DE69308673T2 - Lösung zur Verwendung bei der Transplantation von Organen - Google Patents
Lösung zur Verwendung bei der Transplantation von OrganenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation und insbesondere eine Lösung, die zur Perfusion durch lebende Organe, die transplantiert werden sollen, oder zu deren Lagerung verwendet wird.
- Eine der Lösungen zur Verwendung bei der Organtransplantation, die in Europa und Amerika sehr häufig verwendet wird, ist die Euro-Collins- Lösung, die Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Natriumbicarbonat und Glucose enthält. Diese Lösung ist zwar erfolgreich anwendbar auf Nieren, die ein großes Vermögen zur Aufrechterhaltung ihrer Funktion haben; ihre Eignung zum Schutz anderer Organe vor der Degeneration lebender Zellen ist jedoch nicht ausreichend, was wiederum zu dem Problem kürzerer Zeitspannen der Aufrechterhaltung der Funktion von Organen führt.
- Kürzlich ist eine elektrolytische Lösung, nämlich die University of Wisconsin-Lösung (japanische Patentanmeldung Kokai Nr. Hei 1-246201), entwickelt worden, die Natriumlactobionat und Raffinose, beide als impermeabel machende Mittel, und Hydroxyethylstärke als ein kolloides osmotisches Mittel enthält und die außerdem mit Adenosin, Insulin und dergleichen im Hinblick auf den zellulären Energiestoffwechsel angereichert ist. Bei dieser Lösung bestehen jedoch Nachteile darin, daß sie in galenischer Hinsicht nicht sehr stabil ist und eine Lagerung bei niedriger Temperatur erfordert.
- Daher stellen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorteilhafter Weise eine Lösung zur Verwendung bei der Perfusion durch lebende Organe, die transplantiert werden sollen, oder deren Lagerung bereit, wobei die Lösung eine hervorragende Eignung zur Aufrechterhaltung der Funktion von Organen hat und in galenischer Hinsicht stabil ist.
- Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben gründliche Untersuchungen über Kombinationen und Formulierungsverhältnisse von verschiedenen Arten von Elektrolyten, Mitteln zur Modifizierung des osmotischen Drucks, kolloiden osmotischen Mitteln und Zellmembranstabilisatoren durchgeführt, und als Ergebnis wurde die vorliegende Erfindung gemacht, die die vorstehend genannten Probleme überwinden kann.
- Erfindungsgemäß wird eine Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation bereitgestellt, die die folgenden Komponenten, gelöst in 1000 ml der Lösung, innerhalb der folgenden entsprechenden Bereiche gemäß den Angaben in Tabelle 1 enthält und die einen osmotischen Druck von 270 bis 450 mOsm/l und einen pH-Wert von 7 bis 8 hat. Tabelle 1
- Die erfindungsgemäße Lösung hat die im vorstehenden Abschnitt angegebene Zusammensetzung, und ihre bevorzugte essentielle Zusammensetzung ist in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
- Außerdem liegt ein bevorzugter osmotischer Druck im Bereich von 270 bis 380 mOsm/l.
- Unter den drei existierenden Trehaloseformen, nämlich α,α-Trehalose, α,β-Trehalose und β,β-Trehalose, ist die Verwendung der natürlich vorkommenden α,α-Trehalose als Trehalosekomponente der erfindungsgemäßen Lösung bevorzugt. Die Hydroxyethylstärke, die in der vorstehenden Lösung verwendet werden soll, kann einen Substitutionsgrad im Bereich von 0,4 bis 0,8 und ein mittleres Molekulargewicht (gemäß Bestimmung durch Gelfiltration) vorzugsweise von 200 000 bis 900 000 und insbesondere von 350 000 bis 800 000 haben.
- Beispiele für die organische Säure, die vorstehend genannt wurde, umfassen Gluconsäure, Milchsäure, Essigsäure, Propionsäure, β-Hydroxybuttersäure, Zitronensäure und dergleichen, und erläuternde Beispiele für den Elektrolyten, um die vorstehenden Anionen und Kationen bereitzustellen, umfassen Natrium- oder Kaliumsalze der vorstehend genannten organischen Säuren sowie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen.
- Die erfindungsgemäße Lösung zur Verwendung bei der Transplantation lebender Organe kann selbstverständlich weitere Additive unter Einschluß zum Beispiel von Mitteln zur Ausschaltung aktiver Enzyme, Zellaktivatoren, wie ATP, und Antibiotika enthalten.
- Die erfindungsgemäße Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation kann leicht nach einem beliebigen bekannten Verfahren zur Herstellung von Transfusionen hergestellt werden.
