DE728803C - Verfahren zur Herstellung aromatischer sulfonamidsubstituierter Antimonverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung aromatischer sulfonamidsubstituierter Antimonverbindungen Es wurde gefunden, daß sulfonamidsubstituierte aromatische Stibinsäuren, deren Salze, die sich hieraus ableitenden Stibinoxyde, deren Salze und Komplexsalze sich durch eine hervorragende Heilwirkung bei Protozoeninfektionen auszeichnen. Verbindungen dieser Art sind bisher nicht bekanntgeworden.
• Solche Antimonverbindungen lassen sich nach der Erfindung dadurch herstellen, daß man Diazoverbindungen aromatischer sulfonamidsubstituierter Amine mit dreiwertigen Antimonverbindungen in üblicher Weise umsetzt und die erhaltenen Stibinsäuren gegebenenfalls der Reduktion zu den entsprechenden Stibinoxyden unterwirft. Letztere kann man mit Alkalien oder Stickstoffbasen oder Antimonkomplexbildnern, vorzugsweise den in der Patentschrift 597 aha genannten, in wasserlösliche Form überführen.
• Geeignete sulfonamidsubstituierte aromatische Amine sind z. B. p-Aminophenylsulfonamid und dessen Isomere, die im Kern durch Alkyl-, Oxy-, Alkoxy-, Amino- oder substituierte Amino-, z. B. Acyl- oder Alkylaminogruppen bzw. Halogenatome substituiert sein können. Ferner kann die Sulfonamidgruppe ein oder zwei Substituenten tragen.
• Als dreiwertige Antimonv erbindungen kommen vor allem Antimontrioxyd, Antimonhydroxyd und seine Salze in Frage.
• Die Herstellung der Stibinsäuren erfolgt in üblicher Weise durch Diazotieren des die Sulfonamidgruppe tragenden Amins, Zufügen der Antimonverbindung und Neutralisieren bzw. Alkalisieren. Zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart mehrwertiger Alkohole, wie Glycerin, vorgenommen. Die Abscheidung und Reinigung der Stibinsäuren erfolgt in bekannter Weise. Ihre therapeutische Anwendung erfolgt in Form ihrer Salze, in die sie sich z. B. mit Alkalien oder Stickstoffbasen leicht überführen lassen.
• Die Reduktion der Stibinsäufen, in denen das Antimon in fünfwertiger Form vorliegt, zu den Stibin-(III)-oxyden erfolgt durch Behandeln mit den üblichen Reduktionsmitteln, wie schweflige Säure und Zinnchlorür, in bekannter Weise.
• Aus den Sulfonamidoarylstibinoxydeti lassen sich, soweit sie in Alkalien löslich sind, die entsprechenden Salze durch Behandlung mit Alkalien, wie Natron- oder Kalilauge, erhalten. An deren Stelle können auch Stickstoffbasen treten. Da sich lösliche Salze nur aus solchen Sulfonamidoarylstibinoxyden darstellen lassen, deren Sulfonamidgruppe noch wenigstens ein freies Wasserstoffatom enthält, muß man zur Herstellung von löslichen Salzen solcher Verbindungen von Aminoarylsulfonamiden ausgehen, die in der Sulfonamidgruppe höchstens einfach substituierr sind, Da Arylstibinoxyde als außerordentlich empfindlich bekannt sind, ist es bemerkenswert, daß sogar die löslichen Alkalisalze der aromatischen Sulfonamidostibinoxyde genügend haltbar zur medizinischen Verwendung sind.
• Will man die Sulfonamidoarylstibinoxyde nicht in ihre Alkalisalze umwandeln, so kann man sie auch durch Komplexsalzbildung in wasserlösliche Form überführen. Als Koniplexsalzbildner kommen in erster Linie die Brenzkatechinsulfonsäuren, vor allem die Brenzkatechindisulfosäure in Frage. Die Umsetzung erfolgt, wie üblich, unter Mitwirkung basischer Stoffe.
• Die Verfahrensprodukte haben sich im Vergleich mit ähnlichen Produkten in ihren thenapeutischen Eigenschaften als überlegen erwiesen. Es wurde beispielsweise das Kom plexsalz aus p-Acety laminophenylstibinoxyd und brenzl:atechindisulfosaurem Natrium, im folgenden stets mit A bezeichnet, mit der Verbindung nach Beispiel i, im folgenden stets mit B bezeichnet, verglichen:

  A 13

  i. Dosis tolerata subcutan

  pro Maus 2o g ...... 2,5 mg 20 mg

  2. Dosis eurativa bei mit

  Trypanosomen brucei

  infizierten Mäusen' .pro

  Maus 20 g .......... i mg 3,3 mg

  (o,5 mg befreit die (2 mg haben nur

  Mäuse vorübergehend unsichere Wirkung)

  von den Trypanosomen)

  Wenn schon, wie aus obiger Aufstellung hervorgeht, das Verhältnis von Dosis tolerata zu Dosis curativa bei B weit günstiger ist als bei A, so treten bei -anderen Infektionen, wie Bilharzia, noch stärkere Vorteile hervor.
• Während A kaum oder keine Wirkung bei experimenteller Bilharziosis der Maus (O e s t e r 1 i n , Archiv für Schiffs- und Tropenhygiene, 1934, Band 38, Seite q.3'3 ff.) besitzt, vermag die Verbindung B bei wiederholter subcutaner Verabreichung der Mäusebilharziosis zu heilen. Dasselbe gelingt bei peroraler Verabreichung des Präparates.
• Letzteres hat besondere Bedeutung, da das Präparat außergewöhnlich gut bei peroraler Verabreichung vertragen wird. Bekanntlich wirken dreiwertige Antimonpräparate schor. in kleiner Dosis brecherregend. Das gilt mit geringer Abschwächung auch für die organischen Derivate des dreiwertigen Antimons Präparat B nimmt bezüglich. peroraler Verabreichung eine unerreichte Ausnahmestellung ein.
• Während z. B. von Brechweinstein nur o,7 mg Antimon je Kilogramm und von Präparat A nur 6,5 mg Antimon je Kilogramm vertragen werden, können von Produkt B bis zu q.o bis So mg Antimon je Kilogramm gegeben werden, ohne daß Brechwirkung eintritt.
• Beispiel i 51 g p-Aininobenzolsulfonamid werden dianotiert und eine Lösung von 5o g Antimonoxyd in 15o ccm konzentrierter Salzsäure, zweckmäßig mit 5o ccm Glycerin versetzt, zugefügt. Unter lebhaftem Rühren gibt man dann verdünnte Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion hinzu. Nach beendeter Stickstoffentwicklüüg wird neutralisiert, filtriert und - durch -Ansäuern die : gebildete p-Sulfönamidopfienylgtibins'äure - ausgefällt, die in bekannter Weise. gereinigt `verden.känn.
• Ausbeute -an gereinigter -Stibinsäure etwa Das lösliche Natriumsalz des- Stihinsäüre kann z. B. durch Neutralisieren der Stibin-.säure mit verdünnter-Natronlauge in Methylalkohol und Ausfällen der filtrierten Lösung mit Aceton gewonnen werden.
• 8 g der p-Sulfonamidophenylstibinsäure oder ihres Natriumsalzes werden in verdünnter methylalkoholischer Salzsäure unter Zugabe von etwas. Jod und Wasser mit schwefliger Säure reduziert.. Das Reduktionsprodukt wird durch Eingießen in Wasser ausgefällt, abgesaugt und ausgewaschen.
• Zur Herstellung des Natriumsalzes wird die feuchte Paste des p-Sulfonamidophenylstibinöxyds mit der eben erforderlichen Menge verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert und durch Einrühren in Aceton zur Abscheidung ge- -bracht.: Die -Abgcheidung wird in Methylalkohol aufgenommen, die Lösung filtriert und durch- Einrühren in "Äther in flockiger Form ausgefällt. Nach dem Abtrennen und Trocknen im Vakuum erhält man das Natriumsälz des Stibinoxyds als schwach gefärbtes -Pulver, das leicht -in Wässer -löslich ist. Die Lösung gibt mit verdünnter Salzsäure und Schwefelwasserstoff eine hellgelbe Fällung.
• Zur Herstellung . einer wasserlöslichen Komplexverbindung wird die genannte Paste des p-Sulfonamidophenylstibinoxyds in einer wäßrigen Lösung von brenzkatechindisulfosaurem Natrium unter Zugabe'von verdünnter Natronlauge bis zur neutralen Reaktion gelöst. Die Lösung wird filtriert und durch Einrühren in Alkohol ausgefällt. Nach dem Abtrennen und Trocknen im Vakuum erhält man das Komplexsalz des p-Sulfonamidophenylstibinoxyds als schwach gefärbtes Pulver, das sich leicht in Wasser löst. Die wäßrige Lösung verbraucht Jod und gibt mit Salzsäure und Schwefelwasserstoff versetzt eine hellgelbe Färbung. Der Reaktionsverlauf ist wie folgt: Bei.splel 2 60g p-Aminobenzolsulfonsäuredimethylamid werden in salzsaurer Lösung dianotiert und wie in Beispiel f mit salzsaurer Antimonoxydlösung und@Natronlauge umgesetzt. Die gebildete p-Sulfonsäuredimethylamidophenylstibinsäure --wird in üblicher-Weise isoliert und gereinigt. Sie kann z. B. in-Form ihres leicht löslichen Natriumsalzes angewendet werden.-Ausbeute .an gereinigter Säure über 50 g. Bei Reduktion in eisessig-salzsaurer Lösung kristallisiert das p-Sulfonsäuredimethylamido.-phenylstibinchlorür aus, das bei 215 ° schmilzt-.
• Durch Behandeln mit pyrogälloldisulfonsaurem Natrium und Diäthylaminoäthanollösung und Ausfällen der filtrierten Lösung mit Alkohol läßt sich aus dem Chlorür ein leicht und neutral in Wasser lösliches Komplexsalz des p-Sulfonsäuredimethylamidophenylstibinoxyds gewinnen.
• Durch die Einwirkung der Base wird das eingesetzte Chlorür zunächst in die entsprechende Phenylstibinoxydverbindung verwandelt, die dann ihrerseits mit dem Komplexbildner in Reaktion tritt.
• In analoger Weise kann man z. B. die p - Sulfonsäuremonomethylamidophenylstibinsäure herstellen. Der Reaktionsverlauf ist wie folgt: Beispiel 3 2o gp-Aminodimethylbenzolsulfonamid werden in salzsaurer Lösung diazotiert und wie in Beispiel t mit salzsaurer Antimonoxyd-' Lösung und Natronlauge umgesetzt. Die p-Sulfonamidodirhethylphenylstibinsäure wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Sie kann z. B. in Form ihres leicht löslichen Diäthylaminsalzes angewendet werden.
• Ausbeute an gereinigter Säure etwa 15 g. Zur Reduktion wird die Stibinsäure in, wasserhaltiger alkoholischer Salzsäure mit schwefliger Säure reduziert, das Reduktionsprodukt durch Wasser ausgefällt und durch Absaugen isoliert.
• Zur Überführung des erhaltenen Stibinöxyds in die Natriumverbindung wird die Base in überschüssiger Natronlauge gelöst. Dabei tritt Abspaltung eines Mols Antimonoxyd ein unter Bildung des 'r#Tatriumsalzes des Di-(p-sulfonamidodimethylphenyl)-stibinhydroxyds der vermutlichen Formel:- Man filtriert vom Antimonoxyd ab und 'fällt die entstandene Verbindung mit Essigsäure aus. Durch Auflösen in verdünnter Natronlauge läßt sich. wieder die Natrium-Verbindung herstellen, die man durch Ausfällen gewinnen kann.
• Beispiel q. p-Amino-m-chlorbenzolsulfonamid werden in salzsaurer Lösung dianotiert und wie in Beispiel i mit salzsaurer Antimonoxydlösung und Natronlauge umgesetzt. Die p-Sulfonamid-o-chlorphenylstibinsäure wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Sie kann in Form ihrer leicht löslichen. Alkali- oder Aminsalze angewendet werden.
• Durch Reduktion z. B. mit Zinnchlorür oder schwefliger Säure wird die entspre chende dreiwertige Antimonverbindung erhalten.
• In analoger Weise kann z. B. die p-Sulfonamido-o-anisylstibinsäure hergestellt werden. Aus zoo g p-Amino-m-methoxybenzolsulfonamid werden etwa 70g an gereinigter p-Sulfonamido-o-anisylstibinsäure gewonnen. Beispiel 5 5 z g rn-Aminobenzosulfonamid werden diazotiert und in üblicher Weise mit salzsaurer Antimonoxydlösung und Natronlauge umgesetzt. Die gebildete m-Sulfonamidophenylstibinsäure wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Ausbeute etwa 35 g. Sie kann z. B. in Form ihres leicht löslichen Natriumsalzes angewendet werden; ferner kann sie wie die Parasäure in Beispiel z der. Reduktion unterworfen werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung aromatischer sulfonamidsubstituierter Antimonverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daB man Diazoverbindungen aromatischer sulfonamidsubstituierter Amine mit dreiwertigen Antimonverbindungen in üblicher Weise umsetzt, die erhaltenen Stibinsäuren gegebenenfalls der Reduktion zu den entsprechenden Stibinoxyden unterwirft und diese gegebenenfalls durch Behandeln mit Alkalien und Stickstoffbasen bzw. mit Antimonkomplexbildnern, vorzugsweise den in der Patentschrift 597 a62 genannten, in wasserlösliche Form überführt.