DE728803C

DE728803C - Process for the preparation of aromatic sulfonamide-substituted antimony compounds

Info

Publication number: DE728803C
Application number: DEI56491D
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Schmidt
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1936-12-01
Filing date: 1936-12-02
Publication date: 1942-12-07

Description

Verfahren zur Herstellung aromatischer sulfonamidsubstituierter Antimonverbindungen Es wurde gefunden, daß sulfonamidsubstituierte aromatische Stibinsäuren, deren Salze, die sich hieraus ableitenden Stibinoxyde, deren Salze und Komplexsalze sich durch eine hervorragende Heilwirkung bei Protozoeninfektionen auszeichnen. Verbindungen dieser Art sind bisher nicht bekanntgeworden.Process for the preparation of aromatic sulfonamide-substituted antimony compounds It has been found that sulfonamide-substituted aromatic stibic acids, their salts, the stibine oxides derived therefrom, their salts and complex salts have excellent healing properties in protozoal infections. links of this type have not yet become known.

Solche Antimonverbindungen lassen sich nach der Erfindung dadurch herstellen, daß man Diazoverbindungen aromatischer sulfonamidsubstituierter Amine mit dreiwertigen Antimonverbindungen in üblicher Weise umsetzt und die erhaltenen Stibinsäuren gegebenenfalls der Reduktion zu den entsprechenden Stibinoxyden unterwirft. Letztere kann man mit Alkalien oder Stickstoffbasen oder Antimonkomplexbildnern, vorzugsweise den in der Patentschrift 597 aha genannten, in wasserlösliche Form überführen.According to the invention, such antimony compounds can be prepared by reacting diazo compounds of aromatic sulfonamide-substituted amines with trivalent antimony compounds in the customary manner and, if necessary, subjecting the resulting stibic acids to reduction to the corresponding stibin oxides. The latter can be converted into water-soluble form with alkalis or nitrogen bases or antimony complexing agents, preferably those mentioned in patent 597 aha.

Geeignete sulfonamidsubstituierte aromatische Amine sind z. B. p-Aminophenylsulfonamid und dessen Isomere, die im Kern durch Alkyl-, Oxy-, Alkoxy-, Amino- oder substituierte Amino-, z. B. Acyl- oder Alkylaminogruppen bzw. Halogenatome substituiert sein können. Ferner kann die Sulfonamidgruppe ein oder zwei Substituenten tragen.Suitable sulfonamide-substituted aromatic amines are, for. B. p-aminophenylsulfonamide and its isomers, which are substituted in the nucleus by alkyl, oxy, alkoxy, amino or Amino, e.g. B. acyl or alkylamino groups or halogen atoms can be substituted. Furthermore, the sulfonamide group can have one or two substituents.

Als dreiwertige Antimonv erbindungen kommen vor allem Antimontrioxyd, Antimonhydroxyd und seine Salze in Frage.The main trivalent antimony compounds are antimony trioxide, Antimony hydroxide and its salts in question.

Die Herstellung der Stibinsäuren erfolgt in üblicher Weise durch Diazotieren des die Sulfonamidgruppe tragenden Amins, Zufügen der Antimonverbindung und Neutralisieren bzw. Alkalisieren. Zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart mehrwertiger Alkohole, wie Glycerin, vorgenommen. Die Abscheidung und Reinigung der Stibinsäuren erfolgt in bekannter Weise. Ihre therapeutische Anwendung erfolgt in Form ihrer Salze, in die sie sich z. B. mit Alkalien oder Stickstoffbasen leicht überführen lassen.The stibic acids are prepared in the customary manner by diazotization of the amine bearing the sulfonamide group, adding the antimony compound and neutralizing respectively. Alkalize. The reaction is expedient in the presence of polyhydric alcohols, such as glycerine. The separation and purification of the stibic acids takes place in a known way. Their therapeutic use takes place in the form of their salts, in which you z. B. can easily be transferred with alkalis or nitrogen bases.

