DK144678B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2!-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomophaner eller syreadditionssalte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2!-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomophaner eller syreadditionssalte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144678B DK144678B DK163578AA DK163578A DK144678B DK 144678 B DK144678 B DK 144678B DK 163578A A DK163578A A DK 163578AA DK 163578 A DK163578 A DK 163578A DK 144678 B DK144678 B DK 144678B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- isoxazolylmethyl
- dimethyl
- benzomorphan
- mole
- Prior art date
Links
- -1 5-ISOXAZOLYLMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC1=CC=NO1 DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUCPYWPUWLNQI-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC=1C=CON=1 OHUCPYWPUWLNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK VfÉl>
rø (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 144678B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1635/78 (51) Int.CI.3 C 07 D A13/06 (22) Indleveringsdag 14. apr. 1978 (24) Løbedag 14. apr. 1973 (41) Aim. tilgængelig 1 6. okt. 1 978 (44) Fremlagt 1 0. maj 1 982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 15. apr. 1977, 271 6687, DE
(71) Ansøger C.H. BOEHRINGER SOHN, D-65O7 Ingelheim am Rhein, DE.
(72) Opfinder Herbert Merz, DE: Klaus _Stoekhaus, DE.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur eau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af 2'-hydroxy-2-(5-isoxazo= lylmethyl)-6,7-benzomorphaner el= ler syreadditionssalte heraf.
Fra BE-PS 779.058 er 2'-hydroxy-2-(furylmethyl)-6,7-benzo-morphaner velkendte som værende i besiddelse af værdifulde farmakologiske egenskaber. De hidtil kendte forbindelser er specielt anal-getisk og/eller morphinantagonistisk virksomme. På grund af deres forholdsvis høje toksicitet har de hidtil kendte forbindelser kun en forholdsvis ringe terapeutisk bredde.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde
DQ
2Q til fremstilling af hidtil ukendte benzomorphaner, der udviser samme >> virkningsspektrum, men som dog er mindre toksiske.
_j. De ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede 2'-hydroxy-
Cf 2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphaner har den almene formel I
r~ 1 (se patentkravet), hvori R betegner methyl, ethyl eller propyl, og * 2 2 1Α Λ 6 7 8 R betegner hydrogen eller en methyl- eller ethylgruppe i cis-stilling til R1, og fremgangsmåden omfatter tillige fremstilling af syreadditionssalte af disse.
2
Dersom R betegner en methyl- eller ethylgruppe, må der skel- 1 2 nes mellem to diastereomere rækker. I a-rækken er grupperne R og R cis-beliggende, i β-rækken derimod trans-beliggende. Genstand for den foreliggende opfindelse er kun fremstillingen af de med formlen I betegnede forbindelser, der udviser en -række.
Forbindelserne med formlen I kan foreligge i form af racemater eller højre- eller venstredrejende optiske antipoder.
Foretrukne forbindelser er 5,9-a-dialky1-2’-hydroxy-(5-isoxa-zolylmethyl)-6,7-benzomorphaner som defineret ovenfor og deres syreadditionssalte. Særligt foretrukne er 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan og syreadditionssalte heraf.
Af de sidst nævnte forbindelser er specielt de venstredrejende derivater særligt foretrukne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i patentkravet angivne, nemlig følgende omsætninger: a) Omsætning af en norbenzomorphan med formlen II (se patent-kravet), hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, med et 5-isoxazolylmethylderivat med formlen III (se patentkravet), hvori X betegner en reaktionsdygtig esterrest, f.eks. et halogenatom, fortrinsvis et chlor-, brom- eller iodatom, en arylsulfonyloxy- eller alkylsulfonyloxygruppe.
På grund af den lette tilgængelighed foretrækkes 5-brommethyl-isoxazol som 5-oxazolylmethylderivat.
