DE956291T1 - Galanin galr3 rezeptor-kodierende dna und anwendungen - Google Patents
Galanin galr3 rezeptor-kodierende dna und anwendungenInfo
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Claims (227)
1. Isolierte Nucleinsäure, die einen GALR3-Rezeptor codiert.
2. Nucleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Nucleinsäure DNA ist.
3. DNA nach Anspruch 2, wobei die DNA eine cDNA ist.
4. DNA nach Anspruch 2, wobei die DNA eine genomische DNA ist.
5. Nucleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Nucleinsäure RNA ist.
6. Nucleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Nucleinsäure einen Vertebraten-GALR3-Rezeptor
codiert.
7. Nucleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Nucleinsäure einen Säuger-GALR3-Rezeptor
codiert.
8. Nucleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Nucleinsäure einen Ratten-GALR3-Rezeptor
codiert.
9. Nucleinsäure nach Anspruch 1, wobei die Nucleinsäure einen menschlichen
GALR3-Rezeptor codiert.
10. Nucleinsäure nach Anspruch 7, wobei die Nucleinsäure einen Rezeptor
codiert, der durch eine Aminosäuresequenz im Transmembran-Bereich gekennzeichnet ist, die eine Homologie von 70 % oder mehr zur
Aminosäuresequenz im Transmembran-Bereich des Ratten-GALR3-Rezeptors und eine Homologie von weniger als 70 % zur
Aminosäuresequenz im Transmembran-Bereich eines jeden GALR1-Rezeptors
besitzt.
11. Nucleinsäure nach Anspruch 7, wobei die Nucleinsäure einen Säuger-GALR3-Rezeptor
codiert, der im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz besitzt wie der durch das Piasmid K1086 (ATCC-Hinterlegungsnr.
97747) codierte GALR3-Rezeptor.
12. Nucleinsäure nach Anspruch 8, wobei die Nucleinsäure einen Ratten-GALR3-Rezeptor
codiert, der eine durch das Piasmid K1086 (ATCC-Hinterlegungsnr. 97747) codierte Aminosäuresequenz besitzt.
13. Nucleinsäure nach Anspruch 8, wobei die Nucleinsäure einen Ratten-GALR3-Rezeptor
codiert, der im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz besitzt wie die in der Figur 2 (Seq. ID Nr. 2) gezeigte
Aminosäuresequenz.
14. Nucleinsäure nach Anspruch 8, wobei die Nucleinsäure einen Ratten-GALR3-Rezeptor
codiert, der die in Figur 2 (Seq. ID Nr. 2) gezeigte Aminosäuresequenz besitzt.
15. Nucleinsäure nach Anspruch 7, wobei die Nucleinsäure einen Säuger-Galanin-Rezeptor
codiert, der im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz besitzt wie der durch das Piasmid pEXJ-hGalR3
(ATCC-Hinterlegungsnr. 97827) codierte GALR3-Rezeptor.
16. Nucleinsäure nach Anspruch 9, wobei die Nucleinsäure einen menschlichen
Galanin-Rezeptor codiert, der eine durch das Piasmid pEXJ-hGalR3 (ATCC-Hinterlegungsnr.
97827) codierte Aminosäuresequenz besitzt.
17. Nucleinsäure nach Anspruch 9, wobei der menschliche GALR3-Rezeptor
eine Sequenz besitzt, die im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz wie die in der in Figur 4 gezeigte Sequenz (Seq. ID Nr. 4) von Aminosäure 60
bis Aminosäure 427 umfaßt.
18. Nucleinsäure nach Anspruch 17, wobei der menschliche GALR3-Rezeptor
eine Sequenz besitzt, die die in Figur 4 gezeigte Sequenz (Seq. ID Nr. 4) von
Aminosäure 60 bis Aminosäure 427 umfaßt.
19. Isolierte Nucleinsäure, die einen modifizierten GALR3-Rezeptor codiert, der
sich vom GALR3-Rezeptor durch Aminosäure(n)-Deletion, -Austausch oder Addition
in der dritten intrazellulären Domäne unterscheidet.
20. Nucleinsäure nach Anspruch 19, wobei sich der modifizierte GALR3-Rezeptor
durch eine Deletion in der dritten intrazellulären Domäne unterscheidet.
21. Nucleinsäure nach Anspruch 19, wobei sich der modifizierte GALR3-Rezeptor
durch einen Austausch oder eine Addition in der dritten intrazellulären Domäne unterscheidet.
22. Gereinigtes GALR3-Rezeptor-Protein.
23. Vektor, der die Nucleinsäure nach Anspruch 1 umfaßt.
24. Vektor, der die Nucleinsäure nach Anspruch 9 umfaßt.
25. Vektor nach Anspruch 23, der für die Expression in einer Bakterienzelle
angepaßt ist und die zur Expression der Nucleinsäure in der Bakterienzelle notwendigen regulatorischen Elemente umfaßt, die funktionell mit der einen
GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure verknüpft sind, um deren Expression zu ermöglichen.
26. Vektor nach Anspruch 23, der für die Expression in einer Amphibienzelle
angepaßt ist und die zur Expression der Nucleinsäure in der Amphibienzelle notwendigen regulatorischen Elemente umfaßt, die funktionell mit der einen
GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure verknüpft sind, um deren Expression zu ermöglichen.
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27. Vektor nach Anspruch 23, der für die Expression in einer Hefezelle angepaßt
ist und die zur Expression der Nucleinsäure in der Hefezelle notwendigen regulatorischen Elemente umfaßt, die funktionell mit der einen GALR3-Rezeptor
codierenden Nucleinsäure verknüpft sind, um deren Expression zu ermöglichen.
28. Vektor nach Anspruch 23, der für die Expression in einer Insektenzelle
angepaßt ist und die zur Expression der Nucleinsäure in der Insektenzelle notwendigen regulatorischen Elemente umfaßt, die funktionell mit der den
GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure verknüpft sind, um deren Expression zu ermöglichen.
29. Vektor nach Anspruch 28, der ein Baculovirus ist.
30. Vektor nach Anspruch 23, der für die Expression in einer Säugerzelle
angepaßt ist und die zur Expression der Nucleinsäure in der Säugerzelle notwendigen regulatorischen Elemente umfaßt, die funktionell mit der einen
GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure verknüpft sind, um deren Expression zu ermöglichen.
31. Vektor nach Anspruch 23, wobei der Vektor ein Plasmid ist.
32. Plasmid nach Anspruch 31 mit der Bezeichnung K1086 (ATCC-Hinterlegungsnr.
97747).
33. Plasmid nach Anspruch 31 mit der Bezeichnung pEXJ-hGalR3 (ATCC-Hinterlegungsnr.
97827).
34. Plasmid nach Anspruch 31 mit der Bezeichnung pEXJ-RGalR3T (ATCC-Hinterlegungsnr.
97826).
35. Zelle, die den Vektor nach Anspruch 23 umfaßt.
36. Zelle nach Anspruch 35, wobei die Zelle keine Säugerzelle ist.
37. Zelle nach Anspruch 36, wobei die Nicht-Säugerzelle eine Xenopus-Oocyten-ZeIIe
oder eine Xenopus melanophore-Zelle ist.
38. Zelle nach Anspruch 35, wobei die Zelle eine Säugerzelle ist.
39. Säugerzelle nach Anspruch 38, wobei die Zelle eine COS-7-Zelle, eine
menschliche embryonale Nierenzelle 293, eine NIH-3T3-Zelle, eine Maus-YI-ZeIIe,
eine LM (tk-)-Zelle oder eine CHO-ZeIIe ist.
40. Menschliche embryonale Nierenzelle 293 nach Anspruch 39 mit der
Bezeichnung 293-rGalR3-105 (ATCC-Hinterlegungsnr. CRL-12287).
41. LM (tk-)-Zelle nach Anspruch 39 mit der Bezeichnung L-hGalR3-228 (ATCC-Hinterlegungsnr.
CRL-12373).
