DK146821B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 2-phenylimino-imidazolidiner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 2-phenylimino-imidazolidiner eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146821B DK146821B DK537179AA DK537179A DK146821B DK 146821 B DK146821 B DK 146821B DK 537179A A DK537179A A DK 537179AA DK 537179 A DK537179 A DK 537179A DK 146821 B DK146821 B DK 146821B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluoro
- acid addition
- methylphenyl
- group
- imidazolidines
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- -1 3,4-Disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKPZIQOBDZDBRW-UHFFFAOYSA-N [Pt].[K] Chemical compound [Pt].[K] OKPZIQOBDZDBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 13
- HKWFCVUHNYCCNR-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-fluorobenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(N=C2NCCN2)=C1 HKWFCVUHNYCCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- NHDLMBUAIWPQQA-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(NC=2NCCN=2)=C1 NHDLMBUAIWPQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroguanidine Chemical class NC(=N)N[N+]([O-])=O IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBEPBFYKYSULAI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2,5-dihydro-1H-imidazol-4-amine Chemical class N1C(=N)CNC1C1=CC=CC=C1 UBEPBFYKYSULAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RLAROPIDCNCRNR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.[C-]#N Chemical class Cl.Cl.[C-]#N RLAROPIDCNCRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000287181 Sturnus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDFGEGYJFBIMB-UHFFFAOYSA-N [I-].ClC=1C=C(C=CC1F)[NH+]=C(SC)N Chemical compound [I-].ClC=1C=C(C=CC1F)[NH+]=C(SC)N GBDFGEGYJFBIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWCAFAZEHXGPT-UHFFFAOYSA-N [I-].FC1=C(C=C(C=C1)[NH+]=C(SC)N)C Chemical compound [I-].FC1=C(C=C(C=C1)[NH+]=C(SC)N)C BKWCAFAZEHXGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQXAONBCJBBIV-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-(3-fluoro-4-methylphenyl)azanium iodide Chemical compound [I-].FC=1C=C(C=CC=1C)[NH+]=C(SC)N APQXAONBCJBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- TVOMVESJWMRWPR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NCCN1 TVOMVESJWMRWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYMFXFUFFNQPM-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoro-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1NC1=NCCN1 NZYMFXFUFFNQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXHIWKNAKNGND-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(NC=2NCCN=2)=C1 DVXHIWKNAKNGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
i 146821 2-Phenylimino-imidazolidiner har på grund af deres fremragende farmakologiske og terapeutiske egenskaber længe været genstand for stor interesse. Forbindelser af denne type er ofte beskrevet i litteraturen og f.eks. i 5 de belgiske patentskrifter nr. 623.305, nr. 653.933, nr.
687.656, nr. 687.657 og nr. 705.944. I disse publikationer er også anført de væsentlige fremgangsmåder til fremstilling af 2-phenylimino-imidazolidiner. Hidtil har 2,6-disubstituerede phenylimino-imidazolidiner og deres virk- 10 ning på centralnervesystemet stået i forgrunden for interessen.
Det har nu vist sig, at en række 3,4-disubstituere-de 2-phenylimino-imidazolidiner praktisk taget ikke bevirker nogen central stimulering, men overvejende en pe- 15 rifer præsynaptisk α-adrenergisk stimulering.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil’ ukendte 3,4-disub-stituerede 2-phenylimino-imidazolidiner med den almene formel: ^NH—
Z-N=C I
20 eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med værdifulde terapeutiske egenskaber hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. I formlen I er Z en gruppe valgt blandt 3-f luor-4-irethylphenyl, 4-f luor-3-irethylphenyl, 4-fluor-3-nitrophenyl, 4-fluor-3-chlorpbenyl og 4-fluor-3-aminqphenyl.
25 Fremstillingen af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I foregår ved en af følgende fremgangsmåder : a) Omsætning af en forbindelse med den almene formel:
^X
Z-N=C
Y
30 hvor Z har ovennævnte betydning, og X og Y, der kan være ens eller forskellige, er et halogenatom, fortrinsvis 2 146821 chlor, en sulfhydryl-, alkylthio-, alkoxy-, hydroxy-, amino- eller nitroaminogruppe, idet alkylgrupperne har 1-4 C-atomer, eller et syreadditionssalt deraf, med ethy lendiamin eller salte deraf.