For at udnytte det relativt dyre udgangsmateriale med formlen II så godt som muligt, anvender man forbindelser med formlen III fortrinsvis i beregnede mængder eller i et overskud, idet man sædvanligvis opnår de ønskede resultater med et 10% molært overskud. Dersom surhedsgraden af den ved reaktionen dannede syre H-X fører til saltdannelse med norbenzomorphan med formlen II, er det fordelagtigt for at opnå en fuldstændig omsætning at foretage reaktionen i nærværelse af et syrebindende middel. Til dette formål egner forskellige uorganiske.og organiske baser sig. Velegnede er f.eks. carbonater, hydrogencarbonater, oxider, hydroxider eller aminer. Det foretrækkes at anvende tertiære aminer som triethylamin, dicyclohexylethylamin og uorganiske forbindelser specielt natriumhydrogencarbonat. Skønt anvendelsen af et opløsningsmiddel ikke er absolut nødvendig, er det bekvemt og fordelagtigt at foretage omsætningen i et inert opløsnings- 3 144578 middel. Velegnede opløsningsmidler er f.eks. carbonhydrider og visse halogenerede carbonhydrider samt alkoholer, ketoner, ethere og apro-tiske opløsningsmidler, som dimethylformamid og dimethylsulfoxid. Man foretrækker opløsningsmidler, hvis kogepunktområde ligger ved en gunstig reaktionstemperatur, således at man kan gennemføre omsætningen ved tilbagesvalingstemperatur. Særlig egnede har blandinger af dimethylformamid og tetrahydrofuran vist sig. Reaktionstemperaturen kan variere inden for vide grænser, idet man under denne får en mindre omsætningshastighed og over denne overhåndtagende forstyrrende bireaktioner. Temperaturer mellem 50°C og 150°C foretrækkes.
b) Forsæbning henholdsvis hydrolyse af en benzomorphan med 1 2 formlen IV (se patentkravet), hvori R og R har den ovenfor anførte 3 betydning, og R betegner en acylgruppe, der kan være uorganisk eller fortrinsvis af organisk art.
3
Af praktiske grunde betegner R fortrinsvis en af de simple acylgrupper, fortrinsvis acetyl eller benzoyl.
Esterfraspaltningen kan gennemføres på en række forskellige måder. Den simpleste er en alkalisk eller fortrinsvis sur hydrolyse af phenolestergruppen. Den gennemføres fortrinsvis i vandig eller vandig-alkoholisk opløsning. Reaktionstemperaturen, der kan variere inden for vide grænser, ligger hensigtsmæssigt mellem 20°C og 100°C.
c) Udsættelse af en benzomorphan med formlen V (se patent- 12 4
kravet) , hvori R og R har den ovenfor, anførte betydning, og R
betegner en eventuelt substitueret alkylgruppe, fortrinsvis methyl, benzyl eller methoxymethyl, for en etherspaltning med syrer eller Lewis-syrer.
Etherspaltningen med syrer eller Lewis-syrer varierer efter 4 gruppen R 's natur og vælges således, at isoxazolringen forbliver i slutproduktet. Methoxymethylgrupperne kan f.eks. allerede fraspaltes med fortyndet mineralsyre. Methylgrupperne fraspaltes først med koncentreret mineralsyre, f.eks. hydrogenbromidsyre. Særlig egnet til etherspaltning med en Lewis-syre er bortribromid.
De ved fremgangsmåderne a) til c) opnåede reaktionsprodukter isoleres ved hjælp af i og for sig kendte metoder, renses og krystalliseres i form af baserne eller saltene heraf.
Udgangsforbindelserne med formlerne II og III er kendte. Udgangsforbindelserne med formlen IV og V kan fås ved alkylering af en O-acyl-norbenzomorphan eller O-alkyl-norbenzomorphan med en forbindelse med formlen III.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I er baser og kan overføres på i og for sig kendt måde i deres fysiologisk ac- 4 144678 ceptable syreadditionssalte. Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. mineralsyrer, som saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodid-syre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller organiske syrer, som eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, p-aminobenzoesyre, phthaisyre, kanelsyre, ascorbinsyre, 8-chlortheophyllin, methansulfonsyre eller ethan-phosphonsyre.