42. Insektenzelle, die den Vektor nach Anspruch 28 umfaßt.
43. Insektenzelle nach Anspruch 42, wobei die Insektenzelle eine Sf9-Zelle ist.
44. Insektenzelle nach Anspruch 42, wobei die Insektenzelle eine Sf21-Zelle ist.
45. Membranpräparation, isoliert aus Zellen nach Anspruch 35 oder 42.
46. Nucleinsäuresonde, mindestens 15 Nucleotide umfassend, die spezifisch mit
einer einen GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure hybridisiert, wobei die Sonde eine einzigartige Sequenz besitzt, entsprechend einer in einem
der zwei Nucleinsäurestränge vorhandenen Sequenz, die den im Plasmid K1086 enthaltenen GALR3-Rezeptor codiert.
47. Nucleinsäuresonde, mindestens 15 Nucleotide umfassend, die spezifisch mit
einer einen GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure hybridisiert, wobei die Sonde eine einzigartige Sequenz besitzt, entsprechend einer Sequenz,
die vorhanden ist in (a) der Nucleinsäure, die in Figur 1 (Seq. ID Nr. 1)
6 "D:E:/:E:P;O^H2 91
gezeigt ist, oder (b) dem reversen Komplement der Nucleinsäuresequenz,
die in Fig. 1 (Seq. ID Nr. 1) gezeigt ist.
48. Nucleinsäuresonde, mindestens 15 Nucleotide umfassend, die spezifisch mit
einer einen GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure hybridisiert, wobei die Sonde eine einzigartige Sequenz besitzt, entsprechend der in einem der
zwei Nucleinsäuresträngen vorhandenen Sequenz, die den im Plasmid pEXJ-hGalR3 enthaltenen GALR3-Rezeptor codiert.
49. Nucleinsäuresonde, mindestens 15 Nucleotide umfassend, die spezifisch mit
einer einen GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure hybridisiert, wobei die Sonde eine einzigartige Sequenz besitzt, entsprechend einer Sequenz,
die vorhanden ist in (a) der Nucleinsäuresequenz, die in Figur 3 (Seq. ID Nr.
3) gezeigt ist, oder (b) dem reversen Komplement der Nucleinsäuresequenz, die in Figur 3 (Seq. ID Nr. 3) gezeigt ist.
50. Nucleinsäuresonde nach Anspruch 48 oder 49, wobei die Nucleinsäure DNA
ist.
51. Nucleinsäuresonde nach Anspruch 48 oder 49, wobei die Nucleinsäure RNA
ist.
52. Nucleinsäuresonde, umfassend ein Nucleinsäuremolekül von mindestens 15
Nucleotiden, das komplementär zu einem einzigartigen Fragment der Sequenz eines Nucleinsäuremoleküls ist, das einen GALR3-Rezeptor
codiert.
53. Nucleinsäuresonde, umfassend ein Nucleinsäuremolekül von mindestens 15
Nucleotiden, das komplementär zur Antisense-Sequenz eines einzigartigen Fragments der Sequenz eines Nucleinsäuremoleküls ist, das einen GALR3-Rezeptor
codiert.
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54. Antisense-Oligonucleotid, das eine Sequenz besitzt, die in der Lage ist,
spezifisch an die RNA nach Anspruch 5 zu hybridisieren, um die Translation der RNA zu verhindern.
55. Antisense-Oligonucleotid, das eine Sequenz besitzt, die in der Lage ist,
spezifisch an die genomische DNA nach Anspruch 4 zu hybridisieren.
56. Antisense-Oligonucleotid, entweder nach Anspruch 54 oder 55, wobei das
Oligonucleotid chemisch modifizierte Nucleotide oder Nucleotid-Analoga umfaßt.
57. Antikörper, der in der Lage ist, an einen durch die Nucleinsäure nach
Anspruch 1 codierten GALR3-Rezeptor zu binden.
58. Antikörper nach Anspruch 57, wobei der GALR3-Rezeptor ein menschlicher
GALR3-Rezeptor ist.
59. Antikörper, der in der Lage ist, die Bindung des Antikörpers nach Anspruch
57 an den GALR3-Rezeptor kompetitiv zu hemmen.
60. Antikörper nach Anspruch 57, wobei der Antikörper ein monoclonaler
Antikörper ist.
61. Monoclonaler Antikörper nach Anspruch 60, der gegen ein Epitop eines auf
der Oberfläche einer GALR3-Rezeptor exprimierenden Zelle vorhandenen
GALR3-Rezeptors gerichtet ist.
62. Arzneimittel, umfassend eine Menge des Oligonucleotids nach Anspruch 54,
das in der Lage ist, die Zellmembran zu durchdringen, die wirksam die Expression eines GALR3-Rezeptors verhindern kann, und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger, der in der Lage ist, die Zellmembran zu durchdringen.
63. Arzneimittel nach Anspruch 62, wobei das Oligonucleotid an eine Substanz
gebunden ist, die mRNA inaktiviert.
64. Arzneimittel nach Anspruch 63, wobei die Substanz, die mRNA inaktiviert,
ein Ribozym ist.
65. Arzneimittel nach Anspruch 62, wobei der pharmazeutisch verträgliche
Träger eine Struktur umfaßt, die an einen Rezeptor auf einer Zelle bindet, der in der Lage ist, von Zellen nach Bindung an die Struktur aufgenommen zu
werden.
66. Arzneimittel nach Anspruch 65, wobei der pharmazeutisch verträgliche
Träger in der Lage ist, einen Rezeptor zu binden, der spezifisch für einen ausgewählten Zelltyp ist.
67. Arzneimittel, umfassend eine Menge des Antikörpers nach Anspruch 57, die
wirksam ist, um die Bindung eines Liganden an den GALR3-Rezeptor zu blockieren, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
68. Transgener nicht-menschlicher Säuger, der DNA exprimiert, die einen
GALR3-Rezeptor nach Anspruch 1 codiert.
69. Transgener nicht-menschlicher Säuger, der einen homologen Rekombinations-Knock Out des nativen GALR3-Rezeptors umfaßt.
70. Transgener nicht-menschlicher Säuger, dessen Genom eine Antisense-DNA
umfaßt, die komplementär zur GALR3-Rezeptor codierenden DNA nach Anspruch 1 ist, die so angeordnet ist, daß sie in Antisense-mRNA
transkribiert werden kann, die komplementär zur einen GALR3-Rezeptor codierenden mRNA ist und welche mit einer einen GALR3-Rezeptor
codierenden mRNA hybridisiert, wodurch deren Translation vermindert wird.
nc/CD ft QS ß 7 Q1 &tgr;1
71. Transgener nicht-menschlicher Sauger nach einem der Ansprüche 68 oder
69, wobei die einen GALR3-Rezeptor codierende DNA zusätzlich einen induzierbaren Promotor umfaßt.
72. Transgener nicht-menschlicher Sauger nach einem der Ansprüche 68 oder
69, wobei die einen GALR3-Rezeptor codierende DNA zusätzlich gewebespezifische regulatorische Elemente umfaßt.
73. Transgener nicht-menschlicher Sauger nach einem der Ansprüche 68, 69
oder 70, wobei der transgene nicht-menschliche Sauger eine Maus ist.
74. Verfahren zur Identifizierung einer chemischen Verbindung, die spezifisch an
einen GALR3-Rezeptor bindet, umfassend das Inkontaktbringen von Zellen,
die DNA enthalten, die den GALR3-Rezeptor codiert und auf der Zelloberfläche exprimiert wird, wobei diese Zellen normalerweise den
GALR3-Rezeptor nicht exprimieren, mit der Verbindung unter Bedingungen,
die für die Bindung geeignet sind, und Nachweis der spezifischen Bindung der chemischen Verbindung an den GALR3-Rezeptor.
