DE1545628A1

DE1545628A1 - Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend und sedativ wirksamen Derivaten des 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentens-(2)

Info

Publication number: DE1545628A1
Application number: DE19651545628
Authority: DE
Inventors: Staehle Dr Helmut; Koeppe Dr Herbert; Zeile Dr Karl; Wolf Dr Martin; Hoefke Dr Wolfgang
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1965-10-01
Filing date: 1965-10-01
Publication date: 1970-06-25
Also published as: SE331281B; FR5772M; FR1506408A; CS155151B2; PL79192B1; FI46380C; BR6683312D0; NL6613830A; BE687657A; CS155152B2; DK115773B; FI46380B; IL26612A; GB1144230A; CH484913A; US3462433A; ES331788A1; NL154733B

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koenigsberger η „ woii Dip]. Phys. R, Hobbauer | *) 4 0 Ό I O

Case 1/216 ^K Patentanwälte

WEB v'Ondien 2, Bräuhaussirafje 4/I1I

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

G. H. BOEHRMrGrER SOHM", Ingelheim am Rhein

Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend, und sedativ wirksamen Derivaten des 2-(2-Halogenanilino)-l,3-diazacyclopentens-(2)

Es ist bereits bekannt, daß gewisse Gruppen von 2-Arylaminol,3-diazacyclopentenen-(2) pharmakologisch wirksam sind. So ist beispielsweise in dem USA-Patent 2 899 426 in Spalte 1 ausgeführt, daß substituierte 2-liaphthylamino-l,3-diazaoyclopentene sowohl blutdruckerhöhend wie auch blutdrucksenkend wirksam sein können. Über eine pharmakologische Wirkung weiterer, in diesem Patent beschriebener 2-Arylamino-l,3-diazacyclopentene-(2) ist in der Patentschrift nichts gesagt; für solche Verbindungen ist lediglich eine vulkanisationsbeschleunigende Wirkung angegeben.

- 2 - 009626/2124

Aus dem belgischen Patent 623 305 ist ferner bekannt, daß Substanzen der allgemeinen Formel

^Ar'

in der Ar einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und η die Za-hl 2 oder 3 bedeuten, wertvolle vasokonstriktorische und piloerektorische Eigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung von Schnupfenmitteln und Rasierhilfsmitteln geeignet erscheinen lassen. Die in diesem Patent beschriebenen Substanzen sind also auf ihre Wirkung auf die peripheren Gefäße der Nasenschleimhaut geprüft worden und zeigten dort eine gefäßverengende Wirkung.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein kleiner Teil der durch die allgemeine Formel des belgischen Pateibs 623 305 umfaßten Verbindungen sehr stark blutdrucksenkend wirksam und dabei den aus dem USA-Patent 2 899 426 als hypotensiv bekannten Naphthylamino-l,3-diazacyclopenten-(2) noch überlegen ist. Es handelt sich dabei um Derivate des 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentens-(2), die neben einem Halogenatom in. o-Stellung des Phenylkerns einen weiteren Halogensubstituenten oder einen sich pharmakologisch halogenähnlich verhaltenden Substituenten aufweisen. Sie können durch folgende allgemeine Formel II zusammengefaßt werden:

009826/2124 r^

II

worin R-, Fluor, Chlor oder Brom und Rp Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die IYitrilgruppe in 3-> 4- oder 5-Stellung des Phenylkerns bedeuten, wobei 2-(2,4-Dichloranilino)-, 2-(2,5-Dichloraiiilino)- und 2-(2-]?luor-4-chlor-anilino)-l, 3-diazacyclopenten-(2) ausgenommen sind.

Verbindungen der Formel II sind in dem belgischen Patent 6'23 305 nicht beschrieben. Aber auch die Erkenntnis, daß gerade in der Klasse der 2~(2-Halogenanilino)-l,3-diazacyclopentene-(2) durch Zweitsubstitution des Phenylkerns mit ganz bestimmten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen stark hypotensiv wirksame Verbindungen erhalten werden können, ist weder dem USA-Patent 2 899 426 noch dem belgischen Patent 623 305 zu entnehmen.

