[go: up one dir, main page]

DE69936393T2 - Behandlung akuter gesundheitsstörungen durch die sublingual verabreichung einer pharmazeutischen zusammensetzung - Google Patents

Behandlung akuter gesundheitsstörungen durch die sublingual verabreichung einer pharmazeutischen zusammensetzung Download PDF

Info

Publication number
DE69936393T2
DE69936393T2 DE69936393T DE69936393T DE69936393T2 DE 69936393 T2 DE69936393 T2 DE 69936393T2 DE 69936393 T DE69936393 T DE 69936393T DE 69936393 T DE69936393 T DE 69936393T DE 69936393 T2 DE69936393 T2 DE 69936393T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
use according
active agent
agent
bio
carrier particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69936393T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69936393D1 (de
Inventor
Anders Pettersson
Christer Nyström
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orexo AB
Original Assignee
Orexo AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69936393(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orexo AB filed Critical Orexo AB
Publication of DE69936393D1 publication Critical patent/DE69936393D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69936393T2 publication Critical patent/DE69936393T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer rasch wirkenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur sublingualen Verabreichung eines pharmazeutischen Mittels, ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung und die Verwendung einer derartigen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung akuter Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Akute und/oder schwere Erkrankungen sind eine häufige Ursache einer Notfallbehandlung oder eines Krankenhausaufenthalts. Eine der häufigsten Erkrankungen dieser Art ist akuter oder Durchbruchschmerz. Bei Krebspatienten wird Schmerz üblicherweise mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen (NSAIDs) und Opiaten allein oder in Kombination behandelt. Krebsschmerzpatienten, die Opioide benötigen, erhalten üblicherweise Opiate mit langsamer Freisetzung (Morphin oder Ketobemidon oder transdermales Fentanyl mit langsamer Freisetzung). Ein charakteristisches Merkmal für Krebsschmerz sind Perioden einer inadäquaten Analgesie (Durchbruchschmerz). Häufig beruhen sie auf erhöhter physischer Aktivität des Patienten. Jedoch verursacht eine Behandlung von Durchbruchschmerz durch Verabreichung erhöhter zeitabhängiger Dosen langwirkender Analgetika nachteilige Nebenwirkungen, wie übermäßige Sedierung, Übelkeit und Verstopfung.
  • Weitere Erkrankungen und Zustände, die eine rasch wirkende Behandlung erfordern, sind beispielsweise Lungenödem, gastroösophagealer Reflux, Schlaflosigkeit und Nephrolithiasis.
  • Derzeit verfügbare orale, rektale oder sublinguale Formulierungen weisen relativ lange Vorlaufzeiten oder fehlerhafte Absorptionseigenschaften auf, die zur Bekämpfung akuter Erkrankungen nicht gut geeignet sind.
  • Zustände von akutem operativem/postoperativem oder traumatischem/posttraumatischem Schmerz sowie Schmerz aufgrund einer schweren Erkrankung (beispielsweise Myokardinfarkt, Nephrolithiasis und dergleichen) wird üblicherweise mit Opioidanalgetika behandelt, die parenteral (durch intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung) verabreicht werden, um ein rasches Einsetzen der Analgesie zu erhalten. In derartigen Fällen sind orale Alternativen mit raschem Einsetzen von beträchtlichem therapeutischem Interesse. Auch ist es zur Behandlung anderer akuter Erkrankungen von beträchtlichem Interesse, rasch wirkende therapeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die oral statt parenteral oder rektal verabreicht werden können.
