DE897704C - Verfahren zur Herstellung von A4,5;16,17-Pregna-dien-ol-(21)-dion-(3,20)-Abkoemmlingen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von A4,5;16,17-Pregna-dien-ol-(21)-dion-(3,20)-AbkoemmlingenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 44-s; ",1'-Pregna-dien-ol--(21)-äion-(3, In der französischen Patentschrift 991382 sowie in der USA.-Patentschrift 2 554 473 sind Verfahren zur Herstellung von 2z-Oxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)-Abkömmlingen beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man Pregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)-oxalsäureester-(2z) in Form ihrer Enolalkalisalze mit Jod und basischen Mitteln behandelt und das erhaltene 2r-Jodpregnen-(5)-01-(3)-on-(2o) mit Salzen organischer Säuren oder anderen, das Jod austauschende Verbindungen umsetzt.
- Auf diese Art kann man beispielsweise das 2z-Acetoxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o) herstellen, das selbst als Arzneimittel verwandt wird und nach Oxydation der sekundären Alkoholgrüppe in 3-Stellung das Desoxycorticosteronacetat liefert, das als Nebennierenrindenhormon in der Therapie Anwendung gefunden hat. Es wurde nun gefunden, daß man auf ähnliche Weise auch Desoxycorticosteronabkömmlinge, die in 16,17-Stellung des Moleküls eine Doppelbindung enthalten, gewinnen kann. Diese Körper sind, abgesehen von ihrer therapeutischen Wirkung, wichtige Zwischenprodukte für die Synthese der Glukocorticosteroide.
- Man geht dabei so vor, daß man d 5, 5 Z 151 1'-Pregnadien-ol-(3)-on-(2o) (Formel I) mit einem Oxalsäureester zum Enolsalz des d 5,6; "."-pregna-dien-ol-(3)-on-(2o)-oxalsäureester-(2z) (II) kondensiert. Die Kondensation wird zweckmäßigerweise mit Natrium- oder Kaliumalkoholat vollzogen. Als Ester verwendet man z. B. den Oxalsäureäthylester; Methyl- oder Propylester der Oxalsäure können natürlich in gleicher Weise eingesetzt werden. Dieses Enolsalz (II) wird mit Jod behandelt. Man suspendiert es zu diesem Zweck beispielsweise in Methanol und läßt eine methanolische Jodlösung zutropfen. Dabei geht das Enolsalz in Lösung. Es bilden sich 2i-Jod-d 5, 6;16.17-pregna-dien-ol-(3)-on-(2o)-oxalsäureester-(2i) (III), die man einer Säurespaltung mit alkalischen Mitteln unterwirft. Dabei bildet sich das gewünschte 2i-Jod-d 1, 6 ; 16.17-pregna-dien-ol-(3)-on-(go) (IV), das sofort mit Salzen organischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel beim Neutralpunkt oder mit anderen, das Jod austauschenden Verbindungen in entsprechenden Lösungsmitteln umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt (V) wird. dann in üblicher Weise zu den d 4. s;16,17_pregna-dien-ol-(2i)-dion-(3, 2o)-Abkömmlingen (V1) oxydiert. Beispiel i a) d 5# 6;16.17-pregna-dien-ol - (3) - an - (2o) -oxalester-(2i)-natriumenolat. In einem iooo ccm Dreihalskolben werden 10,2 ccm 2,5 n-Natriummethylatlösung mit 50 ccm Benzol unter Stickstoffstrom und Rühren bis fast zur Trockne eingedampft (Wasserbad: ioo°). Nach dem Abkühlen läßt man 6 ccm frisch destillierten Oxalsäureäthylester in ioo ccm absolutem Äther zufließen, wobei sich der Eindampfrückstand zu einer klaren Lösung auflöst. Nach Zugabe einer Lösung von 6 g d 5.6 ;16.17-pregna-dien-ol-(3)-on-(2o) in Zoo ccm trockenem Benzol und 500 ccm absolutem Äther wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei einer Wasserbadtemperatur von 5o bis 6o° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Natriumenolat (Formel II) abgenutscht und mit Äther gewaschen.
