DE2928873C2

DE2928873C2 - Verfahren zum Auftrennen von Gemischen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalinessigsäure oder deren Salzen

Info

Publication number: DE2928873C2
Application number: DE2928873A
Authority: DE
Inventors: Ernst Riva San Vitale Felder; Davide Milano Pitre; Hans Schaffhausen Zutter
Original assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Current assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1979-07-17
Publication date: 1984-07-12
Also published as: CA1131660A; FI64796B; GB2025968A; FR2456081B1; IT7968488A0; DK295479A; NO792387L; CS220790B2; ZA793502B; EP0007116B1; ES482596A1; FR2456081A1; FI792184A7; PL217117A1; PH19001A; IL57812A0; DK152488B; JPH0413334B2; DD145531A5; AU4903679A

Description

(+)-6-Methoxy-a--methyl-2-naphthaIinessigsäure (= D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure) ist eine wirksame antiphlogische/analgetische/antipyretische Verbindung.

Gemäß der DE-OS 2C 39 602 erhält man sie z. B. aus dem Racemat durch selektive biologische Zersetzung oder durch Herstellung der diastereoisomeren Salze der 6-Methoxy-e-methyl-2-naphthalinessigsäui"e mit einer aufgetrennten, optisch aktiven Aminbase, wie Cinchonidin, und anschließende Trennung der erhaltenen Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation. Dann werden die getrennten diastereoisomeren Salze mit einer starken Säure hydrolysiert und liefern die entsprechende (+)- oder (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure.

Das Racemat der o-Methoxy-ff-methyl^-naphthalinessigsäure kann nicht durch spontane Trennung und vorzugsweise selektive Kristallisation eines der Enantiomeren aufgetrennt werden.

Neben Cinchonidin wurden gemäß den DE-OS 20 07 177 und 20 08 272 u. a. die folgenden Verbindungen als optisch aktive Aminbasen für die Trennungsstufe vorgeschlagen: die natürlich vorkommenden Alkaloide, Anabasin, Brucin, Conessin, Cinchonicin, Cinchonin, D-Desoxyephedrin, L-Ephedrin, Epichinin, Morphin, Chinidin. Chinin, Strychnin, Dehydroabietylamin und Solanidin sowie Cholesterylamin, D-Menthylamin, Glucosamin, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie L-2-Amino-l-propanol, L-2-Aminobutanol, D-2-Aminobutanol, D-Threo-2-amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propandioI, D-Aniphetamin, L-2-Benzylamino-l-propanol, D-4-Dimethylamino-l^-diphenyl^-methyl^-butanol, D-a-(l-Naphthyl)-äthylamin, L-ff-(l-Naphthyl)-äthylamin, D-ff-Methylbenzylamin und L-a-Methylbenzylamin.

Gemäß den DE-OS 19 34 460,20 13 641,20 07 177,20 05 454,20 08 272 und 20 39 602 werden die Alkaloide Cinchonidin, Dehydroabietylamin und Chinin bevorzugt.

Die anderen Alkaloide und Basen werden in Beispiel 7 der DE-OS 20 07 177 und in Beispiel 3 der DE-OS 20 08 272 erwähnt.

Die DE-OS 20 05 454 beansprucht pharmazeutisch annehmbare Salze der o-Methoxy-ff-methyl^-naphthalincssigsäure, die zur Behandlung und Erleichterung von Entzündungen und Fieber geeignet sind. Zu den allgemein beanspruchten, jedoch nicht genauer beschriebenen Salzen gehören die N-Methyl-D-glucaminsalze. Das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure wird in Beispiel 26 der DE-OS 20 05 454 als mögliches Endprodukt erwähnt. Dieses Salz wird durch Reaktion der (+)-6-Methoxy-«-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin hergestellt. Die N-Methyl-D-glucaminsalze der racemischen Mischung der 6-Methoxy-iT-methy!-2-naphthalinessigsäure sind bisher jedoch nicht beschrieben worden.

Asymmetrische Basen mit Kohlenhydratstruktur sind im allgemeinen als Auftrennmitte! unbekannt (vgl.

N. L. Allinger und E. L. Eliel, Topics in Stereochemistry, Bd. 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, Kapitel:

on Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry, von S. H. Wilen; und S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, herausgegeben von E. L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press), und sie wurden vor der vorliegenden Erfindung für diesen Zweck als ungeeignet angesehen.

