DE856295C - Verfahren zur Herstellung eines 5, 7, 9-Cholatrien-22-al-additionsproduktes - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines 5, 7, 9-Cholatrien-22-al-additionsproduktes Die I, 4-Addition von Verbindungen, bekannt als Dienophile, an ein konjugiertes System von Doppelbindungen ist an und für sich bestens bekannt und wird als Diels-Alder-Diensynthese bezeichnet. Es ist bekannt, daß die in einem konjugierten Dien vorbandenen Doppelbindungen gegen manche chemischen Umsetzungen durch die Bildung eines Additionsprodtiktes geschützt werden können. Es ist ferner bekannt, daß in einem konjugierten Trien lediglich zwei der Doppelbindungen durch Bildung eines Additionsproduktes geschützt werden können, während die dritte Bindung dadurch unberührt bleibt.
• Die Additionsprodukte gewisser 5, 7, 9-Cholatrienaldehyde und die unter derenVerwendung ausAusgangszwischenprodukte gebildeten Derivate sind von besonderem Interesse in der Steroidforschung wegen der biologischen Aktivität der Corticohormone und deren bekannten Derivaten. Die sauerstoffhaltigen Derivate anderer Steroide besitzen bekanntlich biologische Wirkungen, welche weitgehend von den nicht sauerstoffhaltigen Steroiden abweichen, weshalb die sauerstoffhaltigen Derivate der genannten Additionsprodukte wichtig sind, und zwar insbesondere jene, welche an dem ungesättigten ii-Kohlenstoffatom eine Sauerstoffgruppe enthalten.
• Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung des 5, 7, 9-Cholatrien-22-aladditionsproduktes der allgemeinen Formel: in der B eine Hydroxylgruppe oder eine veresterte Hydroxylgruppe und A eine Additionsgruppe zwischen den beiden Kohlenstoffatomen 5 und 8, die sich von einem Dienophil aliphatischer I, 2-ungesättigter 1, 2-Dicarbonsäuren, deren Ester und Anhydriden ableitet, bedeuten.
• Das Verfahren besteht darin, daß ein Additionsprodukt von Dehydroergosterin oder dessen 3-Ester der allgemeinen Formel in Lösung zu dem entsprechenden 22-Aldehyd mit 1 bis 1,25 Mol Ozon je Mol Additionsprodukt bei einer Temperatur von etwa - 8o bis + 30' ozonisiert, das Ozonid reduktiv zersetzt und der 22-Aldehyd abgetrennt wird.
• Die 3-Ester von Dehydroergosterin, aus denen einige der Ausgangsadditionsprodukte dieser Erfindung erhalten werden, können nach verschiedenen Methoden, ausgehend von Ergosterin, hergestellt werden. So kann man beispielsweise Ergosterin mit Mercuriacetat nach bekannten Methoden (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 465, S. 157 [19481) in Dehydroergosterin überführen und die 3-Hydroxylgruppe des DehVdroergosterins nach bekannten Methoden acylieren. Die Ausgangsadditionsprodukte dieser Erfindung werden dann durch Anlagern von Maleinsäureanhydrid od. dgl. an Dehvdroergosterin oder seinen 3-Ester in an sich bekannter Weise hergestellt. Das Anhydrid kann in die Säure oder in den Ester übergeführt werden.
• Die Veresterung des 3-Oxydicarbonsäureadditionsproduktes kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. mit Diazomethan, Diazoäthan, Diazobutan u. dgl. (journal Organic Chem. Bd. 13, S. 763 [19481) oder z. B. mit Dialkylsulfaten. Die zur Herstellung der Additionsprodukte verwendbaren Dienophile sind Olefindicarbonsäuren, deren Ester und Anhydride, welche zwischen zwei benachbarten CarboxvIgruppen eine Doppelbindung enthalten, z.B. 'Maleinsäure, '.#laleinsäureai)hvdrid, Brommaleinsäureanhvdrid, Dimetliylfumarat, Dimethylmaleinat, D#iäth\-lmaleinat, Citraconsäureanhydrid, Mesaconsäureanhydrid u. dgl.
• Das Ausgangsadditionsprodukt entspricht hierauf der Formel: in der B eine HYdrOxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeutet, d. b. ein Ester der 3-Hydroxylgruppe mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure.