  • Jedoch sind viele pharmazeutisch aktive Mittel, für die eine orale Verabreichung vorteilhaft wäre, zum Schlucken nicht geeignet. Sie können beispielsweise durch die Gastrointestinalflüssigkeiten inaktiviert werden, wegen einer geringen Löslichkeit im wässrigen Medium eine langsame Wirkung aufweisen oder stark empfindlich für eine Metabolisierung durch Gastrointestinalenzyme sein und schlechte Absorptionseigenschaften aufweisen, wofür Peptidhormone Beispiele sind. Es ist daher günstiger, eine Anordnung zu treffen, dass die aktive Komponente über die Schleimhaut der Mundhöhle aufgenommen wird. Hierbei ist der am stärksten bevorzugte Verabreichungsweg der sublinguale Weg. Bei dieser Verabreichung wird eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Zusammen setzung unter die Zunge gelegt und die aktive Komponente durch die umgebende Schleimhaut absorbiert. Bei diesem Verabreichungsweg ist jedoch das Risiko, dass der Patient die Medikation durch Schlucken von Speichel verschluckt, bekannt.
  • Zur Behandlung von akutem Schmerz kann Fentanyl, N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)-propioanilid, oder eines von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen verwendet werden. Diese Verbindung ist ein Opioidagonist und sie teilt viele der pharmakodynamischen Wirkungen von Opiaten, wie Morphin und Meperidin. Jedoch zeigt Fentanyl im Vergleich zu diesen Opiaten eine geringe hypnotische Aktivität, es induziert selten Histaminfreisetzung und die Atmungsdepression ist kurzlebiger. Fentanyl ist zur intravenösen, intrabukkalen (durch Pastille transmukosale) und transdermalen Verabreichung im Handel erhältlich.
  • Nach einer parenteralen Verabreichung von Fentanyl ist die analgetische Wirkung rasch einsetzender und weniger lange andauernd als die von Morphin und Meperidin. Das Einsetzen einer Analgesie nach i.v.-Verabreichung erfolgt rasch. Die Spitzenanalgesie wird innerhalb weniger Minuten erhalten. Nach transbukkaler Verabreichung durch eine Pastille ist die Einnahme der Pastille üblicherweise innerhalb von 30 min beendet und Spitzenplasmakonzentrationen treten nach etwa 20 min gemäß der Beschreibung von beispielsweise Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), S. 611-616, auf. Die Analgesie ist innerhalb von 5-15 min offensichtlich und sie erreicht ihren Spitzenwert nach etwa 20-50 min. Während dies eine Verbesserung gegenüber einer oralen Verabreichung zur gastrointestinalen Aufnahme ist, wäre ein rascheres Einsetzen der Analgesie von wesentlichem Nutzen für den Patienten. Ferner werden wesentliche Mengen von durch eine Pastille verabreichtem Fentanyl durch den Patienten geschluckt. Dies ist nicht günstig und führt zur Verabreichung übermäßiger Mengen des Arzneistoffs, was zu Nebenwirkungen führen kann.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akuten Erkrankungen, wobei das Medikament zur sublingualen Verabreichung dient, wobei das Medikament zu pharmakologisch wirksamen Plasmaspiegeln des Mittels oder der Mittel innerhalb einer kurzen Zeit nach der Verabreichung führt.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für diesen Zweck geeignet ist.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Medikaments zur sublingualen Verabreichung, das eine physiologisch wirksame Dosis von mindestens einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, die bei der Behandlung akuter Erkrankungen verwendbar ist, enthält.
  • Beschreibung der Zeichnung
  • Die einzige Figur der Zeichnung zeigt das Ergebnis eines Tests der biologischen Verfügbarkeit des aktiven Mittels in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung. Sie ist ein Diagramm, das die Plasmakonzentration des Mittels gegen die Zeit nach der Verabreichung zeigt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung erfolgt die Bereitstellung der Verwendung einer im Wesentlichen wasserfreien pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel in der Form von Mikroteilchen, die an den Oberflächen von Trägerteilchen, die wesentlich größer als die Mikroteilchen und im Wesentlichen wasserlöslich sind, haften, und ein die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion förderndes Mittel, das an den Oberflächen der Trägerteilchen haftet, umfasst, zur Herstellung von mindestens einer Dosiseinheit eines medizinischen Mittels zur Behandlung akuter Störungen durch sublinguale Verabreichung. Die Verwendung bei der peroralen Behandlung akuter Erkrankungen umfasst die sublinguale Verabreichung eines geordneten Gemischs, das eine pharmakologisch wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel umfasst. Das Mittel oder die Mittel werden sublingual in Kombination mit einer die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion fördernden Verbindung verabreicht.