In der DE-OS 20 07 177 wird Glucosamin zur Auftrennung der 6-Methoxy-a-meihylnaphthalinessigsäure vorgeschlagen, es ist jedoch kein besonderes Beispiel dafür vorhanden.

ιό Glucosamin (-- 2-'\mino-2-deoxy-D-glucose) ist sehr schwer zu synthetisieren, kann praktisch nur aus Chitin erhalten werden und ist relativ unstabil. Die Löslichkeit seiner Salze mit (+)- und (-)-A (wobei A für 6-Methoxy-(7-methyl-2-naphthalinessigsaure steht) wurde bestimmt, um die Eignung dieses Materials als Auftrennmitte! zu erforschen (Tabelle 1).

Tabelle 1

Löslichkeit der Glucosaminsalze

Lösungsmittel

Salz von (+) A mit D-Glucosamin

[a]]? = 38,95°

F. = bO-63°C und Zersetzung

20°C Siedetemperatur

Salz von (-) A mit D-Glucosamin Wb" = 37,41°

F. = 90-100⁰C und Zersetzung

20°C Siedetemperatur

H₂O	, 95%	unlöslich
CH₃OH	absolut	50
C₂H₅OH	2,5
C₂H₅OH	1

Zersetzung Zersetzung Zersetzung Zersetzung

Tabelle 1 zeigt, daß das unerwünschte Isomere, nämlich die (-) Α-Form, möglicherweise unter Verwendung des GJucosaminsalzes isoliert werden kann. Selbst bei Temperaturen von nur 40⁰C, die in der Praxis nicht zu vermeiden sind, sind die Glucosaminsalze unstabil und zersetzen sich. Dieses beeinträchtigt ihre Herstellung, Isolierung und mögliche Regeneration entscheidend. Vom technischen Standpunkt ist Glucosamin tatsächlich als Auftrennmittel für Mischungen der (+)- und (-)-6-Melhoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure ungeeignet, was die Ansicht stützt, daß asymmetrische Basen mit Kohlenhydratstruktur sehr schlechte Auftrennmittel sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-Methyl-D-glucamin zur Auftrennung von Mischungen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure in deren Enantiomere geeignet ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Auftrennen von Gemischen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-amethyl-2-naphthalinessigsäure oder deren Salzen in ihre Enantiomeren durch Bildung von diastereoisomeren Salzen mit einer optisch aktiven Base und anschließende fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze durch Erhitzen des Gemisches aus (+)- und (-)-Säure oder deren Salzen in Anwesenheit der optisch aktiven Base und eines Lösungsmittels und Kristallisieren des Salzes der (+)-Säure mit der optisch aktiven Base durch Abkühlen des Gemisches der diastereoisomeren Salze unter Bildung eines Produktes, das mit dem Salz der (+)-Säure mit der optisch aktiven Base angereichert ist, und gegebenenfalls Spalten des Salzes zur Gewinnung der praktisch reinen (-i-)-Säure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als optisch aktive Base N-Methyl-D-glucamin [= l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] oder ein Salz desselben einsetzt.

Zu diesem Zweck wird eine Mischung aus (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin kombiniert und das erhaltene Paar aus (+)- und (-Vo-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalzen einer fraktionierten Kristallisation unterworfen.

Lösliche Salze der (+)-und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure können auch mit geeigneten Salzen von N-Methyl-D-glucamin aufgetrennt werden.

Die erhaltenen (+)- und (-)-6-ivIethoxy-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalze werden einzeln durch Säurespaltung, z. B. mit einer Mineralsäure, unter Ausfällung der Säuren oder durch basische Spaltung und anschließendes Ansäuern zur Bildung der freien Säuren zersetzt. Die gewünschte (+)-Form kann in reiner Form erhalten werden. Dann wird die (-)-Form nach bekannten Verfahren racemisiert und das N-Methyl-D-glucamin aus den sauren Mutterlaugen zurückgewonnen.

Es wurde gefunden, daß die Salze der optisch aktiven Base N-Methyl-D-giucamin [= l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol] mit (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure äußerst starke Löslichkeitsunterschiede haben, was zur Trennung der Diasiereoisomeren ideal ist. Das Salz der gewünschten ( + )-6-Methoxy-tfmethyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin ist wesentlich weniger löslich als das entsprechende Salz der (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphtha!inessigsäure und kann somit sehr leicht in reiner Form erhalten werden. Die Löslichkeiten der diastereoisomeren Salzpaare von (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin in verschiedenen Lösungsmitteln wird in Tabelle 2 aufgeführt, wobei A wie oben definiert ist.

