DE69315083T2

DE69315083T2 - Retinol enthaltende kosmetische zusammensetzung

Info

Publication number: DE69315083T2
Application number: DE69315083T
Authority: DE
Inventors: Clive Roderick 25 Rushmerer Way Northampton Nn10 6Yb Harding; Caroline Marian 11 Crayton Road Bedford Mk45 2Le Lee; Ian Richard Allandale Nj 07401 Scott
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-08-30
Publication date: 1998-03-05
Anticipated expiration: 2013-08-31
Also published as: TW237388B; CA2145541A1; EP0662818B1; KR950703323A; ZA936704B; DE69315083D1; ES2108294T3; WO1994007462A1; JPH08501574A; HK1014494A1; GB9220670D0; JP2888641B2; AU4955493A; BR9307140A; US5705144A; CA2145541C; AU678998B2; EP0662818A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die lokale Anwendung auf die menschliche Haut, um die Instandsetzung der lichtgeschädigten Haut zu unterstützen und/oder die schädigenden Wirkungen von ultraviolettem Licht auf die Haut zu verringern oder zu verhindern und/oder die Haut zu lindern. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von solchen Zusammensetzungen für die Instandsetzung der lichtgeschädigten Haut und der Verhinderung der Schädigung der Haut infolge einer Bestrahlung durch ultraviolettes Licht.

VORGESCHICHTE DER ERFINDUNG

Die Behandlung der infolge der Aussetzung an ultraviolettes Licht geschädigten menschlichen Haut, d.h. der lichtgeschädigten Haut, wurde in den letzten Jahren vielen Bemühungen in der Forschung unterworfen, insbesondere mit der Realisation, daß Hautkrebs und andere Hautstörungen auftreten, wo die Bestrahlung durch Sonnenlicht übermäßig ist. Dieses Problem ist sogar gefährlicher durch die Erschöpfung der Ozonschicht, von der angenommen wird, daß sie es einem höheren Grad an ultravioletter Strahlung ermöglicht, die Erdoberfläche zu erreichen.
Eine chronische Aussetzung gegenüber Sonnenlicht führt zu mannigfachen nachteiligen Wirkungen auf alle Strukturelemente der Haut. Die klinische Manifestation dieser Veränderungen, kollektiv als Lichtalterung bekannt, ist lockere unelastische Haut, die faltig und fleckig mit einer groben aufgerauhten Textur ist.
Die Hautfleckigkeit oder Sprenkelung (Hyperpigmentierung) ist infolge der Änderungen in den pigmentierten Leukozyten innerhalb der Population der epidermalen Zellen. Diese Pigment-produzierenden Zellen, welche nicht wie die Keratinozyten auf der Basis der Epidermis haften, verlieren ihren normalen Regulationsverlauf mit der Alterung und liefern überschüssiges Pigment. Dies führt zu der Bildung von dichten, um den Zellkern herum gelegenen Klumpen von Melanin in langsam sich umdrehende Keratinozyten innerhalb der Epidermis, und es entwickeln sich Bereiche der Hyperpigmentierung oder der "Altersflecke".
In der Therapie von einer solchen hyperpigmentierten Haut ist Azelainsäure als ein die Haut linderndes Mittel bekannt, welches durch Inhibierung der Bildung von Melanin wirksam ist. Vitamin-A-Säure (Retinoesäure) ist in Hyperpigmentierungsproblemen vorteilhaft (S.M. Bulengo-Ransby et al. (1993), New England Journal of Medicine, Seiten 1438 bis 1443).
Außerdem verhindert Vitamin A-Säure durch Erhöhung des Zellumschlags die Akkumulierung des Pigments innerhalb der rascheren sich trennenden und wandernden Keratinozyten. Vitamin A- Säure erhöht auch das Pigment-reduzierende Potential der herkömmlichen hauterleichternden Mittel.
Die örtliche Anwendung von Vitamin A-Säure hat jedoch einen größeren Nachteil insofern, als es ein Hautreizmittel ist und demzufolge die Haut schädigen kann. Seine empfohlene Verwendung für beispielsweise als ein verordnetes Arzneimittel in der Behandlung von Akne schließt eine sorgfältige Kontrolle ein, derart, daß überschüssige Dosen vermieden werden, um die Nebeneffekte zu beschränken, welche bezüglich der Haut eintreten können. Durch das gleiche Merkmal ist die Verwendung von Vitamin A-Säure in der Behandlung oder der Verhinderung von lichtgeschädigter Haut durch diese Nebenwirkungen stark eingeschränkt.
Es wurde nun gefunden, daß Retinol oder bestimmte Derivate desselben, falls mit bestimmten gesättigten oder ungesättigen Dionsäuren kombiniert, wirksam in der Instandsetzung von lichtgeschädigter Haut oder der Verhinderung von Lichtschädigung der Haut nach Belichtung durch ultraviolettes Licht, verwendet werden können. Diese Kombination ist auch besonders für die Reduzierung der Hyperpigmentierung oder der Linderung der Haut brauchbar.