- Da die erfindungsgemäße Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation hervorragende Wirkungen im Hinblick auf den Organzellschutz und die Ödemverhinderung zeigt, kann sie die Funktion von Organen für eine lange Zeitspanne aufrechterhalten. Außerdem ist die erfindungsgemäße Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation in galenischer Hinsicht stabil, da sie keine instabilen Verbindungen, wie Insulin, eine Komponente der UW-Lösung nach dem Stand der Technik, enthält.
- Nachstehend wird die vorliegende Erfindung weiter mit Bezug auf Beispiele erläutert, um speziell die Eigenschaften der vorliegenden Erfindung zu erläutern.
- In 800 ml destilliertem Wasser, das auf etwa 50ºC eingestellt war, wurden 35 g (102,3 mM) α,α-Trehalose, 1,12 g (15 mM) Kaliumchlorid, 2,05 g (15 mM) Kaliumdihydrogenphosphat und 7,4 g (42 mM) Dikaliumhydrogenphosphat gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von 0,84 g (10 mM) Natriumbicarbonat und destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen auf 1000 ml.
- Die resultierende Lösung wurde unmittelbar einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde in eine Glasflasche gefüllt, dicht verschlossen und dann einer Dampfsterilisation unterzogen, wobei man eine Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation mit einem osmotischen Druck von 271 mOsm/l und einem pH-Wert von 7,46 erhielt.
- In 800 m destilliertem Wasser, das auf etwa 50ºC eingestellt war, wurden 70 g (204,6 mM) α,α-Trehalose, 1,12 g (15 mM) Kaliumchlorid, 2,05 g (15 mM) Kaliumdihydrogenphosphat und 7,4 g (42 mM) Dikaliumhydrogenphosphat gelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe von 0,84 g (10 mM) Natriumbicarbonat und sodann die Einstellung auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml mit destilliertem Wasser.
- Die resultierende Lösung wurde unmittelbar einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde in eine Glasflasche gefüllt, dicht verschlossen und dann einer Dampfsterilisation unterzogen, wobei man eine Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation mit einem osmotischen Druck von 373 mOsm/l und einem pH-Wert von 7,42 erhielt.
- In 800 ml destilliertem Wasser, das auf etwa 50ºC eingestellt war, wurden 41 g (120 mM) α,α-Trehalose, 30 g Hydroxyethylstärke (mittleres Molekulargewicht: 429 000; Substitutionsgrad: 0,55), 21,81 g (100 mM) Natriumgluconat, 0,885 g (6,5 mM) Kaliumdihydrogenphosphat und 3,222 g (18,5 mM) Dikaliumhydrogenphosphat gelöst. Anschließend erfolgte die Einstellung des Gesamtvolumens auf 1000 ml mit destilliertem Wasser.
- Die resultierende Lösung wurde unmittelbar einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde in eine Glasflasche gefüllt, dicht verschlossen und dann einer Dampfsterilisation unterzogen, wobei man eine Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation mit einem osmotischen Druck von 366 mOsm/l und einem pH-Wert von 7,35 erhielt.
- In 800 ml destilliertem Wasser, das auf etwa 50ºC eingestellt war, wurden 41 g (120 mM) α,α-Trehalose, Hydroxyethylstärke (mittleres Molekulargewicht: 429 000; Substitutionsgrad: 0,55), 4,362 g (20 mM) Natriumgluconat, 20,263 g (80 mM) Kaliumgluconat, 0,885 g (6,5 mM) Kaliumdihydrogenphosphat und 3,222 g (18,5 mM) Dikaliumhydrogenphosphat gelöst. Anschließend erfolgte die Einstellung des Gesamtvolumens auf 1000 ml mit destilliertem Wasser.
- Die resultierende Lösung wurde unmittelbar einer Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde in eine Glasflasche gefüllt, dicht verschlossen und dann einer Dampfsterilisation unterzogen, wobei man eine Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation mit einem osmotischen Druck von 370 mOsm/l und einem pH-Wert von 7,37 erhielt.
- Sympatrische Transplantationen der linken Lunge wurden bei ausgewachsenen Mischlingshunden durchgeführt, um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation auf die Perfusion durch lebende Organe und die Konservierung lebender Organe zu untersuchen.
- Insgesamt 34 Mischlinge mit einem Gewicht von 7,6 bis 13,2 kg wurden in 17 Paare eingeteilt, wobei jedes Paar (ein Organspenderhund und ein Organempfängerhund) ungefähr die gleiche Höhe und das gleiche Gewicht hatte, und die resultierenden Paare wurden zufällig in drei Gruppen eingeteilt (fünf Paare in Gruppe I, sechs Paare in Gruppe II und sechs Paare in Gruppe III), die bei den folgenden Versuchen verwendet wurden.