Tabelle 2

Löslichkeiten der N-Methyl-D-glucaminsalze

Lösungsmittel	Salz von	( + ) A mit N-Methyl-D-glucamin	Salz von (	-) Λ mit N-Methyl-D-glucamin
	20°C	Siedetemperatur	20⁰C	Siedetemperatur
H,O	25	100	70	100
CM₁OH	1,3	6,5	18	100
(CHU₂CIlOH	0,02	0.16¹)	0.16
¹I bei Rückfluß

Die Löslichkeitsunterschiede sind sogar in Wasser sehr deutlich, was sonst für keines der anderen, untersuchten Paare der Fall war.

Die Löslichkeitsunterschiede in kaltem und heißem Methanol sind beachtlich größer. Sie sind 1,3:18 (1:14)

bei Zimmertemperatur und 6,5:100 (1:15,4) bei Siedetemperatur und begünstigen die Isolierung des gewünschten Isomeren der (+) Α-Form. Dieser günstige Umstand und der höhere absolute Wert der Löslichkeit des Salzes von (-) A mit N-Methyl-D-glucamin erlaubt eine wirtschaftliche Trennung mit einem Minimum an Lösungsmittelverbrauch und einem Maximum an Auftrennungswirkung, d. h. mit höchster optischer Reinheit an gewünschtem Produkt und gleichzeitig hoher Ausbeute.

Die Verwendung von N-Methyl-D-glucamin zur Auftrennung der o-Methoxy-ir-methyl^-naphthalinessigsäure ist aus dem weite^ren Grund vorteilhaft, weil nämlich N-Methyl-D-glucamin über die Reduktion von D-Giucose (Traubenzucker), der billig und in unbegrenzten Mengen verfügbar ist, in Anwesenheit von Methylamin sehr leicht zugänglich ist.

Die erfindungsgemäße Auftrennung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel mit deutlichem Unterschied zwischen den Löslichkeiten des Salzes von (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin und des Salzes der (-)-6-Methoxy-ir-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin gewöhnlich bei Zimmertemperaturen zwischen Zimmertemperatur und erhöhter Temperatur, im allgemeinen bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin sollte deutlich weniger im Lösungsmittel löslich sein als das Salz der (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-nphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin, weshalb nach Abkühlung

2u einer erhitzten Lösung desselben, gewöhnlich auf oder etwa auf Zimmertemperatur, dieses Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyI-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin vorzugsweise aus dieser kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel umfassen einwertige C,_j₀-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-PropanoI, Isoprcpanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Athylhexanol, Benzylalkohol und Furfurylalkohol, zweiwertige C^-Alkohole, wie Äthylenglykol, 1,2-Propylenglykol und 1,3-Propylenglykol, dreiwertige C3-₄-Alkohoie,

wie Giycerin, C₃-,,-Ketone, wie Aceton, Acetylaceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, D-n-propylketon, Diisopropylketon und Diisobutylketon. Andere Lösungsmittel umfassen Mono- und Di-(niedrig)-alkyläther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Sulfolane, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Pyridin, Dioxan und Dimethylacetamid. Derzeit bevorzugte Lösungsmittel sind die Ci-3-AIkohole, wie Methanol und Isopropanol, insbesondere Methanol. Nach Bedarf kann dem Lösungsmittel ausreichend Wasser zugefügt werden, um alle zugefügten Materialien löslich zu machen.

Das Ausgangsmaterial (d. h. die Mischung aus (+)-6-Methoxy-ir-methyl-2-naphthalinessigsäure und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure) wird in Anwesenheit des N-Methyl-D-glucamins auf erhöhte Temperatur, gewöhnlich zwischen etwa 60 bis etwa 100⁰C oder auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, erhitzt, um alle dem Lösungsmittel zugerügten Materialien zu lösen. Danach wird die Lösung langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Während des Kühlens wird sie zweckmäßig mit einem Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin beimpft. Der entstehende kristalline Niederschlag ist mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert. Die Endtemperatur, auf die die Lösung gebracht wird, wird durch praktische Überlegungen bestimmt, jedoch vorzugsweise so ausgewählt, daß der Temperaturunterschied zur Erzielung einer hohen Ausbeute an Kristallen ausreicht. Die kristallisierende Mischung kann auf der niedrigeren Temperatur gehalten werden, bis die Kristallisation beendet oder fast beendet ist, was gewöhnlich etwa 30 Minuten bis zu einigen Stunden dauert. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen.