De omhandlede forbindelser med formlen I og syreadditionssaltene heraf udviser en terapeutisk nyttig virkning på det centrale nervesystem. Særligt skal fremhæves den analgetiske såvel som den morphinantagonistiske virkning, således som det f.eks. kan demonstreres på mus i "Writhing"-testen og ved "Haffner"-testen. Et sådant antagonistisk virkningsbillede tyder ifølge den fremherskende opfattelse på et manglende eller meget lavt misbrugspotential.I samme retning tyder den iagttagelse, at 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-2-(isoxa-zolylmethyl)-6,7-benzomorphan ikke formår at undertrykke abstinenssymptomerne hos morphinafhængige rotter og aber. Den ovenfor nævnte forbindelse er den strukturelt nsrmeststående 2-furfuryl-2 '-hydroxy- 5,9-a-dimethy 1-6,7-benzomorphan overlegen med hensyn til analgetisk virkningsstyrke og terapeutisk bredde. Dette gælder ligeledes ved en sammenligning af den omhandlede forbindelse med den tidligere kendte 2-(3-methylfurfuryl)-2'-hydroxy-5,9-a-dimethv1-6,7-benzomorphan, som ydermere ikke er i besiddelse af de ønskede antagonistiske komponenter. Af de analgetika, der befinder sig på markedet, kommer pentazo-zin på tale som sammenligningsforbindelse. Den er i besiddelse af de samme benzomorphangrundopbygningsenheder som de omhandlede forbindelser og har et lignende agonistisk antagonistisk virkningsbillede, men er de sidstnævnte overlegne med hensyn til terapeutisk bredde. I de følgende tabeller er de relevante farmakologiske data sammenstillet til påvisning af de her omhandlede forbindelsers overlegenhed.
-N - R' j-C I > — CH, HCT ' som methansulfonat R' = 144678 5
H,C
__ __ \- Penta- i i Π Π zocin -H2C^v^O'/ -H2C<^X0-x^ -H2c'^'0'^
Analgesi
Wrighting-test 0,6 18 0,6 1,4
Mus s.c.
ED50,mg/kg
Morphinantago- nisme 0,1 1 inaktiv 0,025
Mus (Nalorphin=l)
Toxicitet
Mus, s.c. 1080 292 305 220 LD50, mg/kg
Index LD50/ED50 1800 16 508 157
De omhandlede forbindelser med den almene formel I samt deres syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen til enteral og parenteral anvendelse ligger på ca.0,5 til ca. 100 mg, fortrinsvis mellem 1 og 20 mg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyD-6,7-benzomorphan. (Hydrobromid, base, methansulfonat og hydrochlorid).
19,6 g (0,09 mol) 5,9-a-dimethy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 11,8 g (0,135 mol) natriumhydrogencarbonat og 16,2 g (0,10 mol) 5-brommethyl-isoxazol kogtes i en blanding bestående af 120 ml dime-thylformamid og 200 ml tetrahydrofuran i 3 1/2 time under tilbagesvaling og omrøring. Herefter inddampedes opløsningsmidlet i vakuum fra en vandstrålepumpe,tilsidst ved en badtemperatur på 80-90°C. Inddamp-ningsresten udrystedes med 250 ml chloroform og 150 ml vand. Efter adskillelse i skilletragt vaskedes chloroformfasen endnu 2 gange med 150 ml vand pr. gang, tørredes med natriumsulfat og behandledes med 5 g aktivt kul. Herefter filtrerede man og inddampede som beskrevet ovenfor i vakuum. Herved fik man en brunlig sirupsagtig inddampnings-rest (38 g), der opløstes med 35 ml ethanol og 7,0 ml 60%'ig hydro- 6 144878 genbromidsyre. Under udkrystallisationen af titelforbindelsens hydrobromid, der startede øjeblikkelig, omrørtes indtil man fik en tyk grød af krystaller, der opbevaredes natten over ved 0°C. Herefter frasugede man krystallerne, vaskede med en smule iskoldt ethanol og tørrede først i luften, herefter i tørreskab med luftomrøring ved 80 C. Man opnåede 31,7 g (92,9%) 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolyl-methyl)-6,7-benzomorphanhydrobromid med et smeltepunkt på 166°C. Man omkrystalliserede med 100 ml ethanol og 20 ml vand (opbevaring natten over ved -20°C, frasugning og tørring som ovenfor), hvorved man opnåede 28,8 g substans med et smeltepunkt på 167°C.
