætter man 100 ml vand og 50 ml 2 N eddikesyre og ekstraherer med ether. Den vandige fase skilles fra og gøres alkalisk ved tilsætning af lOfo's natriumhydroxidopløsning. Efter ekstraktion med methylenchlorid og afdampning af opløsningsmidlet bliver 9- ('2-hydroxy-3-dimethylamino-propyl) -9,10-dihydro-9,10-ethaho-antracen med formlen f CH2CHCH2N(CH3)2 11 141586 tilbage som en krystallinsk masse, som smelter ved 118-121°C efter sublimation. Methansulfonatet smelter ved l85-l86°C.

Eksempel l±.

En blanding-af 10 g 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen, 10 ml af en 35$Ts opløsning af formaldehyd i vand og 100 ml myresyre opvarmes en time til 100°C. Derefter inddamper man til tørhed i vakuum, opløser remanensen i 100 ml 2 N eddikesyre og vasker med ether. Til den sure ekstrakt sætter man 10$rs natriumhydroxidopløsning indtil alkalisk reaktion og udryster derpå med methylenchlorid.

Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet bliver 9-(2-hydroxy- 3-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen tilbage, som smelter ved ll8-121°C efter sublimation og er identisk med det i eksempel 3 opnåede produkt. Methansulfonatet smelter ved l85-l86°C.

Eksempel 5.

Til en opløsning af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydro-furan sætter man en opløsning af 2,1 g 5-[9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl-methyl]-oxazolidinon-(2) i 20 ml tetrahydrofuran og koger i k timer under tilbagesvaling. Derefter afkøles, og derpå tilsætter man 2 ml vand, 2 ml 15$f s natriumhydroxidopløsning og igen 6 ml vand. Det udfældede bundfald filtrerer man fra, inddamper filtratet og opløser remanensen i 2 N eddikesyre. Den sure opløsning vaskes med ether, Efter tilsætning af 10$fs natriumhydroxidopløsning til det sure udtræk indtil alkalisk reaktion udrystes med methylenchlorid. Tilbage bliver efter afdampning af opløsningsmidlet 9-(2-hydroxy-3-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen, hvis hydrochlorid smelter ved 237-239°C, og som er identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt.

Den som udgangsmateriale anvendte oxazolidinon kan fremstilles som følger:

Til en opløsning af 2,8 g 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-ethano-anthracen i 50 ml benzen, 20 ml dioxan og 5 ml 2 N natriumhydroxidopløsning dryppes under omrøring ved stuetemperatur 20 ml af en 10$’s opløsning af phosgen i toluen. Efter 3 timer filtrerer man den udfældede del fra og inddamper filtratet. Man opløser remanensen i me- 12 14150¾ thylenehlorid og ekstraherer med en 3%fs vandig oplosning af methan-sulfonsyre. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet bliver den rå 5-[9 ,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl-methyl]-oxazolidinon-(2) tilbage som en fast masse.

Eksempel 6.

16 g 9-(2,3-epoxy-propyl)~9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen opvarmes i 4 timer til 90°C med 20 g rnethylamin i 150 ml ethanol og inddampes derefter i vakuum. Man opløser remanensen i ether og ekstraherer med 2 N eddikesyre. Den sure ekstrakt gøres derpå alkalisk ved tilsætning af 10%’s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Efter tørring og afdampning af etheren bliver 9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)- 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthraeen tilbage, hvis hydrochlorid smelter ved 237-239 C, og som er identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt. Det som udgangsmateriale anvendte epoxid kan fremstilles som følger:

Til en opløsning af 46 g 9-(chlorcarbonylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen i 200 ml xylen sætter man 10 g 10$fs palladiumkul, som er forgiftet med quinolin-svovl, og leder derpå hydrogen til ved 120°C. Efter 7 timer filtrerer man katalysatoren fra og inddamper i vakuum.

Man opløser remanensen i methylenchlorid og ekstraherer med natriumcar-bonatopløsning. Efter fraskillelse af den organiske fase tørres denne og inddampes. Tilbage bliver det rå 9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl-acetaldehyd.

Til overføring af aldehydet til epoxidet sættes 19,6 g trimetiyloxDsulfoni-umiodid til 2,2 g natriumhydrid i 175 ml dimethylsulfoxid. Efter endt hydrogenudvikling drypper man en opløsning af 21 g af det rå 9,10-di-hydro-9,10-ethano-9-anthryl-acetaldehyd i 35 ml dimethylsulfoxid til og omrører 20 minutter ved stuetemperatur og derefter 30 minutter ved 55-60°C. Reaktionsblandingen hældes nu i 300 ml vand og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen. skilles fra og inddampes. Tilbage bliver det rå 9-(2,3-epoxypropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen som en sej olie.