Das in dieser Stufe des Verfahrens erhaltene kristalline Material (d h. ein mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-ffmethyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichertes Material) kam nach Abfiltrieren und Waschen in Wasser gegeben und notwendigenfalls zum erneuten Lösen des kristallinen Materials erhitzt werden. Die erhaltene Lösung wird z. B. mit einer Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie Essig- oder p-Toluolsulfonsäure, angesäuert, und der so erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So erhält man ein weißes kristallines, stark mit (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure angereichertes Produkt. Das mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaIinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherte Material kann auch mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid oder einer anderen starken Base mit einem pKa-Wert über 10, zum Abspalten des Salzes behandelt und dann z. B. mit einer Mineralsäure, wie Salz-oder Schwefelsäure, oder einer organischer. Säure, wie Essigsäure, angesäuert werden und liefert nach Filtrieren Waschen und Trocknen ein weißes, kristallines, stark mit (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure angereichertes Produkt.

Vor dem erneuten Lösen des mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-cr-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherten Materials und dem anschließenden Ansäuern zur Erzielung von (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure ist es gewöhnlich zweckmäßig, das angereicherte Salzrnaterial in weiterem Lösungsmittel zu lösen, das Lösungsmittel auf die gewünschte Temperatur zu erhitzen und anschließend die erhaltene Lösung mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure mitN-Methyl-D-

s«i glucamin erneut zu impfen und zwecks einer oder mehrerer, weiterer Umkristallisationen abzukühlen. Jede derartige ümkristallisation erhöht den Anteil an Salz der (+)-6-Mpthoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin im um kristallisierten Material weiter. Ein Produkt mit einer Reinheit um etwa 97 bis 99% 1 +)-6-Methoxy-a-rnethyl-2-naphtha!inessigsüure kann mit nur einer Umkristallisationsstufe vordem erneuten Lösen des erhaltenen kristallinen Produktes und anschließendem Ansäuern erhalten werden.

• ^; Das mit (-)-6-Methoxy-a--methyl-2-naphthalinessigsäure oder deren N-Methyl-D-glucaminsalz angereicherte Material kann zur Gewinnung der (-)-6-Methoxy-ö--methyl-2-naphthalinessigsäure behandelt und diese nach bekannten Verfahren zur Erzielung eines Materials mit einem höheren Gehalt an (+)-6-Methoxy-amcthyl-2-naphthaiinessigsäure racemisiert werden (vgl. z. B. die US PS 36 86 183). Dieses Material kann allein

oder in Kombination mit anderen Mischungen aus ( + )- und ( -)-6-Methox.w/-melhyl-2-naphthalinessig.säure zurückgeführt werden, um zusätzliches Ausgangsmatcrial tür das erfindungsgeniäße Auftrennverfahren /u liefern.

Die erfindungsgemäß verwendete Menge an N-Methyl-D-giucamin (auf molarer Basis, bezogen auf die aufzutrennende (+)- und (-l-o-Mcthoxy-if-methyl^-naphthalinessigsaure) liegt /wischen etwa 50 und H)O¹V. Da ~ jedoch nur etwa 50% (auf molarer Basis in Bezug zur aufzutrennenden ( + )- und (- )-6-Metht>xy-tf-meihyl-2-naphthalinessigsäure) an N-Methyl-D-glucamin zur Bildung des unlöslicheren Salzes mit der( + )-6-Methoxy-i/-methyl-2-naphthalinessigsäure nötig sind, kann der Rest an N-Methyl-D-glucamin (gewöhnlich bis zu etwa 4(i bis 50 Mol-%) gegebenenfalls durch eine billigere Base, wie eine anorganische Base. /. B. ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein organisches tertiäres Amin, wie Triethylamin, Triethanolamin in und Tri-n-butylamin, ersetzt werden.