Hydrobromidet (28,8 g, 0,076 mol) opløstes i en blanding bestående af 120 ml methanol og 30 ml vand. Opløsningen tilsattes under omrøring lidt efter lidt (i begyndelsen dråbevis) 10,5 ml koncentreret ammoniak, hvorved basen udfældede i krystallinsk form. Herefter tilsatte man under fortsat omrøring yderligere 90 ml vand og lod henstå natten over ved 0°C. Der frasugedes og vaskedes først grundigt med vand, derpå med 50%'ig methanol. Efter omhyggelig frasugning tørredes i tørreskab med luftomrøring ved 80°C. Man fik 21,4 g (94,4% udregnet på det anvendte hydrobromid) 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan med et smeltepunkt på 145-147°C, der ikke ændrede sig efter omkrystallisation.
Basen (21,4 g, 0,072 mol) opløstes i 48 ml ethanol under tilsætning af 7,2 g (0,075 mol) methansulfonsyre. Methansulfonatet udkrystalliseredes øjeblikkeligt af opløsningen. Man omrørte, indtil man fik en tyk krystalgrød, som man herefter opbevarede natten over ved 0°C. Herefter frasugede man, vaskede med ethanol/ether 1:1 og tørrede herefter i luften, derefter i tørreskab med luftomrøring ved 80°C. Man fik 28,0 g (98,6%, udregnet på den anvendte base) 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-2-(isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-methansul-fonat med et smeltepunkt på 190-192°C, der ikke ændrede sig ved omkrystallisation.
Basen (1,5 g, 0,005 mol) opløstes i 5 ml ethanol under tilsætning af 2,5 ml 2,5 N ethanolisk HC1. Opløsningen tilsattes absolut ether, til der lige netop indtræder uklarhed. 5,9-a-Dimethyl-2'-hy-droxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-hydrochloridet udkrystalliserede af opløsningen, der herefter isoleredes således som beskrevet for methansulfonatet. Udbytte 1,5 g (89,5%, udregnet på den anvendte base), smeltepunkt 214°C, der var uforandret efter omkrystallisation med ethanol/ether.
7 m 678
Eksempel la 5.9- a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-hydrobromid.
Ud fra 2,17 g (0,01 mol) 5,9-a-dimethy1-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan fik man analogt med eksempel 1 under anvendelse af 1,29 g (0,011 mol) 5-chlormethyl-isoxazol titelforbindelse i et udbytte på 3,3 g (87,0%) og med smeltepunktet 166°C.
Eksempel lb 5.9- a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-hydrobromid.
Ud fra 2,17 g (0,01 mol) 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan fik man analogt med eksempel 1 under anvendelse af ethanol som reaktionsmedium titelforbindelsen i et udbytte på 3,1 g (81,9%) og smeltepunktet 160°C, der efter omkrystallisation steg til 167°C.
Eksempel lc 5.9- a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-hydrobromid.
Ud fra 2,17 g (0,01 mol) 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan fik man analogt med eksempel 1 under anvendelse af 0,8 g na-triumcarbonat (i stedet for natriumhydrogencarbonat) titelforbindelsen i et udbytte på 3,3 g (87,2%) og med smeltepunktet 159-160°C, der efter omkrystallisation steg til 166-167°C.
Eksempel 2 (-)-5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomor-phanmethansulfonat.
