DE950676C - Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Arzneimittels - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Arzneimittels Die Erfindung betrifft die Herstellung von injizierbaren Arzneimitteln, welche Trägerfiüssigkeiten enthalten, die die Resorption von parenteral eingespritzten Arzneimitteln verlangsamen. Im bFesonderen findet die Erfindung bei der Herstellung von Verbindungen mit therapeutisch wirksamen Substanzen, z. B. Penicillin, Verwendung. Diese Trägerflüssigkeiten können z. B. aus Erdnußöl bestehen, das durch Zusatz eines Metallsalzes einer Fettsäure, z. B. eines Aluminiumsalzes von Stearinsäure, geliert worden ist.
• Die Verwendung von kolloidalen Substanzen, wie Agar-Agar, Gelatine oder Akaziengummi zur Verlangsamung der Resorption von parenteral eingespritzten Arzneimitteln, sowie biologisch aktiven Stoffen ist seit langem bekannt. Auch ist die Verlängerung der therapeutischen Wirksamkeit durch die Anwendung von verschiedenen, langsam absorbierbaren Flüssigkeiten versucht worden. So wurde Erdnußöl, dem verschiedene Stoffe, z. B. Bienenwachs, Globin, zugegeben wurden, benutzt, doch haben diese Zusätze gewisse Nachteile. Bei Globin z. B. wird die verlängerte Wirkung des Arzneimittels in der Blutbahn nicht in zufriedenstellendem Maße erreicht. Bei Verwendung von Bienenwachs als Zusatz zu Erdnußöl für therapeutische Injektionen wird zwar in gewissem Ausmaße eine zu rasche Resorption vermieden, aber es zeigten sich andere Nachteile, wie die Schwierigkeit, das Bienenwachs aus den Geweben wieder auszuscheiden. Bienenwachs erzeugt eine allergische Reaktion, wenn es dem Körper in Verbindung mit Erdnußöl eingespritzt wird. Uberdies wird Bienenwachs sehr schwer resorbiert und erfordert 25 bis 30 Tage zur vollständigen Assimilation. Weiterhin ist festgestellt worden, daß häufig sterile Abszesse durch diese Präparate entstehen.
• Es liegt somit ein Bedürfnis nach Trägerflüssigkeiten vor, die die Wirksamkeit der einspritzbaren Arzneimittel im Körper verlängern und die leicht eliminiert werden. Eine solche Flüssigkeit sollte die folgenden Eigenschaften besitzen: I. Sie sollte wasserabstoßend sein oder nur eine geringe Wasserlöslichkeit besitzen, um die Löslichkeit in den Geweben zu verzögern.
• 2. Sie sollte die Bildung eines Depots herbeiführen, aus welchem das Arzneimittel nach Berührung mit den wässerigen Flüssigkeiten des Gewehes allmählich freigegeben wird.
• 3. Sie sollte durch den Körper leicht assimiliert werden.
• Gemäß der Erfindung wird das ausgewählte Arzneimittel, wie Penicillin oder ein Penicillin-Derivat, in dem Gemisch einer hydrophoben Substanz, z. B. eines Aluminiumsalzes der Stearinsäure, mit einem nicht wässerigen Träger suspendiert.
• Dieses neue therapeutische Erzeugnis enthält das Arzneimittel in einer solchen Form, daß seine Resorption durch den Körper verzögert wird, bei welcher aber die Trägerflüssigkeit leicht durch den Körper assimiliert wird. Auch treten beim Menschen keine Sensibilisierungserscheinungen ein.
• Die Verbindungen oder Erzeugnisse nach der Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man ein Aluminiumsalz einer Fettsäure in Erdnußöl bei Raumtemperatur dispergiert, und zwar insbesondere das Mono-, Di- oder Tristearat des Aluminiums, während man die Suspension unter Rührung auf etwa I300 erhitzt; bei dieser Temperatur klärt sich die Suspension. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Verbindung des Pencillins G mit p-Amino-benzoyldiäfflyl-amino-äthanol wird dann in dieser Basis mittels einfachen Rührens oder Bewegens dispergiert, was keine Verminderung der Teilchengröße einschließt. Die einzelnen Bestandteile werden vorzugsweise aseptisch behandelt.
• Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung müssen gewisse zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Beispielsweise kann pulverisiertes Aluminiumstearat, das der heißen Flüssigkeit zugesetzt wird, schmelzen, bevor es richtig verteilt ist. Diese geschmolzenen Teilchen des Aluminiumstearats sind schwer zu dispergieren, und auf diese Weise werden sie im Enderzeugnis klumpig. Zu schnelles Erhitzen der Verbindung, und zwar bevor die Aluminiumstearatteilchen gut verteilt sind, ergibt das gleiche Resultat. Als Regel mag dienen, daß das Aluminiumstearat dem Dispersionsmittel nicht bei Temperaturen über SoO zugesetzt werden sollte und die Geschwindigkeit der Erhitzung solcher Gemische 2 bis 30 pro Minute nicht überschreiten sollte. Das Umrühren sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden. Es ist auch wichtig, daß die Aluminiumstearatteilchen schnell und gründlich verteilt werden. Kräftiges Rühren erzeugt gleichmäßige Gele und verhindert lokale Überhitzung. Für ein Gel mit maximalem Gehalt sollten die Verbindungen des Gemisches möglichst wasserfrei sein.