Die aus der Isolierung der (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure erhaltenen, wäßrigen Mutterlaugen enthalten, z. B. Salze des N-Methyi-D-glucamins mit der in der Ansäuerungsstufe verwendeten Säure. Diese Mutterlaugen können mit einer anorganischen Base zur Bildung eines unlöslichen anorganischen Salzes, wobei das N-Methyl-D-glucamin in Lösung bleibt, z. B. durch Behandlung mit einer Calciumhydroxid- ι-suspension zur Ausfällung des entsprechenden Caiciumsalzes behandelt werden, das abliltriert wird. Das liltrat wird unter Vakuum bei erhöhter Temperatur zur Trockne konzentriert, wobei zuerst jedes weitere Salz. z. B. das Calciumsalz, das während der frühen Stadien des Konzentrationsverfahrens gebildet wird, entfernt wird. Der Rückstand wird bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtcmperatur des Lösungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um so das Auflrennmittel als kristallinen Niederschlag zu ergeben, das allein oder in Kombination mit frischem Material im erfindungsgemäßen Auftrennverfahren verwendet werden kann. Das N-Methyl-D-glucamin kann auch durch Verwendung eines Anionenaustauscherharzes zurückgewonnen und der erneuten Verwendung zugeführt werden.

Die Bezeichnung »Mischung aus (+)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure und (-)-6-Methoxy-crmethyl-2-naphthalinessigsäure« soll auch solche Salze derselben umfassen, die in dem im erfindungsgemäßen 2> Auftrennverfahren verwendeten Lösungsmittel löslich sind. Diese umfassen z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze. Sie können durch Zugabe einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung der Mischung aus (+)- und (-)-6-Methoxy-tf-meihyI-2-naphthalinessigsäure hergestellt werden. Die erhaltene Mischung der (+)- und (-)-6-Methoxy-<7-methyl-2-naphthalinessigsäuresalze kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Verwendung eines Salzes des Auftrennmittels, das unter Bildung eines Salzes der (+)-6-Methoxy-£?-methyl-2-naphthalinessigsäure mit dem N-Methyl-D-glucamin reagiert, aufgetrennt werden. Geeignete N-Methyl-D-glucaminsalze umfassen z. B. das Hydrochlorid- und Acetatsalz. Andere Salze sind z. B. das Propionat-, Butyrat-, Isobutyrat-, Sulfat- und Nitratsalz. Entsprechend soll die Bezeichnung »N-Methyl-D-glucamin« auch dessen Salze umfassen, die bei Verwendung mit einem entsprechenden Salz der Mischung aus (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure zur erfindungsgemäßen Auftrennung führen.

Beispiel 1
(+J-o-Methoxy-ff-methyl^-naphthalinessigsäure-N-rnethyl-D-glucaminsalz

460,7 g (2 Mol) racemische o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure und 390.5 g (2 Mol) N-Methyl-D-glucamin (= l-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol) wurden in 4 1 siedendem Methanol gelöst.

Die Lösung wurde filtriert, bis sie klar war, und mit langsamem Rühren vorsichtig auf45°C abgekühlt. Dann wurde 1 g (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaIinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalzkristalle (erhalten in einem vorherigen Versuch durch Abkühlen und Reiben mit einem Glasstab, Absaugfillrieren und Waschen mit etwas Methanol) zugefügt. Sofort nach dem Animpfen erfolgte eine sehr starke Kristallisation des (+)-6-Methoxy-cr-methyW-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucarninsalzes. Die Temperatur wurde auf 45⁰C gehalten und dann langsam auf 15⁰C gesenkt.

Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen.

Ausbeute 360 g (+i-o-Methoxy-^-methyl-i-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 84% d. Th.; F. 156 bis 158°C; spezifische Drehung bei 20⁰C; Konz. = 1% in Wasser

Wellenlänge; /

589 546 436 365

.

H²⁰ -18,59° -22,85° -42,53° -80,63° .

360 g des erhaltenen Produktes wurden erneut in 4,4 1 siedendem Methanol gelöst, filtriert, langsam abgekühlt, mit authentischem Material angeimpft, auskristallisieren gelassen, abgekühlt, filtriert und gewaschen.