13,9 g (0,064 mol) (-)-5,9-a-dimethy1-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan, 8,1 g (0,096 mol) natriumhydrogencarbonat og 11,4 g (0,070 mol) 5-brommethyl-isoxazol omsattes analogt med eksempel 1. Reaktionsproduktet isoleredes således som angivet dér. Den sirupagtige inddamp-ningsrest fra chloroformekstrakten (25 g) opløstes med 40 ml ethanol under tilsætning af 6,8 g (0,07 mol) methansulfonsyre, og opløsningen tilsattes 50 ml ether. Der indtraf øjeblikkelig udkrystallisation af methansulfonen, som man understøttede ved omrøring og fuldendte ved henstan af krystalsuspensionen natten over ved 0°C. Herefter frasugede man, vaskede med ethanol/ether 1:1 og tørrede først i luften, 144678 8 herefter i tørreskab ved 80°C. Man fik 19,8 g (78,4%) (-)-5,9-a-dime- thyl-21-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphanmethansulfo-nat med et smeltepunkt på 188-190°C. Efter omkrystallisation med 40 ml ethanol og 30 ml ether smelter forbindelsen (17,8 g) ved 189-190°C. [α] 2 = -95,0°C (c = 1, MeOH).
Eksempel 3 9-a-Ethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-methyl-6,7-benzomorphanmethansulf onat .
1.74 g (0,0075 mol) 9-<x-ethyl-2 1 -hydroxy-5-methyl-6,7-benzo-morphan, 0,95 g (0,0113 mol) natriurnhydrogencarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommethylisoxazol omsattes analogt med eksempel 1. Reaktionsproduktet isoleredes således som beskrevet dér. Den sirups-agtige inddampningsrest af chloroformekstrakten behandledes med 50 ml ether, og etheropløsningen afdekanteredes fra de uopløselige biprodukter. Etheropløsningen inddampedes, og resten udkrystalliseredes analogt med eksempel 2 som methansulfonatet. Man fik 2,0 g (65,4%) 9-a-ethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat med et smeltepunkt på 188-190°C. Efter omkrystallisation med methanol/ether smelter forbindelsen (1,7 g) ved 188-191°C.
Eksempel 4 5-Ethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-9-a-methyl-6,7-benzomorphanmethansulf onat .
1.74 g (0,0075 mol) 5-ethy]r2,-hydroxy-9-a-methyl-6,7-benzo-morphan, 0,95 g (0,0113 mol) natriurnhydrogencarbonat og l,34g (0,0083 mol) 5-brommethylisoxazol omsattes analogt med eksempel 3. Reaktionsproduktet isoleredes således som beskrevet dér, og man udkrystalliserede det som methansulfonatet .lian fik 2,2 g (71,9%) 5-ethy 1-2'-hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphanmethansulfonat med et smeltepunkt på 211-213°C. Efter omkrystallisation med methanol/ether smelter for- . bindeisen (2,0 g) uforandret ved 211-213°C.
Eksempel 5 5,9-a-Diethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphanmethansulf onat .
1,84 g (0,0075 mol) 5,9—a—diethyl-2'-hydroxy-6,7—benzomorphan, 0,95 g (0,0113 mol) natriurnhydrogencarbonat og 11,34 g (0,0083 mol) 144678 9 5-brommethylisoxazol omsattes analogt med eksempel 3. Reaktionsproduktet isoleredes således som beskrevet dér, og man udkrystalliserede forbindelsen som methansulfonatet. Ilan fik 2,0 g (63,1%) 5,9-a-di-ethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphanmethansulfo-nat med et smeltepunkt på 180-182°C, der ikke forandrede sig efter omkrystallisation med methanol/ether.
Eksempel 6 2'-Hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-methy1-6,7-benzomorphanhydrochlo- rid.
1,53 g (0,0075 mol) 2'-hydroxy-5-methy1-6,7-benzomorphan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogencarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommethylisoxazol omsattes analogt med eksempel 1. Reaktionsproduktet isoleredes således som beskrevet dér. Den sirupagtige inddamp-ningsrest af chloroformekstrakten opløstes med 5 ml ethanol under tilsætning af 3 ml 2,5 N ethanolisk HC1, og opløsningen tilsattes ether netop indtil uklarhed. Ud af opløsningen udkrystalliserede 21-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-methy1-6,7-benzomorphanhydrochlo-ridet (1,7 g = 94,4%) med et smeltepunkt på 211°C, der ikke forandrede sig efter omkrystallisation.