• Die selektive Ozonisierung der 22, 23-Doppelbindung eines solchen Additionsproduktes von Dehydroergosterin ohne Ozonisierung der 9, 1 i-Doppelbindung wird dadurch erreicht, daß man das Additionsprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel löst, hierauf auf ungefähr - 8o bis + 3o' kühlt und Ozon in die Lösung einleitet, bis ungefähr i bis 1,25 und vorzugsweise i bis i,o5 Mol Ozon je Mol Additionsprodukt absorbiert wurde. Die Temperatur der Lösung sollte unierhalb 3ogehalten werden und vorzugsweise zwischen - 3o bis - 7o' während der Ozoneinleitung. Die niedrigen Temperaturen des bevorzugten Bereiches werden leicht durch Kühlen der Lösung des Additionsproduktes mit festem Kohlendioxyd in Aceton, Äther von Äth-,Aenglycol, Trichloräthan od. dgl. erreicht, doch kann man auch andere Kühlmethoden anwenden. Arbeitet man während der Ozonisierung bei einer höheren Temperatur als + 30', so ist das Produkt gewöhnlich mit Säuren und anderen Oxydationsprodukten verunreinigt Für die Ozonisierung kann man die üblichen Lösungsmittel anwenden, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Gemische aus Äther und Chloroform, Eisessig u. dgl. vorzugsweise jedoch Methylchlorid oder Metbvlalkohol.
• . Die Menge an Ozon, welche in die Lösnng eingeleitet wird, ist wichtig zur Erreichung optimaler Ergebnisse, sie soll nicht mehr als 5 bis 2,5 0/, im Überschuß betragen. Verwendet man einen Überschuß an Ozon von mehr als 25 0,1" als für die Oxvdation der Seitenkettendoppelbindung erforderlich ist, so entstehen noch andere unerwünschte Oxydationsprodukte, insbesondere bei höheren Temperaturen, Die Zersetzung des Ozonids erfolgt unter reduktiven Bedingungen, d. h. in Abwesenheit von Oxydationsmitteln, sei es, daß dieselben zugesetzt oder durch die Zersetzung des Ozonids gebildet werden. Es muß somit der bei der Zersetzung des Ozonids gebildete Sauerstoffüberschuß daran verhindert werden, Wasserstoffperoxyd mit etwa vorhandenem Wasser zu bilden; auch ist zu verhindern, daß der molekulare Sauerstoff den Aldehyd oxydiert. Dies geschieht zweckmäßigerweise dadurch, daß das Ozonid in Eisessig durch Zugabe von Zinkstaub zersetzt wird. Die Zugabe einer kleinen Menge alkoholischen Silbernitrats, welches bei der Zersetzung molekulares Silber bildet, fördert die rasche Zersetzung von etwa vorhandenem Wasserstoffperoxyd. Andere feinverteilte Metalle, z. B. Silber oder Magnesium, oder bisher bekanntgewordene, nichtoxydierende Ozonidzersetzungsmittel können ebenfalls verwendet werden. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise verwiesen auf Hill und Kellv, #,Organic Chemistry«, S.63, (1934); Gilman, »brganie Chemistry«, 2. Auflage (1943), S. 636; Church und '#litarbeiter, journal Americ. Chem. Soc., Bd. 56, S. 176 bis 184 (1934); und Lon g, Cliemic. Reviews, Bd. 27, S. 452 bis 454 (1940). Das für die Ozonisierung verwendete Lösungsmittel wird nach beendeter Ozonisierung durch Eisessig ersetzt, indem man der Ozonidlösung Eisessig zusetzt und unter vermindertem Druck zur Entfernung des ursprünglichen Lösungsmittels fraktioniert destilliert, wobei nötigenfalls zusätzliche Mengen Fssigsäure zugeführt werden.
• Nach der Zersetzung des Ozonids und Entfernung des Zinks kann man den Aldetivd durch Verdünnen der Essigsäure mit Wasser und gewünschtenfalls Überführung in seine Derivate, z. B. in das Semicarbazon, Hydrazon, Plienvlh vclrazon oder 2,4-Dinitrophenylhvdrazon, gewinnen.
• Die f#Igenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
• Die Ausgangsmaterialien, für deren Herstellung im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt wird, erhält man auf folgende Weise: a) Dirnütlivlnialeinatadditionsprodukt von DehydroergostervIbenzoat Eine Lösung von 21 g des Dimeth-##Irnal--inatadditionsproduktes von Dehydroergosterin in 69ccm warmem P.vridin wird mit 9"q ccm Benzovlchlorid versetzt. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während i5.#linuten wird das Gemisch in 1400 ccm Eiswasser geg#)ssen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 26,4 g Dimeth#,Imaleinatadditionsprodukt von 1)ehN-(Ii-oergosterylbenzoat vom F. = 203 bis 2o5,j5'.
• b) Diinetli\,li-n-,ilüiliatadditionsprodukt von Dehydroergosterylacetat Es wird in ähnlicher Weise wie in a) aus dem Dimetli\-lmaleiiiatadditionsprodukt von Dehydroergosterin mit ##cetylchlorid hergestellt; F. # 177 bis 179'.