  • Ferner erfolgt gemäß der Erfindung auch die Bereitstellung der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur sublingualen Verabreichung in einer Einzeldosis, die eine pharmakologisch wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel umfasst. Die Zusammensetzung enthält ebenfalls eine die Bioadhäsion oder Mukoadhäsion fördernde Verbindung. Diese Zusammensetzung verringert eine fehlerhafte Arzneistoffabsorption durch verschluckten Speichel und sie ermöglicht die Verabreichung von kleinen Mengen des Mittels oder der Mittel. Daher verringert sie das Risiko von Nebenwirkungen sowie eine Variation des therapeutischen Ansprechens in einem Patienten sowie zwischen Patienten wesentlich. Dadurch wird das Risiko einer Arzneistoffansammlung verringert, wodurch die pharmazeutische Zubereitung für wiederholte Dosierung bei an akuten Erkrankungen leidenden Patienten sehr gut geeignet wird.
  • Die in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltene Menge an aktivem Mittel oder aktiven Mitteln hängt offensichtlich von einer Zahl von Faktoren ab, die durch den behandelnden Arzt zu beurteilen sind. Von derartigen Faktoren können das spezielle verwendete Mittel und die Art der zu behandelnden Erkrankung, der medizinische Zustand des Patienten und andere genannt werden.
  • Wenn Fentanyl zur Behandlung von akutem oder Durchbruchschmerz verwendet wird, sollte die Zusammensetzung 0,05 bis 20 Gew.-% an Fentanyl oder einem von dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzen enthalten. Noch besser enthält die Zusammensetzung 0,05 bis 5 Gew.-% an Fentanyl und insbesondere 0,1 bis 1 Gew.-%. Der Gehalt kann auch als die Fentanylmenge in einer Dosiseinheit der Zusammensetzung, beispielsweise einer Tablette, ausgedrückt werden. In diesem Fall sollte eine Dosiseinheit 0,05 bis 20 mg und vorzugsweise 0,1 bis 5 mg Fentanyl enthalten. Wenn das Fentanyl in der Form eines Salzes verwendet wird, sollten diese Prozentmengen und Mengen entsprechend neu berechnet werden.
  • Ferner umfasst die sublinguale Zusammensetzung gemäß der Erfindung ein geordnetes Gemisch von einer oder mehreren bioadhäsiven und/oder mukoadhäsiven Trägersubstanzen, die mit dem pharmazeutisch aktiven Mittel oder den pharmazeutisch aktiven Mitteln in feinteiliger Form beschichtet sind.
  • Vorzugsweise wird die Zusammensetzung durch Verwendung der Technologie zur Formulierung von sich rasch auflösenden Zusammensetzungen eines geordneten Gemischs gemäß der Offenbarung in dem europäischen Patent EP 0 324 725 formuliert. In diesen Zusammensetzungen bedeckt der Arzneistoff in einem fein dispergierten Zustand die Oberfläche von wesentlich größeren Trägerteilchen. Derartige Zusammensetzun gen desintegrieren in Wasser rasch, wobei deren Gehalt an mikroskopischen Arzneistoffteilchen dispergiert wird.