Eksempel 7 5-Ethyl-2'-hydroxy-2-(isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan.
1,63 g (0,0075 mol) 5-ethy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogencarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brom-methylisoxazol omsattes analogt med eksempel 1. Reaktionsproduktet isoleredes således som beskrevet dér. Inddampningsresten fra chloroformekstrakten udkrystalliseredes med 10 ml ether + 1 ml acetone. Man opnåede efter tørring af krystalmassen ved 80°C 1,5 g 5-ethyl-2'-hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan. Forbindelsen opløstes for yderligere at blive renset i ca. 80 ml eddikeester, hvorefter man behandlede opløsningen med aktivt kul. Efter affiltrering af kullet inddampedes filtratet til ca. 10 ml. Af den koncentrerede opløsning udkrystalliserede den rene forbindelse (1,15 g, 54,0%) med smeltepunktet 186-188°C.
Eksempel 8 2'-Hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-(n-propyl)-6,7-benzomorphan.
Ud fra 1,74 g (0,0075 mol) 2'-hydroxy-5-(n-propyl)-6,7-benzo- 10 144678 morphan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogencarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brcmmethylisoxazol fik man analogt med eksempel 6 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-(n-propyl)-6,7-benzomorphan (1,2 g, 53,8%) med et smeltepunkt på 178°C.
Eksempel 9 5.9- a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-methansulfonat.
a) 2'-Benzoyloxy-5,9-a-dimethyl-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan.
Ved omsætning af 2'-benzoyloxy-5,9-ct-dimethyl-6,7-benzomorphan med 5-brommethylisoxazol analogt med eksempel 1 fik man titelforbindelsen, der udkrystalliseredes på den dér beskrevne måde af chloroform-ekstraktens inddampningsrest og omkrystalliseredes med acetone/pe-troleurnsether, hvorefter det smeltede ved 138°C.
b) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-methansulfonat.
0,4 g 2'-benzoyloxy-5,9-a~dinethyl-2(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan (1,0 mmol) opløstes i 30 ml methanol. Opløsningen tilsattes 0,75 ml 2 N NaOH og kogtes i 30 minutter under tilbagesvaling. Herefter inddampedes i vakuum, og resten udrystedes med 25 ml vand, 5 ml 2 N ammoniumchlorid og 25 ml chloroform. Efter adskillelse af faserne i skilletragt ekstraheredes den vandige opløsning endnu engang med 10 ml chloroform. De forenede chloroformekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Inddamp-ningsresten udkrystalliseredes som methansulfonatet analogt med eksempel 2. Man fik titelforbindelsen i et udbytte på 0,21 g (53,3%) og med smeltepunktet 188,5°C.
Eksempel 10 5.9- a-Dimethyl-21-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan. a) 21-Acetoxy-5,9-a-dimethyl-2(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan- methansulfonat.
Ved omsætning af 2'-acetoxy-5,9-a-dimethy1-6,7-benzomorphan med 5-brommethylisoxazol og udkrystallisation af reaktionsproduktet fik man analogt med eksempel 2 titelforbindelsen med et smeltepunkt på 220°C.
144678 11 b) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan.
0,2 g (0,46 mmol) 2'-acetoxy-5,9-a-dimethy1-2-(5-isoxazolylmethyl) -6,7-benzomorphanmethansulfonat kogtes raed 10 ml 2 N HC1 i 30 minutter med tilbagesvaling. Efter afkøling fortyndedes med 8 ml methanol, og man tilsatte under omrøring dråbevis koncentreret ammoniak. Herved udkrystalliserede titelforbindelsen. Efter henstand natten over ved 0°C frasugedes og vaskedes med vand og tørredes ved 80°C. Man fik 0,12 g (87,6%) 5,9-a-dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl) -6,7-benzomorphan med smeltepunktet 144°C, der efter omkrystallisation med vandig methanol steg til 145-146°C.
Eksempel 11 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzotorphanirethan-sulfonat.
a) 5,9-a-Dimethyl-2-(5-isoxasolylmethyl)-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.