Bei der pharmakologischen Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden« folgende Ergebnisse erhalten:

1. Tierversuche

Als Versuchstiere dienten Kaninchen in Urethan-Narkose, deren Blutdruck blutig aus der Arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte

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intravenös. Als Vergleichssubstanz diente das "bekannte blutdrucksenkende Mittel Guanethidin.

^Rl	R₂	Wirkung ■verglichen mi t Guane- thidin = 1	Angewandte Dosis vergli chen mit Guanethidin=l	LD₅₀S.c. mg/kg Maus	therapeut. Index = LDco^:Spalte
2-Gl	3-Cl	90	0,0111	142,5	12 800
2-Cl	4-CF₃	48	0,0200	135,0	6 480
2-Br	5-Cl	25	0,0400	125,0	3 130
2-Gl	4-F	23	0,0435	251,5	5 780
2-Br	4-Br	11	0,0908	117,5	1 295
Guanethidin	1	1	470	470
2. Versuche an	Menschen

Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen läßt sich überraschenderweise nicht nur an Hypertonikern, sondern auch bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck sowie bei Hypotonikern nachweisen. Die meisten therapeutisch angewandten blutdrucksenkenden Mittel zeigen dagegen entweder gar keine Wirkung bei den letztgenannten beiden Gruppen oder wirken nur bei extremer Überdosierung.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine von Fall zu Pail quantitativ verschiedene, jedoch bei blutdrucksenkend wirksamen Dosen im therapeutischen Bereich zumeist

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Bad

deutlich nachweisbare sedative Wirkung. So wurden mit 0,2 mg 2-(2,3-Dichlorphenyl-amino)-l,3-diazacyclopenten-(2) eine 5 Stunden anhaltende Sedation erreicht, während, bei Gaben von 0,8 - 1,5 mg diese Wirkung mehr als 24 Stunden anhielt. Die Substanzen rufen einen langdauernden Schlaf hervor, aus dem die Versuchsperson jedoch jederzeit erweckt werden kann; dies bedeutet einen bedeutenden Vorteil gegenüber handelsüblichen Schlafmitteln, beispielsweise Barbituraten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach allen für die Herstellung von 2-Arylamino-l,3-diazacyclopenten gebräuchlichen Verfahren herstellen. Besonders bewährt haben sich dabei die folgenden:

1.) Umsetzung eines IsotMuroniumsalzes der allgemeinen Formel

• HX III SR'

worin R-, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen haben, R.¹ einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure bedeutet, mit Ä'thylendiamin.

BAD Qpjr

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1 b 4 b b Z ö

Die'Umsetzung kann.sowohl ohne Verwendung eines Lösungsmittels als auch mit Lösungsmittel durchgeführt werden; bei Zusatz von Lösungsmitteln läuft die Reaktion zwar schonender ab, jedoch ergeben sich dann längere Reaktionszeiten.

Das als Ausgangsmaterial benötigte jeweilige Isothiuroniumsalz der Formel III kann in üblicher Weise durch Erhitzen eines Thioharnstoffderivate, das aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin mit Ammonrhodanid hergestellt wurde (s. Houben Weyl Band 9, S. 887) mit einem Alkylierungsreagens, wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, hergestellt werden.

2.) Umsetzung eines Thioharnstoffderivate der Formel

NH

in der R-, und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Athylendiarain. Bei dieser Variation erhitzt man die beiden Reaktionspartner, vorzugsweise im Vakuum, miteinander, wobei man zweckmäßig einen Überschuß an Äthylendiamin einsetzt. ·

Das Thioharnstoffderivat der Formel IV kann, wie bereits angegeben, aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin und Ammonrhodanid hergestellt werden.

009826/2134 b_Ad

3.) Eine weitere Methode zur Herstellung der Derivate der Formel II besteht im Ringschluß eines entsprechend substituierten N-Phenyl-N*-(ß-aminoäthyl)-harnstoffs bzw. -thioharnstoffe der -Formel

CH₀ - NH

ι * ²

CH₀ - N - 0 - NH -^C S^ V

2 ι H >"^X

H Y

worin R-, und R₀ die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Pyrolyse.

Die benötigten Ausgansverbindungen können durch Reaktion eines Phenylisocyanats oder Phenylisothiocyanate mit Ithylendiamin analog den Angaoen in Journal of Org. Chemistry, Bd. 24 > Seite 818 (1959) erhalten werden.

Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:

2-(2,3-DiGhloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) 2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-diazacyclopenten-(2) 2-(2-Chlor-3-bromanilino)-diazacyclopenten-(2) 2-(2-Chlor-4-bromanilino)-diazacyclqpenten-(2) 2-(2-Chlor-5-Dromanilino)-diazacyclopenten-(2) 2-(2-Chlor-4-trifiuormethylanilino)-diazacyclopenten-(2) 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilinoJ-diazacyclopenten-C 2) 2-(2,3-Dibromanilino)-1,S-diazacyclopenten-C2) 2-(2,4-Dibromanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) 2-(2,5-Di oromanilino)-1,3-d iazacyolopenten-(2) 2-(2-Brom-5-chloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) 2-(2-Brom-5-trifluormethylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) 2-(2,4-Difluoranilino)-l,3-äiazacyclopenten-(2)

2-(2,b-Difluoranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2)

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränkenϊ

Beispiel 1

2-(2-0hlor-5-trifluormethyl-anilino)-1,3-diazacyolopenten-(2) 15_f8 g N-(2~Chlor-5-trifluormethylphenyl)~isothiuroniumhydrojodid (0,04 Mol) werden zusammen mit 4 nil Äthylendiamin (150 $>) in 50 com Methanol 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Ethylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 20 ml Methanol aufgenommen und die lösung mit 30 ecm 30 $iger KOH alkalisiert. Die abgeschiedene, zunächst ölige Imidazolinbase wird nach Eiskühlung kristallin, sie wird aDgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5 g vom Schmelzpunkt 121 - 123°C, das entspricht einer Ausbeute von 47»6 % der Theorie. Nitrat: Sp. 152-153°C. Dünnschicht-Ohromatogramm; einheitlich. Eig; schwer löglich in kaltem Wasser, leicht löslich in warmem Wasser.

Beispiel 2

2-(2-Chlor-4--fluor-anilino)-l,3--diazacyclopenten-(2) 27,7 g N-(2-0hlor-4-fluorphenyl)-isothiuroniumhydroJodid (0,08 Mol) werden zusammen mit 8 ml Äthylendiamin (150 #) ohne Lösungsmittel auf 140⁰C erwärmt und 45 Minuten bei dieser !Temperatur belassen. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Äthylendiamin im Vakuum abgezogen, der Rückstand in verdünnter HCl bei etwa 70° C aufgenommen uund die Lösung mit 5n-liatronlauge4ilkalisiert. Die sich zunächst ölig abscheidende Imidazolinbase kristallisiert nach Eiskühlung durch, wird abgesaugt und mit Wasser und Petrο1-äther (40⁰C) gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/

■009826/212* bad orig.nal

Petroläther erhält man 5,2 g reine Imidazolinbase vom Schmelzpunkt 132 - 132,5° G, das entspricht einer Ausbeute vom 29,7 # der !Theorie.

Hydrochloric: Pp. 161 - 163⁰C« es löst sich in Wasser leicht. Dünnschicht-Ghromatogranna: rain.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wurde das 2-(2-Ghlor-4-trifluormethyl-anilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) hergestellt? Ausbeute = 15,4 $ der Theorie; Pp. (Base) = 112° G, Uitrat = 138 - 140° G.

Beispiel 4

2-(2,3-Siohlor-anilino)-1»3-diazaoyolopenten-(2) 36,3 g lf-(2,3-Dichlorphenyl)-isothiuroniumhydrojodid (0,1 Mol) werden zusammen mit 10 ml Ithylendiamin (150 $>) in 100 ml Methanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das lösungsmittel und überschüssiges Ithylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in In-HGl aufgenommen, vom unlöslichen Anteil abfiltriert und das Piltrat mit 5EL«üatronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Imidazolinbese wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fach dem Umkristallieieren aus Benzol unter Verwendung von !Pierkohle erhält man 9,3 g 2-(2,3-Dichlor-anilino)-l,3-diazaoyclopenten~(2) vom Fp: 156-158⁰G, das entspricht einer Ausbeute τοπ 40,4 # der Eieorie. Hydrochlorid Pp.: 227 - 227,5⁰O.

