DK156652B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridinyloxypropanolamin-derivater eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

DK 156652 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogi-fremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte pyridinyloxy-propanolaminderivater med den i krav 1 angivne almene formel I eller farmaceutiske acceptable 5 syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Pyridinderivater med en β-blokerende virkning er tidligere beskrevet i litteraturen, f.eks. i fransk 10 patentskrift nr. 2.218.101 og det dertil svarende danske fremlæggelsesskrift DK-B 143.501.

De ved foreliggende fremgangsmâde fremstillede forbindelser adskiller sig fra nævnte kendte for-bindelser ved deres struktur og ved at udvise en anden 15 og fordelagtig farmakologisk profil, som nedenfor démonstreret.

I den almene formel I for de omhandlede forbindelser betagner R en gruppe RfO(CH2)2f hvor R-j er en(C3-Cg)cyclo-alkylgruppe, en (C3-C6)cycloalkyl-fC1-C4 ) alkylgruppe, el-20 1er en allylgruppe, og R' er en isopropyl- eller tert.butylgruppe, hvorhos den ene substituent sidder i 2-stilling, medens den anden sidder i 5-stilling i pyridinringen.

Porbindelserne med formlen I har et asymmetrisk carbonatom, og fremgangsmâden if0lge opfindelsen om-25 fatter fremstilling af sâvel racematerne som de venstredrejende og h0jredrejende antipoder.

De foretrukne forbindelser er de forbindelser, hvori gruppen -O-C^- CHOH - CI^ - NHR' befinder sig i 2-stilling i pyridinringen.

30 Gruppen R er fortrinsvis gruppen 2-[(C3-Cg)- cycloalkylmethoxy]-ethyl eller 2-[ (C^-Cg) cycloalkoxy]-ethyl.

Fremgangsmâden if0lge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller deres 35 farmaceutiske acceptable syreadditionssalte er illu-streret i nedenstâende reaktionsskema:

DK 156652B

2

Ho-f- -jl·- ci -? Rail4L ci + ho-cHt—î—v w..·. ^ T\.

(II) i111) C^L

5 6 5 (IV) K>Jl _4tOCH2CHOHCH2NHR ' <—: RoJp - V~°~CH27 n 10 ττ c/^r·

- (V) C6HS

hvor R og R' er som ovenfor defineret.

Udgangsforbindelserne med formlen II er be-15 skrevet i litteraturen.

Forbindelserne med formlen III opnâs ved om-sætning mellem forbindelsen II og tosylatet af alkoholen ROH, i et opl0sningsmiddel sâsom dimethyl-formamid (DMF), dimethoxyethan (DME) eller diglym, ved 20 en temperatur fra 20 til 100°C.

Oxazolidinerne IV er kendt og beskrevet i litteraturen. De kan eksistere i optisk aktiv form. Man kan f0lgelig til fremstilling af de optiske aktive forbindelser med formlen I omsætte en forbindelse III 25 med en optisk aktiv oxazolidin IV. Omsætningen mellem forbindelsen III og oxazolidinen udf0res i et opl0s-ningsmiddel sâsom dimethy1formamid, dimethoxyethan eller diglym ved en temperatur fra 20 til 150°C.

Âbningen af ringen i forbindelse V udf0res i 30 surt milj0 ved en temperatur fra 0 til 80°C.

Fremgangsmâden if0lge opfindelsen belyses nærmere gennem nedenstâende eksempler. De fremstillede forbindelsers struktur er bekræftet gennem IR- og NMR-spektrene samt analyser.

35 3

DK 156652 B

Eksempel 1 3-[5-(2-Cyclopropylmethoxy-ethoxy)-pyridin-2-yl-oxy]- l-isopropylamino-propan-2-ol og dens neutrale fumarat.

[r = £>-CH2 - 0 - CH2 - CH2 - , R· - CH^ J

1. 2-Chlor-5-(2-cyclopropylmethoxy-ethoxy)-pyridin.