Ved omsætning af 5,9-a-dimethy1-2'-methoxy-6,7-benzomorphan med 5-brommethylisoxazol analogt med eksempel 1 fik man titelforbindelsen, der udkrystalliseredes som hydrochloridet og efter omkrystallisation med methanol/vand/ether smeltede ved 192°C.
b) 5,9-a-dimethy1-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-hydrobromid.
0,2 g (0,58 mmol) 5,9-a-dimethy1-2-(5-isoxazolylmethyl)-2'-methoxy-6,7-benzomorphanhydrochlorid opløstes i 2,5 ml chloroform. Opløsningen tilsattes ved 20°C under omrøring 1,0 g bortribromid, og reaktionsblandingen henstod ved stuetemperatur i 15 minutter. Herefter tilsattes 20 g is og 2 ml koncentreret ammoniak samt 25 ml koncentreret ammoniak, og efter omrystning skiltes i skilletragt. Den vandige fase ekstraheredes yderligere med 10 ml chloroform. Efter vaskning med vand og tørring med natriumsulfat inddampedes de forenede chloroformekstrakter i vakuum. Resten udkrystalliseredes således som beskrevet i eksempel 1 som hydrobromid.
Udbytte 0,16 g = 72,7%, smp. 167°C.
Claims (3)
- 744678 12 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphaner med den almene formel I 1—il —f - “2 - ko/" ✓kik-1 \=/ V HCK hvori R·*· betegner methyl, ethyl eller propyl og
- 2 R betegner hydrogen eller en methyl- eller ethylgruppe i cis-stilling til R^, eller syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en norbenzomorphan med formlen -N-H RO 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, med et 5-oxazo-lylmethylderivat med formlen i i i11 X - CRf hvori / X betegner en reaktionsdygtig esterrest eller b) forsæber henholdsvis hydrolyserer en benzomorphan med formlen S—n --N - CH0 - |l JS IV R
- 3(T
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772716687 DE2716687A1 (de) | 1977-04-15 | 1977-04-15 | 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2716687 | 1977-04-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK163578A DK163578A (da) | 1978-10-16 |
| DK144678B true DK144678B (da) | 1982-05-10 |
| DK144678C DK144678C (da) | 1982-10-11 |
Family
ID=6006359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK163578A DK144678C (da) | 1977-04-15 | 1978-04-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphaner eller syreadditionssalte heraf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4133888A (da) |
| JP (1) | JPS53130671A (da) |
| AT (3) | AT358192B (da) |
| AU (1) | AU514938B2 (da) |
| BE (1) | BE866013A (da) |
| CA (1) | CA1079726A (da) |
| CH (1) | CH638519A5 (da) |
| DE (1) | DE2716687A1 (da) |
| DK (1) | DK144678C (da) |
| ES (3) | ES468798A1 (da) |
| FI (1) | FI63399C (da) |
| FR (1) | FR2387228A1 (da) |
| GB (1) | GB1575156A (da) |
| GR (1) | GR64819B (da) |
| IE (1) | IE46722B1 (da) |
| IL (1) | IL54509A (da) |
| IT (1) | IT1102595B (da) |
| LU (1) | LU79430A1 (da) |
| NL (1) | NL7803977A (da) |
| NO (1) | NO148418C (da) |
| NZ (1) | NZ186971A (da) |
| PH (1) | PH13854A (da) |
| PT (1) | PT67907B (da) |
| SE (1) | SE430160B (da) |
| ZA (1) | ZA782149B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575009A (en) * | 1976-06-21 | 1980-09-17 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphan derivatives |
| NL7907800A (nl) | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499906A (en) * | 1966-05-20 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans |
| CS166802B2 (da) * | 1971-02-08 | 1976-03-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | |
| US3853889A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-10 | Bristol Myers Co | 3,14-substituted-8-oxamorphinans |
| DE2411382C3 (de) * | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
| DE2437610A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
-
1977
- 1977-04-15 DE DE19772716687 patent/DE2716687A1/de not_active Ceased
-
1978
- 1978-04-04 FI FI781025A patent/FI63399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 AT AT241978A patent/AT358192B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 GR GR55915A patent/GR64819B/el unknown