- Zuerst wurde jeder der Organspender mit Halothan betäubt, und die Perfusion einer Testlösung, die auf 8 bis 10ºC eingestellt war (die in Beispiel 1 erhaltene Lösung für Gruppe I, die in Beispiel 2 erhaltene Lösung für Gruppe II und die vorstehend genannte Euro-Collins-Lösung für Gruppe III), wurde von der linken Lungenarterie gemäß dem Eintröpfelungsverfahren unter den Bedingungen von 50 ml/kg und 50 cm H&sub2;O durchgeführt. Nach Abschluß der Perfusion wurden das Herz und die linke Lunge ohne Trennung voneinander entnommen und durch Tränken in 500 ml der gleichen Testlösung bei 8 bis 10ºC konserviert.
- Nach 12 Stunden Konservierungszeit wurde jeder Organempfänger betäubt, um dessen linke Lunge zu entnehmen und durch den konservierten linken Lungenabschnitt mittels Transplantation gemäß der Veith-Methode zu ersetzen. Anschließend wurde die Blutzufuhr wiederaufgenommen, und die rechte Lungenarterie wurde nach 40, 70 und 130 Minuten der Wiederaufnahme der Blutzufuhr abgeklemmt, um auf übliche Weise den Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut und den pulmonaren arteriellen Druck der linken Lunge zu messen.
- Anschließend wurde jeder der Organempfänger getötet, und Proben wurden aus den oberen und unteren Lappen der transplantierten Lunge entnommen und einer HE-Anfärbung unterzogen, um pathologische Befunde zu erhalten. Jeder der verbleibenden Abschnitte der oberen und unteren Lappen wurde auf sein Gewicht vor dem Trocknen (Naßgewicht) und nach dem Trocknen in einem Trockenschrank (Trockengewicht) überprüft, um das Verhältnis von Naß- zu Trockengewicht zu berechnen.
- Die Ergebnisse der Messung des arteriellen Blutsauerstoffpartialdrucks sind in Tabelle 3 angegeben. Die Ventilationskapazität der transplantierten Lungen der Testgruppen (Gruppen I und II), die mit den erfindungsgemäßen Lösungen zur Verwendung bei der Organtransplantation behandelt worden waren, war selbst 130 Minuten nach der Transplantation gut erhalten und der der Kontrollgruppe (Gruppe III), die mit der Euro- Collins-Lösung behandelt worden war, signifikant überlegen. Tabelle 3: Sauerstoffpartialdruck des arteriellen Bluts (mmHg)
- Die Ergebnisse der Messung des pulmonaren arteriellen Drucks der transplantierten Lungen sind in Tabelle 4 angegeben. Es wurden zwar keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen festgestellt; es wurde jedoch die Tendenz festgestellt, daß der arterielle Druck für Gruppe II am niedrigsten war, gefolgt von Gruppe I und Gruppe III. Tabelle 4: Pulmonarer arterieller Druck von transplantierten Lungen (mmHg)
- Als eine Kennzahl, die den Grad von Ödemen in den transplantierten Lungen widerspiegelt, wurden die Naß-zu-Trocken-Gewichtsverhältnisse berechnet, wobei die Ergebnisse in Tabelle 5 angegeben sind. Ähnlich dem vorstehenden Fall wurden signifikante Unterschiede zwischen den drei Gruppen nicht festgestellt; es wurde jedoch die Tendenz festgestellt, daß der Grad der Ödeme für Gruppe I am niedrigsten war, gefolgt von Gruppe II und Gruppe III. Tabelle 5: Naß-zu-Trocken-Gewichtsverhältnis von transplantierten Lungen
- Bei Beobachtung der HE-angefärbten Lungenlappenproben zeigten alle Proben, die von den Gruppen I und II erhalten wurden, fast die normale Lungenstruktur. Bei Gruppe III wurden jedoch in fünf von sechs Fällen schwerwiegende ödemartige Veränderungen und eine partielle Veränderung im verbleibenden Fall festgestellt.
- Insgesamt 22 Mischlingshunde mit einem Gewicht von 7,7 bis 12,9 kg wurden in 11 Paare eingeteilt, wobei jedes Paar (ein Organspender und ein Organempfänger) ungefähr das gleiche Gewicht und die gleiche Höhe aufwiesen, und die resultierenden Paare wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt (5 Paare in Gruppe IV und 6 Paare in Gruppe V), und auf die gleiche Weise wie in Testbeispiel 1 (die in Beispiel 3 erhaltene Lösung wurde für Gruppe IV verwendet, und die Euro-Collins-Lösung wurde für Gruppe V verwendet) wurden das Herz und die linke Lunge aus jedem Individuum entnommen und durch Tränken mit den entsprechenden Lösungen konserviert.