Man sætter 12,9 g (0,1 mol) 2-chlor-5-hydroxy-10 pyridin opl0st i 50 ml t0r DMF til en suspension af 4,8 g (0,1 mol) NaH (50%' s i mineralolie) i 200 ml DMF. Nâr hydrogenudviklingen er oph0rt, tilsætter man 27 g (0,1 mol) af tosylatet af 2-cyclopropylmeth-oxy-ethanol opl0st i 50 ml DMF, hvorpâ man opvarmer 15 blandingen til 50 til 60°C i 5 timer. Man afk01er og hælder derpâ blandingen ud i vand, ekstraherer med ether og vasker den organiske fase med vand. Efter t0rring, filtrering'og afdampning af etherfasen opnâr man en olie, der destilleres.

20 kpQ .,=136^ 2. 3- [5- (2-Cyclopropylmethoxy-ethoxy) -pyridin-2-yl-oxy] *- l-isopropylamino-propan-2-ol.

-2

Man tilsætter 6,6 g (3.10 mol) 5-hydroxy-25 methyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin opl0st i 10 ml diglym til en suspension af 1,5 g NaH (50% koncentra-tion) i 50 ml diglym. Man opvarmer til 60-70°C for at opnâ Na-indf0ring, afk0ler ved hjælp af et isbad og tilsætter derpâ 6,9 g (3.10 ^ mol) 2-chlor-5-(2-cyclo-30 propylmethoxy-ethoxy)-pyridin opl0st i 10 ml diglym.

Derpâ opvarmes blandingen til 140°C i 3 til 4 timer.

Man afk01er blandingen og hælder den derpâ ud i vand, hvorpâ der ekstraheres med éther. Etherfasen vaskes med vand, t0rres over MgSO^, filtreres og ind-35 dampes.

Den olieagtige remanens optages i 100 ml vand, der tilsættes 20 ml koncentreret HCl,og opl0sningen omr0res i 30 minutter ved stuetemperatur. Det dannede 4

DK 156652 B

benzaldehyd ekstraheres flere gange med ether, hvor-efter den vandige fase alkaliseres med natriumhydroxid-opl0sning, og der ekstraheres atter med ether. Den organiske fase vaskes med vand, t0rres og inddampes.

5 Man opnâr en olie udfra hvilken det neutrale fumarat dannes i en blanding af acetone og ether.

Smp. = 101-102°C

Eksempel 2 10 (S)-(-)-3-[5-(2-Cyclopropylmethoxy-ethoxy)-pyridin-2- yl-oxy]-l-tert.butylamino-propan-2-ol og dens maleat.

Man tilsætter 3,5 g (0,01 mol) (S) 2-phenyl-3-tert.butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin opl0st i 10 ml diglym til en suspension af 0,7 g (0,015 mol) 50%'s 15 natriumhydrid i 10 ml diglym og tilsætter derpâ drâbe for drâbe 3,4 g (0,015 mol) 5-(2-cyclopropylmethoxy-ethoxy)-2-chlor-pyridin. Man opvarmer blandingen til 130-140°C i 6 timer, afk0ler den, hælder den derpâ ud i vand og ekstraherer med ether. Man vasker 20 etherfasen med vand, t0rrer den (MgSO^), filtrerer og inddamper. Man opnâr en olie, hvis maleat, omkry-stalliseret af acetone, smelter ved 164-165°C [alD = -10,7 (c = 1,1 CH3OH).

I nedenstâende tabel er angivet en række yder-25 ligere forbindelser med formlen I fremstillet if0lge eksemplerne.