2-( 2-Chlor-4"bromanilino) -1,3-diazaoyclopenteri»( 2) 24,3 g (O₁I Mol) 2-öhlor-4-*bromaniliia-hydroohlorid werden mit 8 g (0,105 Mol) AimoEiumrhodaniß in 3,30 ml Ohlorbenzol etwa

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- ίο -

10 Stunden auf 95 - 100⁰C erhitzt* Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Die Rohsubstanz wird mit 200 ml Wasser digeriert, 200 ml Petroläther zugesetzt, dann mit ITa₂CO, alkalisch gestellt und abgesaugt. 26,54 g (0,1 Mol) des so gewonnenen 2-Chlor-4-bromphenyl-isothioharnstoffs werden in 100 ml Methanol mit 21,3 g (0,15 Mol) Methyljodid 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend, wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. 40,7 g (0,1 Mol) des Isothiuroniumsalzes werden in 70 ml Methanol mit 9 g (0,15 Mol) Äthylendiamin 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit 50 $iger KOH alkalisch gestellt und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt, lach Absaugen des festen Anteils wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Die rohe Base wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Dieses wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, Ep. (Base): 142-145°C; Pp. (HCl-SaIz): 203-205⁰C.
Dünnschichtchromatogramm: rein

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 wurde das 2-(2_t4-Dibramanilino)-l,3-diaza~ cyclopenten-(2) hergeetellt. Ausbeute: 22,3 # der Theorie; Pp. der Base 135 - 140⁰C; Nitrat Ip. 160 - l6l°C; Dünnschichtohromatogramm: rein.

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' "^'iVAl

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Beispiel 7 -

Analog Beispiel 5 vrurde das 2-(2-Brom-5-chloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) hergestellt. Ep. der Base = 172-173⁰C, Ep. des Hydrochloride 255 - 256⁰C Dünnschichtchromatogramm: rein.

Beispiel 8

2-(2-Chlor-5-brom-anilino)-l,3-diazacyolopenten-(2)

Aus 129 g 4-Chlor-anilin (0,75 Mol) erhält man mit CuBr nach Sandmeyer 165 g (= 93,5 % der Theorie) 2-Chlor-5-brom-nitrobenzol, welches unter Normalbedingungen in 90 %iger Ausbeute zu 2-Chlor-5-brom-anilin mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert wird, wobei die Hydrierung bei Aufnahme der berechneten Hp-Menge abgebrochen wird. Hydrochlorid: Ep = 190 - 193°C.

24,3 g 2-Chlor-5-brom-anilin-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit 8 g (0,105 Mol) Ammoniumrhodanid in .150 ml Chlorbenzol etwa 8 Stunden lang auf 95 - 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Die Rohsubstanz wird mit 200 ml Wasser digeriert, 200 ml Petroläther zugesetzt, dann mit NapCO^ alkalisch gestellt und abgesaugt. 11 g (= 0,041 Mol) des so gewonnenen 2-Chlor-5-brom-phenyli so thioharnstoff s (Ausbeute: 41,4 1° der Theorie; Ep = 131 133⁰G) werden in 40 ml absolutem Methanol mit 3,8 ml Methyljodid 1,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend wird

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im Vakuum eingeengt und getrocknet. Das verbleibende Isothi-. uroniumsalz wird in 40 ml Methanol mit 4,1 ml Äthylendiamin (150 io) 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin im Yakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit 50 $iger Kalilauge alkalisch gestellt und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt. Wach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 6,0 g 2-(2-Chlor-5-brom-anilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) vom Pp. = 157 - 160⁰C. Ausbeute 53,0 i» der Theorie, Hydrochlorid: Fp. = 251 - 253⁰G. Dünnschichtchromatogramm: rein

Elementaranalys e
(Hydrochlorid;

Berechnet: C 34,75 $ H 3,24 $ H 13,51 1° Cl 22,79 $ Br 25,69 # Gefunden : C 34,58 % H 3,39 °ß> H 13,32 f« Cl 22,98 <fo Br 25,65 #

Beispiel 9

2-(2,5-Dibrom-anilino)-1_f 3-diazaoyclopenten-(2)