5 Udgangsforbindelser med formlen II er f.eks. iso- cyaniddihalogenider, navnlig isocyaniddichlorider, iso-thiourinstoffer, O-alkylurinstoffer eller deres syread-ditionssalte, S-alkylisothiourinstoffer eller deres syreadditions salte, idet alkylgrupperne i begge de to 10 sidstnævnte klasser har 1-4 C-atomer, guanidiner, også i form af syreadditionssalte, eller nitroguanidiner.
Omsætningen foregår ved temperaturer mellem 0° og 200°C alt efter grupperne X og Y. Som opløsningsmiddel kan der anvendes polære protiske, polære aprotiske eller 15 ikke-polære. Alt efter grupperne X og Y kan omsætningen imidlertid også foregå uden anvendelse af opløsningsmidler ved forhøjet temperatur. Hvis den ene af eller begge grupperne X og Y er et halogenatom, er det fordelagtigt at anvende et syrebindende middel ved reaktionen. Reak-20 tionstiden retter sig efter reaktionsevnen hos de anvendte komponenter og svinger mellem nogle minutter og flere timer.
b) Til fremstilling af 2-(4-fluor-3-aminophenylimino)-imidazolidin reduktion af 2-(4-fluor-3-nitrophenyl-imi-25 no)-imidazolidin.
Reduktionen kan ske ved hydrogenering i nærværelse af findelte metalkatalysatorer, f.eks. palladium, platin, Raney-nikkel ved normaltryk eller overtryk eller ved hjælp af hydrogen in statu nascendi, f.eks. med hy-30 drazin i nærværelse af Raney-nikkel.
Udgangsforbindelserne for de enkelte fremgangsmåder er alle afledt af de i handelen tilgængelige aniliner med strukturen Z-N^, hvor Z er som ovenfor defineret, og kan vindes ved de fra litteraturen kendte fremgangs-35 måder.
De omhandlede 2-phenyl-iminoimidazolidiner med formlen I kan på sædvanlig måde overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Til saltdannelse 146821 3 egnede syrer er for eksempel saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre, valerianesyre, oxalsyre, malonsy-5 re, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, methansulfonsyre, ethanphosphonsyre eller 8-chlortheophyllin.
10 De omhandlede forbindelser samt deres syreadditi onssalte har værdifulde terapeutiske egenskaber, jf. nedenstående farmakologiske forsøgsdata. Ved farmakologiske undersøgelser på rotter og katte er det påvist, at de bevirker en præsynaptisk stimulering af de perifere 15 α-adrenoreceptorer og derved udøver en perifer neuro-sympatisk og -vagal transmissionshæmning. På grund af den praktisk taget manglende centrale virkning kan der ikke observeres nogen indvirkning på blodtrykket. De hidtil ukendte forbindelser kan for eksempel finde an-20 vendelse ved behandling af migræne. Forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen ligger ved 0,5-50 mg, fortrinsvis ved 1-10 mg ved oral anvendelse .
25
Farmakologiske forsøqdata A. Måling af blodtryk:
Den blodtryksænkende virkning af de omhandlede forbindelser blev bestemt på kaninunger i urethannarkose.
30 Der anvendtes 5 dyr pr.dosis. Forbindelserne anvendtes i doser på 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 og 10 mg/kg. Forsøgsdyrenes blodtryk måltes kontinuerligt direkte i Arteria carotis med et kviksølvmanometer og efter i.v.-indgift af forsøgsforbindelserne, og ED20 blev bestemt, dvs. den 35 dosis, der gav en mindst 20 minutter varende formindskelse af blodtrykket på 20 mm Hg. Der blev opnået følgende værdier; 146821 4
Imidazolidin EDonr m9/k<? _(Z-gruppe)_ a) Ifølge opfindelsen: 2-(3-fluor-4-methyl-phenyl) op til 10 mg/kg ingen 5 2-(4-fluor-3-methyl-phenyl) virkning b) Kendt teknik: 2-(2-methyl-5-fluor-phenyl) 0,03 2-(2-fluor-4-methyl-phenyl) 1,0 2-(2-methyl-4-fluor-phenyl) 2,7 10
Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge den kendte teknik tydeligt har centrale virkninger og med hensyn til virkningskvalitet adskiller sig fra forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.
