DE833961C

DE833961C - Verfahren zur Herstellung von Progesteron

Info

Publication number: DE833961C
Application number: DEU496A
Authority: DE
Inventors: Milton Edwin Herr; Frederick William Heyl
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1949-08-18
Filing date: 1950-08-18
Publication date: 1952-05-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Progesteron Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Synthese für Progesteron und die dabei anfallenden Zwischenprodukte.
Die Erfindung bezweckt die Schaffung eines Verfahrens, nach welchem Progesteron aus Stigmasteron über die Stufen der Ozonisierung, reduktive Zersetzung des Ozonids zum 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al, Veresterung des erzeugten 3, 2a-Dienolalkohols, Ozonisierung und Zersetzung des entstandenen Ozonids zu Progesteron hergestellt werden kann.
Der Reaktionsverlauf dieser neuen '.Methode wird durch ein Formelschema erläutert (s. S. 2).
Wie aus dem auf S. 2 beschriebenen Reaktionsverlauf ersichtlich ist, kann man Progesteron in verhältnismäßig wenigen Reaktionsstufen gegenüber den bekannten Verfahren aus Stigmasteron herstellen, bei denen von Stigmasterin ausgegangen wurde, z. B. nach Fieser, »Chemistry of Natural Products Related to Phenanthrenea, 3. Ausgabe, [i949], S. 386. Außerdem wird die Verwendung von schützenden Gruppen während der Synthese vermieden, was bisher nicht der Fall war. Stigmasteron kann aus Stigmasterin durch Oxydation gemäß der Methode von Fernholz und Stavely, J.Amer. Chem. Soc., Bd.6z, S. 2966, [z939], erhalten werden.

Ozonisierung und reduktive Zersetzung Die erste Stufe in der Methode vorliegender Erfindung ist die Anlagerung von z Kol Ozon an die 22, 23-Doppelbindung des Stigmasterons (1), ohne

CIH3

CH3 CH3 CH, CH3

CH3 CH-CH CH-CH-CH-CH, CH., CH-CH-CH-CH-CH-CH,

CQH5 03 CZH5

i

O-@@ I O= / II

Stigmasteron Stigmasteron-22, 23-ozonid (zweckmäßig nicht isoliert)

Ozon J L reduktive Zersetzung -

C H3 CH, CH, CH,

CH3 C CH-O-Acyl CH3 CH,

CH, C = CH=O-Acyl CH,; ' CH-CHO

3

i

o =I V 0= IV O @@. III

3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al- 3_Keto-bisnor-4-cholen- 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-a1

20, 22-ozonid-22-enolester 22-al-22-enolester

(vorzugsweise nicht isoliert)

T

Ozon - Veresterung -

reduktive C H3

Zersetzung C H3

I

CH, C = CH-O-Acyl

CH,

CH, CH3 C=O

I-

Acyl-O -IVa

CH, 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al-3, 22-bis-enolester

CH,

O=@ VI

Progesteron CH3 C CH-O-Acyl

/

03

reduktive Zersetzung Ozon

und Hydrolyse

Acyl-O Va

- 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al-2o, 22-ozonid-3, 22-bis-enolester E

(vorzugsweise nicht isoliert)

daß gleichzeitig Ozon an der 4,5-Doppelbindung angelagert wird. Dies kann bequem dadurch geschehen, daß ozonisierte Luft oder Sauerstoff in eine Lösung von Stigmasteron bei Temperaturen unterhalb etwa 30°, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen - 30° und + io-, nach bekannten Ozonisierungsmethoden so lange eingeleitet wird, bis i Mol Ozon angelagert ist. Die Einführung von merklich mehr Ozon in das Reaktionsgemisch als zur Bildung eines Monoozonids nötig ist, führt zu einer schlechteren Ausbeute an dem gewünschten Ozonid (II), und zwar wegen der unerwünschten sekundären Reaktionen, welche durch überschüssiges Ozon verursacht werden. Als geeignete Lösungsmittel für die Ozonisierung seien genannt: Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen aus Äther und Chloroform, Eisessig, Methylenchlorid und Methanol. Einige der für die Ozonisierung im allgemeinen gebräuchlichen Lösungsmittel, wie Chloroform, zerstören einen Teil des Ozons, so daß bei der Bestimmung der einzuführenden gesamten Menge Ozon dieser durch das Lösungsmittel bedingte Verlust berücksichtigt werden muß. Die vorzugsweise in das Reaktionsgemisch eingeführte Gesamtmenge beträgt i,o bis 1,5 Mol Ozon je 3iol Stigmasteron bzw. 1,25 bis 2,o 11fol Ozon je Mol Stigmasteron, sofern der Verlust an Ozon durch das Lösungsmittel berücksichtigt wird, wobei allerdings zu erwähnen ist, daß die genaue Menge, welche durch das Lösungsmittel verlorengeht, weitgehend vom verwendeten Lösungsmittel abhängig ist. Die Ozoneinwirkung auf gewisse Lösungsmittel, wie Chloroform, verursacht ebenfalls die Bildung von sauren Stoffen, weshalb man in solchen Fällen vorzugsweise kleine Mengen eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin u. dgl., als säurebindendes Mittel dem Reaktionsgemisch zusetzt. Die Menge des zugesetzten Amins soll o,i bis 2,0°/0 oder mehr betragen und mindestens so hoch sein, daß nach beendeter Ozonisierung das Reaktionsgemisch nicht sauer reagiert.