30 35

DK 156652 B

5_

îi -P > -P -P -P

'-' njjJ -id-P'te «J fl

U fi (d fi fl fi fi P

0 <tf φ flflfl, fl fl

ε ή ë r-i g ë M

3 a p a 3 3 3

* «H g »W g *H «H «P

Pa S cm p* σ» m œ Γ' n

wO»H vo VO H H CM

H H H H H H H

I I I I I I

H in oo m· r» vo

o H vo vo H H

H r-H H H H «H

i 1 η η η en ro f MES en en en m m as as as as ^ o u as as as as as ou ou KV- U U U U O . . \ , V* \ I / · \ / x/ \/ b ' / = as as as μ u ü‘ ο υ υ as .

S p$

« ÎZ

• CM Ifi .

as ns · U o i fi fi .

•H CD

as as h û

0 — 0 H a CN = (N CM CM CM

tH 'i ? (DI P fi η co tn (d CM------

^ g I I . I I I

JL CM CM CM CM CM

, as as as as as /-Ht u o u o o Λ

\\ | // CM CM CM CM CM

v-f-/ as k as as. a1 ' ' I u = o u o u

§ « ' I = I I I

ÿ ο Ο Ο ο O

CM CM CM CM CM

S· as as as as as a| a [Slôlfil 3 in in m 10 uv- tn h

k P

Ο ω . ........^ 1 1 -·

CO CO

(D ; w 1 ^ W 4J +1 H fl fi fl fi

Φ g «U g <U

TS o) e (U g fi Ο Ο ο Ο m μ· «Λ

P ni ra fl W

Λ fi -fi fi -H

P rH H CM CM

1X4 _____ . -------

DK 156652 B

t. 6 ^ fl 0 (0 £ £ b —- p ns nj ro .

§ £ E ε

. <S § 3 P

Pu K-l *W *4-1

W N r-i ΓΟ CO

,-ι (Μ O O

f r-t H H

b i i «

(NJ O CM VD

H CM O O

«H H r-4

n ri ÎU M

r ) ri r> co n ro η n

\ / SC « SC W » W

& \ / UO U O OU

y v v v

K ffi as K

£ —_^J--u--u--u-„ 2 p, - 1 g 52°4 ΜΊ * — U « * -P o HS | t? J , . SS " g. 5-5 da m , -h 3

w 1 -P U

, cm 5° H,__:___ ίο .1 'Si cm , ^ o as cm H _L- i .ü k

/zt\ 1 I U

/ I \ CM CM

\J g 3 V

li , » o as i i o

o ™ CM CM

§ « g g §: 0) . I o

Qj · | K CM

a o o w

1 \6 h A

g, H in r—j (p m cm jfü··

(D

M

H

d) fi- „ t-* oo en

H

A

U

O _______J- _fe ______—" 7

DK 156652 B

Forbindelserne med formlen I er blevet under-kastet en række farmakologiske priver, der viser deres intéressante egenskaber indenfor det cardio-vaskulære omrâde.

5 Den akutte toxicitet ved oral og intraven0s indgift er blevet bed0mt overfor hanmus CDl med en gennemsnitsvægt pâ 20 g. Man har iagttaget d0delighe-den i l0bet af en 5 dages période efter indgift af forbindelserne. Den dosis, der fremkalder 50% d0dsfald 10 (LD- 50), er blevet beregnet if0lge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944, 95, 99). LD 50 varierer fra 600 til 2000 mg/kg per os.

Studier af isolerede organer; Man benytter isolerede hjerteforkamre udtaget af rotter med en vægt pâ 250 15 til 350 g, hvilke forkamre holdes i Moran-opl0sning (i g/1 : NaCl = 7,02; KC1 = 0,42; CaCl2 = 0,24; MgCl2 = 0,20; NaHCOg - 2,0; glucose = 1,8), der er oxygeneret (95% C>2 - 5% C02) , ved en temperatur pâ 31°C. Man stu-derer tachycardien og for0gelsen af sammentræknings-20 kraften fremkaldt af isoprenalin (kurve:dosis - agonist-respons) f0r og efter tilsætningen af antagonisten (forbindelse I eller referencestof), og man beregner pA2 for hver ved Arunlakshana og Schild's metode (Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48), hvor pA2 repræsen-25 terer logaritmen til den molære koncentration af den konkurrerende antagonist, som n0dvendigg0r en dobbelt sâ stor dosis af agonisten for at fremkalde samme respons som den ved fraværelse af antagonisten opnâede. Forbindelsernes pA2 ligger mellem 8 og 9.