15 B. Bestemmelse af prae- og post-synaptisk aktivitet af a-adrenerge forbindelser på rotte.
Til bestemmelse af kvotienten for præ- og post-synaptisk virkning anvendtes følgende modificerede metode (j*f. G.M.-20 Drew, European.J.Pharmacol.36, 313-320 (1976)):
Hanrotter af stammen chbb:thom (sbf), legemsvægt ca. 370 g, blev narkotiseret med 1,1 g/kg urethan i.p.
Halsvagi blev gennemtrængt, og dyrene fik kunstig ånding over en trachealkanyle med en starlingpumpe. Legemstem-25 peraturen holdtes med en varmelampe på 36-37°C. Ved en på panden foretaget trepanation blev en isoleret metal-stav skubbet gennem hjernen og gennem baghovedhullet ind i rygmarvskanalen, hvorved rygmarven blev ødelagt til ind i lændehvirvelområdet. I området mellem den sidste 30 halshvirvel og den første brysthvirvel var staven blank, hvorved det var muligt med mellemrum på 10 minutter at foretage en elektrisk stimulation af de cardioaccelera-toriske sympatiske nerver. Den blev foretaget med en Grass-stimulator S4E (8 på hinanden følgende impulser på 35 50 V og 1 msek. varighed med mellemrum på 4 sekunder), hvorved hjertefrekvensen blev forøget med 50-100 slag/ minut. Det arterielle blodtryk blev fra en femoralarte-rie optegnet med en Statham-tryktransducer og en Helco-scriptor HE 18, Ved optælling af R-takkerne i elektro- 5 14682 1 cardiograiranet fandtes hjertefrekvensen. Forbindelser blev injiceret i en benvene, og på hvert dyr blev kun prøvet én dosis. Til hver dosis anvendtes 5-7 dyr.
Formindskelsen af den elektrisk inducerede tachy-5 cardi som udtryk for den sympatiske transmissionshæmning ved hjælp af α-agonisten blev betragtet som præ-synap-tisk effekt. Den dosis, der formindskede tachycardien med 50% (ED^g), fandtes grafisk. Ved injektionen af forbindelserne fremkommer en stigning af hvile-blodtrykket, 10 hvilket er en effekt, der beror på den post-synaptiske, vasokonstriktoriske virkning. Ved optegning af de maksimale blodtryksstigninger i et dosis-virknings-diagram fandtes grafisk den dosis, der hævede det arterielle blodtryk med 30 mm Hg (ED3Q). Kvotienten ED^q/ED^q tje-15 ner som måletal for forholdet mellem præ- og post-synap-tisk virkning af en forbindelse. Jo mindre kvotienten er, desto større er den præ-synaptiske selektivitet.
Ved ovennævnte metode blev der opnået følgende resultater for forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen:
Imidazolidin ED^/ED-n (Z-gruppe).
2-(3-fluor-4-methyl-phenyl) 0,10 25 2-(4-fluor-3-methyl-phenyl) 0,20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
30 Eksempel 1 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)-imidazolidin.
14,03 g (0,043 mol) N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-S-methyl-thiuroniumiodid blev sammen med 4,35 ml ('v 150%) ethylendiamin i 58 ml methanol opvarmet 8 timer under 35 omrøring og tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i IN saltsyre. Den saltsure opløsning blev med 6 146821 5N KOH pufret til pH 7 og ekstraheret to gange med ether (etherekstrakterne blev bortkastet) og derefter gjort alkalisk med 50%’s kaliumhydroxidopløsning. Herved udfældede en olie, der i løbet af kort tid gennemkrystallisere-5 de. Efter frasugning blev der vasket med vand og tørret.
Udbytte: 6,1 g = 73,41% af det teoretiske.
Smp.: 109,5-110,5°C.
Rf: 0,1. System: Benzen 50, dioxan 40, ethanol 5, kone.
NH40H 5.
10 Bærer: Silicagel G + lyspigment.
Detektor: UV og kaliumplatinat.