• c) Dimethylinaleinatadditionsprodukt von Dehydroergosterylformiat Eine Lösung von 6 g Dimetliylmaleinatadditionsprodukt von Dehydroergosterin in So ccm 87 0/,iger Ameisensäure wird unter Rückfluß i Stunde erhitzt, gekühlt und das Dimethylmaleinatadditionsprodukt von Dehydroergosterylformiat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die reine Verbindung bei 177,5 bis 178,5'.
• d) Maleinsäureadditionsprodukt von Dehydroergosterin 12 g Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von Dehydroergosterylacetat werden in 300 ccm MethYlalkohol mit einer Lösung Von 2,6 g Kaliumhydroxyd in 300 ccm Wasser unter Rückfluß 135 Minuten erhitzt, wobei man portionsweise 200 CCM Wasser zusetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, gekühlt und angesäuert. Nach dem Waschen des Niederschlags mit Wasser und Trocknen erhält man 9,2 g des Maleinsäureadditionsproduktes von Dehvdroergosterin vom F. = iig bis 129'. e) Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3-Heptoyloxydehydroergosterin Das in d) erhaltene Maleinsäureadditionsprodukt von Dehydroergosterin wird in einem Gemisch aus 5 ccm warmem Pyridin und 14 ccm Oenanthsäurearihvdrid gelöst und i Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann werden ungefähr 8o 0/, des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Methylalkohol gelöst. Die Methylalkohollösung wird konzentriert und gekühlt, wobei man 4,8 g des Maleinsäureanhydridadditionsproduktes von 3-Heptovloxvdehydroergosterin vom F. = 186 bis 191,5, erhält. Beispiel i MaleinsäureanlivdridadditionsProdukt von 3 fl-Acetoxybisnor-5, 7,9-cholatrien-22-al und sein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon Eine Lösung von 5,35 g des '#laleinsäureanli#'dridadditionsproduktes von 3 fl-Acetoxydehydroergosterin in 107 ccm #leth"-lenclilorid wird auf ungefähr - 70c gekühlt und so lange ozonisiert, bis 5o5 ccm Ozon absorbiert sind. Die Temperatur der Lösung wird dann allmählich auf etwa + io bis 15' erhöht, worauf man 70 c--m Eisessig zusetzt und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Dann werden 7 g Zinkstaub der kalten Lösung gleichmäßig innerhalb von io Minuten zugefügt, wobei man die Reaktionstemperatur unterhalb 2o' hält. Das Ge- misch wird 15 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat in Wasser gegossen. Auf diese Weise erhält man 4,31 g Maleinsäureanhydridadditiorsprodukt von 3 ß-AcetoxN#bisnor-5, 7, 9-cholatrien-22-al als feines weißes Pulver vom F, = 187 bis 197'.
• Eine Lösung von o,3o g des erhaltenen Aldehvds in 30 ccm Äthanol wird mit 2o ccm Alkohol, enthalte0 10/, 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 30/, konzentrierte Salzsäure, versetzt. Das Gemisch wird i Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und in einen Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Alkohol umkristallisiert, wobei man das 2,4-Dinitrophenylhydrazon des Maleinsäureanhydridadditionsproduktes von 3 ß-Acetoxv'üi!znor-5, 7, 9-cholatrien-22-al vom F. 269 bis 2#i' erhält.
• Beispiel 2 -#,laleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 fl-Acetoxybisnor-5,7, 9-cholatrien-22-al.
• In einem 2-1-Rundkolben werden 5o g (0,93'1#lol) Dehydroergostervlacetatmaleinsäureanhydridadditionsprodukt in 1 1 Methylenchlorid auf Trockeneistemperatur in einem Trichloräihylenbad gekühlt und ozonisierter Sauerstoff in einer Menge von 1200 ccm Sauerstoff jei%Iinute (der Ozonisator liefert ungefähr 36 ccm Ozon je Minute) 128 Minuten eingeleitet, das entspricht insgesamt 46o8 mg (io5 0/,) Ozon. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem 2-1-Rundkolben mit 300 ccm Essigsäure versetzt, und das Methylenchlorid im Vakuum bei 40' oder niedriger abdestilliert. Dann setzt man, noch 200 CCM Essigsäure zu und trägt 5o g Zinkstaub portionsweise innerhalb Von 20 bis 30 Minuten ein, wobei die Lösung gerührt und die Temperatur auf 17 bis 20' gehalten wird, Das Gemisch wird noch weitere 20 Minuten gerührt und filtriert. Der Zinkstaub wird mit ioo ccm Essigsäure nachgewaschen, das Filtrat allmählich mit Wasser (i ioo bis 1200 CCM) verdünnt, und im Eisschrank über Nacht gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 4o bis 42 g Aldehyd, entsprechend einer Ausbeute von 89 bis 95 l)/,.
• Beispiel 3 In ähnlicher Weise wie im Beispiel i werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Maleinsäureanhydridadditionsprodukt von 3 P-Formoxybisnor-5, 7, 9-cholatrien-22-al; F, = 95 bis 130', 2, 4-Dinitrophenvllivdrazon F. = 165 bis 168'; Maleinsäureanliydriäaciditionsprodukt von 3 ß-Heptoyloxvbisnor-5, 7, 9-cholatrien-22-al, F. = 197,5 bis 199', 2, 4-Dinitrophenylhydrazon, F. = 253 bis 257'; Dimetlivlmaleinatadditionsprodukt von 3 fl-Benzovlox",bisiior-5, 7, 9-cholatrien-22-al, F. = 183 bis I87o,'2, 4--i)initrophenylhydrazon, F. = 224 bis 24'; Dimethvimaleinatadditionsprodukt von 3 ß-Acetoxvbisnor-5, 7, 9-cholatrien-22-al, F. = 172 bis 178', 2, 4-Dinitrophenvlhydrazon, F. = 238 bis 244'; Dimethylmaleinatadditionsprodukt von 3-Oxvbisnor-5, 7, 9-cholatrien-022-al, F. = 163 bis 170', 2, 4-Dinitrophenvlhv(Irazon, F. = 25o bis 254'.
• In ähnlicher Weise erhält man das Maleinsäureanhvdridadditionsprodukt von 3-Oxvbisrior-5, 7, 9-cholatrien-22-al und das Maleinsäureadditionsprodukt von 3-Oxybisnor-5, 7, 9-cholatrien-22-al.
• Beispiel 4 Dimethylmaleinatadditionsprodukt von Dehydroergosterin-3-oxybisnor-5, 7, 9-cholatrien-22-al Eine Lösung von 2,69 g (o,oo5 Mol) des Dimethylesters von Maleinsäureadditionsprodukt von Dehydroergosterin in 8o ccm Methylenchlorid wird mit Trockeneis in einem Trichloräthanbad gekühlt und mit ozonisiertem Sauerstoff behandelt, bis 247,36 mg (o,oo5i Mol) Ozon absorbiert sind. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur erwärmt, worauf 30 ccm Essigsäure zugesetzt werden und das Methylenchlorid im Vakuum entfernt wird. Unter Kühlung mit Wasser auf 15 bis 2o' werden gleichzeitig portionsweise 4 9 Zinkstaub unter Rühren zugefügt, dann wird weitere 15 Minuten gerührt, das Zink abfiltriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt, bis eine Trübung eintritt, dann mit Äther extrahiert, der Ätlierextrakt mit Natriumbicarbonat hierauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure und Wasser erhält man 1,92 g eines Rückstandes vom Schmelzpunkt gi bis 97o, welcher ein Dinitrophenylhydrazonderivat vom Schmelzpunkt 212 bis 238' in 72,50 i .',iger Ausbeute liefert. Der gereinigte Aldehyd hat einen Schmelzpunkt von 163 bis i7o' und das Diiiitroplien-#,Ilh#,dr#-,zonderivat nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt Von 250 bis 254'.

Claims (2)

1. PATEN TA NS PR ÜCH E: i. Verfahren zur HerstfIlung eines 5, 7, 9-Cholatrien-22-aladditioiispro,lukte#; der allgemeinen Formel in der B eine Hydroxylgruppe oder eine veresterte Hydroxylgruppe und A eine Additionsgruppe, die sich von einem Dienophil aliphatiscber 1, 2-Olefin-I 2-dicarbonsäuren, deren Estern und Anhydriden ableitet, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Deli##droergosten-Iadditionsprodukt der allgemeinen Formel mit i bis 1,25, vorzugsweise i bis i,o5 Mol Ozon je Mol Additionsprodukt bei einer Temperatur zwischen ungefähr - 8o und + 30', zweckmäßig - 5o bis - 70', in Lösung ozonisiert, das Ozonid reduktiv zersetzt und den entstandenen 22-Aldehvd abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Zersetzung des Ozonids mit Zinkstaub, zweckmäßig in Eisessig, erfolgt. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel thylenchlorid verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe das 5, 8 - Maleinsäureanhydridadditionsprodukt des 3-Acetoxydehvdroergosterins, das 5, 8-Dimethylnialeinatadditionsprodukt des 3-Oxydehydroergosterinsoderdas5,8-Dimethylmaleinatadditionsprodukt des 3-Acetoxydehydroergosterins verwendet.