  • Jedoch wurde diese Technik des Standes der Technik, ein geordnetes Gemisch zur raschen Arzneistoffauflösung zu verwenden, bisher nur als für herkömmliche orale Arzneistofftherapie, d. h. für feste Dosierungsformen, die zu schlucken sind, als geeignet angegeben. Für derartige Zubereitungen findet das Auflösen der Arzneistoffteilchen im Magen statt, d. h. in einer Umgebung, wo ein relativ großes Flüssigkeitsvolumen existiert, das die Arzneistoffteilchen lösen kann. In der gesamten Literatur des Standes der Technik, wurde das Testen der Auflösung von geordneten Gemischen mit einem großen Volumen Wasser, typischerweise 1 l, durchgeführt. Die Möglichkeit der Verwendung von geordneten Gemischen zur sublingualen Verabreichung, wobei das als Lösemittel verfügbare Flüssigkeitsvolumen auf wenige Milliliter beschränkt ist, wurde als durchführbarer Ansatz nicht in Betracht gezogen. Es war daher unerwartet, dass die vorliegende Form einer Zubereitung einer festen Dosierungsform und des Verabreichungswegs positive und verwendbare Ergebnisse liefert. In einem derartigen geordneten Gemisch weisen das aktive Mittel bzw. die aktiven Mittel eine mittlere Teilchengröße von unter 10 μm auf. Diese Größe wird auf Gewichtsbasis ermittelt, die direkt durch beispielsweise trockene Siebanalyse, die dem Fachmann geläufig ist, direkt erhalten wird.
  • Ein die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion förderndes Mittel wird zusätzlich zu den Trägerteilchen gemäß der Erfindung gegeben. Das die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion fördernde Mittel ist zum Bewirken einer Haftung des aktiven Mittels oder der aktiven Mittel an der Mundschleimhaut wirksam und es kann ferner die Eigenschaften aufweisen, in Kontakt mit Wasser zu quellen und zu expandieren und daher eine Desintegration der Tablette oder der Trägerteilchen bei einem Befeuchten mit Speichel bewirken. Das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel muss dann auf der Oberfläche der Träger teilchen vorhanden sein, es kann jedoch optional auch in diesen Teilchen wie im Folgenden beschrieben vorhanden sein.
  • Der Ausdruck "Mukoadhäsion" soll die Adhäsion an Schleimhäuten, die von Schleim bedeckt sind, beispielsweise in der Mundhöhle, bezeichnen, während der Ausdruck "Bioadhäsion" eine allgemeinere Adhäsion an biologischen Oberflächen, die Schleimhäute, die nicht von Schleim bedeckt sind, umfassen, bezeichnen soll. Diese Ausdrücke überlappen allgemein als Definitionen und sie können üblicherweise austauschbar verwendet werden, obwohl der Ausdruck "bioadhäsiv" einen etwas weiteren Umfang hat. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen dienen die zwei Ausdrücke dem gleichen Zweck im Hinblick auf die Aufgaben der Erfindung und dies wurde durch die Verwendung des gemeinsamen Ausdrucks "Bio/Mukoadhäsion" ausgedrückt.
  • Günstigerweise enthalten die Trägerteilchen 0,1 bis 25 Gew.-% einer die Bio/Mukoadhäsion fördernden Verbindung, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. In der Praxis wurde ermittelt, dass Gehalte unter 1 Gew.-% eine unzureichende bio/mukoadhäsive Wirkung ergeben. Der bevorzugte Bereich des Gehalts an dem die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittel beträgt 1 bis 15 Gew.-%.
  • Vorzugsweise ist das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel eine polymere Substanz, vorzugsweise eine Substanz mit einem mittleren Molekulargewicht von über 5000 (Massemittel). Der Hydrierungsgrad der Grenzfläche von Mukosa und die Adhäsion förderndem Mittel ist von Bedeutung bei der Entwicklung von Bio/Mukoadhäsionskräften. Daher ist das Auslösen der Bio/Mukoadhäsion umso schneller, je schneller das Quellen des Polymers erfolgt. Die Hydratation von bioadhäsiven Verbindungen macht sie auch als Absorptionsverstärker gemäß der Erfindung verwendbar.
