DE878259C - Verfahren zur Herstellung eines penicillinhaltigen Produktes - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines penicillinhaltigen Produktes Es wurde gefunden, daß reine Salze von Penicillin in guter Ausbeute hergestellt werden können, wenn von Lösungen von Penicillinsalzen organischer Basen ausgegangen wird, die mit Lösungen bestimmter Salze unter bestimmten Bedingungen zur Reaktion gebracht werden.
• Die Herstellung von Penicillinsalzen organischer Basen ist bekannt. So sind beispielsweise das Triäthylammoniumsalz, das N-Äthylpiperidinsalz oder das Cyclohexylaminsalz hergestellt worden, indem Lösungen von Penicillin in Äther oder Amylacetat mit Triäthylamin bzw. N-Äthylpiperidin oder Cyclohexylamin umgesetzt wurden. Im Gegensatz zu den meisten Nicht-Penicillinstoffen sind diese Penicillinsalze organischer Basen in ihren Reaktionsgemischen nur mäßig löslich und liefern daher ein Hilfsmittel für die teilweise Abtrennung des Penicillins von den meisten der vorhandenen Verunreinigungen. Die Trennung von den Verunreinigungen ist jedoch nicht vollständig, und die Salze der organischen Basen sind daher infolge der Verunreinigungen gewöhnlich gelb. Außerdem stellen diese Salze organischer Basen keine brauchbaren Formen für die therapeutische Verabreichung von Penicillin dar. Außer durch Extraktion mit Lösungsmitteln waren bisher keine Verfahren bekannt, derartige Salze organischer Basen in die Salze des Penicillins, die verbesserte therapeutische Eigenschaften haben, umzuwandeln.
• Gemäß vorliegender Erfindung wurde festgestellt, daß Lösungen von Penicillinsalzen organischer Basen unter bestimmten Bedingungen unmittelbar mit Lösungen von Salzen organischer Säuren umgesetzt werden können, wodurch insbesondere Alkalisalze des Penicillins mit außerordentlich hohem Reinigungsgrade erhalten werden. Das Verfahren. vorliegender Erfindung.besteht in einer doppelten Umsetzung in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktion durch die folgende Gleichung dargestellt werden- kann:

  B Pen ;- M A M Pen B A

  Penicillinsalz reagierendes Alkalisalzvon Salz Organ.

  der örgäu. Alkalisalz Penicillin Base

  Base (ausgef. (Neben-

  Produkt) Produkt

  verworfen)