Die Reduktion der Stibinsäufen, in denen das Antimon in fünfwertiger Form vorliegt, zu den Stibin-(III)-oxyden erfolgt durch Behandeln mit den üblichen Reduktionsmitteln, wie schweflige Säure und Zinnchlorür, in bekannter Weise.The reduction of stibine drinks, in which the antimony is pentavalent Form is present, to the stibine (III) oxides by treatment with the usual Reducing agents, such as sulphurous acid and tin chloride, in a known manner.

Aus den Sulfonamidoarylstibinoxydeti lassen sich, soweit sie in Alkalien löslich sind, die entsprechenden Salze durch Behandlung mit Alkalien, wie Natron- oder Kalilauge, erhalten. An deren Stelle können auch Stickstoffbasen treten. Da sich lösliche Salze nur aus solchen Sulfonamidoarylstibinoxyden darstellen lassen, deren Sulfonamidgruppe noch wenigstens ein freies Wasserstoffatom enthält, muß man zur Herstellung von löslichen Salzen solcher Verbindungen von Aminoarylsulfonamiden ausgehen, die in der Sulfonamidgruppe höchstens einfach substituierr sind, Da Arylstibinoxyde als außerordentlich empfindlich bekannt sind, ist es bemerkenswert, daß sogar die löslichen Alkalisalze der aromatischen Sulfonamidostibinoxyde genügend haltbar zur medizinischen Verwendung sind.From the Sulfonamidoarylstibinoxydeti can, as far as they are in alkalis are soluble, the corresponding salts by treatment with alkalis, such as sodium or potassium hydroxide solution. Nitrogen bases can also take their place. There soluble salts can only be prepared from such sulfonamidoarylstibine oxides, whose sulfonamide group still contains at least one free hydrogen atom, one must for the preparation of soluble salts of such compounds of aminoarylsulfonamides go out, which are at most simply substituted in the sulfonamide group, As Arylstibinoxde are known to be extraordinarily sensitive, it is noteworthy that even the soluble alkali salts of the aromatic sulfonamidostibinoxides sufficiently durable to medical use.

Will man die Sulfonamidoarylstibinoxyde nicht in ihre Alkalisalze umwandeln, so kann man sie auch durch Komplexsalzbildung in wasserlösliche Form überführen. Als Koniplexsalzbildner kommen in erster Linie die Brenzkatechinsulfonsäuren, vor allem die Brenzkatechindisulfosäure in Frage. Die Umsetzung erfolgt, wie üblich, unter Mitwirkung basischer Stoffe.One does not want the sulfonamidoarylstibine oxides in their alkali salts they can also be converted into water-soluble form by complex salt formation convict. The main complex salt formers are the catechol sulfonic acids, especially catechol disulfonic acid in question. The implementation takes place as usual, with the help of basic substances.

Die Verfahrensprodukte haben sich im Vergleich mit ähnlichen Produkten in ihren thenapeutischen Eigenschaften als überlegen erwiesen. Es wurde beispielsweise das Kom plexsalz aus p-Acety laminophenylstibinoxyd und brenzl:atechindisulfosaurem Natrium, im folgenden stets mit A bezeichnet, mit der Verbindung nach Beispiel i, im folgenden stets mit B bezeichnet, verglichen: A 13 i. Dosis tolerata subcutan pro Maus 2o g ...... 2,5 mg 20 mg 2. Dosis eurativa bei mit Trypanosomen brucei infizierten Mäusen' .pro Maus 20 g .......... i mg 3,3 mg (o,5 mg befreit die (2 mg haben nur Mäuse vorübergehend unsichere Wirkung) von den Trypanosomen) Wenn schon, wie aus obiger Aufstellung hervorgeht, das Verhältnis von Dosis tolerata zu Dosis curativa bei B weit günstiger ist als bei A, so treten bei -anderen Infektionen, wie Bilharzia, noch stärkere Vorteile hervor.The process products have proven to be superior in their therapeutic properties in comparison with similar products. For example, the complex salt of p-acetylaminophenylstibinoxide and brenzl: atechindisulfosaurem sodium, always referred to as A below, was compared with the compound according to Example i, always referred to below as B: A 13 i. Dose tolerata subcutaneously per mouse 2o g ...... 2.5 mg 20 mg 2nd dose of eurativa at with Trypanosomes brucei infected mice '. per Mouse 20 g .......... i mg 3.3 mg (0.5 mg exempts the (2 mg only have Mice temporarily unsafe effect) from the trypanosomes) If, as can be seen from the list above, the ratio of dose tolerata to dose curativa is far more favorable in B than in A, then with other infections, such as bilharzia, even greater advantages emerge.