  • Vorzugsweise beträgt die Trägerteilchengröße 50 bis 750 μm und noch besser 100 bis 600 μm. Obwohl Teilchengrößen außerhalb des angegebenen Bereichs verwendet werden können, treten praktische Schwierigkeiten auf, wenn pharmazeutische Zubereitungen aus Teilchen mit derartigen Größen formuliert werden. Der verwendete Träger kann eine beliebige Substanz umfassen, die pharmazeutisch akzeptabel ist, in Wasser stark löslich ist und die zu zur Einarbeitung eines die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels geeigneten Teilchen formuliert werden kann. Eine Zahl derartiger Substanzen ist dem Fachmann geläufig. Als geeignete Beispiele können Kohlehydrate, wie Zucker, Mannit und Lactose, oder pharmazeutische akzeptable anorganische Salze, wie Natriumchlorid oder Calciumphosphat, genannt werden.
  • Gemäß einem speziell bevorzugten Aspekt der Erfindung kann der Träger auch ein die Fragmentierung förderndes Mittel umfassen. Ein die Fragmentierung förderndes Mittel bedeutet ein sprödes Material, das ohne weiteres zerkleinert oder aufgebrochen wird, wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung, von der es einen Teil bildet, zu Tabletten kompaktiert wird. Wenn ein die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel ebenfalls in den Träger eingearbeitet ist sowie der Trägeroberfläche zugesetzt ist, können weitere Oberflächen des die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels dann zur Hydratation freigelegt werden. Diese Wirkung ist besonders deutlich, wenn das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel auch als Desintegrationsmittel dient. Mannit und Lactose wurden als die Fragmentierung fördernde Mittel besonders geeignet ermittelt.
  • Die Zugabe eines pharmazeutisch akzeptablen grenzflächenaktiven Mittels zu der Zusammensetzung ist ebenfalls ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung. Die erhöhte Benetzungswirkung des grenzflächenaktiven Mittels verstärkt die Hydratation der Trägerteilchen, was zu einem schnelleren Auslösen der Bio/Mukoadhäsion führt. Das grenzflächenaktive Mittel sollte in einer fein dispergierten Form und mit dem aktiven Mittel oder den aktiven Mitteln innig gemischt sein. Die Menge eines grenzflächenaktiven Mittels sollte 0,5 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung und vorzugsweise dann 0,5 bis 3 Gew.-% betragen.
  • Als Beispiele für geeignete grenzflächenaktive Mittel können Natriumlaurylsulfat, Polysorbate, Gallensäuresalze und Gemische derselben genannt werden.
  • Eine Vielzahl einschlägig bekannter Polymere kann als die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel verwendet werden. Zusätzlich zu deren Polymernatur ist deren Fähigkeit zu quellen von Bedeutung. Andererseits ist es auch wichtig, dass sie in Wasser im Wesentlichen unlöslich sind. Deren Quellungsfaktor, bezogen auf das Volumen, bei Inkontaktbringen mit Wasser oder Speichel sollte vorzugsweise mindestens 10 betragen, während ein Faktor von mindestens 20 stärker bevorzugt ist. Beispiele für derartige die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel umfassen Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Methylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC); Stärkederivate, wie mäßig vernetzte Stärke; Acrylpolymere, wie Carbomer und dessen Derivate (Polycarbophyl, Carbopol® und dergleichen); Polyethylenoxid (PEO); Chitosan (Poly-(D-glucosamin)); natürliche Polymere, wie Gelatine, Natriumalginat, Pektin; Skleroglukan; Xanthangummi; Guargummi; Poly-co-(methylvinylether/Maleinsäureanhydrid); und Crosscarmellose; Kombinationen von zwei oder mehreren bio/mukoadhäsiven Polymeren können ebenfalls verwendet werden. Allgemeiner kann jedes physiologisch akzeptable Mittel, das bio/mukoadhäsive Eigenschaften zeigt, erfolgreich zur Einarbeitung in den Träger verwendet werden. Die Bio/Mukoadhäsion kann in vitro, beispielsweise gemäß G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989, bestimmt werden.