30 Aile forbindelserne med formlen I har en hæm- mende virkning pâ isoprenalinets cardialvirkninger, . . men ikke pâ dets hypotensive virkninger: de er sâledes midler, der selektivt blokerer de (3^-adrenergiske receptorer, dvs. de β-adrenergiske receptorer, der 35 vedr0rer hjerteomrâdet, og ikke for . de 32~adrener-giske receptorer, der vedr0rer karomrâdet.

De opnâede resultater viser, at de omhandlede 8

DK 156652 B

forbindelser med formel I er anvendelige indenfor human-og veterinærmedicinen ved cardiovaskulære sygdomme ogf især, ved coronarsygdomme, sygdomme, der ranimer myocardiet^ og hjertearytmier.

5 Der er endvidere foretaget sammenligningsfors0g mellem de omhandlede forbindelser, nemlig de i tabellen anf0rte forbindelser nr. 1 (racemat) og nr. 6, og tre af de fra ovennævnte danske fremlæggelsesskrift DK-B143.501 kendte forbindelser, nemlig forbindelserne fremstillet 10 if0lge henholdsvis eksempel 14, 25 og 35.

Fors0gene angâr dels forbindelsernes β-blokerende aktivitet, sâledes som allerede ovenfor omtalt, og dels deres indre aktivitet som agonister for β-adrenergiske receptorer.

15 Sidstnævnte er unders0gt pâ amyeleret rotte ved metoden beskrevet af Barret (Brit.J.Pharmacol. 40^, 373-381, 1980). Forbindelserne blev indgivet ad intraven0s vej i stigende doser fra 1 ug/kg til 1 mg/kg, og stigningen i hjertefrekvensen (slag pr. minut) mâltes 20 hver gang.

Nedenstâende tabel viser de opnâede resultater.

Forbindelse p?L, Stigning i hj ertefrekvens ved doser pâ __3 yg/kg i.v. 30 yg/kg i.v. 300 ug/kg i.v.

25 DK-B143.501:

Eks. 14 7,62 0 12 22

Eks. 25 8,71 29 44 44

Eks. 35 8,49 9_20_22_

If0lge qpf.: 30 Nr. 1 7,62 27 70 90

Nr. 6 9,87 16_58_76_

Denna tabel viser dels, at forbindelse nr. 1 fremstillet if0lge opfindelsen har en betydelig indre 35 aktivitet, der sammenlignet med den bedste kendte agonist (Eks. 25) har den fordel at frembringe stigende virkninger med stigende dosis. Endvidere kan denne forbindelse, der har en meget lavere blokerende aktivitet 9

DK 156652 B

for β-adrenergiske receptorer end nævnte kendte for-bindelse (Eks. 25) , betragtes soin en foretrukket agonist for β-adrenergiske receptorer i modsætning til den kendte forbindelse, der er en foretrukket antagonist 5 for disse receptorer.

Sâdanne forbindelser er meget intéressante, da de kan være potentielle modulatorer for hnman hjerte-inotropisme og ogsâ være nyttige ved behandling af sâdanne lidelser som angina pectoris og modérât 10 hjerteinsufficiens.

Endvidere har den omhandlede forbindelse nr. 6 en betydelig β-blokerende aktivitet, der er ca. 14 gange st0rre end aktiviteten af den kendte forbindelse (Eks.

25) (9,87 - 8,71 = 1,16, antilog 1,16 =14).

15 Forbindelser med en sâdan inhibitorisk aktivitet er anvendelig ved behandling af sâdanne lidelser som hypertension og angina pectoris.