75. Verfahren zur Identifizierung einer chemischen Verbindung, die spezifisch an
einen GALR3-Rezeptor bindet, umfassend das Inkontaktbringen einer Membranfraktion eines Zellextraktes von Zellen, die DNA enthalten, die den
GALR3-Rezeptor codiert und auf ihrer Zelloberfläche exprimiert wird, wobei diese Zellen normalerweise den GALR3-Rezeptor nicht exprimieren, mit der
Verbindung unter Bedingungen, die für die Bindung geeignet sind, und Nachweis der spezifischen Bindung der chemischen Verbindung an den
GALR3-Rezeptor.
76. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei der GALR3-Rezeptor ein
Säuger-GALR3-Rezeptor ist.
77. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei der GALR3-Rezeptor im
wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz hat, wie die durch das Plasmid K1086 (ATCC-Hinterlegungsnr. 97747) codierte.
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OE/EP O 9562"91 Tl
78. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei der GALR3-Rezeptor im
wesentlichen die gleiche Sequenz besitzt wie die in Figur 2 (SEQ ID Nr. 2)
gezeigte Aminosäuresequenz.
79. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei der GALR3-Rezeptor die in
Figur 2 (SEQ ID Nr. 2) gezeigte Aminosäuresequenz besitzt.
80. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei der GALR3-Rezeptor im
wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie die durch das Plasmid pEXJ-hGalR3 (ATCC-Hinterlegungsnr. 97827) codierte.
81. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei der GALR3-Rezeptor eine
Sequenz besitzt, die im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz wie eine in Figur 4 (SEQ ID Nr. 4) gezeigte Sequenz von Aminosäure 60 bis
Aminosäure 427 umfaßt.
82. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei der GALR3-Rezeptor eine
Sequenz besitzt, die eine in Figur 4 (SEQ ID Nr. 4) gezeigte Sequenz von
Aminosäure 60 bis Aminosäure 427 umfaßt.
83. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, wobei die Zellen mit dem Plasmid
pEXJ-RgalR3T (ATCC-Hinterlegungsnr. 97826) transfiziert werden.
84. Verfahren nach Anspruch 81, wobei von der Verbindung nicht vorher bekannt
war, daß sie an den GALR3-Rezeptor bindet.
85. Verbindung, bestimmt nach einem Verfahren nach Anspruch 84.
86. Verfahren nach Anspruch 81, wobei die Zelle eine Insektenzelle ist.
87. Verfahren nach Anspruch 81, wobei die Zelle eine Säugerzelle ist.
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88. Verfahren nach Anspruch 87, wobei die Zelle der Herkunft nach nichtneuronal ist.
89. Verfahren nach Anspruch 88, wobei die nicht-neuronale Zelle eine COS-7-ZeIIe,
menschliche embryonale Nierenzelle 293, eine CHO-ZeIIe, eine NIH-3T3-Zelle, eine Maus-Y1-Zelle oder LM (tk-)-Zelle ist.
90. Verfahren nach Anspruch 87, wobei von der Verbindung vorher nicht bekannt
war, daß sie an den GALR3-Rezeptor bindet.
91. Verbindung, bestimmt durch das Verfahren nach Anspruch 90.
92. Verfahren mit Hilfe kompetitiver Bindung zur Identifizierung einer chemischen
Verbindung, die spezifisch an den GALR3-Rezeptor bindet, umfassend das getrennte Inkontaktbringen von Zellen, die auf ihrer Oberfläche den GALR3-Rezeptor
exprimieren, wobei solche Zellen normalerweise den GALR3-Rezeptor
nicht exprimieren, mit beiden, der chemischen Verbindung und einer zweiten chemischen Verbindung, von der bekannt ist, daß sie an den
Rezeptor bindet, und mit nur der zweiten chemischen Verbindung unter Bedingungen, die geeignet sind zur Bindung der beiden Verbindungen, und
Nachweis der spezifischen Bindung der chemischen Verbindung an den GALR3-Rezeptor, wobei eine Abnahme der Bindung der zweiten chemischen
Verbindung an den GALR3-Rezeptor in Gegenwart der chemischen Verbindung anzeigt, daß die chemische Verbindung an den GALR3-Rezeptor
bindet.
93. Verfahren mit Hilfe kompetitiver Bindung zur Identifizierung einer chemischen
Verbindung, die spezifisch an den humanen GALR3-Rezeptor bindet, umfassend das getrennte Inkontaktbringen einer Membranfraktion von
Zellextrakten von Zellen, die auf ihrer Oberfläche den GALR3-Rezeptor exprimieren, wobei diese Zellen normalerweise den GALR3-Rezeptor nicht
exprimieren, mit beiden, der chemischen Verbindung und einer zweiten chemischen Verbindung, von der bekannt ist, daß sie an den Rezeptor
bindet, und mit nur der zweiten chemischen Verbindung unter Bedingungen,
.:D€/.E. Rs 0.9.5 &bgr; 2 91 Tl
die geeignet sind zur Bindung der beiden Verbindungen, und Nachweis der
spezifischen Bindung der chemischen Verbindung an den GALR3-Rezeptor, wobei eine Abnahme der Bindung der zweiten chemischen Verbindung an
den GALR3-Rezeptor in Gegenwart der chemischen Verbindung anzeigt, daß die chemische Verbindung an den GALR3-Rezeptor bindet.
94. Verfahren nach Anspruch 92 oder 93, wobei der GALR3-Rezeptor ein
Säuger-GALR3-Rezeptor ist.
95. Verfahren nach Anspruch 94, wobei der GALR3-Rezeptor im wesentlichen
die gleiche Aminosäuresequenz besitzt wie die durch das Plasmid K1086
(ATCC-Hinterlegungsnr. 97747) codierte.
96. Verfahren nach Anspruch 92 oder 93, wobei der GALR3-Rezeptor im
wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie in Figur 2 (SEQ ID No. 2) gezeigt.
97. Verfahren nach einem der Ansprüche 92 oder 93, wobei der GALR3-Rezeptor
die Aminosäuresequenz besitzt, wie in Figur 2 (SEQ ID Nr. 2) gezeigt.
98. Verfahren nach Anspruch 92 oder 93, wobei der GALR3-Rezeptor im
wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie die durch das Plasmid pEXJ-hGalR3 (ATCC-Hinterlegungsnr. 97827) codierte.
99. Verfahren nach Anspruch 92 oder 93, wobei der GALR3-Rezeptor eine
Sequenz besitzt, die im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz wie die in Figur 4 gezeigte Sequenz (SEQ ID Nr. 4) von Aminosäure 60 bis
Aminosäure 427 umfaßt.
100. Verfahren nach Anspruch 92 oder 93, wobei der GALR3-Rezeptor eine
Sequenz besitzt, die die in Figur 4 gezeigte Sequenz (SEQ ID Nr. 4) von
Aminosäure 60 bis Aminosäure 427 umfaßt.
101. Verfahren nach Anspruch 92 oder 93, wobei die Zellen mit dem Plasmid
pEXJ-RgalR3T (ATCC-Hinterlegungsnr. 97826) transfiziert werden.
102. Verfahren nach Anspruch 100, wobei die Zelle eine Insektenzelle ist
103. Verfahren nach Anspruch 100, wobei die Zelle eine Säugerzelle ist.
104. Verfahren nach Anspruch 103, wobei die Zelle der Herkunft nach nichtneuronal ist.
105. Verfahren nach Anspruch 103, wobei die nicht-neuronale Zelle eine COS-7-ZeIIe,
menschliche embryonale Nierenzelle 293, eine CHO-ZeIIe, eine NIH-3T3-Zelle, eine Maus-Y1-Zelle oder LM (tk-)-Zelle ist.
106. Verfahren nach Anspruch 102, wobei von der Verbindung nicht zuvor
bekannt ist, daß sie an den GAL3-Rezeptor bindet.