  Die Reaktionsteilnehmer werden erfindungsgemäß in organischen Lösungsmitteln gelöst, die so gewählt sind, daß sie die jeweils zu lösenden Stoffe auflösen und nach dem Mischen in der Reaktionsmasse eine einzige flüssige Phase bilden, in der das gewünschte Salz des Penicillins praktisch unlöslich ist und in der die anderen Reaktionsteilnehmer gelöst bleiben.
• Als Penicillinsalze organischer'Basen kommen z. B. in Frage: Triäthylammoniumsalz, N-Äthylpiperidinsalz, Cyclohexylaminsalz, N-Äthylrnorpholinsalz, N-Methylmorpholinsalz, N-Äthyl -a-pipecölinsalz, N-Äthyl-hexahydro-2, 6-lutidinsalz, Benzylaminsalz oder Diisopropylaminsalz.
• Als für die Durchführung der Reaktion brauchbare Alkali- oder Ammoniumsalze können solche der verschiedensten organischen Säuren benutzt werden, wie der Ameisensäure, Essigsäure; Propionsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure und Salicylsäure.
• Als Lösungsmittel für die Penicillinsalze organischer Basen sind beispielsweise zu nennen: a) Chlorierte organische Löser, wie Methylenchlorid, Chloroform, sym-Tetrachloräthan und Benzalchlorid, b) Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon und Methylpropylketon, und c) niedere einwertige aliphatische Alkohole mit i bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, i-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek-Butylalkohol und die verschiedenen Amylalkohole. Es wurde festgestellt, daß chlorierte Kohl enwasserstoffe mit 2 Chloratomen' und wenigstens i Wasserstoffatom am gleichen Kohlenstoffatom als Lösungsmittel für- die Penicillinsalze organischer Basen und als Hauptlösungsmittel besonders geeignet sind. Sie haben folgende Konstitution worin Z Wasserstoff, Chlor oder ein, anderes Kohlenstoffatom -oder einen organischen Rest bedeutet, der gegebenenfalls auch .noch weitere Chloratome enthalten kann.
• Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Salze organischer Säuren sind: niedere aliphatische Alkohole mit.i bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutylalkohol, sek.-Butylalkohol, Pentanol-(z), Pentanol-(2), 2-Methyl-Butyl-(3), Pentanol-(3), 2, 2-Dimethylpropanol-(i), 2-Methyl-butanol-(4),_ 2-Methylbutanol-(z), Hexanol-(i), 2-Äthylbutanol, 2-Äthylhexanol und Äthylenglykol. Diesen Alkoholen können kleine Mengen Wasser, beispielsweise bis zu =o Volumprozent, zugesetzt werden, um die Löslichkeit des Salzes zu erhöhen. Es wurde festgestellt, daß der Zusatz einer kleinen Menge Wasser zum Alkohol dazu beiträgt, gefärbte Verunreinigungen in der Mutterlauge zurückzuhalten, so daß beim Fällen ein weißeres Penicillinsalz erhalten wird.
• Die Umsetzung kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von beispielsweise -=o° und +4o° durchgeführt werden. Es ist jedoch technisch von Vorteil, etwa bei Zimmertemperatur, beispielsweise von 15 bis 25°, zu arbeiten, da bei diesen Temperaturen das Salz der organischen Base und das zur Umsetzung verwendete Salz einer organischen Säure ausreichend in ihren entsprechenden Lösungsmitteln löslich sind, während das auszuscheidende Endprodukt in dem Reaktionsgemisch nicht übermäßig löslich ist.
• Die Fällungsreaktion, auf der das vorliegende Verfahren beruht, verläuft.innerhalb eines weiten Konzentrationsbereiches der Penicillinsalze organischer Basen und der zur Umsetzung verwendeten Salze in ihren entsprechenden Lösungsmitteln. So erhält man erfindungsgemäß aus Lösungen von Penicillinsalzen organischer Basen in Aceton und bei einer Konzentration von 3 g/1 ein Alkalipenicillinsalz. Andererseits kann man aber auch eine Konzentration von 400 g des Penicillinsalzes organischer Basen je Liter Chloroform gut aufarbeiten. Gewöhnlich ist es jedoch zweckmäßig, eine praktisch gesättigte Lösung des Penicillinsalzes der organischen Base in dem gewählten Lösungsmittel zu verwenden, um Verluste zu vermeiden. Konzentrationen von Zoo bis 400 g der Penicillinsalze organischer Basen je Liter des chlorierten Lösungsmittels haben sich als besonders zweckmäßig erwiesen.
• Die Konzentration der Lösung des als Umsetzungsteilnehmer verwendeten organischen Salzes kann ebenfalls in weiten Grenzen, z. B. =o bis 350 g/1, schwanken. Jedoch ist auch hier zweckmäßig, eine praktisch gesättigte Lösung des Salzes zu verwenden, um das Volumen dieser Reaktionslösung niedrig zu halten, und um Verluste zu vermeiden. Da einige der Salze organischer Säuren in wasserfreien Alkoholen nur beschränkt löslich sind, so ist es oft, wenn auch nicht immer, vorteilhaft, ihre Löslichkeit zu erhöhen, indem man dem Alkohol kleine Mengen Wasser zusetzt. Dieser Wasserzusatz muß jedoch beschränkt bleiben, da zuviel Wasser in dem Reaktionsgemisch die Fällung des Penicillinsalzes stören würde.
• Verwendet man beispielsweise eine Lösung von Kaliumacetat in n-Butanol, so beträgt die Löslichkeit dieses Salzes in wasserfreiem n-Butanol nur etwa 30 g je Liter Lösung. Nach Zusatz von etwa 2 Volumprozent Wasser erhöht sich die Löslichkeit des Kaliumacetats auf etwa 104 g je Liter. Diese Wassermenge stört die Fällung des Penicillinsalzes nicht. Ein Zusatz von g Volumprozent Wasser erhöht die Löslichkeit des Kaliumacetats im Butanol-Wasser-Gemisch auf etwa 315 g je Liter. In dieser Konzentration ist der Wassergehalt schon störend.
• Das Penicillinsalz der. organischen Base braucht keinen bestimmten Reinheitsgrad zu besitzen. Alle Präparate :die- geprüft wurden, haben - sich für die Reaktionen vorliegenden Verfahrens als brauchbar erwiesen.
• Bei der Umsetzung -werden praktisch stöchiometrische Mengen der Umsetzungsteilnehmer benutzt. Man kann aber auch wie üblich den einen Umsetzungsteilnehmer im Überschuß bis zu 5o 0i, anwenden.