Eksempel 7·

Til en opløsning af 5,6 g 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-ethano-anthracen i 50 ml ethanol sætter man 7,0 g methyiiodid og 13 U1508 opvarmer to timer til 60°C. Derefter inddamper man i vakuum og opløser remanensen i ether. Etheropløsningen ekstraheres med 2 N eddikesyre.

Man gør den sure ekstrakt alkalisk ved tilsætning af 10$’s natriumhydroxidopløsning. Efter udrystning med methylenchlorid og afdampning af opløsningsmidlet bliver en olie tilbage, som man opløser i 5 ml ethanol. Til denne opløsning sætter man 1,5 g methansulfonsyre. Ved tilsætning af ether begynder krystallisationen. Efter omkrystallisation flere gange af ethanol-ether får man methansulfonatet af 9-(2-hydroxy-3-di-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen med smp. 185-186°C, som er identisk med det i eksempel 3 opnåede produkt.

Eksempel 8.

En opløsning af 11 g 9-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-anthracen i 200 ml benzen opvarmes i 6 timer til 70°C i autoklave med ethylen under et tryk på 70 ato. Derefter ekstraherer man med 200 ml 2 N saltsyre. Den sure ekstrakt gøres alkalisk og udrystes med methylenchlorid. Efter inddampning af opløsningsmidlet bliver en olie tilbage, som langsomt krystalliserer. Ved sublimation fås krystaller med smp. 120-121°C. Disse opløser man i alkohol, tilsætter en ækvivalent methansulfonsyre og tilsætter derpå ether indtil krystallisation. Man får således methansulfonatet af 9-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracen med formlen

OH

ch2-gh-ch2-n(CH^)2,CH3S03H 1 krystaller med smp. l85-l86°C.

Eksempel 9.

På lignende måde som i eksempel 2 får man af 12,3 g N-(p-toluensulfo-nyl)-9-(2-hydroxy-3-methyl aminopropyl)-9,10-ethano-9,10-dihydro-2-chlor-anthracen 9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-ethano-9,10-dihydro-2-chlor-anthracen som diastereomerblanding, hvis hydrochlorid smelter ved 218-220°C.

Claims (2)

14 ί4150τβ PÅlESfΪΕΑΤ .Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 9- (2-hydroxy-3-aminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-^anthrace-ner med formlen OH , [ /R1 CH^OH-CH^N^ AAA.- r2 (° 1. hvori E betyder hydrogen, methyl eller ethyl, R hydrogen eller chlor.og R^ methyl eller ethyl, eller deres syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen X1 GH^-CH-CHg-Z αΑα,-ε2 \a)U (1I) hvori X1 betyder hydroxy og Z reaktionsdygtigt foresteret hydroxy, 1. eller X og Z sammen er en epoxygruppe, og R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen R1 H - (III) \r3 hvori R^ og B? har den ovenfor angivne betydning, eller b) omsætter en forbindelse med formlen OH CH2-CH-CH2-NH2 ΐΑ/γ^-Β2 vvV (IT) p * hvori R har den ovenfor angivne betydning, med en reaktxonsdyg-tigt foresteret forbindelse med formlen 7 141508 15 R5 - OH (V) hvori Ir har den ovenfor angivne betydning, eller c) i nærværelse af et reduktionsmiddel underkaster en forbindelse med formlen IV en reduktiv alkylering ved hjælp af en til betydnin- 7 gen af Ir svarende oxoforbxndelse eller d) hydrolyserer en forbindelse med formlen CI^-A \r(VI) hvori A betyder en gruppe med delformlen

0. X2 ' 1 /Y' - CH - 0H2 - (Via) eller med delformlen - CH - CH-, 1 1 3 Ov N-Ir (VIb) b 2 hvori X betyder hydrogen, og Y' er en gruppe, der ved hydrolyse o kan erstattes af hydrogen, eller X er en gruppe, der ved hydrolyse kan erstattes af hydrogen, og Y' har samme betydning som R1, D er en eventuelt med aliphatiske grupper mono- eller disubstitueret 2 3 methylengruppe, og R og R har den ovenfor angivne betydning, eller e) reducerer en forbindelse med formlen ch2-e kA>U (VII) O hvori R har den ovenfor angivne betydning, og E betyder en gruppe med delformlen