107. Verbindung, bestimmt durch das Verfahren nach Anspruch 106.
108. Durchmusterungsverfahren zur Identifizierung einer Verbindung, die
spezifisch an den GALR3-Rezeptor bindet, aus einer Vielzahl von chemischen Verbindungen, von denen nicht bekannt ist, daß sie an den
GALR3-Rezeptor binden, umfassend
(a) Inkontaktbringen von Zellen, die mit DNA, die den GALR3-Rezeptor
codiert, transfiziert sind und diesen exprimieren, mit einer Verbindung,
von der bekannt ist, daß sie spezifisch an den GALR3-Rezeptor bindet;
(b) Inkontaktbringen der Präparation von Schritt (a) mit einer Vielzahl von
Verbindungen, von denen nicht bekannt ist, daß sie spezifisch an den GALR3-Rezeptor binden, unter Bedingungen, die die Bindung von
Verbindungen erlauben, von denen bekannt ist, daß sie an den GALR3-Rezeptor binden;
(c) Bestimmen, ob die Bindung einer Verbindung, von der bekannt ist, daß
sie an den GALR3-Rezeptor bindet, in Gegenwart der Verbindungen
DE/EP.O 856291 T1
reduziert ist, bezogen auf die Bindung der Verbindung in Abwesenheit
der Vielzahl von Verbindungen und, sofern dies der Fall ist,
(d) getrenntes Bestimmen der Bindung an den GALR3-Rezeptor einer jeden Verbindung, die in der Vielzahl der Verbindungen enthalten ist, um dadurch die Verbindung, die spezifisch an den GALR3-Rezeptor bindet, zu identifizieren.
(d) getrenntes Bestimmen der Bindung an den GALR3-Rezeptor einer jeden Verbindung, die in der Vielzahl der Verbindungen enthalten ist, um dadurch die Verbindung, die spezifisch an den GALR3-Rezeptor bindet, zu identifizieren.
109. Durchmusterungsverfahren einer Vielzahl von chemischen Verbindungen,
von denen nicht bekannt ist, daß sie an den GALR3-Rezeptor binden, zur Identifizierung einer Verbindung, die spezifisch an den GALR3-Rezeptor
bindet, umfassend:
(a) Herstellen eines Zellextraktes von Zellen, transfiziert mit und DNA-exprimierend,
die den GALR3-Rezeptor codiert, Isolieren einer Membranfraktion aus dem Zellextrakt, Inkontaktbringen der
Membranfraktion mit einer Verbindung, von der bekannt ist, daß sie spezifisch an den GALR3-Rezeptor bindet;
(b) Inkontaktbringen der Präparation von Schritt (a) mit der Vielzahl von
Verbindungen, von denen nicht bekannt ist, daß sie spezifisch an den GALR3-Rezeptor binden, unter Bedingungen, die die Bindung von
Verbindungen erlauben, von denen bekannt ist, daß sie an den GALR3-Rezeptor binden;
(c) Bestimmen, ob die Bindung einer Verbindung, von der die bekannt ist,
daß sie an den GALR3-Rezeptor bindet, in Gegenwart der Verbindungen reduziert ist, bezogen auf die Bindung der Verbindung in
Abwesenheit der Vielzahl von Verbindungen und, sofern dies der Fall ist,
(d) getrenntes Bestimmen der Bindung an den GALR3-Rezeptor einer jeden Verbindung, die in der Vielzahl der Verbindungen enthalten ist,
um dadurch die Verbindung, die spezifisch an den GALR3-Rezeptor bindet, zu identifizieren.
110. Verfahren nach einem der Ansprüche 108 oder 109, wobei der GALR3-Rezeptor
ein Säuger-GALR3-Rezeptor ist.
111. Verfahren nach einem der Ansprüche 108 oder 109, wobei die Zelle eine
Säugerzelle ist.
112. Verfahren nach Anspruch 111, wobei die Säugerzelle der Herkunft nach
nicht-neuronal ist.
113. Verfahren nach Anspruch 112, wobei die nicht-neuronale Zelle eine COS-7-ZeIIe,
eine menschliche embryonale Nierenzelle 293, eine LM(tk-)-Zelle, eine
CHO-ZeIIe, eine Maus-Y1-Zelle oder eine NIH-3T3-Zelle ist.
114. Verfahren zum Nachweis der Expression eines GALR3-Rezeptors durch
Nachweis der Gegenwart von mRNA, die den GALR3-Rezeptor codiert,
umfassend das Gewinnen der Gesamt-mRNA aus der Zelle und Inkontaktbringen der so erthaltenen mRNA mit der Nucleinsäuresonde nach
Anspruch 48 unter Hybridisierungsbedingungen, Nachweis der Gegenwart
von an die Sonde hybridisierter mRNA, und dadurch Nachweis der Expression des GALR3-Rezeptors durch die Zelle.
115. Verfahren zum Nachweis der Gegenwart eines GALR3-Rezeptors auf der
Oberfläche einer Zelle, umfassend das Inkontaktbringen der Zelle mit dem Antikörper nach Anspruch 57 unter Bedingungen, die die Bindung des
Antikörpers an den Rezeptor erlauben, Nachweis der Gegenwart des an die Zelle gebundenen Antikörpers und dadurch Nachweis der Gegenwart eines
GALR3-Rezeptors auf der Oberfläche der Zelle.
116. Verfahren zur Bestimmung der physiologischen Effekte von verschiedenen
Aktivitätshöhen des GALR3-Rezeptors, umfassend die Herstellung eines transgenen nicht-menschlichen Säugers nach Anspruch 71, dessen GALR3-Rezeptor-Aktivitätshöhen
durch den Einsatz eines induzierbaren Promotors, der die GALR3-Rezeptor-Expression reguliert, variieren.
117. Verfahren zur Bestimmung der physiologischen Effekte von verschiedenen
GALR3-Rezeptor-Aktivitätshöhen, umfassend die Herstellung einer Reihe
von transgenen nicht-menschlichen Säugern nach Anspruch 71, wobei jeder
eine unterschiedliche Menge an GALR3-Rezeptor exprimiert.
118. Verfahren zur Identifizierung eines Antagonisten, der in der Lage ist, eine
Anomalität zu lindern, wobei die Anomalität durch das Vermindern der Aktivität des GALR3-Rezeptors gelindert wird, umfassend die Verabreichung
einer Verbindung an den transgenen nicht-menschlichen Säuger nach einem
der Ansprüche 68, 71, 72 oder 73, und Bestimmung, ob die Verbindung die
physischen und verhaltenstechnischen Anomalitäten, die der transgene
nicht-menschliche Sauger als ein Ergebnis der Überaktivität des GALR3-Rezeptors
zeigt, lindert, wobei Linderung der Anomalität die Verbindung als einen Antagonisten identifiziert.
119. Antagonist, identifiziert durch das Verfahren nach Anspruch 118.
120. Arzneimittel, das einen Antagonisten, identifiziert durch das Verfahren nach
Anspruch 119, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
121. Verfahren zur Behandlung einer Anomalität in einem Individuum, wobei die
Anomalität durch die Abnahme der Aktivität des GALR3-Rezeptors gelindert wird, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge des
Arzneimittels nach Anspruch 120 an das Individuum und dadurch Behandlung der Anomalität.
122. Verfahren zur Identifizierung eines Agonisten, der in der Lage ist, eine
Anomalität in einem Individuum zu lindern, wobei die Anomalität durch die Erhöhung der Aktivität eines GAL3-Rezeptors gelindert wird, umfassend die
Verabreichung einer Verbindung an einen transgenen nicht-menschlichen Säuger nach einem der Ansprüche 68, 71, 72 oder 73 und Bestimmung, ob
die Verbindung die physischen und verhaltenstechnischen Anomalitäten, die von dem transgenen nicht-menschlichen Sauger gezeigt werden, lindert,
wobei die Linderung der Anomalität die Verbindung als einen Agonisten identifiziert.