• Nach dem Ausfällen des Penicillinsalzes und dem Abtrennen von der Mutterlauge werden die Kristalle zweckmäßig gewaschen. Geeignete Waschflüssigkeiten sind n-Butanol oder das bei der Reaktion benutzte Lösungsmittelgemisch oder Aceton in kleinen Mengen. Vorzugsweise werden die Kristalle zuerst mit n-Butanol gewaschen, um überschüssiges Salz zu entfernen. Dann wird zweckmäßig mit Aceton gewaschen, um das n-Butanol zu entfernen und das Trocknen des Endproduktes zu beschleunigen.
• Außer der Erzielung hoher Ausbeuten an reinen, therapeutisch brauchbaren Penicillinsalzen aus unreinen Präparaten hat das erfindungsgemäße Verfahren noch den Vorteil, daß bevorzugt Salze von Benzylpenicillin aus dem Reaktionsgemisch gefällt werden. Dies ist wichtig, da Benzylpenicillin z. Z. die im Handel bevorzugte Form des Penicillins ist. Die Ausbeute an Benzylpenicillin ist abhängig vom Benzylpenicillingehalt des als Ausgangsmaterial verwendeten Salzes der organischen Base. So liefert nach diesem Verfahren ein Triäthylammoniumsalz von Penicillin, das etwa 5o °o Benzylpenicillin enthält, Penicillinsalze, die etwa 8o o/o Benzylpenicillin enthalten, während Salze organischer Basen, die 75 bis 85 % Benzylpenicillin enthalten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Penicillinalkalisalze liefern, die über go bis 95 0/0 Benzylpenicillin enthalten. Der Benzylpenicillingehalt wird z. B. durch Messung im Ultraviolettspektroforometer oder durch Fällung mit N-Äthylpiperidin bestimmt. Beispiel i Zu 8,51 einer blaßgelben Acetonlösung, die je ml 1i 2oo Einheiten Triäthylammoniumpenicillin mit einem Gehalt von etwa 30 % Benzylpenicillin enthält, werden unter Rühren bei 20' 313 ml (50 % mol. ÜberSChuß) einer Lösung von 75 g pro Liter Kaliumacetat in n-Butanol zugesetzt: Der Wassergehalt des Butanols ist auf etwa 1,5 Volumprozent eingestellt. Nach einigen Minuten scheiden sich Kristalle von Kaliumpenicillin aus. Nach Beendigung der Kristallisation (etwa nach 1/. Stunde) werden die Kristalle abgesaugt, mit 200 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an getrocknetem Kaliumpenicillin beträgt 40 g, was einer 67%igen Rückgewinnung des Penicillins im Aceton entspricht. Das Produkt ist weiß, hat 1570 Einheiten je Milligramm und enthält nach Bestimmung im Ultraviolettspektroforometer 56 ofo Benzylpenicillin. Beispiel 2 Einer Lösung von 2 g eines Maßgelben N-Athylpiperidinsalzes vonPenicillin mit 14ooEinheiten j eMilligramm, das nach Bestimmung im Ultraviolettspektroforometer 62 % Benzylpenicillin enthält, in 6 ml sym-Tetrachloräthan bei 23' ein 2o0,!oigerÜberschuß (7 ml) von Kaliumacetat (75g Kaliumacetat j e Litern-Butanol mit einem Wassergehalt von etwa 1,2 0/0) zugesetzt. Sofort scheiden sich Kristalle von Kaliumpenicillin ab, die abgesaugt und mit n-Butanol gewaschen werden. Das getrocknete Kaliumpenicillin ist weiß, hat 1630 Einheiten je Milligramm und enthält 8o0/, Penicillin G. Die Ausbeute beträgt 1,i g, d. h. 66 0/0, berechnet für Gesamtpenicillin und 85 % für Benzylpenicillin. Beispiel 3 Zu einer Lösung von ioo g gelbem Triäthylammoniumpenicillin in 5oo ml Chloroform werden 225 ml (ein Äquivalent) einer Lösung, die 98 g Natriumpropionat je Liter wasserfreien Methanols enthielt, zugesetzt. Nach zweistündigem Stehen bei 5' wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das getrocknete Natriumpenicillin hatte eine weiße Farbe und enthielt 165o Einheiten je Milligramm. Die Ausbeute betrug 31,2 g = 38 0/0. Beispiel 4 Zu einer Lösung von ioo g gelbem Triäthylammoniumpenicillin (Reinheit: 1350 Einheiten je Milligramm und 89 % Benzyl-Penicillin-Gehalt) in 25o ml Chloroformwerden unterRühren 48o ml oder eins o %iger Überschuß einer auf 5° gekühlten Lösung von 75 g Kaliumacetat j e Liter n-Butanol, der etwa 1,5% Wasser enthält, zugesetzt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag von Kaliumpenicillin. Nach weiteren 15 Minuten langem Rühren wird das Kaliumpenicillin abgesaugt, mit einer kleinen Menge n-Butanol und anschließend mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das weiße Salz hatte 1595 Einheiten je Milligramm und wog 75,3 g. Es enthielt 96 % Benzyl-Penicillin. Das entspricht einer Ausbeute von 95 % Benzylpenicillin und von 88°/o Gesamtpenicillin. Beispiel 5 Zu einer Lösung von 5 g gelbem Triäthylammoniumpenicillin (136o Einheiten je Milligramm) in 12,5 ml Chloroform werden 3,2 ml (i Äquivalent) einer Lösung von 286 mg Ammoniumacetat je Liter Isopropanol, der g Volumprozent Wasser enthält, zugesetzt. Die Mischung wird fast fest, und nach 5 Minuten wird das gefällte Ammoniumpenicillin abfiltriert und mit einer kleinen Menge gg%igem Isopropanol und anschließend mit etwas Aceton gewaschen. Das getrocknete Produkt ist weiß. Es hat eine Reinheit von 1670 Einheiten je Milligramm. Die Ausbeute beträgt 2,2 g oder 540/0, berechnet auf Gesamtgenicillin. Beispiel 6 Zu einer Lösung von 7,059 weißem Triäthylammoniumpenicillin G in 25m1 Chloroform setzt man unter Rühren 2,6o649 wasserfreies Rubidiumacetat (11,1% Überschuß) in 2o ml trockenem n-Butanol. Sofort beginnt die Abscheidung von Kristallen von Rubidiumpenicillin G aus. Die Kristalle wurden nach 15 Minuten abgesaugt und mit einer kleinen Menge trockenem Butanol und anschließend mit etwas trockenem Aceton gewaschen. Das getrocknete Produkt war weiß (bestimmt nach dem Penicillinase-Titrationsverfahren). Die Ausbeute betrug 6,729 oder 92 °/o. Die Wirksamkeit betrug zq.3o Einheiten j e Milligramm.