Ausgehend von 2,5-Dibrom-anilin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 8 über die Stufen des 2,5-Dibrom-phenyl-isothioharnstoff s (Fp = 168 - 170⁰C) und des 2,5-Dibromphenyl-S-methylisothiuroniumhydrojodids das 2-(2,5-Dibrom-anilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) in einer Ausbeute von 57,0 $ der Theorie. Fp. 166 - 169⁰C, Hydrochlorid: Fp. 286 - 287⁰C, Dünnschichtchromatogramm: rein

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Beispiel 10

2-(2.5-Difluor-anilino)-l.•S-diazacvclopenten-(2)

Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, ausgehend von 2,5-Difluor-anilin-hydrochlorid und erhält über die Stufen des 2,5-Difluorphenyl-isothioharnstoffa (Fp. 203⁰C) und des 2,5-Difluarphenyl-S-methyl~isothiuronium^hydrojodids das 2-(2,5-Difluor-anilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. = 138 - 141⁰C in einer Ausbeute von 19»6 $ der !Theorie, Hydrochlorid: Pp. = 205 - 206⁰C. Dünnsohichtohromatogramm: rein.

Beispiel 11

2-(2.4-Difluor-anilino)-l,3-diazaoyolopenten-(2)

Aus 2,4-Difluor-anilin-hydrochlorid wird in analoger Weise wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben, das 2-(2,4-Difluor-anilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) in einer Ausbeute von 75,5 Io der Theorie gewonnen. Fp. = 123 - 126°ö, nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (40 - 80⁰C).

Durch Versetzen der ätherischen Lösung der Base mit konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion und nach Umkristallisieren aus Methanol/lther erhält man das Mtrat vom Fp. 121 - 121,5°C. Dünnschichtohromatogramm: rein.

0 0 08 2 0/2134 - -

bad OF«<?i-"

Beispiel 12 .

2-( 2-Brom-5-trif luormethylanilino )-l.3-diazaoyolopenten~( 2 ) Das aus 8,3 g (0,028 Mol) Z-Brom-S-trifluormethyl-phenyli so thioharnstoff durch 2-stündiges Kochen mit 2,5 ml Methyljodid in 30 ml Methanol hergestellte ff-(2-Broa-5-trifluQrmethylphenyl)-isothiuroniumhydrojodid wird zusammen mit 2,8 ml ithylendiamin in 30 ml absolutem Methanol 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und die Lösung mit 50 #iger Kalilauge alkalieiert. Die abgeschiedene - zunächst ölige - Imidazolinbase wird duroh Kühlung im Eisbad zur Kristallisation gebracht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 2-(2-Brom-5-trifluormethylanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) beträgt 6,0 g = 69,5 $> d. Th. vom Pp. 144 - 145°0 (aus Benzo1/Petroläther). Nitrat: Ip. 161 - 162⁰C.

Beispiel 15

2- (2-Brom-4-ohloranilino)-1«5-diazaoyolopenten-(2) 10,2 g (0,025 Mol) 2-Brom-4-chlorphenyl-isothiuroniumhydrojodid, hergestellt durch Umsetzung von 6,6 g (0,025 Mol) . 2-Brom-4-chlorphenyl-isothioharnstoff mit Methyljodid,werden in 25 ml Methanol mit 2,25 g (0,037 Mol) Ithylendiamin 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen, mit 5n-tf&tronlauge alkalisiert und nach Ab-

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ldihlen mit Petrolätlier versetzt. Hach dem Absaugen der Base wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,3 g C= 34 # d. Ih.) vom P. = 153⁰C; Nitrat: E. = 181⁰C.

Beispiel 14

2-(2,3-Dichloranilino)-l,3-diazaoyclopenten-(2) 10 g (0,038 Mol) lM2,3-:Dichlorphenyl)-NMß-aminoäthyl)-thioharnstoff (E. : 111 - 113⁰C), hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dichlorphenylisothiocyanat mit Äthylendiamin in Benzol) werden im Örbad 1 1/2 Stunden auf etwa 155⁰C gehalten. Hierbei entweicht Schwefelwasserstoff. Hach dem Ericalten wird der Kolbeninhalt in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Lösung unter Verwendung von Tierkohle gereinigt. Beim Alkalisieren mit 5n-liatronlauge scheidet sich die Base in fester Form ab. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2 g (= 13,8 % d. Th.) 2-(2,3-Dichloranilino J-l^-diazacyclopenten-i 2) vom P. = 156 - 158⁰C. Das Hydrochlorid, welches mit ätherischer Salzsäure aus der ätheri- ( sehen lösung der Baee ausgefällt wird, zeigt einen Schmelzpunkt von 226 - 227⁰C