DEFINITION DER ERFINDUNG

Demzufolge schafft die Erfindung eine für die örtliche Anwendung auf die menschliche Haut geeignete Zusammensetzung, um die Instandsetzung der lichtgeschädigten Haut zu fördern und/oder um die schädigenden Wirkungen des ultravioletten Lichts auf die Haut zu reduzieren oder zu verhindern, und/oder die Haut zu lindern, wobei die Zusammensetzung umfaßt:
(i) Eine wirksame Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent Retinol oder eines Derivats desselben mit der Struktur (I):
worin X H oder -COR¹ bedeutet, worin R eine Gruppe ist, ausgewählt aus verzweigten oder unverzweigten, Alkyl- oder Alkenylgruppen mit einem Durchschnitt von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und
(ii) eine wirksame Menge von 0,1 bis 30 Gewichtsprozent einer Dionsäure der allgemeinen Struktur (II):
worin a eine ganze Zahl mit einem Wert von 6 bis 20 und
b eine ganze Zahl mit einem Wert von 8 bis 40 ist.
Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren für die Reduzierung oder Verhinderung der schädigenden Wirkungen von ultraviolettem Licht auf die Haut und/oder der Linderung der Haut, welches Verfahren die örtliche Aufbringung einer Zusammensetzung einschließt, enthaltend:
(i) Eine wirksame Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent Retinol oder eines Derivats desselben mit der Struktur (I):
worin X H oder -COR¹ bedeutet, worin R¹ eine Gruppe ist, ausgewählt aus verzweigten oder unverzweigten, Alkyl- oder Alkenylgruppen mit einem Durchschnitt von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und
(ii) eine wirksame Menge von 0,1 bis 30 Gewichtsprozent einer Dionsäure der allgemeinen Struktur (II):
worin a eine ganze Zahl mit einem Wert von 6 bis 20 und b eine ganze Zahl mit einem Wert von 8 bis 40 ist.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend Retinol oder ein Derivat desselben, zusammen mit einer Dionsäure der allgemeinen Struktur (II), welche sich zusammen synergistisch in der Reduzierung der Hautfleckigkeit und der Sprenkelung infolge der Hyperpigmentierung verhalten. Außerdem wird hier infolge des verjüngenden Einflusses des Retinols oder seines Derivats auf die Haut eine Gesamtverbesserung in der Hauttextur mit Reduzierung in feiner Faltenbildung und verbesserter Hautfarbe vorliegen. Ebenso wird die Coformulierung mit einem Sonnenschutzmittel die Lichtstabilität und Aktivität des Retinols oder seines Derivats innerhalb der Formulierung erhöhen und auch weitere aktinische Schäden an allen epidermalen Zellen verhindern.

Retinol und dessen Derivate

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält Retinol oder ein Derivat desselben mit der Struktur (I). Außer dem Retinol selbst schließen Beispiele von Derivaten des Retinols die nachstehenden Verbindungen ein:
Retinylacetat,
Retinylbutyrat,
Retinylpropionat,
Retinyloctanoat,
Retinyllaurat,
Retinylpalmitat,
Retinyloleat,
Retinyllinoleat.
Die Menge an in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vorhandenen Menge an Retinol oder eines Derivats desselben, liegt im Bereich von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent und bevorzugterweise von 0,05 bis 5 Gewichtsprozent der Zusammensetzung, besonders bevorzugt von 0,05 bis 1 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.
Bevorzugterweise enthält die Zusammensetzung Retinol, am häufigsten enthält die Zusammensetzung das Trans-isomere von Retinol.