- b) d 5, 6;16,17-Pregna-dien-diol-(3, 2i)-on-(2o)-acetat-(21). Wiederum unter Stickstoffstrom werden zu 7,1 g des Produktes II in 8o ccm absolutem Methanol bei -15° Innentemperatur 4,12 g Jod in ioo ccm absolutem Methanol während. 15 Minute. . getropft. Nach 30 Minuten Rühren werden ebenfalls bei -15° 7,2 ccm 2,5 n-Natriummethylatlösung langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt und 15 Minuten nachgerührt. Sodann wird filtriert und das Filtrat in 1,3 1 Wasser gegossen. Nach einiger Zeit wird die ausgefallene 2i-Jodverbindung (Formel IV) abgesaugt oder zentrifugiert. Sie wird mit Wasser-Methanol (= 7 : i) nachgewaschen. Das, feuchte Produkt wird in einer Lösung von 6,1 ccm Eisessig, 10,5 g Kaliumacetat in 125 ccm Wasser und 500 ccm Aceton 5 Stunden unter Stickstoff gekocht. Dann wird auf 150 ccm eingeengt und nach Zugabe von 1,5 1 Äther mehrere Male mit verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt, bis sich bei weiterem Ausschüttehi an der Trennungsfläche Äther-Wasser kein Niederschlag mehr bildet. Die Ätherschicht wird auf 30 ccm eingeengt, wobei sich das 2i-Acetat abscheidet. Nach Umkristallisieren des Pregnadiendiolonacetats (Formel V) aus Methanol beträgt sein F. = 176°.
- Zur weiteren Reinigung wird dieses 2i-Acetat in Benzol durch 5 g saures Aluminiumoxyd filtriert. F. --- i8o°; [alö =-40,9° (in CHCl3).
- c) d 4# 5;16.17_pregna-dien-ol-(2i)-dion-(3, 2o)-acetat. o,7 g des erhaltenen Pregnadiendiolonacetats V werden in 40 ccm Benzol mit 5 ccm Cyclohexanon und 0,7 g tertiärem Aluminiumbutylat 2 Stunden. unter Stick-Stoff unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und nach Zugabe von 15 ccm n-Salzsäure ausgeäthert. Die Ätherschicht wird dann mit Sodalösung ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Ätherrückstand wird kurze Zeit im Hochvakuum auf ioo° erwärmt und dann in einem Gemisch Petroläther-Benzol (= 2 : i) an sauerem Aluminiumoxyd adsorbiert. Nach dem Herauslösen mittels Benzol wird das Oxydationsprodukt (Formel VI) aus Cyclohexan-Äther (= i : i) umkristallisiert. F. = 154'; [a] D = + i48° (in C H Cl3). Beispiel 2 a) d G, 6 i 16,17 _ Pregna-dien-diol- (3, 2i) -on - (2o) -trimethylacetat-(2i). Das aus 7 g A', 6;".17-Pregnadien-ol-(3)-on-(2o)-oxalester-(2i)-natriumenolat in der im Beispiel ib beschriebenen Weise hergestellte 21-Jod d5, 6,16.11-pregna dien-ol-(3)-on-(2o) (FormelIV) wird noch in feuchtem Zustand in 400 ccm Aceton gelöst und nach Zugabe von 30 g Trimethylessigsäure und 65 ccm 2,4 n-Natronlauge 4 Stunden am Rückflußkühler unter Einleiten von Stickstoff gekocht. Danach wird die Lösung auf 50 ccm eingeengt und das ausgefallene Rohprodukt abgenutscht und getrocknet. Es wird anschließend in 1,5 1 Benzol gelöst und die benzolische Lösung durch eine Säule von 30 g saurem Aluminiumoxyd laufen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene kristallwasserhaltiged 5, 6;16,17_pregna dien diol-(3,2i)-on-(2o)-trimethylacetat-(2i) schmilzt bei 197°.
- b) d 4,5; 16,17 - Pregna-dien-ol- (21) -dion- (3, 2o) -trimethylacetat-(2i). ig d 5.6;16,17-Pregna dien diol (3, 21)-on-(2o)-trimethylacetat-(2i) wird in 8o ccm Benzol gelöst. Nach Zugabe von 6 ccm Cyclohexanon wird die Lösung auf 40 ccm eingeengt. Nach Zutropfen einer Lösung von 0,5 g Aluminiumisopropylat in 5 ccm Benzol wird die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von o,3 ccm Eisessig werden das Cyclohexanon und andere flüchtige Reaktionsprodukte durch Wasserdampfdestillation abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und Natronlauge gewaschen. Die Essigesterlösung wird getrocknet und im Vakuum der Essigester abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Das erhaltene d 4, 5;16.17_pregnadien-ol-(2i)-dion-(3,2o)-trimethylacetat-(2i) schmilzt bei 157°. Beispiel 3
a) d5.6;16.17-Pregna-dien-diol-(3, 2i)-on-(2o)-f-cyclo- pentylpropionat-(2i). Das aus 7 g d 5. 6;16.17_pregnä- dien-ol-(3)-on-(2o)-oxalester-(2i)-natriumenolat in der im Beispiel i beschriebenen Weise gewonnene 2i-Jod- d 6.6;16.17-pregna-dien-ol-(3)-on-(2o) wirdnochinfeuch- tem Zustand in 400 qcm Aceton gelöst und nach Zugabe von 40 g P-Cyclopentylpropionsäure und 65 ccm 2,4 n-Natronlauge 4 Stunden am Rückflußkühler unter Einleiten von Stickstoff gekocht. Die Auf- arbeitung erfolgt wie im Beispiel 2a. Man erhält das ds.6;16.17-pregna dien diol-(3, 21) an (2o) ß cyclopentyl- - b) 4 4, 5; ' E, 1'-Pregna-dien-ol-(2i)-dion-(3, 2o)-ß-cYclopentylpropionat-(2i). i g d 5, E° 15.1'-pregna-dien-diol-(3, 2i)-on-(2o)-ß-cyclopentylpropionat-(2i) wird in 8o ccm Benzol gelöst. Nach Zugabe von 6 ccm Cyclohexanon wird die Lösung auf 40 ccm eingeengt. Nach Zutropfen einer Lösung von 0,5 g Aluminiumisopropylat in 5 ccm Benzol wird die Mischung 2 Stunden unter RückfluB gekocht. Nach Zugabe von 0,3 ccm Eisessig werden das Cyclohexanon und andere flüchtige Reaktionsprodukte durch Wasserdampfdestillation abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und Natronlauge gewaschen. Die Essigesterlösung wird getrocknet und im Vakuum der Essigester abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Das erhaltene
44. ° ° 1s. 17_Pregna dien ol-(2i) dion-(3, 20)-ß cyclopentyl- propionat-(2i) schmilzt bei i22'.
Claims (1)
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PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4 4. 5:16.1'- Pregna-dien-ol-(2i) dion (3, 2o) Abkömmlingen, da- durch gekennzeichnet, daB man 4 5, 6 ° 1s,1'-Pregna- dien-ol-(3)-on-(2o) mit Oxalsäureestern konden- siert, die entstandenen 4 5, S; 11, 1'_pregna-dien-ol- (3)-on-(2o)-oxalsäureester-(2i) in Form ihrer Enol- salze mit Jod behandelt, die erhaltenen ?,i-Jod- 'j s.6°1°.1'-Pregna-dien-ol-(3) an (2o) oxalsäureester- (2i) einer Säurespaltung unterwirft, das er- haltene 2i-Jod-d 5,5:".1'_pregna-dien-ol-(3)-on-(2o) mit Salzen organischer Säuren oder anderen, das Jod austauschende Verbindungen umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte zu 4 4, 5 ° 16,1'-Pregna- dien-ol-(2i)-dion-(3,2o)-Abkömmlingen oxydiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF6849A DE897704C (de) | 1951-07-28 | 1951-07-28 | Verfahren zur Herstellung von A4,5;16,17-Pregna-dien-ol-(21)-dion-(3,20)-Abkoemmlingen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF6849A DE897704C (de) | 1951-07-28 | 1951-07-28 | Verfahren zur Herstellung von A4,5;16,17-Pregna-dien-ol-(21)-dion-(3,20)-Abkoemmlingen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE897704C true DE897704C (de) | 1953-11-23 |
Family
ID=7085166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEF6849A Expired DE897704C (de) | 1951-07-28 | 1951-07-28 | Verfahren zur Herstellung von A4,5;16,17-Pregna-dien-ol-(21)-dion-(3,20)-Abkoemmlingen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE897704C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2791593A (en) * | 1953-06-10 | 1957-05-07 | Djerassi Carl | Preparation of 21-acyloxy-20-ketopregnanes |
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1951
- 1951-07-28 DE DEF6849A patent/DE897704C/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2791593A (en) * | 1953-06-10 | 1957-05-07 | Djerassi Carl | Preparation of 21-acyloxy-20-ketopregnanes |
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