123. Agonist, identifiziert durch das Verfahren nach Anspruch 122.
124. Arzneimittel, das einen Agonisten, identifiziert durch ein Verfahren nach
Anspruch 122, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
125. Verfahren zur Behandlung einer Anomalität in einem Individuum, wobei die
Anomalität durch Erhöhung der Aktivität des GALR3-Rezeptors gelindert wird,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge des Arzneimittels nach Anspruch 124 an das Individuum und dadurch Behandhjng der Anomalität.
126. Verfahren zur Diagnose einer Prädisposition für eine Störung, die verbunden
ist mit der Aktivität eines spezifischen menschlichen GALR3 Rezeptorallels, umfassend
(a) Gewinnung von DNA von Individuen, die an der Störung leiden;
(b) Durchführung eines Restriktionsverdaus der DNA mit einer Reihe von
Restriktionsenzymen;
(c) Elektrophoretische Auftrennung der entstandenen DNA-Fragmente auf
einem nach Größe auftrennenden Gel;
(d) Inkontaktbringen des erhaltenen Gels mit einer Nucleinsäuresonde, die
in der Lage ist, spezifisch mit einer einzigartigen Sequenz zu hybridisieren, die enthalten ist in der Sequenz eines
Nucleinsäuremoleküls, das den menschlichen GALR3-Rezeptor codiert, und die mit einem nachweisbaren Marker markiert ist;
(e) Nachweis der markierten Banden, die mit der den menschlichen GALR3-Rezeptor nach Anspruch 9 codierenden DNA hybridisierten und
mit einem nachweisbarem Marker gekennzeichnet sind, um ein einzigartiges Bandenmuster zu erzielen, das spezifisch für die DNA von
Individuen ist, die an der Störung leiden;
(f) Herstellung von DNA, die nach den Schritten (a) bis (e) zur Diagnose
erhalten wurde; und
(g) Vergleich des einzigartigen Bandenmusters, das spezifisch ist für die
DNA der Individuen, die an der Störung leiden, von Schritt (e) und für die DNA, die zur Diagnose nach Schritt (f) erhalten wurde, um zu
bestimmen, ob die Muster die gleichen oder unterschiedlich sind und
dadurch eine Prädisposition für die Störung zu diagnostizieren, wenn
die Muster die gleichen sind.
127. Verfahren nach Anspruch 126, wobei eine Fehlfunktion diagnostiziert wird, die
verbunden ist mit der Aktivität eines spezifischen menschlichen GALR3-Rezeptorallels.
128. Verfahren zur Herstellung des gereinigten GALR3-Rezeptors nach Anspruch
22, das umfaßt: :
(a) Induzieren von Zellen, den GALR3-Rezeptor zu exprimieren;
(b) Gewinnen des Rezeptors aus den induzierten Zellen; und
(c) Reinigung des so gewonnenen Rezeptors.
129. Verfahren zur Herstellung des gereinigten GALR3-Rezeptors nach Anspruch
22, das umfaßt:
(a) Insertion der den GALR3-Rezeptor codierenden Nucleinsäure in einen
geeigneten Vektor;
(b) Einführen des erhaltenen Vektors in eine geeignete Wirtszelle;
(c) Überführen der erhaltenen Zelle in geeignete Bedingungen, um die
Herstellung des isolierten GALR3-Rezeptors zu erlauben;
(d) Gewinnen des von den erhaltenen Zellen hergestellten Rezeptors; und
(e) Reinigung des so gewonnenen Rezeptors.
130. Verfahren zur Veränderung des Ernährungsverhaltens eines Individuums
umfassend die Verabreichung einer Menge einer Verbindung, die ein GALR3-Rezeptor-Agonist
oder -Antagonist ist, an das Individuum, die wirksam ist, den Verzehr von Nahrung durch das Individuum zu steigern oder zu
vermindern, um dadurch das Ernährungsverhalten des Individuums zu verändern.
131. Verfahren nach Anspruch 130, wobei die Verbindung ein GALR3-Rezeptorantagonist
ist und die Menge wirksam ist, um den Nahrungsverzehr des Individuums zu vermindern.
DE/E.P &agr; S.56..29.1 &Tgr;1
132. Verfahren nach Anspruch 130 oder 131, wobei die Verbindung in Kombination
mit Nahrung verabreicht wird.
133. Verfahren nach Anspruch 130, wobei die Verbindung ein GALR3-Rezeptoragonist
ist und die Menge wirksam ist, um den Nahrungsverzehr des Individuums zu steigern.
134. Verfahren nach einem der Ansprüche 130 oder 131, wobei die Verbindung in
Kombination mit Nahrung verabreicht wird.
135. Verfahren nach Anspruch 130, wobei das Individuum ein Vertebrat, ein
Säuger, ein Mensch oder ein Hund ist.
136. Verfahren nach Anspruch 131 oder 133, wobei die Verbindung selektiv an den
GALR3-Rezeptor bindet.
137. Verfahren nach Anspruch 136, wobei die Verbindung an den GALR3-Rezeptor
mit einer Affinität bindet, die mehr als zehnmal größer ist als die Affinität, mit
der die Verbindung an den GALR1-Rezeptor bindet.
138. Verfahren nach Anspruch 136, wobei die Verbindung an den GALR3-Rezeptor
mit einer Affinität bindet, die mehr als zehnfach größer ist als die Affinität, mit
der die Verbindung an den GALR2-Rezeptor bindet.
139. Verfahren zur Bestimmung, ob die Verbindung ein GALR3-Antagonist ist,
umfassend:
(a) Verabreichung eines GALR3-Agonisten an ein Tier und Messung der
Menge der Nahrungsaufnahme in dem Tier;
(b) Verabreichung des GALR3-Agonisten und der Verbindung zusammen an ein zweites Tier und Messung der Nahrungsaufnahme in dem
zweiten Tier; und
(c) Bestimmung, ob die Menge der Nahrungsaufnahme in der Gegenwart
der Verbindung bezogen auf die Menge der Nahrungsaufnahme in
DE/EP 0.9.56.2:ä:t T1
Abwesenheit der Verbindung reduziert ist, so daß dadurch bestimmt wird, ob die Verbindung ein GALR3-Antagonist ist.
140. Verfahren zur Durchmusterung einer Vielzahl von Verbindungen zur
Identifizierung einer Verbindung, die ein GALR3-Antagonist ist, umfassend:
(a) Verabreichung eines GALR3-Agonisten an ein Tier und Messung der
Menge der Nahrungsaufnahme in dem Tier;
(b) Verabreichung des GALR3-Agonisten und mindestens einer Verbindung aus der Vielzahl der Verbindungen an ein zweites Tier und
Messung der Menge der Nahrungsaufnahme in dem Tier;
(c) Bestimmung, ob die Menge der Nahrungsaufnahme in Gegenwart mindestens einer Verbindung aus der Vielzahl bezogen auf die Menge
der Nahrungsaufnahme in Abwesenheit von mindestens einer Verbindung aus der Vielzahl reduziert ist; und sofern dies der Fall ist,
(d) getrennte Bestimmung, ob jede Verbindung ein GALR3-Antagonist ist
gemäß dem Verfahren nach Anspruch 118 und dadurch Identifizierung
einer Verbindung als ein GALR3-Antagonist.
141. Verfahren nach einem der Ansprüche 139 oder 140, wobei der GALR3-Agonist
Galanin ist.
142. Verfahren nach einem der Ansprüche 139 oder 140, wobei das Tier ein nichtmenschlicher Sauger ist.
143. Verfahren nach Anspruch 142, wobei der Sauger ein Nagetier ist.
144. Verfahren nach Anspruch 74 oder 75, ferner umfassend die Bestimmung, ob
die Verbindung selektiv an den GALR3-Rezeptor bindet bezogen auf einen anderen Galanin-Rezeptor.