Die Dionsäure

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält auch eine Dionsäure mit der allgemeinen Struktur (II).
Die Dionsäure ist aus C&sub8;&submin;&sub2;&sub2;-mono- und di-ungesättigten Dionsäuren und C&sub8;&submin;&sub2;&sub2;-gesättigten Dionsäuren ausgewählt.
Bevorzugterweise ist die Dionsäure aus C&sub9;&submin;&sub1;&sub8;-gesättigten, mono- und di-ungesättigten Dionsäuren, und Mischungen derselben, ausgewählt.
Die Menge an Dionsäure, die in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorhanden ist, liegt im Bereich von 0,1 bis 30 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 1 bis 25 Gewichtsprozent der Zusammensetzung, noch bevorzugter von 5 bis 20 Gewichtsprozent der Zusammensetzung. C&sub8;&submin;&sub1;&sub6;-gesättigte Dionsäuren sind kommerziell von Chemie-Lieferfirmen verfügbar.
Gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub2;-Dionsäuren können, obwohl kommerziell nicht verfügbar, durch Fermentation unter Verwendung von Nichtketten-kürzende Candida-Hefe-β-Oxidationsmutanten hergestellt werden. Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffe, Aldehyde, Alkohole oder Monocarbonsäuren werden in die Dicarbonsäure mit entsprechender Kettenlänge durch die oxidative Aktion der Mutantenhefe umgewandelt. Die Herstellung und Isolierung der β-oxidationsvarianten Candida-Hefen und deren Verwendung für die Herstellung von Dicarbonsäuren durch Fermentation wurde von J. Casey, R. Dobb und G. Mycock (1990), J. Gen Microbiol, 136, 1197-1202 beschrieben; und von M. Buhler und J. Schindler (1984) in Biotechnology, Bd. 6, herausgegeben von H. J. Rehm und G. Reed, Verlag Chemie, Weinheim, Seiten 229-385.
Darüberhinaus haben wir gefunden, daß C&sub8;&submin;&sub1;&sub6;-ungesättigte Dionsäuren unter Verwendung der in der EP 341 796 beschriebenen Methode hergestellt werden können. Weitere Einzelheiten dieser Herstellung sind unten angegeben.
Die ungesättigten Dionsäuren werden geeigneterweise durch biochemische Oxidation von nichttoxischen Gehalten an ungesättigten Fettsäuren unter Verwendung einer Hefe, fortgepflanzt in einem Kohlenstoffsubstrat enthaltenden Wachstumsmedium.
Für die Zwecke geeignete Hefen werden in der EP 0 341 796 und in Casey et al. (1990, Journal of General Microbiology 136, 1197-1202, beschrieben. Derartige Stamme (z.B. Candida cloacae 5GLA12, abgekürzt als "LA12") weisen keine (oder sehr niedrige Schwellen von) β-Oxidationsaktivität auf.
Geeigneterweise werden die Hefen mit ungesättigten Fettsäuren in der Form von Estern, bevorzugterweise als Triglyceridester, wie beispielsweise Öl, geliefert. Besonders geeignete Beispiele schließen ungesättigte Öle, wie Sonnenblumenöl und Olivenöl ein, behandelt zur Entfernung von freien Fettsäuren.
Bevorzugterweise sind die als Ausgangsmaterialien verwendeten Öle Triglyceride, in welchen die überwiegende ungesättigte langkettige Fettsäure eine C&sub1;&sub8;-Verbindung ist. Fermentation durch Hefestämme, wie beispielsweise durch LA12, kann zu der Herstellung von Mischungen von kettengekürzten, ungesättigten Dionsäuren, typischerweise C&sub8;&submin;&sub1;&sub6;-Verbindungen, führen. Diese gemischten Produkte können in Fraktionen aufgetrennt werden, beispielsweise durch differentiale Lösungsmittelextraktion.
Wenn man annimmt, daß da eine zufallsbedingte Entfernung von C&sub2;-Einheiten wärend der β-Oxidation erfolgt, und daß keine Isomerisierung der Produkte auftritt, kann die Bildung der folgenden Produkte vorhergesagt werden, wenn man Ölsäure als ein Substrat verwendet:
cis-7-Hexadecendionsäure; cis-5-Tetradecendionsäure; cis- 7-Tetradecendionsäure; cis-3-Dodecendionsäure; cis-5-Dodecendionsäure; cis-3-Decendionsäure; cis-5-Decendionsäure und cis-3- Octendionsäure.
Von Linolsäure können die folgenden Produkte erwartet werden:
cis-6,9-Hexadecadiendionsäure; cis-4,7-Hexadecadiendionsäure; cis-5,8-Tetradecadiendionsäure; cis-4,7-Tetradecadiendionsäure; cis-3,6-Dodecadiendionsäure; cis-2,5-Tetradecadiendionsäure; cis-4,7-Dodecadiendionsäure; cis-3,6-Decadiendionsäure; cis-2,5-Decadiendionsäure; cis-2,5-Dodecadiendionsäure; cis-2,5- Octadiendionsäure; cis-4-Decendionsäure und cis-2-Octendionsäure.
Gleichfalls sind die vorhergesagten Produkte, die Linolensäure als Ausgangsmaterial verwenden, die folgenden:
cis-4,7,10-Hexadecatriendionsäure; cis-6,9,12-Hexadecatriendionsäure; cis-2,5,8-Tetradecatriendionsäure; cis-4,7,10-Tetradecatriendionsäure; cis-2,5,8-Dodecatriendionsäure; cis-3,6-Dodecadiendionsäure; cis-2,5,8-Decatriendionsäure; cis-3,6-Decadiendionsäure; cis-4-Decendionsäure; cis-2,5-Octadiendionsäure; cis-4-Octendionsäure und cis-2-Octendionsäure.
Es liegt ein Grund vor anzunehmen, daß, in jedem Falle, ein breiterer Bereich von Produkten als die vorhergesagten gebildet sein kann. Dies deswegen, weil ein Beweis für die Annahme vorliegt, daß ein Isomerismus dieser Verbindungen auftritt (Osmundsen & Hovik, 1988, Biochemical Society Transactions 16, 420-422).
Selbstverständlich werden, wo trans-ungesättigte Verbindungen die Ausgangsverbindungen sind, trans-ungesättigte Produkte erhalten.
Manche der Produkte dieser Fermentationen wurden in ausgedehntem Maße gekennzeichnet. Beispielsweise wurde die kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie (NMR-Spektroskopie) zur Bestimmung der Struktur der von Olivenöl abgeleiteten C&sub1;&sub2;-mono-ungesättigten Dionsäure angewandt. Die Verbindung ist im wesentlichen reine (d.h. keine anderen isomeren Formen sind ohne weiteres sichtbar) cis-5-Docedendionsäure.
Es ist ein in hohem Maße bevorzugtes Merkmal, daß die für das Verfahren verwendete Hefe sich nicht unter Bedingungen der Stickstoffbeschränkung vermehrt. Stattdessen hat die Hefe unter Bedingungen zugenommen, die vergleichsweise für Stickstoff angereichert sind, worin eine Veränderung des pH-Wertes die kettenverkürzende β-Oxidationsaktivität des Organismus verändert.
Es wurde daher festgestellt, daß das Produktprofil des Fermentationsverfahrens geeigneterweise durch Änderung des pH-Werts des Fermentationsmediums während der Herstellung von ungesättigten Dionsäuren modifiziert werden kann. Insbesondere ist es möglich, die relativen Konzentrationen der verschiedenen Längen der Dionsäure-Moleküle auf diese Weise zu ändern. Beispielsweise ist es durch Reduzieren des pH-Wertes von 7,5 bis 7,1 während der Fermentation von Olivenöl möglich, die relative Menge der C&sub1;&sub2;- ungesättigten Dionsäure zu erhöhen.
Dies ist signifikant, weil bestimmte Fraktionen der Fermentationsprodukte besonders vorteilhafte Eigenschaften für besonders beabsichtigte Verwendungen haben können. Beispielsweise ist die aus der Fermentation von Olivenöl erhaltene C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub4;-Fraktion besonders aktiv in der Inhibierung des Wachstums von Propionibacterium acnes, während die aus der Fermentation von Sonnenblumenöl erhaltene C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;-Fraktion besonders aktiv als ein übliches antimikrobielles Mittel ist. Die verschiedenen Fraktionen von verschiedenen Produkten können aus dem Kulturmedium durch Extrahieren mit Diethylether bei verschiedenen sauren pH-Werten erhalten werden.