C Η P N
Beregnet: 62,16 6,26 9,83 21,75
Fundet: 62,44 6,44 9,84 22,04 15 Eksempel 2 2-(4-Fluor-3-methylphenylimino)-imidazolidin.
46 g (0,141 mol) N-(4-Fluor-3-methylphenyl)-S-me-thyl-thiuroniumiodid blev sammen med 14,1 ml (/v 150%) ethylendiamin i 190 ml methanol opvarmet 5 timer under 20 omrøring og tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i IN saltsyre. Den saltsure opløsning blev med 5N KOH pufret til pH 7 og ekstraheret to gange med ether (etherekstrakterne blev bortkastet). Efter tilsætning 25 af aktivt kul og filtrering blev der gjort alkalisk med 50%'s KOH. Basen udfældede først som olie for efter overhældning med petroleumsether (40-80°C) og god omrøring at krystallisere. Den blev frasuget, vasket med vand og tørret.
30 Udbytte: 9,4 g = 34,50% af det teoretiske.
Smp.: 113-114°C.
Rf: 0,3. System: Benzen 50, dioxan 40, ethanol 5, kone.
NH40H 5.
Bærer: Silicagel G + lyspigment.
35 Detektor: UV og kaliumplatinat.
C H F N
Beregnet: 62,16 6,26 9,83 21,75
Fundet: 62,04 6,13 9,85 21,78 146821 7
Eksempel 3 2-(4-Fluor-3-chlorphenylimino)-imidazolidin.
20,8 g (0,06 mol) N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-S-me-thyl-thiuroniumiodid blev sammen med 6 ml (/ν' 150%) 5 ethylendiamin i 82 ml methanol opvarmet 4 timer under omrøring og tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i IN saltsyre. Den saltsure opløsning blev med 5N KOH pufret til pH 7 og ekstraheret to gange med ether 10 (etherfaserne blev bortkastet) og derefter gjort alkalisk med 50%'s KOH. Der udfældede herved en olie, der i løbet af kort tid gennemkrystalliserede. Efter frasug-ning blev der vasket med vand og tørret.
Udbytte: 7,2 g = 56,17% af det teoretiske.
15 Smp.: 118,5-119,5°C.
Rf.: 0,5. System: Benzen 50, dioxan 40, ethanol 5, kone.
NHjOH 5.
Bærer: Silicagel G + lyspigment.
Detektor: UV, kaliumplatinat.
20 C H Cl F N
Beregnet: 50,59 4,25 16,60 8,89 19,67
Fundet: 49,80 4,64 16,57 9,25 19,42
Eksempel 4 25 2-(4-Fluor-3-aminophenylimino)-imidazolidin.
5,5 g (0,0225 mol) 2-(4-Fluor-3-nitrophenylimino)-imidazolidin blev opløst i 40 ml methanol og ved normaltryk hydrogeneret (Raney-nikkel), indtil den teoretiske hydrogenmængde var optaget. Derefter blev Raney-nikkelet 30 fjernet ved frasugning over aktivt kul, og filtratet blev inddampet i vakuum. Til rensning blev inddampningsresten underkastet fraktioneret eluering over en 400 g silicagelsøjle. (Elueringsmiddelblanding: ethylacetat 7, isopropanol 3, kone. NH^OH 1). De tyndtlagschromatogra-35 fisk ensartede fraktioner blev samlet og inddampet til vægtkonstans i vakuum. Den tilbageværende tykke olie blev opløst i lidt methanol, og der blev tilsat etherisk
Claims (6)
148821 saltsyre indtil sur reaktion. Derefter blev der fældet med ether, og det udfældede salt blev frasuget, vasket med ether og tørret. Udbytte: 3,7 g = 61,56% af det teoretiske.
5 Smp.: 222°C. Rf.: 0,08. System: Benzen 50, dioxan 40, ethanol 5, konc.NH^OH 5. Bærer: Silicagel G + lyspigment. Detektor: UV, kaliumplatinat.