- Nach einer Konservierungszeit von 20 Stunden wurde die Transplantation der linken Lungen durchgeführt, und anschließend wurde die Blutzufuhr wiederaufgenommen. Der Sauerstoffpartialdruck des arteriellen Bluts und der pulmonare arterielle Druck wurden sodann nach 40, 70 und 130 Minuten gemessen. In diesem Testbeispiel wurde auch der pulmonare vasculäre Widerstand der linken Lungen 130 Minuten nach der Wiederaufnahme der Blutzufuhr gemessen. Darüber hinaus wurden in der gleichen Weise wie in Testbeispiel 1 Proben aus den linken Lungen erhalten und einer HE-Änfärbung unterzogen, und die verbleibenden Anteile der Lungen wurden auf ihr Naß-zu-Trocken-Gewichtsverhältnis überprüft.
- Die Ergebnisse der Messung der Sauerstoffpartialdrucke des arteriellen Bluts sind in Tabelle 6 angegeben. Die Ventilationskapazität der transplantierten Lungen der Testgruppe (Gruppe IV), die mit der erfindungsgemäßen Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation behandelt worden war, war selbst 130 Minuten nach der Transplantation gut erhalten und der der Kontrollgruppe (Gruppe V), die mit der Euro-Collins-Lösung behandelt worden war, signifikant überlegen. Tabelle 6: Sauerstoffpartialdruck des arteriellen Bluts (mmHg)
- Ergebnisse der Messung des arteriellen Drucks der transplantierten Lungen sind in Tabelle 7 gezeigt. Es wurden zwar keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt, der arterielle Druck für Gruppe IV zeigte jedoch tendenziell einen niedrigeren Wert als für Gruppe V. Tabelle 7: Pulmonarer arterieller Druck von transplantierten Lungen (mmHg)
- Die Ergebnisse der Messung des vasculären Widerstands in den transplantierten linken Lungen sind in Tabelle 8 angegeben. Der Grad der arteriosclerotischen Degeneration war in Gruppe IV signifikant geringer als in Gruppe V. Tabelle 8: Pulmonarer vasculärer Widerstand in transplantierten Lungen (dyn sec cm&supmin;&sup5;)
- Die Ergebnisse der Berechnung der Naß-zu-Trocken-Gewichtsverhältnisse sind in Tabelle 9 angegeben. Der Grad der Ödeme war in Gruppe IV signifikant geringer als in Gruppe V. Tabelle 9: Naß-zu-Trocken-Gewichtsverhältnisse von transplantierten Lungen
- Bei Beobachtung von HE-angefärbten Proben zeigten alle aus Gruppe IV erhaltenen Proben fast die normale Lungenstruktur. Bei Gruppe V wurden jedoch in allen Fällen schwerwiegende ödemartige Veränderungen festgestellt.
- Auf der Basis der vorstehenden Ergebnisse wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäße Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation eine hervorragende Wirkung im Hinblick auf die Aufrechterhaltung der Funktionen lebender Organe zeigt. Insbesondere eine Lösung, deren K&spplus;-Konzentration etwa halb so groß wie die Konzentration an Na&spplus; oder niedriger ist und die Hydroxyethylstärke enthält (wie die in Beispiel 3 hergestellte Lösung), zeigt eine erhebliche Wirkung selbst nach einer Lagerung für 20 Stunden.
- Erfindungsgemäß kann eine Lösung zur Verwendung bei der Organtransplantation bereitgestellt werden, die sich für die Perfusion durch lebende Organe und für die Langzeitlagerung von lebenden Organen, die transplantiert werden sollen, eignet, ohne daß die verschiedenen Funktionen der Organe geschädigt werden, und die in galenischer Hinsicht stabil ist.
Claims (3)
1. Lösung zur Verwendung bei der Transplantation eines
lebenden Organs, welche die folgenden gelösten Bestandteile
pro 1000 ml der Lösung in den nachstehenden Bereichen enthält
und einen osmotischen Druck von 270 bis 450 mOsm/l und einen
pH-Wert von 7 bis 8 hat
Trehalose 50 - 240 mM
Na&spplus; 10 - 140 mM
K&spplus; 4 - 140 mM
Mg&spplus;&spplus; 0 - 4 mM
Ca&spplus;&spplus; 0 - 2 mM
H&sub2;PO&sub4;&supmin; und/oder HPO&sub4;&supmin;&supmin;
eines oder mehr von Cl&supmin;, 12 - 65 mM
HCO&sub3;&supmin;, CO&sub3;&supmin;&supmin;,
eine organische Säure und
ein Anion einer organischen
Säure 15 - 150 mM
Hydroxyethylstärke 0 - 80 g.
2. System zur Verwendung zum Konservieren lebender
Organe zur Aufbewahrung, enthaltend eine Lösung gemäß der
Definition in Anspruch 1 und Einrichtungen zum Aufbewahren eines
lebenden Organs in der Lösung und/oder zur Perfusion eines
lebenden Organs mit der Lösung.
3. System nach Anspruch 2, welches ein in dieser
Lösung aufbewahrtes und/oder mit dieser Lösung perfundiertes
Organ enthält.
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