Spezifisches Beispiel der Herstellung von neuer ungesättigter Dionsäure: Herstellung von ungesättigten Dionsäuren mittlerer Kettenlänge durch Fermentation

Ein β-Oxidationsmutant von Candida cloacae, hergestellt durch Mutagenese unter Verwendung von Nitroseguanidin [Mutant LA12, siehe EP 0 341 796 und siehe auch Casey et al., J. Gen Microbiol (1990), 136, 1197-1202] wurde zur Herstellung von C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-ungesättigten Dionsäuren aus Triglyceriden, wie Olivenöl und Sonnenblumenöl, welche hohe Gehalte an ungesättigten Fettsäuren enthalten, verwendet.
Ein chemisch definiertes Medium wurde wie nachstehend aufgeführt, verwendet:
Das Mittel (2,5 l) wurde mit 2 % (Vol./Vol.) einer 24 Stunden-Kultur von Candida cloacae-β-Oxidationsmutant LA12, gewachsen auf Hefe-Extrakt-Medium [5 g/l/Saccharose (10 g/l), Pepton (5 g/l)] geimpft. Die Kultur wurde 20 Stunden lang bei einem pH-Wert von 6,8 wachsen gelassen, anschließend wurden 20 ml/l Öl zugesetzt und der pH-Wert auf 7,4 bis 7,6 erhöht, um die Produktion der ungesättigten Dionsäuren mit mittlerer Kette in Gang zu setzen. Das Öl war entweder Sonnenblumenöl oder Kieselerdegereinigtes Olivenöl. Während der Herstellung der Dionsäuren fiel der RQ-Wert (Atemquotient) bis etwa 0,6. Aliquote Teile (10 bis 20 ml) Fermenterbrühe wurden täglich für die Lipidanalyse entfernt und zusätzliches Öl wurde nach Bedarf zugesetzt.
Die Fermentation wurde geerntet, wenn die Produktion bei 8 bis 12 Tagen aufhörte.
Ungesättigte Dionsäuren mit mittlerer Kettenlänge wurden aus den Fermenterbrühen durch Ansäuerung bis auf einen pH-Wert von 6 mit HCl isoliert, mit anschließender Extraktion mit Diethylether, um eine C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub4;-reiche Fraktion zu erhalten. Die Brühe wurde dann weiter mit HCl bis auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und weiter mit Diethylether extrahiert, um eine C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;- reiche Fraktion zu isolieren. Für die Isolation der gemischten Säuren wurde der pH-Wert der Brühe von 7,5 bis auf etwa 2,0 in einer Stufe abgesenkt und anschließend mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus den Dionsäure-Fraktionen durch Rotationsverdampfung entfernt.

Spezifisches Beispiel der Verwendung des pH-Wertes zur Änderung des Herstellungsprofils der Dionsäure

Bei einem pH-Wert der Herstellung von 7,4 bis 7,6 ist die überwiegende Art von Olen (z.B. Olivenöl), enthältend ungesättigte C&sub1;&sub8;-Fettsäuren, die ungesättigte C&sub1;&sub4;-Dionsäure.
Wenn jedoch der pH-Wert der Herstellung von 7,4 bis 7,6 auf etwa 7,1 abnimmt, wird die ungesättigte C&sub1;&sub2;-Dionsäure die überwiegende Spezies. Die Fermentation wurde durchgeführt, wie dies detailliert in den obigen Beispielen angegeben ist, bis zum Fermentationstag 8, wenn der pH-Wert auf 7,1 abgefallen war, was zu einem "Umschlagen" der C&sub1;&sub4;-Arten und einem Anstieg in der C&sub1;&sub2;- Produktion führt.