Beispiel 15

2-(2,4-Pibromanilino)-l« 3-diazacyolopenten-(2) 7f75 g (0,025 Mol) lf-(2,4-Dibromphenyl)-thioharnstoff werden im Ölbad zusammen mit 2,5 ml ühylendiamin (150 $>) unter Rüh-

00Ö826/2124 ^- ^- ^l6 -

BAD ORIGINAL

ren 1/2 Stunde lang auf 150° C erwärmt. Hierbei entweicht Schwefelwasserstoff. Nach dem Erkalten wird die viskose Masse in etwa 200 ml ln-Salzsäure aufgenommen, vom Unlöslichen abfiltriert und die Base nach vorheriger Behandlung mit Tierkohle mit 2n~Batronlauge ausgefällt. Ausbeute: 2,1 g (= 26,2 % d. Th.) vom Pp. = 135 - 140° C.

Das Nitrat, welches durch Zugabe von konzentrierter Salpetersäure zur ätherischen Lösung der Base erhalten wird, zeigt einen Schmelzpunkt von 160 - 161° C.

Die wie vorstehend beschrieben herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in 3?orm ihrer physiologisch verträglichen Salze angewandt. Als geeignete Salze kommen

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beispielsweise in Frage die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlortheophyllinate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen, wie z. B. ^ttZeo-Karb 225" (Warenzeichen). Therapeutische Zubereitungen mit erfindungsgemäßen Substanzen können darüber hinaus auch weitere Wirkstoffe gemäß Formel II, gegebenenfalls auch andere pharmakologisch wirksame Substanzen, beispielsweise Saluretica, enthalten. Sie können, ferner noch bekannte Fülloüer Tragerstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmittel, Suspendierhilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes enthalten, wie es der jeweils gewünschten Anwendungsform entspricht. Als geeignete Anwendungsformen kommen beispielsweise in Betracht: Tabletten, Dragees, Ampullen, Pulver, wäßrige oder ölige Emulsionen, Depotformen.

Im folgenden seien einige Anwendungsbeispiele gegeben, um die Erfindung entsprechend zu erläutern;

a) Tabletten	0,6	mg
2-(2,3-Dioliloranilino )-l, 3-diazaoyclopenten-( 2)	53,0	mg
Milchzucker	31,4	mg
Maisstärke	4,0	mg
lösliche Stärke	1,0	mg
Magnesiumettarat

90,0 mg

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00882672124 bad original

*>) Tropfen (0,2 mg in 1 ml = 20 Iropfen) 2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-1,3-diazacyclopen-

ten-(2) . HCl , 0,02 g

p-Benzoesäuremethylester 0,07 g

p-Benzoesäurepropylester 0,03 g

entmineralisiertes Wasser ad 100 ml

o) Ampullen

2-(2,4-Dibromanilino)-l,3-diazacyclopen-. ten-(2) . HCl 0,75 mg

NaCl 18,0 mg

destilliertes Wasser ad 2 ml

d) Suppositorien

2-(2,3-Diohloranilino)-l,3-diazacyolopen- ten-(2) . HCl	0,9	mg
Milchzucker	244,0	mg
Zäpfchenmasse ad	1,7	β
·) Tabletten
2-( 2~Brom-5-oliloranilino )-l, 3-diasaoyolopen- ten-(2) . HCl	ü,3	mg
Milohzuolcer	54,8	ag
Maiaetärkt	29,5	«β
lösliohe Stärkt	4,0	Bg
Magneeiumstearat	1,4	Bg

90,0 Bg

009826/21 Ik ^Bad Ζ

Claims

/IS"--/I ID,

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend und sedativ wirksamen Derivaten des 2-(2-Halogenanilino)-l,3-diazacyclopentens-(2) der allgemeinen Formel

worin R-. Fluor, Chlor oder Brom und R₂ Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrilgruppe in 3-» 4-- oder 5-Stellung des Phenylkerns bedeuten, wobei das 2-(2,4-Diehloranilino)-, das 2-(2,5-Dichloranilino)- und das 2-(2-Fluor-4-chloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) ausgenommen sind, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man *

a) ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel

NH ■

• HX

worin R-, und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, R¹ einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, bedeutet, mit Ithylendiamin umsetzt oder daß man