• Wenn auch die Erfindung im besonderen mit Bezug auf Penicillinverbindungen oder -gebilden beschrieben worden ist, versteht es sich, daß sie zur Erreichung einer Depotwirkung bei anderen therapeutischen Produkten angewendet werden kann, z. B. bei Wismuth-Subsalicylat, Epinepbrin, Ephedrin, Insulin, Hormonen einschließlicli Östron, Östradiol, Progesteron, Testosteron und Stilbösterol; bei Vitaminen, wie z. B. Folinsäure, Vitamin-B-Komplex, Vitamin C, Leberextrakt, und allgemein bei allen Substanzen, bei denen es vorteilhaft ist, den therapeutischen Effekt dieser Substanzen zu verlängern. Auch andere Antibiotica, wie Streptomycin, Bacitracin, Subtilin usw., können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitet werden.
• Obgleich vorzugsweise ein Aluminiumsalz der Stearinsäure verwendet wird, und zwar entweder das Mono-, Di- oder Tristearat des Aluminiums, können andere Metallstearate bei der Anwendung der Erfindung benutzt werden. Auch andere gesättigte oder ungesättigte Salze von Fettsäuren mit hohem Molekulargewicht können verwendet werden. Derartige Säuren schließen ein: Caprin-, Undecyl-, Laurin-, n-Tridecoin-, Myristin-, Palmitin-, Margarin-, Arachidin-, Cluytin-, Beben-, Dignocerin-, Montan-, Melissyl-, Öl-, Linolen- und Ricinolsäure. Im allgemeinen ist irgendein verseifbarer Stoff geeignet.
• Als geeignete nicht wässerige Träger, die benutzt werden können, mögen die folgenden genannt sein: Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Soyabohnenöl, Rizinusöl, Erdnußöl und Erdnußöl plus 5s/o hydriertem Erdnußöl. Viele organische Lösungsmittel können ebenfalls benutzt werden. Beispiele für die letzteren sind: Äthyloleat, Athyl-a-phenylbutyrat, Dibutylsebacat und Isoamylsalicylat.
• Die vorliegende Erfindung ist besonders bei antibiotischen Stoffen anwendbar und speziell bei Penicillin in allen seinen verschiedenen Formen wie Penicillin G, F, K, X, und seinen amorphen Stoffen und Gemischen. Die Verwendung verschiedener Salze und Derivate des Penicillins liegt auch im Bereich der Erfindung, z. B. Aminsalze des Penicillins und im besonderen das Salz des Penicillins mit p-Amino-benzoyl-diäthyl-amino-äthanol.
• Für Injektionszwecke sind natürlich NIineralöle usw. nicht geeignet. Zusätzlich zu dem p-Aminobenzoyl-diäthyl-amino-äthanol-Salz des Penicillins sind auch Salze des Penicillins mit Calcium Natrium, -Cyclohexylcyclohexyl-Ammonium. Aluminium und Zirkon als brauchbar für die Erfindung ermittelt worden.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metallsalz einer Fettsäure einem Pflanzenöl bei Temperaturen, die nicht oberhalb 800 liegen, zugemischt und das Gemisch aus Fettsäuresalz und Öl langsam auf eine Temperatur von etwa I300 erhitzt wird, wobei die Geschwindigkeit 2 bis 30 je Minute nicht übersteigt, um das Öl zu gelieren, worauf das gelierte Öl auf Raumtemperatur gekühlt und dann das Arzneimittel darin dispergiert wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß als Pflanzenöl Erdnußöl verwendet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Arzneimittel ein Salz des Penicillins zugesetzt wird, z. B. mit p-Amino-benzoyl-diäthyl-amino-äthanol.
4. 4. Verfahren nach Ansprnch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz ein Aluminiumsalz einer Fettsäure, z. B. Aluminiummonostearat, verwendet wird.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 849 105; »Kolloid-Zeitschrift«, 5I, I930, S. 39; »Farbenzeitung«, 36 (1931), S. 2050, 2086, 2122; Prospekt der Mallinckrodt Chemical Works, St. Louis, über »Metallseifen« (I946) S. 2; »Science«, Bd. IOI (1945), S. 448; Laneet, Bd. 250 (I946), S. 526; Bd. 249 (1945), S. 778; Nature, Bd. I58 (I946), S. 132.