Der kosmetisch geeignete Träger

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält auch einen kosmetisch geeigneten Träger für das Wirken als ein Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder als Träger für andere in der Zusammensetzung enthaltene Materialien, um so deren Verteilung zu erleichtern, wenn die Zusammensetzung auf die Haut aufgebracht wird.
Andere Träger als Wasser können flüssige oder feste Erweichungsmittel, Lösungsmittel, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel und Pulver einschließen. Beispiele von jedem dieser Trägertypen, die einzeln oder als Mischungen von einem oder mehreren Trägern verwendet werden können, sind die folgenden:
Erweichungsmittel, wie beispielsweise Stearylalkohol, Glycerylmonoricinoleat, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-ol, Isocetylalkohol, Eicosanylalkohol, Behenylalkohol, Cetylpalmitat, Siliconöle, wie Dimethylpolysiloxan, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglykol, Triethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter, Maisöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Palmkernöl, Rapssamenöl, Saflorsamenöl, Abendprimelöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Avocadoöl, Sesamsamenöl, Kokosnußöl, Arachisöl, Ricinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petroleumgallerte, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat; Treibmittel, wie Luft, Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Distickstoffmonoxid; Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, Isopropanol, Aceton, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoethylether; Pulver, wie Kreide, Talkum, Fullererde, Kaolin, Stärke, Gummis, kolloidale Kieselerde, Natriumpolyacrylat, Tetraalkyl- und/oder Trialkylarylammoniumsmectite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilicat, organisch modifizierter Montmorillonit-Ton, hydratisiertes Aluminiumsilicat, pyrogene Kieselsäure, Carboxyvinylpolymeres, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglykolmonostearat.
Der kosmetisch verträgliche Träger wird üblicherweise aus 10 bis 99,9 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 50 bis 99 Gewichtsprozent der Emulsion gebildet sein, und kann, in der Abwesenheit von anderen kosmetischen Bestandteilen, das Gleichgewicht der Emulsion bilden.

Organische Sonnenschutzmittel

Die Zusammensetzung der Erfindung kann gegebenenfalls ein organisches Sonnenschutzmittel enthalten, um den Vorteil der Zusammensetzung für die Ausbildung des Schutzes von den schädlichen Wirkungen einer übermäßigen Aussetzung gegenüber Sonnenlicht zu erhöhen.
Beispiele von geeigneten organischen Sonnenschutzmitteln, falls benötigt, schließen diejenigen ein, die in der nachstehenden Tabelle I angegeben sind, und Mischungen derselben. Tabelle I Tabelle I (Fortsetzung)
Die Zusammensetzung der Erfindung kann demzufolge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 1 bis 5 Gewichtsprozent eines organischen Sonnenshutzmaterials enthalten.

Anorganische Sonnenschutzmittel

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann gegebenenfalls auch ein ultrafeines Titandioxid-Sonnenschutzmittel in irgendeiner von zwei Formen enthalten, nämlich als wasserdispergierbares Titandioxid und als öldispergierbares Titandioxid.
Wasserdispergierbares Titandioxid ist ultrafeines Titandioxid, dessen Teilchen unbeschichtet sind oder die mit einem Material beschichtet sind, um den Teilchen eine hydrophile Oberflächeneigenschaft zu verleihen. Beispiele von derartigen Materialien schließen Aluminiumoxid und Aluminiumsilicat ein.
Öldispergierbares Titandioxid ist ultrafeines Titandioxid, dessen Teilchen eine hydrophobe Oberflächeneigenschaft aufweisen, und welche für diesen Zweck mit Metallseifen, wie Aluminiumstearat, Aluminiumlaurat oder Zinkstearat, oder mit Organosilicon-Verbindungen, beschichtet sein können.
Unter "ultrafeines Titandioxid" sind Teilchen von Titandioxid mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von kleiner als 100 nm, bevorzugterweise von 10 bis 40 nm und besonders bevorzugt von 15 bis 25 nm, zu verstehen.
Durch örtliches Aufbringen auf die Haut einer Mischung von sowohl wasserdispergierbarem ultrafeinen Titandioxid und öldispergierbarem ultrafeinen Titandioxid ist zusammenwirkend ein erhöhter Schutz der Haut gegen die nachteiligen Wirkungen von sowohl UV-A- und UV-B-Strahlen erreichbar.
Es wird angenommen, daß dieser unerwartete Vorteil auf die Abscheidung von jedem Typ von Titandioxid auf verschiedene Bereiche der Hautoberfläche zurückzuführen ist, wobei wasserdispergierbares Titandioxid bevorzugterweise durch hydrophile Bereiche der Hautoberfläche festgehalten wird, während öldispergierbares Titandioxid bevorzugterweise durch hydrophobe Bereiche der Hautoberfläche festgehalten wird. Die kombinierte Gesamtwirkung besteht darin, daß ein wirksamerer physikalischer Erfassungsbereich der Hautoberfläche erzielbar ist und dies kann durch Messung des Sonnenschutzfaktors (SPF) gezeigt werden.
Um den erhöhten synergistischen Vorteil, wie er hierin beschrieben wird, zu erzielen, sollte das Gewichtsverhältnis von wasserdispergierbarem Titandioxid zu öldispergierbarem Titandioxid im Bereich von 1 : 4 bis 4 : 1, bevorzugterweise von 1 : 2 und 2 : 1 und idealerweise bei etwa gleichen Gewichtsverhältnissen, liegen.
Die Gesamtmenge des Titandioxids, die gegebenenfalls in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung inkorporiert sein kann, beträgt von 1 bis 25 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 2 bis 10 Gewichtsprozent und idealerweise von 3 bis 7 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