Das Monoozonid kann gewünschtenfalls in bekannter Weise vor der reduktiven Zersetzung abgetrennt werden, jedoch wird vorzugsweise die reduktive Zersetzung, die nach an sich bekannten Methoden erfolgt, ohne Abtrennung des Ozonids vorgenommen.
Unter der Bezeichnung reduktive Zersetzung wird eine solche Zersetzung verstanden, bei welcher der bei der Zersetzung des Ozonids gebildete Sauerstoffüberschuß daran gehindert wird, Wasserstoffperoxyd zu bilden, indem er sich mit etwa vorhandenem Wasser vereinigt; ferner, daß 3-Ketobisnor-4-cholen-22-al zur entsprechenden Säure oxydiert wird. Man reduziert also das Ozonid mit Zinkstaub in Eisessig. Die Zugabe einer kleinen Menge alkoholischer Silbernitratlösung, aus welchem molekulares Silber während der Zersetzung abgeschieden wird, fördert die rasche Zersetzung von etwa gebildetem Wasserstoffperoxyd. Andere fein verteilte Metalle, z. B. Silber oder Magnesium, oder bekannte, nicht oxydierende Ozonidzersetzungsmittel lassen sich ebenfalls verwenden. Diese reduktiven Bedingungen für die Zersetzung von Ozoniden sind bekannt; vgl. z. B. H ill und K elly »Organic Chemistry:z, [1934a S. 53; Gilman »Organic Chemistry«, 2. Auflage, [i943], S. 636; Church und MitarbeiterJ. Amer. Chem. Soc., Bd. 56, S. 176 bis 184, [1934#; und Long, Chem. Reviews, Bd. 27, S. 452 bis 454, [19401.
Werden Ozonisierungen in anderen Lösungsmitteln als Eisessig durchgeführt, so wird in üblicher Weise das verwendete Lösungsmittel nach beendeter Ozonisierung durch Eisessig ersetzt und die Lösung unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, um das ursprüngliche Lösungsmittel zu entfernen, wobei man nötigenfalls zusätzlich Essigsäure einführt. Nach der Zersetzung des Ozonids und Entfernung des Zinks wird der Aldehyd durch Verdünnen der Essigsäure mit Wasser ausgefällt.
Das erhaltene 3-Keto-bisnor-2-cholen-22-äl (III) ist kristallin, in Wasser unlöslich und in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie Eisessig, Chloroform, Alkohol, Aceton u. dgl., mäßig löslich. Es kann aus Isopropyläther und ähnlichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden und bildet das übliche Semicarbazon, Hydrazon, Phenylhydrazon, Dinitrophenylhydrazon. Veresterung Die nächste Stufe ist die Herstellung eines Enolesters (IV) von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al. Da die nächste Stufe dieser Methode die Oxydation der durch Enolbildung des 22-Aldehyds gebildeten 20, 22-Doppelbindung ist, ist es besonders wichtig, daß der Enolester der 22-Aldehydgruppe gebildet wird. Unter normalen Bedingungen ist die 22-Aldehydgruppe in der Enolform nur in geringer Menge vorhanden, während die tautomere Ketoform vorherrscht. Die Enolform kann allerdings immer durch Veresterung der Enolhydroxylgruppe an der Umwandlung in die tautomere Ketoform verhindert werden. Die Verwendung eines Carbonsäureanhydrids in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Carbonsäure gilt als bevorzugtes Veresterungsmittel, obwohl man sich auch anderer Methoden zum Verestern der Enolhydroxylgruppea bedienen kann, z. B. mittels eines Säurechlorides, wie Acetyl- oder Benzoylchlorid, oder beispielsweise durch Erhitzen mit Eisessig in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, wie Schwefelsäure. Im allgemeinen erfolgt die Veresterung bei einer Temperatur von etwa 6o bis i5o°, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, und stets unterhalb der Zersetzungstemperatur der Reaktionsteilnehmer.
