DE817912C

DE817912C - Verfahren zur Herstellung schwerloeslicher Salze aus Benzylpenicillin mit organischen Basen, insbesondere Prokain

Info

Publication number: DE817912C
Application number: DEL2354A
Authority: DE
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1949-06-20
Filing date: 1950-06-14
Publication date: 1951-10-22

Description

Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher Salze aus Benzylpenicillin mit organischen Basen, insbesondere Prokain Bei der klinischen Anwendung von Penicillin ist man immer mehr dazu übergegangen, Penicillinpräparate zu verwenden, die eine protrahierte Wirkung ergeben. Man vermeidet dadurch die Nachteile für den Patienten und das Krankenhauspersoral, die mit vielen wiederholten Injektionen verbunden sind.
Penicillinpräparate mit verlängerter Wirkung werden meistens dadurch hergestellt, daß eine schwerlösliche Verbindung von Penicillin in 0I oder Wasser aufgeschlämmt wird. Die auf diese Weise gewonnene Emulsion wird intramuskulär injiziert.
Von schwerlöslichen Penicillinpräparaten, die für diese Zwecke angewandt wurden, wären zu nennen: das Aluminiumsalz und schwerlösliche Salze von Penicillin mit gewissen organischen Basen, insbesondere Prokain. Insbesondere hat sich das Prokainsalz als sehr wohlgeeignet erwiesen. Das Prokainsalz des Penicillins, das sog. Prokainpenicillin, kann dadurch hergestellt werden, daß eine Lösung von Prokain (p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester) in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Amylacetat, einer Lösung von freiem Penicillin in demselben Lösungsmittel zugesetzt wird, wobei das Salz auskristallisiert. Die Kristallisation von Prokainpenicillin kann auch in Wasser durchgeführt werden, und zwar dadurch, daß eine wäßrige Lösung eines Penicillinsalzes mit einer wäßrigen Lösung eines Salzes der organischen Base, z. B. des Hydrochlorids, zusammengebracht wird. Das Prokainpenicillin ist jedoch nicht so schwer löslich in Wasser wie in organischen Lösungsmitteln, und das erstgenannte Verfahren ergibt daher die größten Ausbeuten.
Wenn man wünscht, ein schwerlösliches Salz aus Penicillin G (Benzylpenicillin) herzustellen, welches, verglichen mit den anderen Penicillinarten, die durch die submerse Zucht gebildet werden, das wirksamste ist, darf das angewandte Penicillin natürlich keine anderen Penicillinarten als Penicillin G enthalten. Das Penicillin G kann aus einer Mischung von Penicillinen isoliert werden, indem man sich des Umstandes bedient, daß sein Äthylpiperidinsalz in gewissen organischen Lösungsmitteln schwer löslich ist. Das Äthylpiperidinsalz kann in Wasser gelöst werden; aber zur Herstellung einer Lösung des freien Penicillins G in einem Lösungsmittel, das sich mit Wasser nicht mischen läßt, muß man den pH-Wert dieser Lösung auf 2 bis 2,5 einstellen und das hierdurch frei gemachte Penicillin mit dem betreffenden Lösungsmittel extrahieren, welcher Vorgang immer einen bedeutenden Verlust von Penicillin bewirkt, u. a. deshalb, weil das Penicillin bei niedrigen pH-Werten instabil ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher Salze aus Penicillin G oder Benzylpenicillin mit organischen Basen, insbesondere Prokain, wonach es, wie bei dem letzterwähnten Verfahren,möglichwird,diegewünschte Verbindung aus einem organischen Lösungsmittel auszukristallisieren, das sich mit Wasser nicht vermischen läßt, wobei aber die erwähnte verlustbringende Extraktion von freiem Penicillin bei FH 2 bis 2,5 sich vermeiden läßt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bedient man sich als Durchgangsglied