  • Einige geeignete Handelslieferanten für repräsentative bio/mukoadhäsive Polymere umfassen:
    • Carbopol® Acrylcopolymer – BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
    • HPMC – Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
    • NEC (Natrosol) – Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
    • HPC (Klucel®) – Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
    • NaCMC – Hercules Inc. Wilmington, DE, USA;
    • PEO – Aldrich Chemicals, USA;
    • Natriumalginat, – Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
    • Pektin – BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, OH, USA;
    • Ac-Di-Sol® (modifizierter Cellulosegummi mit hoher Quellbarkeit) – FMC Corp., USA;
    • Actigum – Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Frankreich;
    • Satiaxane – Sanofi BioIndustries, Paris, Frankreich;
    • Gantrez® – ISP, Mailand, Italien;
    • Chitosan – Sigma, St Louis, MS, USA.
  • In Abhängigkeit von der Art und dem Anteil des verwendeten, die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels kann die Rate und Intensität der Bio/Mukoadhäsion variiert werden. Gemäß einem der bevorzugten Aspekte der Erfindung sind Substanzen mit hohem und raschem Quellvermögen bevorzugt.
  • Damit die pharmazeutische Zusammensetzung in passender Weise wirkt, wenn ein die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel dieser zugesetzt wird, muss dieses Mittel auf den Oberflächen der Trägerteilchen positioniert werden. Das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel kann dann den Trägerteilchen auf mehrere Weisen zugemischt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine feinteilige Qualität des die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels mit dem groben Träger über einen ausreichenden Zeitraum zusammengemischt, um ein geordnetes Gemisch herzustellen, wobei die feineren Teilchen als diskrete Primärteilchen, die an den Oberflächen der Trägerteilchen haften, existieren. Daher wird das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel auf die gleiche Weise wie die aktive Verbindung gemäß der Beschreibung im europäischen Patent 0 324 725 eingemischt.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel außer dessen peripheren Orientierung auf den Oberflächen der Trägerteilchen auch in die Trägerteilchen auf verschiedene Weisen eingearbeitet werden. Beispielsweise kann der fein dispergierte Träger zusammen mit einem fein dispergierten bio/mukoadhäsiven Mittel in einer Flüssigkeit, die das bio/mukoadhäsive Mittel nicht löst oder dessen Quellen verursacht, granuliert werden. In diesem Fall werden die trockenen Bestandteile zunächst gemischt und das erhaltene Gemisch dann mit einer nicht-lösenden/nicht-quellenden Flüssigkeit, beispielsweise absolutem Ethanol, befeuchtet. Die erhaltene Masse wird granuliert, beispielsweise durch Treiben derselben durch ein Filter. Sie wird dann getrocknet und fein gemahlen. Alternativ kann die feuchte Masse getrocknet und dann granuliert werden. Eine weitere Art zur Herstellung der Trägerteilchen gemäß der Erfindung erfolgt durch Lösen des Trägermittels in einem Lösemittel, das das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel nicht löst oder kein Quellen desselben bewirkt, und anschließende Zugabe des die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels zu der Lösung, Verdampfen des Lösemittels und Granulation des Rückstands. Andere Verfahren sind für den Fachmann ebenfalls denkbar. Ungeachtet des angewendeten Verfahrens wird eine geeignete Korngrößenfraktion des das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel enthaltenden Trägermittels in einer letzten Stufe, beispielsweise durch Hindurchschicken der teilchenförmigen Gemische durch ein Netz oder Sieb einer geeigneten Maschengröße, beispielsweise der US-Maschengröße 35 bis 170, hergestellt.
  • Das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel weist günstigerweise eine Teilchengröße zwischen 1 und 100 μm auf. Wenn die Teilchen dieses Mittels mit den Trägerteilchen unter Bildung eines geordneten Gemischs gemischt werden sollen, liegt deren Größe im unteren Teil des Größenintervalls und deren Größe günstigerweise dann unter 10 μm. Wenn das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel in die Trägerteilchen eingearbeitet werden soll, kann dessen Teilchengröße im oberen Teil des Größenintervalls liegen.