Andere anorganische Sonnenschutzmittel

Die Emulsion der Erfindung kann gegebenenfalls ein anorganisches Sonnenschutzmittel außer dem ultrafeinen Titandioxid, wie hierin definiert, enthalten.
Beispiele von anderen anorganischen Sonnenschutzmitteln schließen ein:
Zinkoxid mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 1 bis 300 nm,
Eisenoxid mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 1 bis 300 nm,
Kieselerde, wie beispielsweise hochdisperses Siliciumdioxid,
mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 1 bis 100 nm.
Es sollte besonders erwähnt sein, daß Kieselerde, wenn sie als ein Bestandteil in der Emulsion gemäß der Erfindung verwendet wird, einen Schutz vor Infrarot-Strahlung liefern kann.

Andere Hautbleichungsmittel

Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können gegebenenfalls auch andere Hautbleichungsmittel enthalten.
Beispiele von Haut-bleichenden Mitteln umfassen:
L-Ascorbinsäure, und Derivate derselben,
Kojisäure, und Derivate derselben,
Hydrochinon,
Placenta-Extrakt,
Arbutin,
Niacin,
Niacinamid und Verbindungen der Struktur (III)
worin R¹ H oder eine durch OR³ repräsentierte Ethergruppe bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus verzweigten oder nichtverzweigten Alkyl- oder Alkenylgruppen mit einem Durchschnitt von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.

WAHLWEISE HAUTVORTEILMATERIALIEN UND KOSMETISCHE ZUSÄTZE

Eine besonders geeignete Form der Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist eine Emulsion, in welchem Falle ein Öl oder ein öliges Material normalerweise vorhanden sein wird, zusammen mit einem Emulgator, um entweder eine Wasser-in-Öl-Emulsion oder eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu schaffen, abhängig zum großen Teil von dem Mittelwert des hydrophilen-lipophilen Gleichgewichts (HLB) des verwendeten Emulgators.

Öl oder öliges Material

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann gegebenenfalls ein oder mehrere Öle oder andere Materialien, welche die Eigenschaften eines Öls haben, enthalten.
Beispiele von geeigneten Ölen schließen Mineralöl und Pflanzenöle ein, und Ölmaterialien, wie diejenigen, die hierin bereits schon als Erweichungsmittel vorgeschlagen worden sind. Andere Öle oder ölige Materialien schließen Siliconöle, sowohl flüchtige und nichtflüchtige, wie Polydimethylsiloxane, ein.
Das Öl oder das ölige Material wird, falls für die Zwecke zur Bildung einer Emulsion vorhanden, normalerweise bis zu 90 Volumprozent, bevorzugterwesie von 10 bis 80 Volumprozent, der Zusammensetzung bilden.

Emulgator

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch gegebenenfalls einen oder mehrere Emulgatoren enthalten, wobei die Auswahl derselben normalerweise bestimmen wird, ob eine Wasser-in- Öl- oder eine Öl-in-Wasser-Emulsion gebildet wird.
Wenn eine Wasser-in-Öl-Emulsion verlangt wird, sollte der ausgewählte Emulgator oder die Emulgatoren normalerweise einen durchschnittlichen HLB-Wert von 1 bis 6 aufweisen. Wenn eine Öl- in-Wasser-Emulsion verlangt wird, sollten ein ausgewählter Emulgator oder Emulgatoren einen durchschnittlichen HLB-Wert von > 6 aufweisen.
Beispiele von geeigneten Emulgatoren sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben, in welcher der chemische Name der Emulgatoren zusammen mit einem Beispiel eines Handelsnamens, wie kommerziell verfügbar, und der durchschnittliche HLB-Wert, angegeben ist. Tabelle II Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Forsetzung) Tabelle II (Fortsetzung)
Es ist nicht beabsichtigt, daß die vorstehende Liste der Emulgatoren beschränkend ist und sie gibt lediglich beispielhaft ausgewählte Emulgatoren an, die für eine Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
Es wird stillschweigend vorausgesetzt, daß zwei oder mehrere Emulgatoren verwendet werden können, falls dies gewünscht wird.
Die Menge des Emulgators oder von dessen Mischungen, die gegebenenfalls in der Zusammensetzung der Erfindung inkorporiert sein kann, beträgt von 1 bis 50 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 2 bis 20 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt von 2 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

Wasser

Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch Wasser, üblicherweise bis zu 80 Volumprozent, bevorzugterweise von 5 bis 80 Volumprozent, enthalten.