145. Verfahren nach Anspruch 144, wobei die Bestimmung, ob die Verbindung
selektiv an den GALR3-Rezeptor bindet, umfaßt:
(a) Bestimmung der Bindungsaffinität der Verbindung an den GAL.R3-Rezeptor
und für diesen anderen Galanin-Rezeptor; und
DE/EP O S56 291
(b) Vergleich der so bestimmten Bindungsaffinitäten, wobei das Vorliegen
einer höheren Bindungsaffinität für den GALR3-Rezeptor als für diesen anderen Gaianin-Rezeptor anzeigt, daß die Verbindung selektiv an den
GALR3-Rezeptor bindet.
146. Verfahren nach Anspruch 144, wobei der andere Galanin-Rezeptor ein
GALR1 -Rezeptor ist.
147. Verfahren nach Anspruch 144, wobei der andere Galanin-Rezeptor ein
GALR2-Rezeptor ist.
148. Verfahren zur Verminderung des Ernährungsverhaltens eines Individuums,
umfassend die Verabreichung der Verbindung, die ein GALR3-Rezeptorantagonist, und einer Verbindung, die ein Y5-Rezeptorantagonist ist,
wobei die Menge dieser Antagonisten wirksam ist, um das Ernährungsverhalten des Individuums zu vermindern.
149. Verfahren nach Anspruch 148, wobei der GALR3-Antagonist und der Y5-Antagonist
in Kombination verabreicht werden.
150. Verfahren nach Anspruch 148, wobei der GALR3-Antagonist und der Y5-Antagonist
einmalig verabreicht werden.
151. Verfahren nach Anspruch 148, wobei der GALR3-Antagonist und der Y5-Antagonist
separat verabreicht werden.
152. Verfahren nach Anspruch 151, wobei der GALR3-Antagonist und der Y5-Antagonist
einmalig verabreicht werden.
153. Verfahren nach Anspruch 151, wobei der Galanin-Rezeptorantagonist für etwa
ein bis zwei Wochen verabreicht wird.
154. Verfahren nach Anspruch 151, wobei der Y5-Rezeptor-Antagonist für etwa ein
bis zwei Wochen verabreicht wird.
155. Verfahren nach Anspruch 151, wobei der GALR3-Antagonist und der Y5-Antagonist
abwechselnd verabreicht werden.
156. Verfahren nach Anspruch 155, wobei der GALR3-Antagonist und der Y5-Antagonist
wiederholt verabreicht werden.
157. Verfahren nach Anspruch 155 oder 156, wobei der Galanin-Rezeptorantagonist
für etwa ein bis zwei Wochen verabreicht wird.
158. Verfahren nach Anspruch 155 oder 156, wobei der Y5-Rezeptorantagonist für
etwa ein bis zwei Wochen verabreicht wird.
159. Verfahren nach einem der Ansprüche 148, 149 oder 150 oder 151, wobei die
Verbindung in einem Arzneimittel verabreicht wird, das eine Formulierung mit Langzeitwirkung umfaßt.
160. Verfahren zur Verminderung der Schmerzempfindung in einem Individuum,
umfassend die Verabreichung einer Menge einer Verbindung, die ein GALR3-Rezeptoragonist
ist, die wirksam ist, die Schmerzempfindung in dem Individuum zu vermindern.
161. Verfahren zur Behandlung von Schmerz in einem Individuum, umfassend die
Verabreichung an das Individuum einer Menge einer Verbindung, die ein GALR3-Rezeptoragonist ist, die wirksam ist, um Schmerz in dem Individuum
zu behandeln.
162. Verfahren zur Behandlung von Diabetes in einem Individuum, umfassend die
Verabreichung an das Individuum einer Menge einer Verbindung, die ein GALR3-Rezeptorantagonist ist, die wirksam ist, um Diabetes in dem
Individuum zu behandeln.
163. Verfahren zur Bestimmung, ob eine chemische Verbindung ein GALR3-Rezeptoragonist
ist, umfassend das Inkontaktbringen von Zellen, die mit DNA
DE/E.P a.95e-Z9-.r &Pgr;
transfiziert sind und diese exprimieren, die den GALR3-Rezeptor codiert, mit
der Verbindung unter Bedingungen, die die Aktvierung des GALR3-Rezeptors erlauben, und Nachweis eines Anstiegs in der GALR3-Rezeptoraktivität, um
dadurch zu bestimmen, ob die Verbindung ein GALR3-Rezeptoragonist ist.
164. Verfahren zur Bestimmung, ob eine Verbindung ein GALR3-Rezeptorantagonist
ist, umfassend das Inkontaktbringen von Zellen, die mit DNA transfiziert sind und diese exprimieren, die den GALR3-Rezeptor codiert,
mit der Verbindung in Gegenwart eines bekannten GALR3-Rezeptoragonisten
unter Bedingungen, die die Aktivierung des GALR3-Rezeptors erlauben, und Nachweis einer Verminderung der GALR3-Rezeptoraktivität, um dadurch zu
bestimmen, ob die Verbindung ein GALR3-Rezeptorantagonist ist.
165. Verfahren nach Anspruch 163 oder 164, wobei die Zellen transfiziert sind mit
Nucleinsäure, die GIRK1 und GIRK4 codiert und diese exprimiert.
166. Verfahren nach einem der Ansprüche 163, 164 oder 165, wobei der GALR3-Rezeptor
ein Säuger-GALR3-Rezeptor ist.
167. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines GALR3-Rezeptoragonisten, die
nach dem Verfahren nach Anspruch 163 bestimmt wurde und wirksam ist, um
die Aktivität eines GALR3-Rezeptors zu steigern, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
168. Arzneimittel nach Anspruch 167, wobei der GALR3-Rezeptoragonist nicht
zuvor bekannt ist.
169. Arzneimittel, umfassend eine Menge des GALR3-Rezeptorantagonisten, die
nach dem Verfahren nach Anspruch 164 bestimmt wurde und wirksam ist, um
die Aktivität eines GALR3-Rezeptors zu reduzieren, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
170. Arzneimittel nach Anspruch 169, wobei der GALR3-Rezeptorantagonist nicht
zuvor bekannt ist.
DE/EPO356291T1
171. Verfahren zur Bestimmung, ob eine chemische Verbindung spezifisch an
einen GALR3-Rezeptor bindet und diesen aktiviert, umfassend das Inkontaktbringen von Zellen, die eine second messenger-Antwort
hervorbringen und auf ihrer Oberfläche den GALR3-Rezeptor exprimieren, wobei diese Zellen normalerweise nicht den GALR3-Rezeptor exprimieren, mit
der chemischen Verbindung unter Bedingungen, die geeignet sind für die Aktivierung des GALR3-Rezeptors, und Messung der second messenger-Antwort
in Gegenwart oder Abwesenheit der chemischen Verbindung, wobei eine Änderung in der second messenger-Antwort in Gegenwart der
chemischen Verbindung anzeigt, daß die Verbindung den GALR3-Rezeptor aktiviert.
172. Verfahren nach Anspruch 171, wobei die second messenger-Antwort eine
Kaliumkanal-Aktivierung umfaßt und die Änderung des second messengers ein Anstieg der Höhe des nach innen gerichtetetn Kaliumstroms ist.
173. Verfahren zur Bestimmung, ob eine chemische Verbindung spezifisch an den
GALR3-Rezeptor bindet und seine Aktivierung hemmt, umfassend das getrennte Inkontaktbringen von Zellen, die eine second messenger-Antwort
hervorbringen und auf ihrer Oberfläche den GALR3-Rezeptor exprimieren, wobei diese Zellen normalerweise nicht den GALR3-Rezeptor exprimieren, mit
sowohl der chemischen Verbindung als auch einer zweiten chemischen Verbindung, von der bekannt ist, daß sie den GALR3-Rezeptor aktiviert, und
nur mit der zweiten chemischen Verbindung unter Bedingungen, die geeignet sind zur Aktivierung des GALR3-Rezeptors, und Messung der second
messenger-Antwort in Gegenwart von nur der zweiten chemischen Verbindung und in Gegenwart von beiden, sowohl der zweiten chemischen
Verbindung als auch der chemischen Verbindung, wobei eine kleinere Änderung in der second messenger-Antwort in Gegenwart sowohl der
chemischen Verbindung als auch der zweiten chemischen Verbindung als in Gegenwart von nur der zweiten chemischen Verbindung anzeigt, daß die
chemische Verbindung die Aktivierung des GALR3-Rezeptors hemmt.
p.9.