Ausbeute 278 g reines (+J-o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 65% d. Th.; F. 160 bis 161°C; spezifische Drehung bei 20⁰C; Konz. = 1% in Wasser

Wellenlänge; λ

589 546 436 365

[af -20° -23,95° -44,83° -87,19°

Mikroanalyse: CNiH^NO₈
ber.: C 59,28 N 3.29%
gel·.: C 59,58 N 3.42%

Die Mutterlaugen wurden zur Rückgewinnung des Methanols vollständig eingedampft. Der Rückstand aus dem Verdampfen wurde in Wasser gelöst, und zum Ansäuern der Salzlösung wurde verdünnte Salzsäure zugefügt, worauf (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-r*aphthalinessigsäure ausfiel. So erhielt man
κι

228 g (-»-o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure, d. h. 99,1% d. Th.; F. 145 bis 146°C; iff];; = -45,8° (Konz. = 1% in Chloroform)
(589) optische Reinheit: 67%.

Das Produkt kann durch Racemisierung in das Racemat, d. h. das Ausgangsmaterial, zurückverwandelt und dann erneut in weiteren Ansätzen beim Auftrennverfahren verwendet werden.

Beispiel 2
Erneute Verwendung der Mutterlaugen

Die methanolische Mutterlauge kann vor der Regeneration direkt in weiteren Auftrennverfahren verwendet werden.

Gemäß Beispiel 1 erfolgte ein Auftrennvorgang mit denselben Mengen an Ausgangsmaterialien; anstelle von frischem Methanol wurde jedoch die methanolische Mutterlauge aus einem vorherigen gleichen Ansatz verwendet.

Das zuersl erhaltene Produkt war:

431 gi + i-o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure-N-Methyl-D-glucaminsalz, d. h. 100%d. Th.;F. 155 bis 158°C; spezifische Drehung bei 20⁰C; Konz. = 1% in Wasser

Wellenlänge; /. ;^ä|

589 546 436 365 id

■''⁵ [a]²" -18,52° -21,41° -40,5° -76,6° fS

Nach Umkristallisation aus 4,4 1 frischem Methanol war das Produkt: ,^

326 g (+»-o-Methoxy-tf-methyl^-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 76% d. Th.; F. 159 f~

4ü bis 16O⁰C; spezifische Drehung bei 2O⁰C; Konz. = 1% in Wasser $

Wellenlänge; / pa

589 546 436 365 Ö

[α]^:" -20,02° -24,12° -45,88° -88,41° |

Die Aufirennung der racemischen o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäurc wurde weitere 3 Male jeweils g

unter Verwendung der Mutterlauge aus dem vorhergehenden Vorgang wiederholt. &

Es ergab sich die folgende Materialberechnung: ψ

verwendet: 2303,5 g racernische b-Methcxy-ff-methyl^-naphthaünessigsäurc äi

erhalten: 1613,5 g (+)-6-Methoxy-o-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 75,8% f^

d. Th. i

1120 g (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure; [a]j? = -47±2°, optische Reinheit 69%.

Beispiel 3
(+)-6-Methoxy-ir-methyl-2-naphthalinessigsäure

460,7 g (2 Mol) racemische o-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsaure und 390 g N-Methyl-D-glucamin wurden in 41 siedendem Methanol gelöst Die erhaltenen Diastereoisomerenpaare wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 getrennt.

erhalten: 370 g (+J-o-Methoxy-o-methyW-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d. h. 86,9% d. Th. F. 158 bis 159°C; Ia]-J = -19,1°; [«]& - -83,7° (c = 1% in Wasser)

Die methanolischen Mutterlaugen wurden zur Gewinnung von (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure und N-Methyl-D-glucamin verwendet

370 g des erhaltenen Salzes wurden in 1750 ecm Wasser gelöst und die Lösung aus 80°C erwärmt und klar filtriert; dann wurde sie durch langsame Zugabe von 250 ecm 4 N Schwefelsäure bei 80⁰C unter Rühren angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde auf 20⁰C abgekühlt, das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wurde gesammelt. Das filtrierte Produkt wurde mit angesäuertem Wasser (0,001 N Salzsäure) bis zum Verschwinden der Sulfationen gewaschen. ^

erhalten: 196,3 g (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure, d. h. 98% d. Th., bezogen auf das verwendete Salz, und 85,16% d. Th., bezogen auf das verwendete Racemat; F. 156 bis 157⁰C; \a],': = +65.2°; Reinheit: 99,4%; Nebenprodukte: vernachlässigbar (DSC) Trockenverlust; 0,1%

Die Qualität des direkt in dieser Weise erhaltenen Produktes (Naproxen) entspricht bereits den Vorschriften der Gesundheitsbehörden an die optische Drehung (vgl. z. B. British Pharmacopeia (Addendum 75)). in welchen [σ] ο = +63 bis +68,5° gefordert werden.