Silicon-Surfactant

Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch gegebenenfalls ein Silicon-Surfactant von hohem Molekulargewicht enthalten, welches auch als ein Emulgator an Stelle von oder außer den schon erwähnten wahlweisen Emulgator(en) wirken kann.
Das Silicon-Surfactant ist ein Polymeres von hohem Molekulargewicht von Dimethylpolysiloxan mit Polyoxyethylen- und/oder Polyoxypropylen-Seitenketten mit einem Molekulargewicht im Bereich von 10 000 bis 50 000, das die nachstehende Struktur hat:
worin jede der Gruppen R' und R" aus -H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl und
ausgewählt ist,
c einen Wert von 9 bis 115 hat,
d einen Wert von 0 bis 50 hat,
x einen Wert von 133 bis 673 hat, und
y einen Wert von 25 bis 0,25 hat.
Bevorzugterweise ist das Dimethylpolysiloxan-Polymere ein solches, in welchem:
c einen Wert von 10 bis 114 hat,
d einen Wert von 0 bis 49 hat,
x einen Wert von 388 bis 402 hat,
y einen Wert von 15 bis 0,75 hat, eine der Gruppen R' und R" Lauryl ist, und die andere ein Molekulargewicht von 1000 bis 5000 aufweist.
Ein besonders bevorzugtes Dimethylpolysiloxan-Polymeres ist ein solches, in welchem:
c den Wert 14 hat,
d den Wert 13 hat,
x den Wert von 249 hat,
y den Wert 1,25 hat.
Das Dimethylpolysiloxan-Polymere ist geeigneterweise als eine Dispersion in einem flüchtigen Siloxan vorgesehen, wobei die Dispersion beispielsweise von 1 bis 20 Volumprozent des Polymeren und von 80 bis 99 Volumprozent des flüchtigen Siloxans enthält. Idealerweise besteht die Dispersion aus 10 Volumprozent des Polymeren, dispergiert in dem flüchtigen Siloxan.
Beispiele der flüchtigen Siloxane, in welchen das Polysiloxan-Polymere dispergiert sein kann, schließen Polydimethylsiloxan (Pentameres und/oder Hexameres) ein.
Ein besonders bevorzugtes Silicon-Surfactant ist Cyclomethicon und Dimethicon-Copolyol, wie DC 3225C Formulation Aid, verfügbar von DOW CORNING. Ein anderes ist Laurylmethicon-Copolyol, wie DC Q2-5200, ebenfalls von Dow Corning verfügbar.
Die Menge des Silicon-Surfactant wird, falls in der Zusammensetzung vorhanden, normalerweise bis zu 25 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 0,5 bis 15 Gewichtsprozent, der Emulsion betragen

Andere kosmetische Zusätze

Beispiele von üblichen Zusätzen, die gegebenenfalls verwendet werden können, umfassen Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoatester; Antioxidantien, wie butyliertes Hydroxytoluol; Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbit, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Dibutylphthalat, Gelatine, Polyethylenglykol, wie PEG 200-600; Puffer, wie Milchsäure, zusammen mit einer Base wie Triethanolamin oder Natriumhydroxid; Wachse, wie Bienenwachs, Ozokeritwachs, Paraffinwachs; Pflanzenextrakte, wie Aloe vera, Maisblüten, Hamamelis, Holunderblüte, Gurken; Verdickungsmittel; Aktivitätserhöher; Farbstoffe; und Parfums. Kosmetische Zusätze können den Rest der Zusammensetzung bilden.

Verwendung der Zusammensetzung

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist in erster Linie als ein Hautpflege-Produkt für örtliches Aufbringen auf die menschliche Haut vorgesehen, um lichtgeschädigte Haut wieder instandzusetzen und eine Lichtschädigung der Haut wegen Aussetzung an Sonnenlicht zu verhindern. Insbesondere kann die Zusammensetzung zur Reduzierung der Hautfleckigkeit und der Sprenkelung infolge Hyperpigmentierung verwendet werden, um die Hautstruktur durch Herabsetzen der Fein-Faltenbildung zu verbessern und andererseits die Hautfarbe zu verfeinern. Im allgemeinen ist die Zusammensetzung, wenn sie örtlich auf die Haut aufgebracht wird, für die Verhinderung und/oder Behandlung von aktinischer Schädigung von allen epidermalen Zellen brauchbar.

Prüfmethode - In vitro-Melanocyt-Zellkultur

Pigment-produzierende Zellen, abgeleitet von einem Säugetier-Melanom, werden durch Standardmethoden in Kultur gezüchtet. Bevorzugte Zellreihen sind B16 oder S-91-Zellen, jedoch können andere Reihen oder primäre Mäuse- oder menschliche Melanocyten verwendet werden.
Melanom-Zellen werden in Zellkulturmedium, wie RPMI 1640 (GIBCO) gezüchtet, ergänzt mit fötalem Kalbsserum und Glutamin, zu einem angenähert 1/3-Zusammenfluß. Das aktiv wirksame Mittel wird im Kulturmedium aufgelöst, der pH-Wert wie gefordert eingestellt und steril filtriert. Die Lösung wird dann zu den Zellen zugesetzt.
Die Zellen werden für einen weiteren Zeitraum von 4 Tagen gezüchtet und die Menge des hergestellten Melanins durch Messen der Extinktion bei 540 nm des in das Medium freigesetzten Melanins geprüft.
Die Lebensfähigkeit der Zelle wird unter Verwendung von Neutralrot (3-Amino-7-dimethylamino-2-methylphenazin.Hydrochlorid), einem wasserlöslichen Vitalfarbstoff, der durch die intakte Plasmamembran hindurchgeht und in Lysosomen von lebensfähigen Zellen konzentriert wird, untersucht. Für irgendeine Kultur ist die Menge des verwendeten Farbstoffs proportional zu der Anzahl der lebensfähigen Zellen, und Mittel, welche die Zelle und die lysosomalen Membranen schädigen, inhibieren den Farbstoffeinschluß.
Die Zellen werden in 50 µg/ml neutraler Rotlösung während 3 Stunden bei 37ºC in 5 % CO&sub2; in Luft inkubiert. Die Lösung wird aspiriert, die Zellen einmal in Salzlösung gewaschen und dazu ein Lösungsmittel (50 % H&sub2;O, 49 % Ethanol, 1 % Essigsäure) zugesetzt, um den Farbstoff zu solubilisieren. Die Menge des neutralen roten Farbstoffs wird quantitativ durch Messen der Extinktion bei 540 nm bestimmt.

