DE816099C - Verfahren zur Herstellung von Cholinabkoemmlingen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Cholinabkömmlingen Über das physiologische Verhalten des Cholins sind zahlreiche Untersuchungen durchgeführt worden. Insbesondere haben Best, der Entdecker des Insulins, und in neuerer Zeit Du Vigneaud gelehrt, die Rolle dieser Verbindung im Fettstoffwechsei besser zu verstehen. Cholin wirkt einerseits als wichtiger Wachstumsfaktor, zum anderen verhindert es übermäßige Fettansammlungen in der Lel>--r, wie sie bei bestimmten Mangelernährungen auftreten. Letzteres beruht auf seinen lipotropen Eigenschaften. Daß diese nicht dem Cholin und dem Betain allein zukommen, geht nach B e s t daraus hervor, daß auch Kasein imstande ist, die fettige Infiltration der Leber zu verhindern. Tucker und Eckstein fanden, daß für die lipotrope Wirksamkeit des Kaseins in der Hauptsache die schi#,efelhaltige Aminnsäure Methionin verantwortlich ' ist. Die Beziehungen von Cholin zu Methionin sind nach den interessanten Untersuchungen von Du Vigneaud dahin aufgeklärt, daß sich im Organismus eine reversible Reaktion zwischen den beiden Stoffen abspielt, wobei das Homor-ystin Zwischenprodukt ist. Cholin wirkt einerseits als Lieferant der Methylgruppe zur Bildung des Methionins, das andererseits wegen seiner labilen Methylgruppe als Ausgangsprodukt des Cholins zu betrachten ist.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung interessanter neuer Abkömmlinge des Cholins, die Schwefel in der beim Methionin vorliegenden Bindung enthalten. Die nach der Erfindung erhältlichen Produ#kte haben ausgesprochene Cholinwirkung bei geringerer Giftigkeit gegenüber den schwefelfreienVerbindungen. Sie stellen quaternäre A in mon i umverhi n dungen mit folgendem Kation dar: R bedeutet ein H-Atom oder einen Acylrest. Dieses Kation ist an irgendeinen der üblichen organischen oder anorganischen Säurereste als Anion gebunden.
• Für die Herstellung der neuen Verbindungen kommt vorzugsweise die Umsetzung von ß-Methyliiiercal)toäthvlhalogeiiiden mit ß-Dialk##lat-nino#ithanolen oder deren Estern in Frage. Man kann auch das Trialkylamin aufbauen und mit Äthylenoxyd bzw. fl-Halogenäthylalkohol umsetzen. Die nach der Erfindung hergestellten Cholinsalze sind wie die Salze des Cholins selbst farblose, kristallisierte, livgroskopische Substanzen. Die Ester der neuen Verbindungen können auch durch nachträgliche Veresterung der Alkohole gewonnen werden.
• Das Dimethyl-ß-oxäthyl-ß-methylmercaptoäthylammoniumchlorid der Formel bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt etwa qI bis 920. Es ist leicht löslich in Wasser; das pii einer ioü/oigen wäßrigen Lösung liegt bei etwa 5,5.
• Der Essigsäureester dieses Alkohols bildet farblose, in Wasser leicht lösliche Kristalle vom Schmelzpunkt etwa 114 bis 116'.
• Der Carbaminsäureester des in Rede stehenden Alkohols wird nach der Erfindung als ein leicht wasserlösliches, hellgelbes, glasklares Harz erhalten.
• Das Diäthyl-ß-oxäthyl-fl-methylmereaptoäthylammoniumehlorid der Formel bildet farblose hygroskopische Kristalle, die bei etwa ioo bis io2' schmelzen.
• Die besondere physiologische Wirkung der nach der Erfindung hergestellten Cholinabkömmlinge zeigt sich darin, daß sie imstande sind, die anomal starke Reaktion lebergeschädigter Ratten auf bestimmte Chemikalien, z. B. Avertin, zu unterdrücken. Wichtig für die therapeutischeAnwendung der neuen Verbindungen ist ferner, daß sie für die Maus weniger toxisch als Cholin sind; sie erweisen sich gleichzeitig im üblichen Kaninehendarmversuch als dem Cholin in der Wirkung überlegen.
• B e i s p i e 1 e 17,8 9 fl-Dimethylaminoäthylalkohol werden in einer mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Ölbad versehenen Apparatur auf joo' erhitzt. Unter dauerndem Rühreil werden 22 g 13-#tetli##ltnercal)to'itlivlclilorid bei ioo' eingetropft. Danach wird noch '/4 Stunde weitergerührt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 135' gesteigert wird. Das unter Feuchtigkeitsausschluß bei o' aufbewahrte Reaktionsprodukt erstarrt zu einem Kristallbrei, der nach Anreiben mit einem Gemisch gleicher Volurnteile absoluten Alkohols und absoluten Äthers abgesaugt und aus einem Gemisch von einem Volumteil absoluten Alkohols und zweiVolurnteilen Benzol um,ristallisiert wird. Das Dimetliyl-ß-oxäth#,1-ß-inetlivlmercaptoäthylammoniumelilorid bildet farblose #lygroskopische Kristalle vorn Schmelzpunkt gi bis 92'. Eine io%ige wäßrige Lösung hat ein pii von 5, 5.
• 2. ioog ß-Diäthylanilnoätliylalk-ohol werden unter Rühren auf 128' erhitzt und nach und nach mit 95 g fl-Methytmercaptoätlivlclilorid versetzt. Eine lebhafte Reaktion g bt sich durch Steigerung der Innentemperatur auf 165' ohne äußere '##'ärmezufuhr zu erkennen, Das unter Feuchtigkeitsausschluß bei o' aufbewahrte Reaktionsprodukt beginnt nach längerer Zeit zu kristallisieren. Rührt man es nunmehr öfter durch, so erstarrt das Ganze bald zu einem Kristallbrei, der mit einem Gemisch von Isobutylalkohol und Cyclohexan (1 ZU 2 Volumteilen) durchgearbeitet wird. Das Lösungsmittel wird abgegossen und die feste Masse erneut mit Isobutylalkoholcycloliexan I : 2 verrieben. Schließlich wird die feste Masse noch z,%N-eitnal mit Cyclohexan durchgearbeitet, abgesaugt und aus einem Gemisch von IsobutNI1#ilk-oliol (2 Volumteile) und Cyclohexan (3 Volumteile) umkristallisiert. Das Diäthyl'- ß-oxäthyl- fl-nietli#,Irnercaptoäthylammoniumchlorid bildet farblose hygroskopische Kristalle, die bei ioo bis 102' schmelzen.
• 3. 1 o g des nach Beispiel i gewonnenen Dimethylß-oxäthyl-fl-methylmercaptoäthylamrnoniumchlorids werden mit ioo ccm Essigsätireanhydrid 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert; der Rückstand wird mit absolutem Alkohol angerieben, und der Alkohol wird wieder im Vakuum abgezogen. Nun wird der Rückstand in 12CCM Isobutylalkoliol gelöst und nach und nach mit 36 ccm Cyclohexan versetzt. Das Kristallisat wird abgesaugt und aus einer Mischung von 2o ccm Isobutylalkohol und 4o ccrn Cyclohexan umkristallisiert. Das Dimethyl - fl.- acetoxäthyl -#fl- methyllmercaptoätlivlammoniumchlorid bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 114 bis 116'.
• ,4- 132 g fl-Dimethylaminoäthyl-urethan (Carbaminsäure-ß-dimethylaminoäthylester) werden im Ölbad bei 8o bis 900 geschmolzen. Die Badtemperatur wird gesteigert, und bei iio' werden im Verlauf einer Stunde i io g ß-Nfethvlmereaptoäthylchlorid in die gerührte Schmelze eingetropft. Unter weiterem Rühren wird die Badtemperatur auf 125' gesteigert, worauf eine heftige Reaktion einsetzt, in deren Verlauf die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 16o' steigt. Das Reaktionsprodukt, der Carbaminsäureester des nacli Beispiel i erhältlichen Produkts, wird so als hellgelhes glasklares Harz erhalten.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Cholinabkömmlingen, von der allgemeinen Zusammensetzung worin R ein H-Atom oder einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man fl-Methylrnercaptoäthylhalogenide mit P-Dialkylaminoäthanolen oder deren Estern unter solchen Bedingungen umsetzt, daß sich quaternäre Ammoniumsalze bilden.
2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls die Veresterung der Alkoholgruppe nach der Anlagerung zum quaternären Ammoniumsalz in üblicher Weise durchführt. 3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man fl-Methylmercaptoäthyldialkylamine mitÄthylenoxyd bzw.
3. Äthylenchlorhydrin zu einem quaternären Ammoniumsalz vereinigt.