Beispiel 4 '-'

Gewinnung von (-)-6-MethOAy-u-mCihyl-2-naphthalincssigsäüre (A)
und Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin (B)

Gewinnung von (A)

Die methanolischen Mutterlaugen aus der isomeren Trennung gemäß Beispiel 3 wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2300 ecm Wasser bei 8O⁰C gelöst. Durch Ansäuern mit 290 ecm 4 N Schwefelsäure. Abkühlen, Filtrieren und Trocknen gemäß Verfahren von Beispiel 3 erhielt man 255 g (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure, die nach bekannten Verfahren zwecks Rückführung racemisiert werden kann.

...... . _ Ausbeute an (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure _ _OQ

A^atenaioerecnn. — —— — yc /o.

Ausgangsmatenal (Racemat)

Gewinnung von (B)

Die wäßrigen Mutterlaugen aus der Isolierung der (+)- und (-)-Formen der o-Methoxy-a-methyl^-naphtha- linessigsäure aus Beispiel 3, die N-Methyl-D-glucaminsulfat enthielten, wurden kombiniert, worauf langsam eine Calciumhydroxidsuspension [erhalten durch Löschen von 63,7 g Calciumoxid (d. h. 105% d. Th., relativ zur verwendeten Schwefelsäure) mit 250 ecm Wasser] zugefügt wurde. Es bildete sich Calciumsulfat, dessen größter Teil ausfiel und abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen konzen- triert, das neuerlich ausgefallene Calciumsulfat wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Anschließend wurde das Filtrat durch Vakuumverdampfung zur Trockne bei 85 bis 95°C konzentriert.

Der Verdampfungsrückstand wurde in 2400 ecm 95%igem Äthanol durch Erhitzen zum Rückfluß gelöst, in heißem Zustand klar filtriert und auf 15°C abgekühlt. So kristallisierte N-Methyl-D-glucamin aus, und zwar in einer Ausbeute von 351 g, i. e. 90% d. Th._; Reinheit 99%; F. 127 bis 128°C; [atf¹ = -16,95°.

Beispiel 5
Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin mittels eines Anionenaustauscherharzes

Zur Zersetzung der (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methy!-D-glucaminsalze bzw. Ausfällung der (+)- und (-)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaiinessigsäuren kann man anstelle der in Beispiel 3 und 4 (A) verwendeten Schwefelsäure auch Salzsäure verwenden. Dann bleibt N-Methyl-D-glucaminhydrochlorid in der wäßrigen Phase gelöst, aus der die Chloridionen mittels Ionenaustauschern leichter entfernt werden können, als dies mit Sulfationen möglich ist.

Aus einem Ausgangsversuch von 2 Mol wurden die dadurch aus der Ausfällung von (+)- und (-)-6-Methoxy- a- methyl-2-naphthalinessigsäure erhaltenden, N-Methyl-D-glucaminhydrochlorid enthaltenen Mutterlaugen mit Ammoniak auf pH 7 neutralisiert und dann durch eine lonenaustauscherkolonne perkoliert, die mit 1,6 1 Amberlite*" IR-120 überzogen war. Das Austauscherharz wurde anschließend mit 3,2 I deionisiertem Wasser gewaschen und der die Chloridionen enthaltende Ausfluß verworfen.

Das N-Methyl-D-glucamin wurde aus dem Austauscherharz durch Perkolieren mit 2400 ecm wäßrigem Ammoniak (2,5 N) und 3,21 deionisiertem Wasser herausglöst Der Ausfluß wurde kombiniert und durch Ein dampfen zur Trockne konzentriert. Wie in Beispiel 4 wurde der Verdampfangsrückstand aus 2400 ecm 95%igem Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 351g N-Methyl-D-glucamin in einer Ausbeute von 90% mit 99,1 % Rein heit und einem F. von 127 bis 128⁰C; [a)? = -17°.

Beispiel 6

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triethylamin (0,5 Äquivalent) in 20 ecm 6%igem Toluol in Methanol auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure zu lösen. Dann wurde 1,95 g N-Methyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur (d. h. etwa 20 bis 23°C) abgkühlt, worauf man 3,52 g eines Materials erhielt, das mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert war. Das

Salz wurde in eiwa 25 ecm Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, worauf ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde; [a]_D = +48,8°

1.00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde aus 10 ecm Methanol und 20 ecm Äthanol umkristallisiert, bei Rückfluß unter Entfernung von 5 ecm des Lösungsmittels konzentriert und abgekühlt, wodurch man 0,85 g eines umkristallisierten Sal/es erhielt. Dieses wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyD-propionsäure; [er],, = +64,6°.