10. H Cl F N Beregnet: 40,46 4,90 26,55 7,11 20,57 Fundet: 39,53 5,18 26,26 6,58 20,37
15 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,4-disub- stituerede 2-phenylimino-imidazolidiner med den almene formel: H 'νΊ Z - N = C I I Ni-I
20 S hvor Z er en gruppe valgt blandt 3-fluor-4-methylphenyl, 4-fluor-3-methylphenyl, 4-fluor-3-nitrophenyl, 4-fluor- 3-chlorphenyl og 4-fluor-3-aminophenyl, eller fysiolo-25 gisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen: /X
30 Z-N=C II N Y hvor Z har ovennævnte betydning, og X og Y, der kan være ens eller forskellige, er et halogenatom, fortrinsvis 35 chlor, en sulfhydryl-, alkylthio-, alkoxy-, hydroxy-, amino- eller nitroaminogruppe, idet alkylgrupperne har 1-4 C-atomer, eller et syreadditionssalt deraf, omsættes med ethylendiamin eller salte deraf, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2854659 | 1978-12-18 | ||
| DE19782854659 DE2854659A1 (de) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK537179A DK537179A (da) | 1980-06-19 |
| DK146821B true DK146821B (da) | 1984-01-16 |
| DK146821C DK146821C (da) | 1984-06-25 |
Family
ID=6057553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK537179A DK146821C (da) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 2-phenylimino-imidazolidiner eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0012822B1 (da) |
| JP (1) | JPS5583754A (da) |
| AT (1) | ATE1903T1 (da) |
| AU (1) | AU526539B2 (da) |
| CA (1) | CA1112648A (da) |
| DE (2) | DE2854659A1 (da) |
| DK (1) | DK146821C (da) |
| ES (3) | ES486971A0 (da) |
| FI (1) | FI68814C (da) |
| GR (1) | GR73913B (da) |
| IE (1) | IE49239B1 (da) |
| IL (1) | IL58971A (da) |
| NO (1) | NO148555C (da) |
| NZ (1) | NZ192426A (da) |
| PH (1) | PH22130A (da) |
| PT (1) | PT70592A (da) |
| YU (1) | YU41901B (da) |
| ZA (1) | ZA796832B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2933930A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-(2-chlor-4-cyclopropyl-phenylimino)-imidazolidin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| HU192986B (en) * | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
| EP0775134A4 (en) * | 1994-08-04 | 1997-08-13 | Synaptic Pharma Corp | NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| JP2001506605A (ja) * | 1996-11-25 | 2001-05-22 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ２―アミノ―２―イミダゾリン、グアニジン、および２―アミノ―３，４，５，６―テトラヒドロピリミジン誘導体の製造法 |
| US6495583B1 (en) | 1997-03-25 | 2002-12-17 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Benzimidazole derivatives |
| US6066740A (en) * | 1997-11-25 | 2000-05-23 | The Procter & Gamble Company | Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives |
| CN111303038A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-06-19 | 滨州德润化工有限责任公司 | 一种油田水处理用缓蚀剂两性咪唑啉制作工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL123037C (da) * | 1963-10-04 | |||
| BE687656A (da) * | 1965-10-01 | 1967-03-30 | ||
| DE1545628A1 (de) * | 1965-10-01 | 1970-06-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend und sedativ wirksamen Derivaten des 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentens-(2) |
| AT278775B (de) * | 1967-01-19 | 1970-02-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Δ<2>-Imidazolinderivaten und ihren Salzen |
| AT330769B (de) * | 1974-04-05 | 1976-07-26 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen |
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
-
1978
- 1978-12-18 DE DE19782854659 patent/DE2854659A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-11-08 EP EP79104381A patent/EP0012822B1/de not_active Expired
- 1979-11-08 DE DE7979104381T patent/DE2964166D1/de not_active Expired
- 1979-11-08 AT AT79104381T patent/ATE1903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-28 GR GR60628A patent/GR73913B/el unknown
- 1979-12-13 PT PT70592A patent/PT70592A/pt unknown
- 1979-12-17 ES ES486971A patent/ES486971A0/es active Granted
- 1979-12-17 NZ NZ192426A patent/NZ192426A/en unknown