Während A kaum oder keine Wirkung bei experimenteller Bilharziosis der Maus (O e s t e r 1 i n , Archiv für Schiffs- und Tropenhygiene, 1934, Band 38, Seite q.3'3 ff.) besitzt, vermag die Verbindung B bei wiederholter subcutaner Verabreichung der Mäusebilharziosis zu heilen. Dasselbe gelingt bei peroraler Verabreichung des Präparates.While A has little or no effect on experimental bilharziosis in the mouse (ester 1 in, Archiv für Schiffs- und Tropenhygiene, 1934, Volume 38, page q.3'3 ff.), Compound B is capable of repeated subcutaneous administration of mouse bilharziosis to heal. The same is achieved with oral administration of the preparation.

Letzteres hat besondere Bedeutung, da das Präparat außergewöhnlich gut bei peroraler Verabreichung vertragen wird. Bekanntlich wirken dreiwertige Antimonpräparate schor. in kleiner Dosis brecherregend. Das gilt mit geringer Abschwächung auch für die organischen Derivate des dreiwertigen Antimons Präparat B nimmt bezüglich. peroraler Verabreichung eine unerreichte Ausnahmestellung ein.The latter is of particular importance because the preparation is exceptional is well tolerated when administered orally. It is well known that trivalent antimony preparations work sheared. in a small dose emulsive. With a slight weakening, this also applies to the organic derivatives of the trivalent antimony preparation B takes regarding. more peroral Administration an unrivaled exceptional position.

Während z. B. von Brechweinstein nur o,7 mg Antimon je Kilogramm und von Präparat A nur 6,5 mg Antimon je Kilogramm vertragen werden, können von Produkt B bis zu q.o bis So mg Antimon je Kilogramm gegeben werden, ohne daß Brechwirkung eintritt.While z. B. from emetic tartar only o, 7 mg of antimony per kilogram and of preparation A only 6.5 mg of antimony per kilogram can be tolerated by product B up to q.o to So mg of antimony per kilogram can be given without any emetic effect entry.

Beispiel i 51 g p-Aininobenzolsulfonamid werden dianotiert und eine Lösung von 5o g Antimonoxyd in 15o ccm konzentrierter Salzsäure, zweckmäßig mit 5o ccm Glycerin versetzt, zugefügt. Unter lebhaftem Rühren gibt man dann verdünnte Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion hinzu. Nach beendeter Stickstoffentwicklüüg wird neutralisiert, filtriert und - durch -Ansäuern die : gebildete p-Sulfönamidopfienylgtibins'äure - ausgefällt, die in bekannter Weise. gereinigt `verden.känn.Example i 51 g of p-Ainobenzenesulfonamid are dianotiert and one Solution of 50 g of antimony oxide in 150 cc of concentrated hydrochloric acid, expediently with 50 cc of glycerine added, added. The diluted ones are then added with vigorous stirring Add sodium hydroxide solution until it has an alkaline reaction. After finished Nitrogen evolution is neutralized, filtered and - by acidifying - the p-sulfonamidopfienylgtibic acid formed - precipitated that in a familiar way. cleaned `verden.känn.

Ausbeute -an gereinigter -Stibinsäure etwa Das lösliche Natriumsalz des- Stihinsäüre kann z. B. durch Neutralisieren der Stibin-.säure mit verdünnter-Natronlauge in Methylalkohol und Ausfällen der filtrierten Lösung mit Aceton gewonnen werden.Yield of purified stibic acid about the soluble sodium salt des- stihinsäüre can z. B. by neutralizing the stibic acid with dilute sodium hydroxide solution in methyl alcohol and precipitation of the filtered solution with acetone.

8 g der p-Sulfonamidophenylstibinsäure oder ihres Natriumsalzes werden in verdünnter methylalkoholischer Salzsäure unter Zugabe von etwas. Jod und Wasser mit schwefliger Säure reduziert.. Das Reduktionsprodukt wird durch Eingießen in Wasser ausgefällt, abgesaugt und ausgewaschen.8 g of p-sulfonamidophenylstibic acid or its sodium salt will be in dilute methyl alcoholic hydrochloric acid with the addition of something. Iodine and water reduced with sulphurous acid .. The reduction product is poured into Water precipitated, sucked off and washed out.

Zur Herstellung des Natriumsalzes wird die feuchte Paste des p-Sulfonamidophenylstibinöxyds mit der eben erforderlichen Menge verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert und durch Einrühren in Aceton zur Abscheidung ge- -bracht.: Die -Abgcheidung wird in Methylalkohol aufgenommen, die Lösung filtriert und durch- Einrühren in "Äther in flockiger Form ausgefällt. Nach dem Abtrennen und Trocknen im Vakuum erhält man das Natriumsälz des Stibinoxyds als schwach gefärbtes -Pulver, das leicht -in Wässer -löslich ist. Die Lösung gibt mit verdünnter Salzsäure und Schwefelwasserstoff eine hellgelbe Fällung.The moist paste of p-sulfonamidophenylstibine oxide is used to prepare the sodium salt brought into solution with the just required amount of dilute sodium hydroxide solution. the The solution is filtered and precipitated by stirring in acetone .: The deposit is taken up in methyl alcohol, the solution is filtered and Stirring in "ether precipitated in flaky form. After separating and drying In a vacuum, the sodium salt of stibine oxide is obtained as a weakly colored powder, which is easily soluble in water. The solution gives with dilute hydrochloric acid and Hydrogen sulfide a light yellow precipitate.

Zur Herstellung . einer wasserlöslichen Komplexverbindung wird die genannte Paste des p-Sulfonamidophenylstibinoxyds in einer wäßrigen Lösung von brenzkatechindisulfosaurem Natrium unter Zugabe'von verdünnter Natronlauge bis zur neutralen Reaktion gelöst. Die Lösung wird filtriert und durch Einrühren in Alkohol ausgefällt. Nach dem Abtrennen und Trocknen im Vakuum erhält man das Komplexsalz des p-Sulfonamidophenylstibinoxyds als schwach gefärbtes Pulver, das sich leicht in Wasser löst. Die wäßrige Lösung verbraucht Jod und gibt mit Salzsäure und Schwefelwasserstoff versetzt eine hellgelbe Färbung. Der Reaktionsverlauf ist wie folgt: Bei.splel 2 60g p-Aminobenzolsulfonsäuredimethylamid werden in salzsaurer Lösung dianotiert und wie in Beispiel f mit salzsaurer Antimonoxydlösung und@Natronlauge umgesetzt. Die gebildete p-Sulfonsäuredimethylamidophenylstibinsäure --wird in üblicher-Weise isoliert und gereinigt. Sie kann z. B. in-Form ihres leicht löslichen Natriumsalzes angewendet werden.-Ausbeute .an gereinigter Säure über 50 g. Bei Reduktion in eisessig-salzsaurer Lösung kristallisiert das p-Sulfonsäuredimethylamido.-phenylstibinchlorür aus, das bei 215 ° schmilzt-.For the production . a water-soluble complex compound, said paste of p-sulfonamidophenylstibinoxide is dissolved in an aqueous solution of sodium pyrocatechol disulfonate with the addition of dilute sodium hydroxide solution until the reaction is neutral. The solution is filtered and precipitated by stirring in alcohol. After separation and drying in vacuo, the complex salt of p-sulfonamidophenylstibinoxide is obtained as a pale colored powder which dissolves easily in water. The aqueous solution consumes iodine and, when mixed with hydrochloric acid and hydrogen sulfide, gives a light yellow color. The course of the reaction is as follows: Bei.splel 2 60g of p-aminobenzenesulfonic acid dimethylamide are dianotized in hydrochloric acid solution and reacted with hydrochloric acid antimony oxide solution and sodium hydroxide solution as in Example f. The p-sulfonic acid dimethylamidophenylstibinic acid formed is isolated and purified in the usual way. You can z. B. be used in the form of their easily soluble sodium salt. Yield .an purified acid over 50 g. On reduction in glacial-hydrochloric acid solution, the p-sulfonic acid dimethylamido.-phenylstibine chlorine crystallizes out and melts at 215 °.

Durch Behandeln mit pyrogälloldisulfonsaurem Natrium und Diäthylaminoäthanollösung und Ausfällen der filtrierten Lösung mit Alkohol läßt sich aus dem Chlorür ein leicht und neutral in Wasser lösliches Komplexsalz des p-Sulfonsäuredimethylamidophenylstibinoxyds gewinnen.By treating with pyrogälloldisulfonsaurem sodium and lets diethylaminoethanol solution and precipitating the filtered solution with alcohol The chlorine becomes a complex salt which is easily and neutrally soluble in water Win p-sulfonic acid dimethylamidophenylstibinoxyds.

Durch die Einwirkung der Base wird das eingesetzte Chlorür zunächst in die entsprechende Phenylstibinoxydverbindung verwandelt, die dann ihrerseits mit dem Komplexbildner in Reaktion tritt.Due to the action of the base, the chlorine used is initially converted into the corresponding Phenylstibinoxydverbindungen, which in turn reacts with the complexing agent.

In analoger Weise kann man z. B. die p - Sulfonsäuremonomethylamidophenylstibinsäure herstellen. Der Reaktionsverlauf ist wie folgt: Beispiel 3 2o gp-Aminodimethylbenzolsulfonamid werden in salzsaurer Lösung diazotiert und wie in Beispiel t mit salzsaurer Antimonoxyd-' Lösung und Natronlauge umgesetzt. Die p-Sulfonamidodirhethylphenylstibinsäure wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Sie kann z. B. in Form ihres leicht löslichen Diäthylaminsalzes angewendet werden.In an analogous manner, you can, for. B. produce the p-sulfonic acid monomethylamidophenylstibic acid. The course of the reaction is as follows: Example 3 20 gp-aminodimethylbenzenesulfonamide are diazotized in hydrochloric acid solution and reacted with hydrochloric acid antimony oxide solution and sodium hydroxide solution as in Example t. The p-sulfonamidodirhethylphenylstibic acid is isolated and purified in the usual way. You can z. B. can be used in the form of their easily soluble diethylamine salt.

Ausbeute an gereinigter Säure etwa 15 g. Zur Reduktion wird die Stibinsäure in, wasserhaltiger alkoholischer Salzsäure mit schwefliger Säure reduziert, das Reduktionsprodukt durch Wasser ausgefällt und durch Absaugen isoliert.Yield of purified acid about 15 g. Stibic acid is used for the reduction in, water-containing alcoholic hydrochloric acid reduced with sulphurous acid, the Reduction product precipitated by water and isolated by suction.

Zur Überführung des erhaltenen Stibinöxyds in die Natriumverbindung wird die Base in überschüssiger Natronlauge gelöst. Dabei tritt Abspaltung eines Mols Antimonoxyd ein unter Bildung des 'r#Tatriumsalzes des Di-(p-sulfonamidodimethylphenyl)-stibinhydroxyds der vermutlichen Formel:- Man filtriert vom Antimonoxyd ab und 'fällt die entstandene Verbindung mit Essigsäure aus. Durch Auflösen in verdünnter Natronlauge läßt sich. wieder die Natrium-Verbindung herstellen, die man durch Ausfällen gewinnen kann.To convert the stibine oxide obtained into the sodium compound, the base is dissolved in excess sodium hydroxide solution. One mole of antimony oxide is split off with formation of the sodium salt of di- (p-sulfonamidodimethylphenyl) -stibine hydroxide of the presumed formula: The antimony oxide is filtered off and the compound formed is precipitated with acetic acid. By dissolving in dilute sodium hydroxide solution. restore the sodium compound that can be obtained through precipitation.

Beispiel q. p-Amino-m-chlorbenzolsulfonamid werden in salzsaurer Lösung dianotiert und wie in Beispiel i mit salzsaurer Antimonoxydlösung und Natronlauge umgesetzt. Die p-Sulfonamid-o-chlorphenylstibinsäure wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Sie kann in Form ihrer leicht löslichen. Alkali- oder Aminsalze angewendet werden.Example q. p-Amino-m-chlorobenzenesulfonamide are in hydrochloric acid solution dianotized and as in example i with hydrochloric antimony oxide solution and Caustic soda implemented. The p-sulfonamide-o-chlorophenylstibic acid is used in common Way isolated and purified. They can be easily soluble in the form of theirs. Alkali or Amine salts are used.

Durch Reduktion z. B. mit Zinnchlorür oder schwefliger Säure wird die entspre chende dreiwertige Antimonverbindung erhalten.By reducing z. B. with tin chloride or sulphurous acid the corresponding trivalent antimony compound obtained.

In analoger Weise kann z. B. die p-Sulfonamido-o-anisylstibinsäure hergestellt werden. Aus zoo g p-Amino-m-methoxybenzolsulfonamid werden etwa 70g an gereinigter p-Sulfonamido-o-anisylstibinsäure gewonnen. Beispiel 5 5 z g rn-Aminobenzosulfonamid werden diazotiert und in üblicher Weise mit salzsaurer Antimonoxydlösung und Natronlauge umgesetzt. Die gebildete m-Sulfonamidophenylstibinsäure wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Ausbeute etwa 35 g. Sie kann z. B. in Form ihres leicht löslichen Natriumsalzes angewendet werden; ferner kann sie wie die Parasäure in Beispiel z der. Reduktion unterworfen werden.In an analogous manner, for. B. the p-sulfonamido-o-anisylstibinic acid can be produced. From zoo g p-amino-m-methoxybenzenesulfonamide are obtained about 70 g of purified p-sulfonamido-o-anisylstibinsäure. Example 5 5 Zg rn-aminobenzosulfonamide are diazotized and reacted in the customary manner with hydrochloric acid antimony oxide solution and sodium hydroxide solution. The m-sulfonamidophenylstibic acid formed is isolated and purified in the usual way. Yield about 35 g. You can z. B. can be used in the form of their easily soluble sodium salt; Furthermore, like the parasacid in example z of. To be subjected to reduction.

Claims

PATENT CLAIM: A process for the production of aromatic sulfonamide-substituted antimony compounds, characterized in that diazo compounds of aromatic sulfonamide-substituted amines are reacted with trivalent antimony compounds in the usual way, the resulting stibic acids are optionally reduced to the corresponding stibin oxides and these optionally by treatment with alkalis and nitrogen complexing agents or with antimony , preferably those mentioned in patent specification 597 a62, converted into water-soluble form.