Beispiel 7

50 g d. 1.2-16-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurc wurden mit 432 ecm Methanol und 21,1 ecm Toluol aufgeschlämmt, worauf zur Aufschlämmung 42,36 g N-Methyl-D-glucamin zugefügt wurden. Die Mischung wurde /um Rückfluß erhitzt, und die Lösung wurde klar. Dann wurde diese auf 50⁰C abgekühlt und mit dem N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaure angeimpft. Die Kristallisation begann, als die Lösung aus 45°C abgekühlt war.

Die Temperatur wurde um 10°/std über 3 Stunden gesenkt und die Lösung 30 Minuten auf 15°C gehalten. Dann wurde die Lösung filtriert und der erhaltene Kuchen mit 21 ecm frischem Methanol gewaschen und lieferte 84.20 g nassen Kuchen.

Dieser nasse Kuchen wurde direkt zu 451 ecm Methanol und 21,3 ecm Toluol gegeben und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, auf 50⁰C abgekühlt, mit dem N-Methyi-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphlhyl)-propionsäure angeimpft, innerhalb von 2 Stunden weiter auf! 5 ⁰C abgekühlt und 30 Minuten auf 15°C gehalten. Die Lösung wurde filtriert und der nasse Kuchen mit 50 ecm 5%igem Toluol in Methanol gewaschen und teilweise getrocknet, wodurch man 38,77 g teilweise getrockneten Kuchen erhielt.

Dieser wurde zu 184 ecm Wasser gegeben und unter Rühren auf 80⁰C erhitzt. Die Lösung wurde 20 Minuten mit 0,97 g entfärbender Kohle behandelt, dann durch eine Kieselgur-Filterhilfe filtriert, und die Temperatur der Lösung wurde auf 85°C erhöht.

innerhalb von 30 Minuten wurden 51 ecm 3.3 N Schwefelsäure zugefügt und ergaben einen stark mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyD-propionsäure angereicherten Niederschlag. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 85°C gehalten, innerhalb von 2 Stunden auf 15°C abgekühlt. 30 Minuten bei 15°C gealtert, filtriert, neutral gewaschen und getrocknet. So erhielt man 18,84 g (direkte Ausbeute = 37,88%) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure; [α],, = +64,6°.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt und lieferte 20.02 g (direkte Ausbeute = 40.0%) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure; [a]_D = +65,4°.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Auftrennen von Gemischen aus (+)- und (-J-ö-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsäure oder deren Salzen in ihre Enantiomeren durch Bildung von diastereoisomeren Salzen mit einer optisch aktiven Base und a; schließende fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze durch Erhitzen des Gemisches aus (+)- und (-)-Säure oder deren Salzen in Anwesenheit der optisch aktiven Base und eines Lösungsmittels und Kristallisieren des Salzes der (+)-Säure mit der optisch aktiven Base durch Abkühlen des Gemisches der diastereoisomeren Salze unter Bildung eines Produktes, das mit dem Salz der (+)-Säure mit der optisch aktiven Base angereichert ist, und gegebenenfalls Spalten des Salzes zur Gewinnung der praktisch reinen (+)-Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Base N-Methyl-D-glucamin [= l-Deoxy-HmethylaminoJ-D-glucitol] oder ein Salz desselben einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 50 bis etwa 100 Mol-% N-Methyl-D-glucamin, bezogen auf die (+)- und (-Ko-Methoxy-a-methyl^-naphthalinessigsaure in dem Gemisch, einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 50 bis 60 Mol-% N-Methyl-D-glucamin und etwa 50 bis 40 Mol-% einer anorganischen oder organischen Base, jeweils bezogen auf die (+)- und (-)-6-Methoxy-ff-methyl-2-naphthalinessigsäure in dem Gemisch, einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Base Natrium- oder Kaliumhydroxid einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base ein Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin, einsetzt.

6. Gemisch der N-Methyl-D-glucaminsalze von (+)- und (-J-o-Methoxy-e-methyl^-naphthalinessigsäure.