Die 3-Ketogruppe des 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-als vermag ebenfalls in der gleichen Weise wie die 22-Aldehydgruppe Enolbildung einzugehen; die Veresterung der Enol-3-hydroxylgruppe kann im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen wie für die 22-Hydroxylgruppe durchgeführt werden. Die Bildung des Bisenolesters wird selbstverständlich durch Verwendung eines molaren Überschusses an Veresterungsmittel, bezogen auf die für die Veresterung der 22-Enolhydroxylgruppe erforderliche Menge, beschleunigt. Es ist wahrscheinlich, daß ein Gemisch des 3-Keto-22-enolesters und des 3, 22-Bis-enolesters von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al unter normalen Umständen gebildet wird. Zur Veresterung der 22-Hydroxylgruppe und auch der 3-Hydroxylgruppe sind z. B. Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Cyclocapronsäure, Benzoesäure, Toluolsäure und Naphthoesäure geeignet; zur Herstellung der Halbester Malonsäure, Glutarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Phthalsäure und dergleichen. Ferner kommen in Frage Methoxyessigsäure, Chlorpropionsäure, Brombuttersäure sowie andere Alkoxy-, Halogen-, Alkyl- und ähnlich substituierte organische Säuren, Da die Estergruppe bei der anschließenden Oxydation beseitigt wird, eignet sich jeder beliebige Ester mit der 22-Hydroxylgruppe und auch mit der 3-Hydroxylgruppe. Oxydation des 22-Enolesters Die nächste Stufe ist die Ozonisierung der 2o, 22-Doppelbindung des 22-Enolesters zu einer Carbonylgruppe, die praktisch unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie bei der Ozonisierung der 22, 23-Doppelbindung erfolgt. Die Anlagerung von Ozon an die 2o, 22-Doppelbindung (V) ist derart rasch, daß lediglich eine kleine Menge Ozon während der Bildung des 2o, 22-Ozonids aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Die verwendete Ozonmenge beträgt i,o bis 1,5, vorzugsweise i,o bis 1,25 Mol je Mol Ausgangsmaterial. Die Anwesenheit des nicht umgesetzten Ozons in den das Reaktionsgemisch verlassenden Gasen läßt sich leicht mit einer Kaliumjodidlösung bestimmen, da Jod frei wird. Nach Beendigung der Ozonisierung wird die Ozonzufuhr unterbrochen und das Lösungsmittel, sofern es sich nicht um Eisessig handelt, entfernt und durch diesen ersetzt, worauf das Ozonid mittels Zinkstaub od. dgl. in der in der früher angegebenen Weise reduktiv zersetzt wird, wodurch man aus dem 3-Keto-22-enolester Progesteron (VI) erhält, das sich durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren der Lösung mit Äther, Benzol od. dgl., Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel rein erhalten läßt. Wie weiter oben erwähnt und im Formelschema gezeigt wird, kann auch ein Enolester der 3-Ketogruppe (IVa) zugegen sein. Diese 3-Enolestergruppe wird nach der reduktiven Zersetzung zur 3-Ketogruppe hydrolysiert, es kann als Ozonisierungsprodukt isoliert werden. Da stets etwas 3-Enolester zugegen sein kann und keine besonderen Maßnahmen zur Verhinderung der Bildung nötig sind, wird man vorzugsweise vorsorglich noch eine Hydrolyse anwenden, um etwa vorhandenen 3-Enolester in Progesteron überzuführen. Die Hydrolyse erfolgt nach dem Entfernen des Lösungsmittels mit einer verdünnten methylalkoholischen Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, und durch Erhitzen der Lösung unter Rückfluß. In der Methanollösung etwa vorhandenes unlösliches Material wird entfernt und hierauf das rohe Progesteron durch Verdünnen der Methanollösung mit Wasser, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels gewonnen. Reines Progesteron wird durch Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes nach bekannten Methoden aus einem Gemisch aus Äther-Hexan gewonnen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel i 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al Eine Lösung von 4,11 Gewichtsteilen Stigmasteron (J. Am. Chem. Soc., Bd. 61, S. 2956, [1939'.) in einem Gemisch aus 375 Gewichtsteilen Chloroform und 5 Teilen Pyridin wird auf. 5° gekühlt und ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff so lange eingeleitet, bis 0,85 Teile Ozon absorbiert sind. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 9o° entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus 25 Teilen Eisessig und 5o Teilen Äther versetzt. Diese Lösung wird kräftig mit 4 Teilen Zinkstaub etwa 5 Minuten gerührt, um das Ozonid zu zersetzen, worauf man 3oo Teile Äther zusetzt und den Zinkstaub abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser, dann mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Wird der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert, so erhält man 1,95 Teile 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al vom F. =148`, welches nach weiterem Umkristallisieren aus Diäthyläther bei 16o bis 161° schmilzt. Berechnet für C22 Hs$ 02: C = 8o,43, H = 9,82; gefunden: C = 8o,69, H = 10,02.
D°r Rückstand aus dem Isopropylätherfiltrat ergab nach dem Kristallisieren aus Aceton 0,73 Teile Stigmasteron.
Eine Lösung von 3,42 Teilen 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al in einem Gemisch aus iob Teilen Essigsäureanhydrid und i, 7 Teilen geschmolzenem Natriumacetat wird unter Rückfluß 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Essigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck entfernt, der schwach gelbe, gummiartige Rückstand in Chloroform gelöst und das unlösliche Natriumacetat entfernt. Dann entfernt man das Chloroform und erhält das 22-Enolacetat von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al als nicht kristallinen Festkörper.
Das 22-Enolacetat von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al wird in 225 Teilen Chloroform gelöst und die Lösung auf etwa 5° gekühlt. Dann wird ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch in die Lösung bei einer Temperatur von ungefähr 5° eingeleitet, bis das ausströmende Gas aus Kaliumjodid Jod in Freiheit setzt, wobei 0,34 Teile Ozon absorbiert werden. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch aus 5o Teilen Äther und 3o Teilen Eisessig versetzt und die entstandene Lösung 5 Minuten mit 3 Teilen Zinkstaub gerührt. Hierauf versetzt man mit 3oo Teilen Äther, filtriert den Zinkstaub ab, wäscht das Filtrat zuerst mit Wasser, dann mit io°,.'oiger Natriumhvdrotydlösung und schließlich nochmals mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird unter Rückfluß i Stunde in einer Lösung von 9o Teilen Methylalkohol und 5o Teilen 5n-Schwefelsäure erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von ungefähr 8o Teilen eingeengt, mit Wasser verdünnt und 4mal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, dann mit io0/Qiger Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 2,74 Teile eines schwach gelben, nicht kristallinen Festkörpers, welcher nach Kristallisation aus io Teilen Äther i,i Teile kristallines Progesteron vom F. = 113 bis 12o° liefert. Durch weitere Kristallisation aus Aceton steigt der F. auf 125 bis i28°. Es ist mit dem Naturprodukt identisch und hat die gleiche Wirksamkeit nach der Corner-Allen-Methode.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Progesteron, dadurch gekennzeichnet, daß man Stigmasteron (I) zum Stigmasteron-22, 23-ozonid (II) ozonisiert, das Ozonid zum 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al (III) reduktiv zersetzt, zum 22-Enolester (IV) verestert, den Enolester zum 20, 22-Ozonid (V) ozonisiert und das Ozonid durch Zersetzung in das Progesteron (VI) überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der beiden enolischen HydroxylgAppen in der 3- und 22-Stellung, jedoch mindestens' die in 22-Stellung verestert und etwa gebildeter 3-Enolester (Va) nach der Ozonisierung zur Ketogruppe hydrolysiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daB man als Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB das Ozonid mit Zinkstaub und Essigsäure reduktiv zersetzt und etwa vorhandener Enolester mit verdünnter alkoholischer Mineralsäure hydrolysiert wird.