DE757143A

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JRA, 626014 -4.9.41 Geseffscßafifür Cßemiscße Industrie in Base f.

G. 99 5^7 IVc/l2o BasfcLj .&n L^./Xuguet 1941

_Case 1646/b ⁴·⁰⁸P^

Verfahren zur Darstellung von 4,5-ungesättigten 3-Ketonen der

j·

Sexualhoranonrelhe.

Es vurde gefunden, dass man zu neutralen 4,5-ungesättlgten 3-Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die am Kohlenstoffatom 17 gegebenenfalls eine nicht mehr als 2 C-Atome enthaltende Seitenkette aufweisen, gelangen kann, wenn man auf Verbindungen dieser Reihe, die in den Kernen A-B eine der Atomgruppierungen

O=I 1 . o=

O=

X XX

I. II. III.

aufweisen, in welchen X eine Oxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, Mittel einwirken lässt, die befähigt sind, HX abzuspalten.

Unter Verbindungen der Sexualhormonreihe mit der oben genannten Gruppierung sind solche vom Typus männlicher und weiblicher Hormone, des Corpus luteum- und der Nebennierenrinden-Hormone verstanden, also Derivate z.B. des Aetiocholans, Hexahydro-oestrons, Pregnans und ihrer Stereoisomeren.

Demnach bilden geeignete Ausgangsstoffe beispielsweise : 4-, 5- oder 6-Oxy-androstandione-(3,17), *t—, 5- oder 6-0xyandrostanol-(l7)-one-(3) und deren Derivate und Stereoisomeren, ferner Verbindungen, die bezüglich Ring A und B den genannten entsprechen, am Kohlenstoffatom 17 des Ringes 5 aber z.B. die Gruppierungen :

-CH(OH)-C₀H,- ; -CH-CH(OH)-CH, ; -CH-CO-CH, ;

-C(OH)-CH(OR)-CH, ; -C(OH)-CO-CH, ; -CH-CO-CH₀-OR ; -C(OH)-CH(OR)-CHpOR oder dergleichen besitzen. Ausgeschlossen ist dabei die Verwendung von Verbindungen, die am Kohlenstoff-

atom 17 die Gruppierung -C CH C^ aufweisen, worin X

eine Oxy- oder Acyloxy-Gruppe und Y eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten, da gleichzeitig eine Abspaltung in der Seitenkette stattfinden würde, die Gegenstand eines gesonderten Patentes werden soll. Die genannten Ausgangsstoffe lassen sich u.a. durch Hydrolyse von Halogenketonen herstellen, ^ie bereits oben erwähnt kann in den Ausgangsstoffen die Gruppe X aber auch eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe bedeuten, sodass man z.B. von Benzoesäure-, Palmitinsäure-, Essigsäure-Estern oder auch von Triarylmethyläthern, Phenolaten und dergl. ausgeht.

In jedem Falle wird im Rahmen des vorliegenden Patentes ein Schutz für die Herstellung der Ausgangsstoffe nicht beansprucht.

Die Abspaltung von HX erfolgt mit den für selche Reaktionen bekannterveise geeigneten Mitteln. Die Vasserabspaltung wird z.B. vorgenommen durch Einwirkung von Mineralsäure, gegebenenfalls in Alkoholen oder Dioxan, von Phosphoroxychlorid, Bisulfaten, von Ameisensäure, Oxalsäure, von Säureanhydriden, vie Acetanhydrid, Phosphorpentoxyd, durch die Wirkung geringer Mengen von Katalysatoren wie Jod, von erhöhter Temperatur in indifferenten Gasen oder unter vermindertem Druck. Auch die Abspaltung der Ester- oder Aether-Reste (Carbonsäuren, Alkohole, Phenole) wird oft vorteilhaft thermisch und im Vakuum vorgenommen. Im übrigen finden hiezu die bekannterveise geeigneten Mittel Vervendung.

Die Verfahrensprodukte vie z.B. Ändrostendion-(3,17), Androstenol-(l?)-on-(3), Pregnendion-(3,20), 11,21-Dioxy-pregnendion-(3,20), 21-Oxy-pregnendion-(3,20) resp. ihre Derivate sind therapeutisch wertvolle Verbindungen oder lassen sich in solche überführen.

Das neue Verfahren geht von Verbindungen aus, die z.B. bei Einwirkung von alkalischen Mitteln auf Halogenide als Nebenprodukte erhalten werden, wobei in erster Linie ein anderer Reaktionsverlauf (z.3. Halogenwasserstoffabspaltung aus dem Halogenid) beabsichtigt v4r. Diese durch solche Nebenreaktionen entstandenen Produkte lassen sich nun nach dem vorliegenden Verfahren in sehr einfacher Weise zu der für die Hormonvirksamkeit so wichtigen 4,5-ungesättigten 3-Keton-Struktur umformen. Es liegt auf der Hand, dass bei dem hohen Einstandspreis der Verbindungen dieser Reihe ein Verfahren von grösster technischer Bedeutung ist., das gestattet, noch Nebenprodukten die gewünschte

Atomgruppierung zu verleihen.

Beispiel.

Das aus ^-Oxy-pregnandion-(3,20) vom F. 156-I58 durch Einwirkung von Benzoylchlorid in Pyridin erhaltene Benzoat wird im Hochvakuum erhitzt, bis fast die gesamte Substanz übergegangen ist. Das farblose Sublimat nimmt man in Hexan auf, wäscht die Lösung zur Entfernung von Benzoesäure mit Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und erhält direkt beim Einengen oder über das sehr schwerlösliche Disemicarbazon ^\ ' -Pregriendion-(3,20) der Formel

das beim Umkristallisieren aus Hexan in dimorphen Formen der Schmelzpunkte 120 und 129° kristallisiert.

In analoger Weise gelangt man auch vom 6-Benzoxypregnandion-(3,20) durch thermische Abspaltung von Benzoesäure sowie vom 3>5>o-Trioxy-pregnanon-(20) durch Wasserabspaltung mittels Kaliumbisulfat zum beschriebenen Pregnendion.

Claims

Patentanspruch.

Verfahren zur Darstellung von neutralen 4,5-ungesättigten 3-Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die am Kohlenstoffatom 17 gegebenenfalls eine nicht mehr als 2-C-Atome enthaltende Seitenkette aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Verbindungen dieser Reihe, die χ in den Kernen A-B eine der Atomgruppierungen

0=

Γϊ __

ι.

X
II.

III.

aufweisen, in -welchen X eine Oxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, Mittel einwirken lässt, die befähigt sind, HX abzuspalten, wobei die Vervendung von Verbindungen, die am Kohlen-

X "X" stoff atom 17 die Gruppierung -C CH C^ aufweisen, worin

X eine Oxy- oder Acyloxy-Gruppe und Y eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten, ausgeschlossen ist.