- 1979-12-17 DK DK537179A patent/DK146821C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 FI FI793948A patent/FI68814C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 NO NO794114A patent/NO148555C/no unknown
- 1979-12-17 ES ES486967A patent/ES486967A0/es active Granted
- 1979-12-17 IL IL58971A patent/IL58971A/xx unknown
- 1979-12-17 YU YU3089/79A patent/YU41901B/xx unknown
- 1979-12-17 AU AU53893/79A patent/AU526539B2/en not_active Ceased
- 1979-12-17 IE IE2447/79A patent/IE49239B1/en unknown
- 1979-12-17 JP JP16289679A patent/JPS5583754A/ja active Granted
- 1979-12-17 ES ES486970A patent/ES8102100A1/es not_active Expired
- 1979-12-17 CA CA342,041A patent/CA1112648A/en not_active Expired
- 1979-12-18 ZA ZA00796832A patent/ZA796832B/xx unknown
-
1983
- 1983-03-22 PH PH28680A patent/PH22130A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0012822B1 (de) | 1982-12-01 |
| ES486970A0 (es) | 1980-12-16 |
| ZA796832B (en) | 1981-08-26 |
| GR73913B (da) | 1984-05-22 |
| IE49239B1 (en) | 1985-09-04 |
| NO148555C (no) | 1983-11-23 |
| NO794114L (no) | 1980-06-19 |
| JPS5583754A (en) | 1980-06-24 |
| PH22130A (en) | 1988-06-01 |
| IE792447L (en) | 1980-06-18 |
| ES8103054A1 (es) | 1981-02-16 |
| EP0012822A1 (de) | 1980-07-09 |
| JPH0118071B2 (da) | 1989-04-03 |
| PT70592A (de) | 1980-01-01 |
| DE2854659A1 (de) | 1980-07-10 |
| NO148555B (no) | 1983-07-25 |
| DK537179A (da) | 1980-06-19 |
| NZ192426A (en) | 1984-07-06 |
| AU5389379A (en) | 1980-06-26 |
| FI68814C (fi) | 1985-11-11 |
| FI793948A7 (fi) | 1980-06-19 |
| ES486967A0 (es) | 1981-02-16 |
| AU526539B2 (en) | 1983-01-20 |
| DK146821C (da) | 1984-06-25 |
| FI68814B (fi) | 1985-07-31 |
| ATE1903T1 (de) | 1982-12-15 |
| IL58971A (en) | 1984-03-30 |
| ES8102100A1 (es) | 1980-12-16 |
| YU41901B (en) | 1988-02-29 |
| ES8100272A1 (es) | 1980-11-01 |
| DE2964166D1 (en) | 1983-01-05 |
| ES486971A0 (es) | 1980-11-01 |
| YU308979A (en) | 1983-04-30 |
| IL58971A0 (en) | 1980-03-31 |
| CA1112648A (en) | 1981-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0001735B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| DE68904586T2 (de) | Histamin-derivat, verfahren zu dessen herstellung und therapeutischen anwendung. | |
| SU1598874A3 (ru) | Способ получени декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами | |
| DK146821B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 2-phenylimino-imidazolidiner eller syreadditionssalte deraf | |
| JPS587629B2 (ja) | プロパノ−ルアミンユウドウタイ | |
| US5925665A (en) | Imidazoline compounds | |
| FI67544B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| DK146066B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylimino- imidazolidiner eller syreadditionssalte deraf | |
| KR930010702B1 (ko) | 아미노케톤 유도체의 제조방법 | |
| DK160712B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-1-aza-adamantan-forbindelser | |
| SU961557A3 (ru) | Способ получени производных алкиламиноэтанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода | |
| HU202828B (en) | Process for producing n,n-disubstituted diaryl-alkan-carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| NO158019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| FI74272C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. | |
| GB2074576A (en) | 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkylamino-propan-2-ols processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Bamgbose et al. | Synthesis and preliminary pharmacological studies of 1–ethyl–β–carboline | |
| US5922868A (en) | Use of xanthine derivatives for the treatment of nerve damage following an interruption in blood circulation | |
| JP2531517B2 (ja) | ナフタレンスルホンアミド誘導体 | |
| US2758997A (en) | 7-chloro-4-(4-di-n-butylaminobutylamino)-3-methylquinoline and salts thereof | |
| JPH08511554A (ja) | 新規光学異性体 | |
| EP0312245A2 (en) | Polycyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0720934B2 (ja) | 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| NO118171B (da) | ||
| DK149365B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |