DE560218C

DE560218C - Verfahren zur Herstellung von Arsenoverbindungen

Info

Publication number: DE560218C
Application number: DEI41879D
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Fehrle; Dr Walter Herrmann; Dr Karl Streitwolf
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1930-07-23
Filing date: 1930-07-23
Publication date: 1932-09-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Arsenoverbindungen Im Pätent 554 951 ist ein Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Arsenoverbindungen beschrieben, welches darin besteht, daß man Phenoxyessigsäurearsinsäuren oder einen durch den Oxyessigsäurerest substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring enthaltende Arylarsinsäuren zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Arylarsinsäuren zu asymmetrischen Arsenoverbindungen reduziert bzw. diese nach bekannten Methoden aus den Derivaten der betreffenden Arsinsäuren mit dreiwertigem Arsen herstellt, wobei. keine der zur Umsetzung gelangenden Arsinsäuren bzw. Arsinsäurederivate primäre Aminogruppen enthält.
Es wurde nun gefunden, daß man zu den gleichen, therapeutisch wertvollen Verbindungen gelangen ],rann, wenn man von den entsprechenden, eine primäre Aminogruppe oder -gr uppen enthaltenden Arsinsäuren bzw. deren Derivaten ausgeht und die Aminogruppen nach der überführung der Arsinsäuren bzw. Arsinsäurederivate in die Arsenoverbindungen acyliert oder mit Verbindungen, welche der Kondensation mit primären Aminogruphen fähig sind, wie z. B. FQrmaldehydbisulfit, Glycid usw., umsetzt. Beispiele 1. 4,7 g 3-Amino-4-oxybenzolarsinsäure und 5,8 g 3-Methyl-4-phenoxyessigsäure-iarsinsäure, erhalten durch Umsetzung von 3-Methyl-4-oxybenzolarsinsäure und Monochloressigsäure, werden mit io g Natriumacetat und 6 g Jodkalium gemischt. Das Gemisch wird bei 6o° in 84 ccm Eisessig und 24 ccm unterphosphoriger Säure (25 °1oig) reduziert. Die abgeschiedene, ausgewaschene Arsenoverbindung wird in 2o ccm Methylalkohol und 50 ccm Wasser verteilt und nach Zugabe von 6 g Formaldehydbisulfitnatrium und Zusatz von io ccm 2n-Natronlauge im Wasserbad bei 5o° gerührt, bis eine gezogene Probe nicht mehr diazotierbar ist. Die Lösung wird mit an-Essigsäure neutralisiert und filtriert. Durch Einrühren des Filtrats in io Volumenteile absoluten Alkohol und nachträgliche Zugabe von 3,3 Teilen Äther wird das Präparat abgeschieden. Es löst sich klar und neutral in Wasser.
2. 11,6 g 3-Amino-4-oxybenzolarsinsäure löst man in 31 ccm 2n-Natronlauge und 31 ccm Wasser und gibt dazu die Lösung von 16,5- i-Methyl-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure, erhalten durch Umsetzung von i-Methylbenzimidazolon-5-arsinsäure mit Monochloressigsäure,= in 56 ccm z n-Natronlauge und 56 ccm Wasser. Das filtrierte Ger misch wird mit 5oo ccm Wasser verdünnt und bei 65° mit 195 g Hydrosulfit reduziert. Die gewaschene Arsenov erbindung wird mit Zoo ccm Methylalkohol angeteigt, mit i 5o ccm Wasser von 5o0 versetzt und filtriert. Durch Einrühren des Filtrats in io Volumenteile Aceton scheidet man das Präparat in fester Form ab. Es löst sich klar und neutral in Wasser.
Zur Umsetzung mit Formaldehydbisulfitnatrium werden 22 g der so erhaltenen Arsenoverbindung in i io ccm Wasser gelöst, 15 g Formaldehydbisulfitnatrium beigefügt und bei 5o° gerührt, bis eine gezogene Probe nicht mehr diazotierbar ist. Die filtrierte Lösung wird in io Teile Alkohol eingerührt und von dem abgeschiedenen Präparat abgesaugt. Die Verbindung ist in Wasser klar und neutral löslich.
3. 7,25 g` 2-Methyl-q-phenoxyessigsäurearsinsäure bzw. 7,2 g 4-Amino-2, 3-dimethylpyrazol-5-on-i-phenyl-p-arsinsäure werden in 28 ccm 2n-Natronlauge und 28 ccm Wasser bzw. i 5.5 ccm 2n--Natronlauge und 15,5 ccm Wasser gelöst. Den vereinigten Lösungen werden 25o ccm Wasser beigefügt. Das Gemisch wird bei 65° mit 98 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in 50 ccm Methylalkohol und 150 ccm Wasser von 50° gelöst. Durch Einrühren in io Volumenteile Aceton scheidet man das feste Präparat ab. Es ist klar und neutral in Wasser löslich.
Die Umsetzung des Produktes mit Formaldehydbisulfit erfolgt, indem man 9 g des ersteren in 25 ccm Methylalkohol und 5o ccm Wasser löst und zur Lösung 6 g Formaldehydbisulfitnatrium gibt. Es wird bei 50° gerührt, bis eine gezogene Probe nicht mehr diazotierbar ist. Die filtrierte Lösung wird in 1o Volumenteile absoluten Alkohol eingerührt. Das abgetrennte Präparat ist klar und neutral wasserlöslich.
¢ i6,6 g 3 ,Acetylamino-4-phenoxyessigsäure-i-arsinsäure, gelöst in 56 ccm 2n-Natronlauge und 56 ccm Wasser, und 16,4 g 4-Amino,2, 3-dimethylpyrazol-5-on-i-phenylp-arsinsäure, gelöst in 31 ccm 2n-Natronlauge und 31 ccm Wasser, werden zusammen nach Zugabe von 5oo ccm Wasser mit 195 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in 150 ccm Methylalkohol und 75 ccm Wasser von 50° gelöst und filtriert. Durch Einrühren des Filtrats in 5 Volufnenteile Aceton scheidet man das Präparat in fester Form ab. 17 g dieser Verbindung werden in 8o ccm Wasser gelöst und 9 g Formaldehydbisulfitnatrium zugegeben. Bei 5o° wird dann gerührt, bis eine gezogene Probe nicht mehr diazotierbar ist. Die filtrierte Lösung wird in io Teile Methylalkohol eingerührt und dann noch mit 5 Teilen Äther versetzt. Das abgesaugte Präparat ist klar und neutral in Wasser löslich.
5. 17 g des nach Beispiel 4., erster Teil, erhaltenen (q:-amino-2, 3-dimethylpyrazol-5-öni -phenyl -p)-arseno- 3'-acetylamino -q.'-phenoxyessigsauren Natriums werden in 6S ccm Methylalkohol mit 9,6 g Glycid und etwas Wasser im Wasserbad bei 65° gerührt, bis eine gezogene Probe nicht mehr diazotierbar ist. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat in io Teile Alkohol eingerührt. Nach Zugabe von 5 Teilen Äther wird von der Fällung abgesaugt. Das Präparat ist klar und neutral in Wasser löslich.
6. 16,4 g q.-Amino-2, 3-dimethylpyrazol-5-on-i-phenyl-p-arsinsäure, gelöst in 31 ccm 2n-Natronlauge find 31 ccm Wasser, und 16,59 i-Methyl-2-oxyessigsäurebenzimidazol-5-arsinsäure, gelöst in 56 ccm 2 n-Natronlauge und 56 ccm Wasser-, werden zusammen nach Zugabe von 5oo ccm Wasser mit 195 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in ioo ccm Methylalkohol angerührt und durch Zugabe "von ioo ccm Wasser von 5o° gelöst. Die filtrierte Lösung rührt man zur Abscheidung des Präparates in io Teile Alkohol ein und gibt dann noch 4Teile Äther zu. Das Präparat ist klar löslich in Wasser.
15 g der so erhaltenen Arsenoverbindung werden in 75 ccm Wasser gelöst und 6 g Formaldehydbisulfitnatrium zugegeben. Bei 50° wird gerührt, bis eine gezogene Probe nicht mehr diazotierbar ist. Die filtrierte Lösung wird dann in ioVolumenteile Alkohol eingerührt und das abgeschiedene Präparat abgesaugt. Es ist klar und neutral Wasserlöslich.
7. 8,2 g 4-Amino-2, 3-dimethylpyrazol-5-ön-i-phenyl-p-a.rsinsäure, gelöst in 1.5,5 ccm 2n-Natronlauge und 15,5 ccm Wasser, und 7,25g 3-Methyl-q.-phenoxyessigsäure-i-arsinsäure, gelöst in 28 ccm 2 n-; atronlauge und 28 ccm Wasser, werden nach Zugabe von 25o ccm Wasser mit 98 g Hydrosulfit reduziert. Die abgeschiedene Arsenoverbindung wird in ioo ccm Methylalkohol angerührt und durch Zugabe von 70 cern Wasser von 5o° gelöst. Die filtrierte Lösung rührt man in io Volumenteile Aceton ein. Die abgeschiedene Arsenoverbindüng ist klar und neutral wasserlöslich.
io g dieser Arsenoverbindung löst man in 25 ccm Methylalkohol und 5o ccm Wasser und setzt sie mit 6 g Formaldehydbisulfitnatrium bei 5o° um. Die erhaltene filtrierte Lösung rührt man zur Abscheidung des Präparates in fester Form in io Volumenteile absoluten Alkohol ein. Das Präparat ist neutral in Wasser löslich.
B. Die nach Beispiel e, erster Teil, erhaltene Acetonfällung wird getrocknet, in ioo ccm Wasser gelöst und mit 2o ccm 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Zu der klaren Lösung tropft man bei Zimmertemperatur 2o g Essigsäureanhydrid unter starkem Rühren; man rührt etwa eine Stunde nach, bis die Lösung nicht mehr diazotierbar ist, bringt die ausgeschiedene Arsenoverbindung durch Zusatz von Natronlauge wieder in Lösung und fällt durch Eingießen in io Volumenteilen Alkohol. Die Acetylverbindung wird in io Teilen Wasser gelöst und durch Einrühren in die zehnfache Menge Alkohol wieder abgeschieden. Sie ist identisch mit der im Patent 554951, Beispiel 7, beschriebenen Verbindung.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Arsenoverbindungen unter Verwendung von durch Reduktion von Phenoxyessigsäurearsinsäuren oder einen durch den Oxyessigsäurerest substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring enthaltenden Arylarsinsäuren zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Arylarsinsäuren erhaltenen bzw. aus den Derivaten der betreffenden Arsinsäuren mit dreiwertigem Arsen hergestellten, eine primäre Aminogruppe oder -gruppen enthaltenden Arsenoverbindungen, dadurch gekennzeich= net, daß man diese Arsenoverbindungen in der primären Aminogruppe oder -gruppen acyliert oder mit einer der Kondensation mit einer primären Aminogruppe fähigen Verbindung, wie Förmaldehydbisulfit oder Glycid, umsetzt.