zum Abscheiden des Benzylpenicillins von den übrigen vorhandenen Penicillinarten statt eines Salzes derjenigen kristallinischen Verbindung, die das freie Penicillin G mit Diisopropyläther bildet (Journal of the American Chemical Society, 70, Nr. 9, S. 2897, i948). Diese Verbindung ist leicht löslich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther und Amylacetat, in denen auch geeignete organische Basen, wie z. B. Prokain, löslich sind, und es hat sich erwiesen, daß die Verbindung des Diisopropyläthers mit dem Benzylpenicillin imstande ist, in Lösung in einem solchen Lösungsmittel mit den genannten organischen Basen, wie z. B. Prokain, unter Bildung von Prokainbenzylpenicillin oder einer entsprechenden Verbindung mit anderen ähnlichen organischen Basen zu reagieren.
Erfindungsgemäß verfährt man daher auf die Weise, daß die Verbindung des Benzylpenicillins mit Diisopropyläther zum Reagieren mit der betreffenden organischen Base in einem gemeinsamen Lösungsmittel gebracht wird.
Es hat sich erwiesen, daß man durch die Anwendung dieses Verfahrens, z. B. zur Herstellung des Salzes des Benzylpenicillins mit Prokain, sehr zufriedenstellende Ausbeuten erzielt.
Das Verfahren kann bei der Herstellung des Prokain-Salzes des Benzylpenicillins auf folgende Weise ausgeführt werden Zu einer Lösung von unreinem Penicillin in Amylacetat oder Äther setzt man 2 bis 4 Volumen Diisopropyläther. Nach kurzem Stehenlassen kristallisiert nur die Verbindung von Diisopropyläther mit Benzylpenicillin aus, während andere Penicilline in Lösung bleiben. Der kristallinische Stoff wird abfiltriert und in Amylacetat wieder gelöst, wonach etwas Alkohol, z. B. 1/4 Volumen, und eine Lösung von Prokain in Amylacetat zugesetzt werden, und zwar so berechnet, daß es einen Überschuß von Prokain ergibt. Beim Stehenlassen in der Kälte kristallisiert das reine Prokainsalz aus Benzylpenicillin aus.
Dieses Resultat war nicht vorauszusehen, da es früher nicht bekannt war, daß die Verbindung des Benzylpenicillins mit Diisopropyläther mit organischen Basen, wie z. B. Prokain, reagieren kann.
Die Erfindung soll im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher dargestellt werden. Ausführungsbeispiel Zu 200 cm3 einer Lösung von unreinem Penicillin in Amylacetat (Reinheitsgrad 73o Einheiten/mg, Stärke io3ooo Einheiten/cm3) setzt man 6oo cm3 Diisopropyläther. Nach 2 Stunden Stehenlassen bei o° wird der ausgeschiedene kristallinische Bodensatz abfiltriert. Derselbe wird alsdann in 150 cm3 Amylacetat gelöst, und man setzt hinzu 30 cm3 Alkohol und eine Lösung von io g Prokainbase in 6o cm3 Amylacetat. Nach 4 Stunden Stehenlassen wird das gewonnene Prokainpenicillin abfiltriert.
Das Produkt ist weiß und kristallinisch, und die Stärke ist iooo Einheiten/mg. Die Ausbeute, auf die in Arbeit genommene Benzylpenicillinmenge berechnet, variiert von 65 bis 70°/0.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher Salze aus Benzylpenicillin mit organischen Basen, insbesondere Prokain, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung des Benzylpenicillins mit Diisopropyläther mit organischen Basen in einem gemeinsamen Lösungsmittel in Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung aus Benzylpenicillin und Diisopropyläther dadurch hergestellt wird, daß Diisopropyläther im Überschuß zu einer Lösung einer Mischung von Benzylpenicillin mit einer oder mehreren anderen Penicillinarten zugesetzt wird, wonach die Verbindung durch Abkühlung oder Stehenlassen zum Ausscheiden gebracht, filtriert, wieder gelöst und dann mit den organischen Basen behandelt wird.