DE945509C

DE945509C - Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursaeurederivaten

Info

Publication number: DE945509C
Application number: DEI8391A
Authority: DE
Inventors: Charles Henry Vasey
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1953-03-20
Filing date: 1954-03-16
Publication date: 1956-07-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäurederivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiobarbitursäurederivate, besonders Derivate von I, 3-Dialkyl-thiobarbitursäuren, die sich durch krampflösende Wirkung auszeichnen und auch zur Behandlung der Epilepsie beim Menschen von technischer Bedeutung sind.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, wobei R1 einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methylgruppen substituierten Phenylrest oder einen Alkyl- oder Alkenylrest mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkyl-oder Alkenylrest mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten. Das Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R2 die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom bezeichnet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3NH#CS#NH#R4 oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel wobei R3 - und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Die Umsetzung wird am einfachsten ausgeführt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer zusammen erhitzt.
Die neuen, erfindungsgemäß ; hergestellten Verbindungen zeigten an Versuchstieren, bei denen Krämpfe auf elektrische, vor allem aber auf chemische Weise erzeugt worden waren, besonders wirksame krampflösende Wirkung. Sie sollen als krampfiösende Mittel technische Verwendung finden.
Es sind bereits 5, s-disubstituierte Thiobarbitursäuren bekannt, die an dem I-ständigen Stickstoffatom substituiert sind, wie 5, 5-Diäthyl-I-methylthiobarbitursäure und 5-Äthyl-5-phenyl-I-methylthiobarbitursäure (vgl. Journal of Organic Chemistry, #Bd. 5 LI940], 5. 238 bis 245). Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten, an beiden Stickstoffatomen durch Methyl- bzw. Äthylreste substituierten Thiobarbitursäurederivate sind jedoch, wie durch Vergleichsversuche nachgewiesen wurde, diesen bekannten Verbindungen durch eine erheblich bessere krampflösende Wirksamkeit in Verbindung mit einer geringeren Neigung zur Erzeugung - toxischer Nebenreaktionen, die zur Ataxie führen, überlegen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Teile bedeuten Gewichtsteile.
Beispiel I I4 Teile Diäthylmalonylchlorid und 7,4 Teile N, N'-Dimethylthioharnstoff werden gemischt, und die Mischung wird 6 Stunden lang auf 95 bis 1000 erhitzt. Dann werden 50 Teile Methanol zugesetzt, und die Mischung wird 5 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt. Daraufhin setzt man 200 Teile Wasser zu und extrahiert die Milch mg mit 100 Teilen Leichtbenzin (Siedepúnkt 60. bis 80°). Die Benzinlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und-das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Hierbei erhält man 5, 5-Diäthyl-I, 3 - dimethyl- 2 - thiobarbitursäure als gelbes Öl, das bei Kp.21 = 160° siedet und zu einer gelben Kristallmasse vom Schmelzpunkt 24 bis 25° erstarrt.
Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andersartig substituierten Malonylchlorids an Stelle von Diäthylmalonylchlorid und einer äquivalenten Menge eines entsprechend substituierten Thioharnstoffes an Stelle von N, N'-Dimethylthioharnstoff, so kann man die folgenden Verbindungen erhalten: I, 3, 5, 5-Tetramethyl-2-thiobarbitursäure (F. = 80"); 1,3,5,5-Tetraäthyl-2-thiobarbitursäure (Kp.17=160°); I, 5, 5-Triäthyl-3-methyl-2-thiobarbitursäre (Kp.22 = I64 bis I68°) ; I, 3-Dimethyl-5, 5-di-n-propyl-2-thiobarbitursäure (F. = 39"); 5, 5-Diallyl-I, 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure (Kp.26 = 178°; F. = 42°); I, 3, 5-Trimethyl-5-phenyl-2-thiobarbitursäure (F. = 78"); 5-Äthyl-I, 3-dimethyl-5-phenyl-2-thiobarbitursäure (F. = III bis II20); I, 5-Diäthyl-3-methyl-5-phenyl-2-thiobarbitursäure (Kp.18 = 208°) ; I, 3, 5-Triäthyl-5-phenyl-2-thiobarbitursäure (F. = 74 bis 75"); I, 3-Dimethyl-5-phenyl-5-isopropyl-2-thiobarbitursäure (F. = 95°); 5-Äthyl-1, 3-diinethyl-5-p-tolyl-2-thiobarbitursäure (F. = 113°); 5-m-Chlorphenyl-5-äthyl-I, 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure (F. = 750); 5-p-Chlorphenyl-5-äthyl-1, 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure (F. = 109°).
Beispiel 2 2,5 Teile Äthylphenylmalonylchlorid und 1,2 Teile N, N, N'-Trimethylthioharnstoff werden go Minuten lang auf 2000 erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, und es werden 20 Teile Methanol zugegeben. Dann erhitzt man die Mischung zum Sieden, kühlt ab und flitriert. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und besteht aus 5-Äthyl-I, 3-dimethyl-5-phenyl-2-thiobarbitursäure (F. = III°).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäurederivaten der allgemeinen Formel wobei R1 einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methylgruppen substituierten Phenylrest oder einen Alkyl-oder Alkenylrest von nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkyl-oder Alkenylrest von nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R3 und R Methyl- oder Äthylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bezeichnet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3NH#CS#NH#R4 oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Angezogene Druckschriften: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 65 [1932], S. 124 und 126; Journal of organic Chemistry, Bd. 5 5 [1940], S. 238 bis 243, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 34 [1940], S. 50536.