Ergebnisse

Das obige Verfahren wurde zur Bestimmung der Fähigkeit der Zusammensetzungen von Dionsäuren (bei einem Bereich von Konzentrationen) und von Retinol (bei einem Bereich von Konzentrationen) angewandt, um die Menge des ohne Zell-Lebensfähigkeit produzierten Melanins zu reduzieren.
Diese Zusammensetzungen wurden mit Zusammensetzungen verglichen, welche Retinol allein bei einem Bereich von Konzentrationen enthielten.
Die Ergebnisse für sowohl die Lebensfähigkeit und die Melanin-Produktion wurden als Prozentsätze der Kontrolle berechnet, welche Medium allein enthielt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen III bis VII angegeben.
Die Ergebnisse zeigen eindeutig, daß Dionsäuren und Retinol synergistisch zur Reduzierung der Melanin-Produktion wirken. Es waren bei diesen Konzentrationen keine Wirkungen auf die Zell- Lebensfähigkeit vorhanden. Tabelle III Tabelle IV Tabelle V Tabelle VI Tabelle VII

Beispiele

Die Erfindung wird ferner durch die nachfolgenden Beispiele erläutert; in jeder Formulierung war das verwendete Titandioxid ultrafeines Titandioxid mit einer mittleren Teilchengröße von 15 bis 25 nm.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert eine Lotion gemäß der Erfindung.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert eine fluide Creme gemäß der Erfindung.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert eine Creme gemäß der Erfindung.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert eine Lotion gemäß der Erfindung.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert eine Sonnenschutzcreme gemäß der Erfindung.

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert eine Sonnenschutzcreme gemäß der Erfindung.
* Verfügbar ist ABIL W508 von Goldschmidt

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert eine Lotion gemäß der Erfindung.

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert eine Lotion gemäß der Erfindung.

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert eine Lotion gemäß der Erfindung.

Claims

1. Eine für die örtliche Anwendung auf die menschliche Haut geeignete Zusammensetzung, um die Instandsetzung der lichtgeschädigten Haut zu fördern und/oder um die schädigenden Wirkungen des ultravioletten Lichts auf die Haut zu reduzieren oder zu verhindem, und/oder die Haut zu lindern, wobei die Zusammensetzung umfaßt:

(i) Eine wirksame Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent Retinol oder eines Derivats desselben mit der Struktur (I):

worin X H oder -COR¹ bedeutet, worin R¹ eine Gruppe ist, ausgewählt aus verzweigten oder unverzweigten, Alkyl- oder Alkenylgruppen mit einem Durchschnitt von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und

(ii) eine wirksame Menge von 0,1 bis 30 Gewichtsprozent einer Dionsäure der allgemeinen Struktur (II):

worin a eine ganze Zahl mit einem Wert von 6 bis 20 und

b eine ganze Zahl mit einem Wert von 8 bis 40 ist.

2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des Retinols oder eines Derivats desselben mit der Struktur (I) im Bereich von 0,05 bis 5 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegt.

3. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Menge des Retinols oder eines Derivats desselben mit der Struktur (I) im Bereich von 0,05 bis 1 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegt.

4. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Menge der Dionsäure im Bereich von 1 bis 25 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegt.

5. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Menge der Dionsäure im Bereich von 5 bis 20 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegt.

6. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Dionsäure aus C&sub9;&submin;&sub1;&sub8;-gesättigten, mono- und di-ungesättigten Dionsäuren, und Mischungen derselben, ausgewählt ist.

7. Eine Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung Trans-retinol enthält.

8. Die Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche in der Herstellung eines Mittels für die Verwendung in der Instandsetzung der lichtgeschädigten Haut und/oder in der Verhinderung von Schädigung der Haut infolge der Bestrahlung durch ultraviolettes Licht.

9. Die Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend:

worin a eine ganze Zahl mit einem Wert von 6 bis 20 und

b eine ganze Zahl mit einem Wert von 8 bis 40 ist;

in der Herstellung eines Mittels für die Verringerung oder Verhinderung der schädigenden Wirkungen des ultravioletten Lichts auf der Haut und/oder für die Linderung der Haut.