- 1978-04-12 CH CH394078A patent/CH638519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 US US05/895,631 patent/US4133888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-13 LU LU79430A patent/LU79430A1/de unknown
- 1978-04-13 IT IT48887/78A patent/IT1102595B/it active
- 1978-04-14 CA CA301,198A patent/CA1079726A/en not_active Expired
- 1978-04-14 BE BE186818A patent/BE866013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 NL NL7803977A patent/NL7803977A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-14 PT PT67907A patent/PT67907B/pt unknown
- 1978-04-14 FR FR7811110A patent/FR2387228A1/fr active Granted
- 1978-04-14 IL IL54509A patent/IL54509A/xx unknown
- 1978-04-14 IE IE742/78A patent/IE46722B1/en unknown
- 1978-04-14 AU AU35098/78A patent/AU514938B2/en not_active Expired
- 1978-04-14 DK DK163578A patent/DK144678C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 NZ NZ186971A patent/NZ186971A/xx unknown
- 1978-04-14 NO NO781310A patent/NO148418C/no unknown
- 1978-04-14 JP JP4409178A patent/JPS53130671A/ja active Pending
- 1978-04-14 ES ES468798A patent/ES468798A1/es not_active Expired
- 1978-04-14 PH PH21010A patent/PH13854A/en unknown
- 1978-04-14 GB GB14796/78A patent/GB1575156A/en not_active Expired
- 1978-04-14 ZA ZA00782149A patent/ZA782149B/xx unknown
- 1978-04-14 SE SE7804260A patent/SE430160B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-07 ES ES472407A patent/ES472407A1/es not_active Expired
- 1978-08-07 ES ES472408A patent/ES472408A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-14 AT AT552079A patent/AT360667B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 AT AT551979A patent/AT360666B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2105743B2 (de) | benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| US3280122A (en) | Diphenylalkyloxadiazoles | |
| US3944549A (en) | Amino derivatives of 1,4-benzodioxan | |
| FI57758B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt racematiskt eller optiskt aktivt 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-alfa-5,9-dialkyl-6,7-benzomorfan och dess syraadditionssalter | |
| DK144678B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2!-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomophaner eller syreadditionssalte heraf | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US3982001A (en) | 4-(3.4-Methylene dioxy phenyl)-piperidines | |
| US2344459A (en) | Method of preparing i | |
| CA1105032A (en) | 4-hydroxy-1,2-benzisothiazole and their manufacture | |
| NO136841B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner. | |
| CA2005547C (en) | Derivatives of 1,7' (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5'-(6'h)ones | |
| US3337538A (en) | Noyel homopiperazine alkyl substituted iminostilbene compounds | |
| US4514395A (en) | Phenothiazine derivatives and anti-psychotic drugs containing the same | |
| NO166584B (no) | Kjemisk forbindelse, samt anvendelse av denne til aa adskille enantiomere aminforbindelser. | |
| DE2217420A1 (de) | N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| KR810000688B1 (ko) | 2'-하이드록시-2-(5-이소옥사졸일메틸)-6,7-벤조몰판의 제조방법 | |
| EP0026505A1 (en) | 7,8-Substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepines | |
| DE1161279B (de) | Verfahren zur Herstellung von Azepinonderivaten und deren Salzen | |
| WILSON III et al. | REARRANGEMENT OF 1-AMINO-1-(3-PHTHALIDYL) ALKANES. A NEW SYNTHESIS OF SUBSTITUTED ISOQUINOLONES | |
| AT330201B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7-(gamma- (n-methylphenathylamino) -propyl)-theophyllinen | |
| Pyman | XIX.—iso Quinoline derivatives. Part VIII. The constitution of the reduction products of papaverine (continued). The constitution of pavine | |
| US2368336A (en) | Disubstituted thiobarbituric acid | |
| CA1108629A (en) | Maleic acid halfamides | |
| NO122183B (da) | ||
| PL101376B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |