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DE2741771A1 - Neue 2,2-dimethyl-19-nor-steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue 2,2-dimethyl-19-nor-steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE2741771A1
DE2741771A1 DE19772741771 DE2741771A DE2741771A1 DE 2741771 A1 DE2741771 A1 DE 2741771A1 DE 19772741771 DE19772741771 DE 19772741771 DE 2741771 A DE2741771 A DE 2741771A DE 2741771 A1 DE2741771 A1 DE 2741771A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
compound
dimethyl
action
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19772741771
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Fournex
Lucien Dr Nedelec
Vesperto Torelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2741771A1 publication Critical patent/DE2741771A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,2-Dimethyl-l9-norsteroide der Formel I:
COCH2R1
worin R. ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe OCOR2, worin R2 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellt und die punktierten Linien eine oder zwei etwaige Doppelbindungen in 9(10)- und ll(12)-Stellung darstellen.
Bedeutet R1 einen Rest -OCOR2, so handelt es sich vorzugsweise um einen Acyloxyrest, der sich von einer aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure
809812/0898
ableitet,und insbesondere den Rest einer Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure oder Undecylsäure, einer Cycloalkylcarbonsäure oder einer Cycloalkansäure, wie z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure, einer Phenylalkansäure, wie Phenylessigsäure oder Phenylpiropionsäure.
Die Erfindung betrifft insbesondere der Formel I entsprechende Verbindungen, bei denen die Ringe B und C keine äthylenische Uhsättigung enthalten, diejenigen, bei denen der Ring C keine äthylenische Unsättigung enthält und der Ring B eine äthylenische Unsättigung in 9(10)-Stellung aufweist, und diejenigen, bei denen die Ringe B und C äthylenische Bindungen in 9(10)- und ll(12)-Stellung besitzen.
Man kann insbesondere die Verbindungen der Formel I nennen, bei denen R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, diejenigen, bei denen R. eine OH-Gruppe bedeutet, und diejenigen, bei denen R-1 eine Acetoxygruppe bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere nennen:
2,2-Dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-3,20-dion,
21-Acetoxy-2,2-dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-3,20-dion,
2,2-Dimethyl-21-hydroxy-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion,
2,2-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion,
21-Acetoxy-2,2-dimethyl-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion,
2,2-Dimethyl-21-hydroxy-l9-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion,
2,2-Dimethyl-19-nor-pregna-4,9,ll-trien-3,20-dion
21-Acetoxy-2,2-dimethyl-19-nor-pregna-4,9, ll-trien-3,20-dion und
2,2-Dimethyl-21-hydroxy-19-nor-pregna-4,9,ll-trien-3,20-dion.
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Außerdem kann man die folgenden Produkte der Formel I zitieren:
2,2-Dimethyl-21-butanoyloxy-l9-nor-pregn-4-en-3,20-dion
2,2-Dimethyl-21-propanoyloxy-l9-nor-pregn-4-en-3i20-dion.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere Antagonisten des Aldosterons und erhöhen die Diurese von wäßrigem Natrium unter Beibehaltung des organischen Kaliums, wobei überhaupt keine Sekundärwirkungen auftreten. Sie können somit zur Bekämpfung der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienzen verwendet werden.
Somit können die Produkte der Formel I und insbesondere die in den Beispielen beschriebenen als Arzneimittel verwendet werden.
Als Arzneimittel kann man insbesondere nennen:
das 2,2-Dimethyl-21-hydroxy-19-nor-pregn-4-en-3i20-dion und
das 2,2-Dimethyl-2l-hydroxy-19-nor-pregna-4,9,ll-trien-3,20-dion
Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit der zu behandelnden Erkrankung und des Verabreichungsweges; sie kann beispielsweise 10 mg bis 1 g je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die Verbindungen der Formel I werden auf buccalem, rektalem, transkutanem oder intravenösem Weg verwendet. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien und injizierbaren Suspensionen verordnet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I enthalten.
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Der oder die Wirkntoffe können hierbei üblicherweise bei derartigen pharmazeutischen Zuanmiimnnnl c.ungen verwendeten Excipienten einverleibt sein, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumntearat, Knknohtil I nr, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, verschiedene Paraffinderivato, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:
II
worin die punktierten Linien die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, der Einwirkung eines Methylhalogenids in Anwesenheit eines basischen Agens bei niedriger Temperatur unterzieht, auf diese Weise die Verbindung der Formel III:
III
erhält, welche man der Einwirkung eines Deketalisierungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel I.:
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COPY
-Jf-
zu erhalten, die man gewünschtenfalls entweder der Einwirkung von Bleitetraacetat oder der Einwirkung eines Oxalylierungs mittels und anschließend derjenigen eines Halogenierungsmittels unterzieht, um das entsprechende 21-Halogen-Derivat zu erhalten, welches man mit ο] luMii Acotoxylierungsmittel behandelt, um die Verbindung der Formel I„:
CH2OCOCH5
1B
zu erhalten, welche m.ui (|nw(liiru:htenfalls der Einwirkung eines Verseifungsmiltels unl m /. 1 HiI , um die Verbindung der Formel I_:
CH2OH
zu erhalten, welche man gewUnschtenfalls der Einwirkung einer Säure der Formel R2CO2II oder eines funktionellen Derivats dieser Säure, worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mil. 1 bis 17 Kohlenstoff atomen bedeutet, unterzieht, um die Verbindung der l'oi inol X^t
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COPY
CH2OCOR2
zu erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Durchführung des Verfahrens arbeitet man wie folgt:
- Das Methylhalogenid ist Methyljodid, und das basische Mittel ist ein Alkalialkoholat, wie Kalium-tert.-butylat; hierbei wird die Umsetzung vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
- Das verwendete Deketalisierungsmittel ist vorzugsweise ein saures Mittel, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure, Diese Deketalisierung kann in dem Medium von einem oder mehreren Lösungsmitteln, wie ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und ein Keton, wie Aceton, durchgeführt werden.
- Die Umsetzung mit Bleitetraacetat findet in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat statt.
- Das Oxalylierungsmittel ist Äthyloxalat.
- Das Halogenierungsmittel ist Jod oder Brom.
- Das Acetoxylierungsmittel ist Kaliumacetat.
- Das Verseifungsmittel ist vorzugsweise eine alkalische Base, wie Natrpnlauge, Kalilauge, Kaliumcarbonat oder saures Kaliumcarbonat, und die Verseifungsreaktion wird vorzugsweise in dem Medium eines niedrigen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt. |οββ12/.οββ|
Das funktionelle Derivat der verwendeten Säure ist vorzugsweise ein Säurehalogenid, z.B. das Bromid oder das Chlorid oder- auch ein Säureanhydrid.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Produkte der Formel II sind neue Produkte und stellen auch Gegenstände der Erfindung dar.
Sie können ausgehend von den entsprechenden 20-Oxo-Derivaten hergestellt werden, die ihrerseits bekannte Produkte sind und z.B. in den FR-PSen 1 370 566, 1 369 324 und 1 468 636 beschrieben werden.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel 11.J
worin die punktierte Linie eine etwaige Doppelbindung in 9(10)-Stellung bedeutet, bildet man das Enamin in 3-Stellung der entsprechenden Diketon-Verbindung, welches man in das Eniminiumsalz durch Umsetzung mit einer starken Säure überführt, unterzieht das erhaltene Eniminiumsalz der Einwirkung eines Ketalisierungsmittels, um das Eniminiumsalz der Verbindung der Formel IIA zu erhalten, welches man einer alkalischen Hydrolyse zur Erzielung der gewünschten Verbindung II. unterwirft·
Zur Herstellung der Verbindung der Formel 11«:
II
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unterwirft man das 19-Nor-pregna-4,9,ll-trien-3,20-dion der Einwirkung eines Ketalisierungsmittels, erhält das entsprechende Diketal in 3- und 20-Stellung, welches man der Einwirkung eines schwach sauren Mittels, das zur selektiven Hydrolyse der Ketalgruppe in 3-Stellung befähigt ist, unterzieht, um die gewünschte Verbindung der Formel IIß zu erhalten.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln II, und IIß wird nachfolgend im experimentellen Teil angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Herstellung I
20,2O-[1,2-Äthandiylbis-(oxy)]-l9-nor-pregn-4-en-3-on
Stufe_A: S-Py^rrolidino-lS-nor-ßregna-S^S-dien^O-on
Man rührt 8,3 g 19-Nor-pregn-4-en-3,20-dion mit 33 cm Me-
thanol und 8,3 cm Pyrrolidin während 20 Minuten bei Umgebungstemperatur, kühlt dann während 2 Stunden ab und filtriert unter vermindertem Druck. Man erhält so 9,76 g 3-Pyrrolidinol9-nor-pregna-3,5-dien-2O-on, F = 1700C.
Stufe B: 20.20-[l.2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-19-nor-pregn-4-en-3-on
Man fügt zu einer Lösung von 5,9 g 3-Pyrrolidino-l9-nor-pregna-3,5-dien-2O-on in 15 cm Methylenchlorid 10 cm einer l,9n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Athylacetat und engt dann zur Trockne ein. Man erhält so einen Rückstand, zu dem man 30 cm Äthylenglyko1, 15 cm Äthylorthoformiat und 6OO mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zufügt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom während einer Stunde auf 90°C. Nach
3 dem Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man 12 cm konzentriertes Ammoniak und 30 cm Methanol zu. Man rührt die erhaltene Suspension während 16 Stunden, man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft die organische Phase zur Trockne ein. Der durch Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigte Rückstand (Eluierungsmittel: Benzol/ Äthylacetat β 9/l) ergibt 5,01 g des gewünschten Produkts, F »
135°c- «09812/089«
Herstellung 2
2O,2O-[l,2-Äthandiyl-bi s-(oxy)]-l9-nor-pregna-4,9-dien-3-on
Stufe A: 3-Pyrrolidino-19-nor-pregna-3,5(10),9(ll)-trien-20-on
Man bringt 9 g l9-Nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion und 9 cm Pyrrolidin in 45 cm3 Methanol ein. Man kühlt ab, filtriert unter vermindertem Druck, wäscht und trocknet den erhaltenen Niederschlag. Man erhält so 9,3 g des gewünschten Produkts, F - 174°C.
Stufe B: 20,20-[l,2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-l9-nor-pregna-4,9-dien-3-on
Man fügt zu einer Lösung von 9,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 50 cm Chloroform 30 cm einer l,95m-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthylacetat und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird unter einem Stickstoffstrom in 45 cm Äthylenglykol gelöst. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 950 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 22,5 cm Äthylorthoformiat und rührt dann das Reaktionsgemisch während 1 l/2 Stunden unter Erwärmen auf 80 bis 90°C. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur fügt man 3O cm Ammoniak,
3 3
15 cm Wasser und 90 cm Methanol zu. Man beläßt das erhaltene Gemisch während einer Stunde bei Umgebungstemperatur unter Rühren, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und destilliert. Der trockene Extrakt wird an Siliciumdioxyd chromatographiert [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (8/2)], um 7,03 g des erwarteten Produkts vom F = 143°C nach Umkristallisation aus Isopropyläther zu ergeben.
Herstellung 3
2O,20-[1,2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-l9-nor-pregna-4,9,ll-trien-3-on
Man löst 4 g 19-Nor-pregna-4,9,ll-trien-3,20-dion in 120 cm3 Chloroform. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 4 g Pyridinhydrochlorid und 2O cm Äthylenglykol zu und bringt das Reaktionsgemisch während 8 Stunden unter einem Stickstoffstrom zum Rückfluß. Man kühlt darauf das Reaktionsgemisch auf Unge-
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bungstemperatur ab und gießt es in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einer 132 cm3 Methanol, 26,3 cm Wasser und 1,3 g Citronensäure enthaltenden Lösung gelöst· Man rührt die Lösung während 20 Minuten bei Umgebungstemperatur und gießt sie in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert mit Methylenchlorid. Der trockene Extrakt wird an Siliciumdioxyd chromatographiert [Eluierungsmittel: Benzol/ Äthylacetat/Triäthylamin (8θ/2θ/θ,5)]. Man erhält so nach Umkristallisieren aus Isopropyläther 2,390 g 2O,2O-[l,2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-19-nor-pregna-4,9,ll-trien-3-on vom P = 116 C.
Beispiel 1
2,2-Dimethyl-l9-nor-preqn-4-en-3,20-dion
Man löst unter einem Stickstoffstrom 345 mg 2O,2O-[l,2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-l9-nor-pregn-4-en-3-on in 3 cm Tetrahydro-
3
furan und 1,5 cm Methyljodid und kühlt die erhaltene Lösung auf -60 C ab. Man fügt langsam während 15 Minuten eine Lösung von 700 mg Kalium-tert.-butylat in 4 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach 25 Minuten fügt man erneut eine Lösung von 450 mg Kalium-tert.-butylat in 4 cm Tetrahydrofuran zu. Man läßt 10 Minuten bei -60°C reagieren und säuert durch Zugabe
von 2 cm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man verdünnt mit Wasser und beläßt darauf das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren. Man extrahiert mit Methylenchlorid und destilliert. Der trockene, an Siliciumdioxyd chromatographierte Extrakt [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (9/l)] ergibt 228 mg 2,2-Dimethyl-l9-norpregn-4-en-3,20-dion vom P = 169°C.
Beispiel 2
21-Acetoxy-2,2-dimethyl-19-nor-preqn-4-en-3«20-dion
i»tufe_A: ÄthYl=2A2=dimethYl-3A20A23-trioxo-19A21::dinor::cholr 4-enoat
Man fügt zu einer Lösung von 455 mg 2,2-Dimethyl-l9-nor-pregn-4-en-3,20-dion in 4 cm wasserfreiem Benzol 106 mg Natriummethylat
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und 0,75 ctn Äthyloxalat und rührt das Gemisch während einer Stunde bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird darauf mit veräünnter HCl angesäuert. Man dekantiert die organische Phase, trocknet sie und destilliert zur Trockne. Man erhält so das gewünschte Produkt, welches man als solches für die folgende Stufe verwendet.
Stufe_B: 2l-Acetoxy-^^g-dimethyl-l^-nor-
Man fügt 6 cm Methanol und 1,17 cm l,1 lauge zu dem in Stufe A erhaltenen Produkt.
Man fügt 6 cm Methanol und 1,17 cm Ι,ΐβη-methanolische KaIi-
Man rührt die erhaltene Suspension bei -20°C und fügt tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von 350 mg Jod in 7 cm Methanol zu. Man setzt das Rühren bei -20 bis -25°C
während einer Stunde fort, fügt dann 1,4 cm η-wäßrige Kalilauge zu, rührt noch 5 Minuten, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Der trockene Extrakt wird in 12 cm Aceton gelöst. Man fügt 1 g wasserfreies Kaliumacetat zu und erwärmt das Gemisch während 1 l/2 Stunden unter einem Stickstoffstrom zum Rückfluß, kühlt danach ab und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigt [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (8/2)]. Man erhält so 248 mg des gewünschten Produkts vom F = 1100C und anschließend 140°C nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 3 2,2-Dimethyl-21-hydroxy-19-nor-preqn-4-en-3,20-dion
Man bringt 650 mg der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 13 cm Methanol ein.
Man erwärmt die erhaltene Suspension unter Einleiten von Stickstoff während 15 Minuten zum Rückfluß, fügt danach 170 π Kaliumbicarbonat und 1,7 cm Wasser zu und setzt das Rückflußkochen während 40 Minuten fort.
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Die Reaktionslösung wird darauf angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (8/2)] und UmkristalIisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Isopropyläther gereinigt. Man erhält so 438 mg 2,2-Dimethyl-21-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion vom P « 156°C.
Beispiel 4
2«2-Dimethyl-l9-nor-preqna-4,9-dien-3,20-dion
Man bringt 7,32 g des vorstehend erhaltenen rohen 2O,2O-[l,2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-19-nor-pregna-4,9-dien-3-on in 50 cm Tetrahydrofuran und 15 cm Methyljodid ein, kühlt das Reaktionsgemisch unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom auf -60°C ab und bringt während 30 Minuten 10 g Kalium-tert.-
3
butylat in Lösung in 50 cm Tetrahydrofuran ein. Man setzt nach Beendigung der Zugabe während 40 Minuten bei -60°C das
3
Rühren fort und fügt danach 40 cm 5n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren, beläßt während einer Stunde unter Rühren, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd unter EIuierung mit Benzol und anschließend mit einem Gemisch von Benzol mit 5 % Äthylacetat gereinigt. Man erhält so 4,414 g des gewünschten Produkts vom P = 92°C nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropyläther und Petroläther (Kp » 40 bis 70°C).
Beispiel 5
21-Acetoxy-2,2-dimethyl-l9-nor-preqna-4«9-dien-3«20-dion
4,9-dienoat
Man fügt zu einer Lösung von 4,9 g des in Beispiel 4 hergestellten Produkts in 50 cm wasserfreiem Benzol unter Rühren
und unter einem Stickstoffstrom 5 cm Äthyloxalat und 1,1 g einer 50%-igen Dispersion von Natriumhydrid in öl. Man rührt
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während einer Stunde und filtriert dann die Lösung. Man fügt
3
40 cm 2n-Chlorwasserstoffsäure zu dem FiItrat zu, rührt während 20 Minuten und dekantiert die organische Phase, trocknet sie und destilliert zur Trockne. Man erhält so das gewünschte Produkt (F = 110 bis 115°C).
Stufe B:
Man arbeitet wie in Beispiel 2, Stufe B.
Man erhält so 21-Acetoxy-2,2-dimethyl-l9-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion vom F = 142°C nach Re:
Umkristal!isation aus Methanol.
3,20-dion vom F = 142 C nach Reinigung an Siliciumdioxyd und
Beispiel 6
2,2-Ditnethyl-21-hydroxy-19-nor-preqna-4 ,9-dien-3 ,20-dion
Man bringt unter Rühren und unter Einleiten von Stickstoff 2,5 g 21-Acetoxy-2,2-dimethyl-l9-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion in 50 cm Methanol ein. Man bringt die so erhaltene Lösung zum Rückfluß und fügt eine Lösung von 700 mg Kaliumbicarbonat in 7 cm destilliertem Wasser zu. Man beläßt während einer Stunde und 15 Minuten unter Rühren am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt 0,5 cm Essigsäure zu. Man engt auf ein geringes Volumen ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd [Eluierungsmittel: Benzol/ Äthylacetat (9θ/ΐΟ)] gereinigt. Man erhält so 1,41 g des gewünschten Produkts vom F = 110°C nach dem Umkristallisieren durch Auflösen unter Rückfluß von 30 Volumenteilen Äthyläther und Einengen auf 5 Volumenteile.
Beispiel 7
2,2-Dimethyl-19-nor-preqna-4,9.ll-trien-3,20-dion
Stufe A: 20,20-[l,2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-2,2-dimethyl-l9-nor-
Man bringt 510 mg 20,20-[l,2-Äthandiyl-bis-(oxy)]-l9-nor-pre-
Dn in 3 cm wassi
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gna-4,9,ll-trien-3-on in 3 cm wasserfreies Tetrahydrofuran
ein. Man fügt 1 cm Methyljodid zu und kühlt das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom auf etwa -60 C ab. Man
3 fügt darauf 700 mg Kalium-tert.-butylat in Lösung in 4,5 cm Tetrahydrofuran zu. Man rührt während einer Stunde bei -60 C und gießt auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält einen Rückstand, den man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (95/5)] reinigt. Man erhält so 380 mg des gewünschten Produkts vom F = 112 bis
Man bringt 3,5 g des in Stufe A hergestellten Produkts in 25 cm Aceton ein. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 5 cm 5n-Chlorwasserstoffsäure, beläßt bei Raumtemperatur während einer Stunde, verdünnt mit einem Überschuß an gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform, wobei man 3,1 g trockenen Extrakt erhält, den man an Siliciumdioxyd chromatographiert [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (90/l0)].
Man erhält so 2,7 g des gewünschten Produkts vom F = 110°C nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther.
Beispiel 8
2l-Acetoxy-2,2-dimethyl-19-nor-preqna-4,9,ll-trien-3,20-dion
Man bringt 1 g 2,2-Dimethyl-l9-nor-pregna-4,9,ll-trien-3,20-dion in 10 cm Benzol ein. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 1 cm Äthyloxalat und 200 mg Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in Öl). Man rührt während ca. einer Stunde und 30 Minuten unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit einem Überschuß an 2n-Chlorwasserstoffsäure, rührt, dekantiert und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht mit
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Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigt [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (80/20)]. Man erhält so 1,08 g des gewünschten amorphen Produkts, welches man als solches für die folgende Stufe verwendet.
Stufe_B£
Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 2, ausgehend von dem in Stufe A des vorliegenden Beispiels hergestellten Produkt, und erhält so 1 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 9
2,2-Dimethyl-21-hydroxy-19-nor-preqna-4,9,ll-trien-3,20-dion
Man bringt 2,35 g 21-Acetoxy-2,2-dimethyl-l9-nor-pregna-
3
4,9,ll-trien-3,20-dion in 45 cm Methanol ein. Man bringt unter einem Stickstoffstrom die erhaltene Lösung zum Rückfluß und fügt eine Lösung von 650 mg Kaliumbicarbonat in 6,5 cm Wasser zu. Man beläßt den Rückfluß während einer Stunde, kühlt ab, verdünnt mit Wasser, bringt den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4 und extrahiert mit Äthylacetat. Der trockene Extrakt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigt [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (80/20)]. Man erhält 720 mg eines Produkts, das man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petrolather (Kp: 40 bis 70°C) reinigt. Man erhält so 637 mg 2,2-Dimethyl-2l-hydroxy-l9-nor-pregna-4,9,11-trien-3,20-dion vom F » 153°C.
Beispiel 10 Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte Tabletten mit 50 mg des Produkts von Beispiel 3 als Wirkstoff der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 3 50 mg
Excipient (Talk, Stärke, Magnesiumstearat), quantum satis für eine Tablette.
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Pharmakologische Untersuchung
Untersuchung der Anti-Aldosteron-Aktivität der Produkte der Beispiele 3 und 9 an der Ratte
Man adrenalektomiert männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley mit einem Gewicht von 180 g. Von diesem Zeitpunkt ab erhalten die Ratten als Trinkwasser physiologisches Serum. Nach 4 Tagen werden cie Tiere während 16 Stunden nüchtern gehalten; sie erhalten als Trinkwasser 5%-ige wäßrige Glucose.
Das zu untersuchende Produkt wird auf oralem Weg nach 16 Stunden in Form einer Suspension oder Lösung in Carboxymethylcellulose von 0,25 % verabreicht. 1 Stunde nach Verabreichung des Produkts erhalten die Tiere einesteils eine Überdosis einer wäßrigen Salzlösung auf intraperitonealem Weg in einer Menge von 5 ml je 100 g Körpergewicht von 9%-igem physiologischen Serum und anderenteils 1 ^ug/kg Aldosteron-monoacetat in 2,5%-iger alkoholischer Lösung auf subkutanem Weg. Die Tiere werden ohne Nahrung und ohne Getränk während 4 Stunden in Diurese-Käfige gebracht. Am Ende dieser Zeit führt man durch Druck auf die Harnblase ein verstärktes Urinieren herbei. Man entimmt das so erhaltene Urinvolumen von 50 ml. Man führt mit einem Autoanalysator eine Bestimmung des Natriums und Kaliums durch.
Die erhaltenen Ergebnisse, die in prozentualer Inhibierung der Aktivität von 1 jag/kg auf subkutanem Weg injiziertem Aldosteron-monoacetat anhand des Verhältnisses
Natriumkonzentration Kaliumkonzentration
der adrenalektomierten Ratte ausgedrückt werden, sind die folgenden:
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Ο,Ί
Produkt
von
Beispiel		 Dosis des auf
oralem Weg
verabreichten
Produkts		 Prozentu
ale Inhi
bierung
3
9		 5 mg/kg
10 mg/kg		 50 %
91 %
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Produkte der Beispiele 3 und 9 eine interessante Anti-Aldosteron-Aktivität bei buccaler Verabreichung besitzen.
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Claims (13)

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I:
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe OCOR2, worin Rp einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder ein Wasser stoff atom bedeutet, darstellt und die punktierten Linien eine oder zwei etwaige Doppelbindungen in 9(10)- und ll(12)-Stellung anzeigen.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin die Ringe B und C keine äthylenische Unsättigung aufweisen.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin der Ring C keine äthylenische Unsättigung aufweist und der Ring B eine äthylenische Unsättigung in 9(10)-Stellung besitzt.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin die Ringe B und C äthylenische Bindungen in 9(10)- und 11(12)-Stellung aufweisen.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4t worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R. eine Gruppe OH bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4,
worin R^ eine Acetoxygruppe bedeutet.
8. 2,2-Dimethyl-21-hydroxy-ü.9-nor-pregn-4-en-3,20-dion
9. 2,2-Dimethyl-2l-hydroxy-l9-nor-pregna-4,9,ll-trien-3,20-dion.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 enthalten.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte gemäß den Ansprüchen 8 oder 9 enthalten.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9,.dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:
(II)
worin die punktierten Linien die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, der Einwirkung eines Methylhalogenids in Anwesenheit eines basischen Agens bei niedriger Temperatur unterzieht, auf diese Weise die Verbindung der Formel III:
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erhält, welche man der Einwirkung eines Deketalisierungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel I.:
CH,
zu erhalten, welche man gewünschtenfalls entweder der Einwirkung eines Bleitetraacetats oder der Einwirkung eines Oxalylierungsmittels und danach derjenigen eines Halogenierung stni tt el s unterzieht, um das entsprechende 21-Halogen-Derivat zu erhalten, welches man mit einem Acetoxylierungsmittel behandelt, um die Verbindung der Formel I1
LB*
5CH2OCOCH,
zu erhalten, welche man gewünschtenfalIs der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel !_.:
CH2OH
(I0)
zu erhalten, welche man gewünschtenfalIs der Einwirkung
^ormel R-CO-H odi
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einer Säure der Formel R-CO-H oder eines funktionellen
Derivats dieser Säure, worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, um die Verbindung der Formel I
zu erhalten.
13. Verbindungen der Formel II:
(II)
worin die punktierten Linien die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 angegeben besitzen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JPS5951894U (ja) * 1982-09-27 1984-04-05 株式会社銭高組 シ−ルド掘進機
US5195992A (en) * 1988-05-13 1993-03-23 Baxter International Inc. Protector shield for needles
US5810792A (en) 1996-04-03 1998-09-22 Icu Medical, Inc. Locking blunt cannula

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124480C (de) * 1963-10-08
FR6556M (de) * 1967-06-20 1968-12-23
FR2322606A1 (fr) * 1975-09-02 1977-04-01 Roussel Uclaf Nouveaux 2,2-dimethyl steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Med.Chem., 18, 1975, S. 817-821 *

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