Claims (7)

1. IPATENTANSPRÜCHE: z. Verfahren zur Herstellung eines penicillinhaltigen Produktes mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften, nach welchem penicillinhaltiges Material in Lösung der Wirkung einer organischen Verbindung ausgesetzt wird, die mit dem penicillinhaltigen Produkt in Lösung unter Bildung eines gewünschten Penicillinsalzes zu reagieren vermag, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung eines penicillinhaltigen Materials .benutzt wird-, das ein Penicillinsalz einer organischen Base enthält.
2. 2. Verfahren nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eines Aminsalzes des Penicillins benutzt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch z und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eines tertiären Aminsalzes des Penicillins benutzt wird. q..
4. Verfahren nach Anspruch z bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eines Triäthylammoniumpenicillins benutzt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch z bis q., dadurch gekennzeichnet, daß als organische, mit dem penicillinhaltigen Produkt reaktionsfähige Verbindung ein Alkalisalz einer Carbonsäure, wie z. B. ein Alkaliacetat, wie Kaliumacetat, benutzt wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß als penicillinhaltiges Material ein benzylpenicillinhaltiges Rohprodukt und als organische Verbindung ein Alkalisalz einer Carbonsäure benutzt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das benzylpenicillinhaltige Rohprodukt mit Triäthylamin zur Triäthylammoniumverbindung umgesetzt, diese in Chloroform gelöst und mit einer Lösung von Kaliumacetat in n-Butanol gemischt wird.