174. Verfahren nach Anspruch 173, wobei die second messenger-Antwort die
Kaliumkanalaktivierung umfaßt und die Änderung in der second messenger-Antwort ein kleinerer Anstieg in der Höhe des nach innen gerichteten
Kaliumstroms in der Gegenwart von beiden, sowohl der chemischen Verbindung als auch der zweiten chemischen Verbindung, als in Gegenwart
von nur der zweiten chemischen Verbindung ist.
175. Verfahren nach einem der Ansprüche 171, 172, 173 oder 174, wobei der
GALR3-Rezeptor ein Säuger-GALR3-Rezeptor ist.
176. Verfahren nach Anspruch 175, wobei der GALR3-Rezeptor im wesentlichen
die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie die durch das Plasmid K1086
(ATCC-Hinterlegungsnr. 97747) codierte.
177. Verfahren nach Anspruch 175, wobei der GALR3-Rezeptor im wesentlichen
die gleiche Aminosäuresequenz besitzt wie die in Figur 2 gezeigte (SEQ ID Nr. 2).
178. Verfahren nach Anspruch 175, wobei der GALR3-Rezeptor im wesentlichen
die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie die durch das Plasmid pEXJ-hGALR3 (ATCC-Hinterlegungsnr. 97827) codierte.
179. Verfahren nach Anspruch 175, wobei der GALR3-Rezeptor eine Sequenz
besitzt, die im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz, wie die in Figur 4 (SEQ ID Nr. 4) von den Aminosäure 60 bis Aminosäure 427 gezeigte umfaßt.
180. Verfahren nach Anspruch 175, wobei der GALR3-Rezeptor eine Sequenz
besitzt, die eine in Figur 4 (SEQ ID Nr. 4) von Aminosäure 60 bis Aminosäure
427 gezeigte Sequenz umfaßt.
181. Verfahren nach einem der Ansprüche 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178,
179 oder 180, wobei die Zelle eine Insektenzelle ist.
DEI EP D-A56.2.Sb1 T1
182. Verfahren nach einem der Ansprüche 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178,
179 oder 180, wobei die Zelle eine Säugerzelle ist.
183. Verfahren nach Anspruch 182, wobei die Säugerzelle der Herkunft nach nichtneuronal ist.
184. Verfahren nach Anspruch 183, wobei die nicht-neuronale Zelle eine COS-7-ZeIIe,
eine CHO-ZeIIe, eine menschliche embryonale Nierenzelle 293, eine NIH-3T3-Zelle oder eine LM (tk-)-Zelle ist.
185. Verfahren nach Anspruch 184, wobei die nicht-neuronale Zelle die
menschliche embryonale Nierenzelle 293 mit der Bezeichnung 293-rGALR3-105 (ATCC-Hinterlegungsnr. CRL 12287) ist.
186. Verfahren nach Anspruch 184, wobei die nicht-neuronale Zelle die LM (tk-)-ZeIIe
mit der Bezeichnung L-hGALR3-228 (ATCC-Hinterlegungsnr. CRL-12373) ist.
187. Verfahren nach Anspruch 182, wobei von der Verbindung nicht zuvor bekannt
war, daß sie an einen GALR3-Rezeptor bindet.
188. Verbindung, bestimmt durch das Verfahren nach Anspruch 187.
189. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines GALR3-Rezeptoragonisten,
bestimmt durch das Verfahren nach Anspruch 171 oder 172, der die Aktivität
eines GALR3-Rezeptors steigern kann, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
190. Arzneimittel nach Anspruch 189, wobei der GALR3-Rezeptoragonist nicht
zuvor bekannt ist.
191. Arzneimittel, umfassend eine Menge eines GALR3-Rezeptorantagonisten,
bestimmt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 173 oder 174, der
die Aktivität eines GALR3-Rezeptors reduzieren kann, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
192. Arzneimittel nach Anspruch 191, wobei der GAI_R3-Rezeptorantagonist nicht
zuvor bekannt ist.
193. Verfahren zur Durchmusterung einer Vielzahl chemischer Verbindungen, von
denen nicht bekannt ist, daß sie einen GALR3-Rezeptor aktivieren, zur Identifizierung einer Verbindung, die den GALR3-Rezeptor aktiviert,
umfassend:
(a) Inkontaktbringen von Zellen, die mit dem GALR3-Rezeptor transfiziert
sind und diesen exprimieren, mit der Vielzahl von Verbindungen, von
denen nicht vorher bekannt ist, daß sie den GALR3-Rezeptor aktivieren, unter Bedingungen, die die Aktivierung des GALR3-Rezeptors
erlauben;
(b) Bestimmung, ob die Aktivität des GALR3-Rezeptors in Gegenwart der
Verbindung erhöht ist, und, sofern dies der Fall ist,
(c) getrennte Bestimmung, ob die Aktivierung des GALR3-Rezeptors durch
jede einzelne Verbindung, die in der Vielzahl von Verbindungen enthalten ist, erhöht wird und dadurch Identifizierung der Verbindung,
die den GALR3-Rezeptor aktiviert.
194. Verfahren nach Anspruch 193, wobei die Zellen mit GIRK1 und GIRK4
transfiziert sind und diese exprimieren.
195. Verfahren nach Anspruch 193, wobei der GALR3-Rezeptor ein Säuger-GALR3-Rezeptor
ist.
196. Verfahren zur Durchmusterung einer Vielzahl chemischer Verbindungen, von
denen nicht bekannt ist, daß sie die Aktivierung des GALR3-Rezeptors hemmen, zur Identifizierung einer Verbindung, die die Aktvierung des GALR3-Rezeptors
hemmt, umfassend:
(a) Inkontaktbringen von Zellen, die mit dem GALR3-Rezeptor transfiziert
sind und diesen exprimieren, mit der Vielzahl von Verbindungen in
Gegenwart eines bekannten GALR3-Rezeptoragonisten unter Bedingungen, die die Aktvierung des GALR3-Rezeptors erlauben;
(b) Bestimmung, ob die Aktvierung des GALR3-Rezeptors in Gegenwart
der Vielzahl von Verbindungen vermindert ist, bezogen auf die Aktivierung des GALR3-Rezeptors in Abwesenheit der Vielzahl von
Verbindungen; und, sofern dies der Fall ist,
(c) getrennte Bestimmung der Hemmung der Aktivierung des GALR3-Rezeptors
für jede Verbindung, die in der Vielzahl von Verbindungen enthalten ist, und dadurch Identifizierung der Verbindung, die die
Aktivierung des GAL.R3-Rezept.ors hemmt.
197. Verfahren nach Anspruch 196, wobei die Zellen mit GIRK1 und GIRK4
transfiziert sind und diese exprimieren.
198. Verfahren nach Anspruch 196 oder 197, wobei der GALR3-Rezeptor ein
Säuger-GALR3-Rezeptor ist.
199. Verfahren nach einem der Ansprüche 193, 194, 195, 196, 197 oder 198,
wobei die Zelle eine Säugerzelle ist.
200. Verfahren nach Anspruch 199, wobei die Säugerzelle der Herkunft nach nichtneuronal ist.
201. Verfahren nach Anspruch 200, wobei die nicht-neuronale Zelle eine COS-7-ZeIIe,
eine menschliche embryonale Nierenzelle 293, eine LM (tk-)-Zelle oder eine NIH-3T3-Zelle ist.
202. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung, die nach einem der Ansprüche 193,
194 oder 195 identifiziert wurde, die die GALR3-Rezeptoraktivität erhöhen kann, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
203. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung, die durch das Verfahren nach
einem der Ansprüche 196, 197 oder 198 identifiziert wurde, die die GALR3-
Rezeptoraktivität vermindern kann, und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
204. Verfahren nach einem der Ansprüche 163, 171 oder 172, ferner umfassend
die Bestimmung, ob die Verbindung selektiv den GALR3-Rezeptor, verglichen mit einem anderen Galanin-Rezeptor, aktiviert.
205. Verfahren nach Anspruch 204, wobei die Bestimmung, ob die Verbindung
selektiv den GALR3-Rezeptor aktiviert, umfaßt:
(a) Bestimmung der Bindungsstärke der Verbindung für den GALR3-Rezeptor
und für den anderen Galanin-Rezeptor; und
(b) Vergleich der so bestimmten Bindungsstärken, wobei das Vorliegen
einer höheren Bindungsstärke für den GALR3-Rezeptor als für den anderen Galanin-Rezeptor anzeigt, daß die Verbindung selektiv den
GALR3-Rezeptor aktiviert.
206. Verfahren nach Anspruch 205, wobei der andere Galanin-Rezeptor ein
GALR1-Rezeptor ist.
207. Verfahren nach Anspruch 205, wobei der andere Galanin-Rezeptor ein
GALR2-Rezeptor ist.
208. Verfahren nach einem der Ansprüche 164, 173 oder 174, ferner die
Bestimmung umfassend, ob die Verbindung selektiv die Aktivierung des GALR3-Rezeptors hemmt, verglichen mit einem anderen Galanin-Rezeptor.
209. Verfahren nach Anspruch 208, wobei die Bestimmung, ob die Verbindung
selektiv die Aktvierung des GALR3-Rezeptors hemmt, umfaßt:
(a) Bestimmung der Abnahme der Bindungsstärke des bekannten Galanin-Rezeptoragonisten
für den GALR3-Rezeptor in Gegenwart der Verbindung, bezogen auf die Bindungsstärke des Agonisten in
Abwesenheit der Verbindung;
DE/EP O S5e29iTl
(b) Bestimmung der Abnahme der Bindungsstärke des Agonisten für den
anderen Galanin-Rezeptor in Gegenwart der Verbindung, bezogen auf die Bindungsstärke des Agonisten in Abwesenheit der Verbindung; und
(c) Vergleich, der so bestimmten Abnahme der Bindungsstärken, wobei
das Vorliegen einer größeren Abnahme der Bindungsstärke für den GALR3-Rezeptor als für den anderen Galanin-Rezeptor anzeigt, daß
die Verbindung selektiv die Aktivierung des GALR3-Rezeptors hemmt.
210. Verfahren nach Anspruch 209, wobei der andere Galanin-Rezeptor ein
GALR1-Rezeptor ist.
211. Verfahren nach Anspruch 209, wobei der andere Galanin-Rezeptor ein
GALR2-Rezeptor ist.
212. Verfahren zur Bestimmung, ob eine chemische Verbindung ein GALR3-Rezeptoragonist
ist, umfassend die Herstellung eines Zellextrakts von Zellen, die mit einer den GALR3-Rezeptor codierenden DNA transfiziert sind und
diese exprimiert, Isolierung einer Membranfraktion aus dem Zellextrakt, getrenntes Inkontaktbringen der Membranfraktion mit beiden, sowohl der
chemischen Verbindung und GTPyS als auch nur mit GTPyS unter
Bedingungen, die die Aktivierung des GALR3-Rezeptors erlauben, und Nachweis der GTPyS-Bindung an die Membranfraktion, wobei ein Anstieg der
GTPyS-Bindung in Gegenwart der Verbindung anzeigt, daß die chemische Verbindung den GALR3-Rezeptor aktiviert.
213. Verfahren zur Bestimmung, ob eine chemische Verbindung ein GALR3-Rezeptorantagonist
ist, umfassend die Herstellung eines Zellextrakts von Zellen, die mit einer den GALR3-Rezeptor codierenden DNA transfiziert sind
und diese exprimiert, Isolierung einer Membranfraktion aus dem Zellextrakt, getrenntes Inkontaktbringen der Membranfraktion mit der chemischen
Verbindung, GTPyS und einer zweiten chemischen Verbindung, von der
bekannt ist, daß sie den GALR3-Rezeptor aktiviert, mit GTPyS und nur der
zweiten Verbindung, und nur mit GTPyS allein unter Bedingungen, die die
Aktivierung des GALR3-Rezeptors erlauben, Nachweis der GTPyS-Bindung
DE./EP.0S56.291T1
an jede Membranfraktion und Vergleich des Anstiegs der GTPyS-Bindung in
Gegenwart der Verbindung und der zweiten Verbindung, bezogen auf die GTPyS-Bindung allein mit dem Anstieg der GTPvS-Bindung in Gegenwart der
zweiten chemischen Verbindung, bezogen auf die Bindung von GTPyS allein,
wobei ein geringerer Anstieg der GTPyS-Bindung in Gegenwart der Verbindung und der zweiten Verbindung anzeigt, daß die Verbindung ein
GALR3-Rezeptorantagonist ist.
214. Verfahren nach Anspruch 212 oder 213, wobei der GALR3-Rezeptor ein
Säuger-GALR3-Rezeptor ist.
215. Verfahren nach Anspruch 214, wobei der GALR3-Rezeptor im wesentlichen
die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie die durch das Plasmid K1086
(ATCC-Hinterlegungsnr. 97747) codierte.
216. Verfahren nach Anspruch 214, wobei der GALR3-Rezeptor im wesentlichen
die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie die in Figur 2 (SEQ ID Nr. 2)
gezeigte.
217. Verfahren nach Anspruch 214, wobei der GALR3-Rezeptor im wesentlichen
die gleiche Aminosäuresequenz besitzt, wie die durch das Plasmid pEXJ-hGalR3 (ATCC-Hinterlegungsnr. 97827) codierte.
218. Verfahren nach Anspruch 214, wobei der GALR3-Rezeptor eine Sequenz
besitzt, die im wesentlichen die gleiche Aminosäuresequenz wie die in Figur 4 (SEQ ID Nr. 4) von Aminosäure 60 bis Aminosäure 427 gezeigte umfaßt.
219. Verfahren nach Anspruch 214, wobei der GALR3-Rezeptor eine Sequenz
besitzt, die die in Figur 4 (SEQ ID Nr. 4) gezeigte Sequenz von Aminosäure 60
bis Aminosäure 427 umfaßt.
220. Verfahren nach einem der Ansprüche 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 oder
219, wobei die Zelle eine Insektenzelle ist.
221. Verfahren nach einem der Ansprüche 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 oder
219, wobei die Zelle eine Säugerzelle ist.
222. Verfahren nach Anspruch 221, wobei die Säugerzelle der Herkunft nach nichtneuronal ist.
223. Verfahren nach Anspruch 222, wobei die nicht-neuronale Zelle eine COS-7-ZeIIe,
eine CHO-ZeIIe, eine menschliche embryonale Nierenzelle 293, eine NIH-3T3-Zelle oder eine LM (tk-)-Zelle ist.
224. Verfahren nach Anspruch 223, wobei die nicht-neuronale Zelle die
menschliche embryonale Nierenzelle 293 mit der Bezeichnung 293-rGALR3-105
(ATCC-Hinterlegungsnr. CRL-12287) ist.
225. Verfahren nach Anspruch 223, wobei die nicht-neuronale Zelle die LM (tk-)-ZeIIe
mit der Bezeichnung L-hGALR3-228 (ATCC-Hinterlegungsnr. CRL-12373)
ist.
226. Verfahren nach Anspruch 221, wobei von der Verbindung nicht zuvor bekannt
war, daß sie an den GALR3-Rezeptor bindet.
227. Verbindung, bestimmt durch das Verfahren nach Anspruch 226.
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