Resultaterne fra de ovennævnte sammenlignings-fors0g viser, at de omhandlede forbindelser, omend 20 aktive pâ et forudsigeligt omrâde, har kvantitativt st0rre .aktiviteter end forventeligt. Endvidere afviger de omhandlede forbindelser fra de kendte forbindelser i henseende til farmakologisk profil, hvilket skyldes 25 den samtidige tilstedeværelse inden for sanrne molekyle af agonist- og antagonist-aktiviteter med aktivitets-grader forskellige fra, hvad der gælder for de kendte forbindelser.

Til administrering ad oral vej kan man benytte 30 aile de farmaceutiske formuleringer, der er egnede hertil, dvs. tabletter, drageer, gelatin0se piller, kapsler, oblater og drikkelige opl0sninger og suspen-sioner, idet enkeltdosis af den aktive bestanddel kan variere mellem 5 og 100 mg, og den daglige dosis mellem 35 10 og 300 mg.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af pyridinyloxy-propanolaminderivater, i form af racemater 15 eller venstredrejende eller h0jredrejende antipoder, med den almene formel I: RO__ _1_0-CH,-CH-CH_-NHR’

20. L· ' 2 1 . I OH hvor R er en gruppe R^O(CH2)2, hvori 25 R^ er en(C^-Cg)cycloalkylgruppe, en (C^-Cg)cycloalkyl-(Ci-C^alkylgruppe eller en allylgruppe, og R1 er en isopropyl- eller tert. butylgruppe, og hvori den ene substituent sidder i 2-stilling, medens den anden sidder i 5-stilling i pyridinringen, 30 eller deres syreadditionssalte med farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at en chlor-hydroxy-pyridin med den almene formel II:

35 HO (r" fl Cl tjr DK 156652 B omdannes til en chlor-RO-pyridin med den almene formel III:

2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, k e n d .e t e g-n e t ved, at der fremstilles derivater med formlen I, 35 hvori gruppen -OCH2-CHOH-CH2-NHR' sidder i 2-stilling i pyridinringen. DK 156652 B

3. Fremgangsmâde if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er gruppen 2- [(C^-Cg)cycloalkylmethoxy]-ethyl eller 2-[(C^-Cg)-cycloalkoxy]-ethyl.

4. Fremgangsmâde if0lge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at der fremstilles 3- [5-(2-cyclopropylmethoxy-ethoxy)-pyridin-2-yl-oxy]-1-isopropylamino-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable syreadditonssalte deraf.

5. Fremgangsmâde if0lge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at der fremstilles 3-[5-(2-cyclopentylmethoxy-ethoxy)-pyridin-2-yl-oxy]-l-isopropylamino-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

5 R0 4-ci m der omsættes med en oxazolidin med den almene formel IV: 10 - Ησ-CH- ____ 7 \ 0\y^R' lV C H_ 15 6 5 ... . hvorpa ringen i den vundne forbindelse med den almene formel V: 20 —, v S,/ «y C6H5 25 âbnes i surt milj0 til opnâelse af forbindelsen med formlen I, i hvilke formler II til V, R og R' og substituent-stillingerne er som ovenfor defineret, 30 og, om 0nsket, en vundet forbindelse med formlen I over-f0res i et syreadditionssait deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.

5 Til administrering ad parentéral vej benytter man injicerbare stabiliserede og pufrede opl0sninger, der er fremstillet i forvejen eller fremstilles pâ stedet. Mængden af den aktive bestanddel for hver enkelt indtagelse kan variere mellem 1 og 10 mg, og 10 den daglige dosis ligger mellem 3 og 50 mg.

6. Fremgangsmâde if0lge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at der fremstilles 3- [5- (2-cyclohexylmethoxyr-ethoxy) -pyridin-2-yl-oxy] -1-isopropylamino-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

7. Fremgangsmâde if0lge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at der fremstilles 3-[5-(2-cyclopentoxy-ethoxy)-pyridin-2-yl-oxy]-1-isopropylamino-propan-2-ol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 25