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- 20 b) ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

worin R-, und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Ithylendiamin umsetzt und daß man

c) einen substituierten N-Phenyl-N^f-(ß-aminoäthyl)-harnstoff bzw. -thioharnstoff der Formel

CH₉ - HH₉

Cm Cm

CH₀-N-C-NH

² ι H

H Y

worin R-, und Rp die angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Pyrolyse ringschließt und daß man die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

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2.) Verfahren nach. Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt wird»

3.) Verfahren nach Anspruch, Ib), dadurch, gekennzeichnet, daß die Umsetzung durch. Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten im Vakuum durchgeführt wird.

4.) Als neue Substanzen Derivate des 2-(2-Halogenanilino)-l,3-diazacyclopentens-(2) der allgemeinen "Formel

— HH

worin R-, Fluor, Chlor oder Brom und R« Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Hitrilgruppe in 3-, 4- oder 5-Stellung des Bienylkeras bedeuten und wobei das 2-(2,4-Dichloranilino)-, das 2-(2,5-3)ichloranilino)- und das 2-(2-Fluor-4-ohloranilino)-l,3-diazacyolopenten-(2) ausgenommen sind, sowie deren Säureadditionesalze.

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009826/2124 bad

5.) 2-(2,3-Diohloranilino)-1,3-diazaoyelopenten-(2) und dessen Säureadditionssalze.

6.) 2-(2-Chlor-3-fluoranilino)-diazacyclopenten-(2) 7.) 2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-diazacyclopenten-(2) 8.) 2-(2-Chlor-5-fluoranilino)-diazacyelopenten-(2) 9.) 2-(2-0hlor-3-l3romanilino)-diazacyGlopenten-(2) IO·) 2-(2-Chlor-4-toomanilino)-diazacyclopenten-(2) 11.) 2-(2-0hlor-5-bromanilino)-diazacyclopenten-(2) 12.) 2-(2-Chlor-3-trifluormethylanilino)-diazacyolopenten-(2) 13.) 2-(2-Chlor-4-trifluormetliylanilino)-diazacyclopenten-(2) 14.) 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-diazacyolopenten-(2) 15.) 2-(2,5-Dii3romanilino)-l,3-diazaoyolopenten-(2) 16.) 2-(2,4-Dit)romanilino)-l,3-diazaoyclopenten-(2) 17.) 2-(2,5-Dibromanilino)-l,3-diazaoyclopenten-(2)

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^Bad Cfe„

1B-45628

18.) 2-(2-Brom-3-fluoranilino)-l,3-diazacyelopenten-(2) 19.) 2-(2-Erom-4-fluoranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) 20".) 2-(2-Brom-5-fruoranilino)-l,3-diazacyclopenten--(2) 21-.) 2-( 2-Brom-3-chloranilino)-1,3-diazaoyclopenten-( 2 ) 22.) 2~(2-Brom-4-cliloraiiilino)-l,3-diazacyclopen1;en-(2) 23.) 2-(2-Brom-5-ehloranilino)-l,3-diazacyclopenten--(2) 24.) 2-(2-Brom-3~triflTiorme-fc]iylaiiilino)-l,3-diazaoyclopenten-(2) 25.) 2-(2-Brom-4-trifluormetliylanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) 26.) 2-(2-Brom-5-trifluormethylanilino)-l,3-diazaoyclopenten-(2) 27.) 2-(2,4-Difluoranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) 28.) 2-(2,5-Difluoranilino)-l,3-ä±azacyclopenten-(2) 29.) 2-(2-0hlor-4-nitrilanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2)

30.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel oder ihre Säureadditionssalze enthalten.

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BAD ΟΗίβίίΰϋ -

31.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend 2-(2,3-Dichloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) oder dessen Säureadditionssalze als Wirkstoff.

32.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend 2-(2-Brom-5-

chloranilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) oder dessen Säureadditionssalze als Wirkstoff.

33.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend 2-(2,4-Dil3romanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) oder dessen Säureadditionssalze als Wirkstoff.

34.) Die Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 5 - 29 .

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