  • Die Erfindung ist insbesondere auf die Verabreichung von Arzneistoffen gerichtet, die zur Behandlung von medizinischen Zuständen verwendet werden, bei denen eine rasche und vorübergehende Wirkung gewünscht wird, beispielsweise Schmerz, Schlaflosigkeit, allergische Zustände und Lungenödem. Als nicht beschränkende Beispiele derartiger Arzneistoffe können Morphin (Analgetikum), Fentanyl (Analgetikum), Alfentanyl (Analgetikum), Sufentanyl (Analgetikum), Buprenorphin (Analgetikum), Pizotifen (Analgetikum), Sumatriptan (Analgetikum), Indomethacin (Analgetikum), Sulindac (Analgetikum), Diclofenac (Analgetikum), Ketorolac (Analgetikum), Piroxicam (Analgetikum), Tenoxicam (Analgetikum), Ibuprofen (Analgetikum), Naproxen (Analgetikum), Ketoprofen (Analgetikum), Butazolidin (Analgetikum), Phenylbutazon (Analgetikum), Diazepam (Schlaflosigkeit), Oxazepam (Schlaflosigkeit), Zopiclon (Schlaflosigkeit), Zolpidem (Schlaflosigkeit), Propriomazin (Schlaflosigkeit), Valeriana (Schlaflosigkeit), Levomepromazin (Schlaflosigkeit), Cyclizin (Allergie), Cetirizin (Allergie), Terfenadin (Allergie), Acrivastin (Allergie), Fexofenadin (Allergie) und Furosemid (Diuretikum) genannt werden.
  • Andere Arzneistoffe, die aus einer verstärkten Absorption Nutzen ziehen und für medizinische Zustände verwendet werden können, bei denen ein rasches Einsetzen der Wirkung gewünscht wird, umfassen im nicht beschränkenden Sinn verschiedene Peptide und Enzyme, wie atriale natriuretische Peptide (ANP, ANF, Auriculin) (Diuretika), natriuretische Peptide des Hirns (Diuretika), Plättchenaggregationsinhibitoren (Antikoagulantia), Streptokinase (Antikoagulantium), Heparin (Antikoagulantium), Urokinase (Antikoagulantium), Renininhibitoren (Hypertonie), Insulin (Antidiabetikum) und schlafinduzierendes Peptid (Schlaflosigkeit).
  • Weitere Beispiele für Arzneistoffe, bei denen ein Einwirken von Magensäure vermieden werden muss und bei denen das Schlucken von Wirkstoff enthaltendem Speichel mittels der bio/mukoadhäsiven Eigenschaften der vorliegenden Formulierungen minimiert werden kann, umfassen im nicht beschränkenden Sinne Benzimidazolderivate, die als H+-, K+- und ATPase-Inhibitoren (Magensäureverringerung) verwendet werden, wie Omeprazol, Pantoprazol, Perprazol und Lansoprazol. Andere H+-, K+- und ATPase-Inhibitoren umfassen Allylisothiocyanat, Trifluorperazid, Noliniumbromid, RP 40749 und Fenoctimin.
  • Die Erfindung ist insbesondere zur Verabreichung von Fentanyl und dessen pharmakologisch akzeptablen Salzen, wie dem Citrat oder Maleat, die in Wasser nicht ohne weiteres löslich sind, geeignet. Die Teilchen von Fentanyl oder einem Salz desselben weisen günstigerweise eine maximale Teilchengröße von etwa 24 μm, jedoch vorzugsweise nicht größer als etwa 10 μm auf. Fentanyl wird durch trockenes Mischen der Bestandteile während eines Zeitraums einer ausreichenden Länge angeheftet. Dieser Zeitraum kann entsprechend der verwendeten Mischeinrichtung variieren. Ein Fachmann hat keine Schwierigkeiten, eine geeignete Mischzeit für eine gegebene Kombination von aktiver Substanz, die Bio/Mukoadhäsion förderndem Mittel und Träger durch Verwendung einer speziellen Mischeinrichtung durch Experimentieren zu bestimmen.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung umfasst die Einarbeitung eines Desintegrationsmittels in die Zusammensetzung der Erfindung. Ein derartiges Mittel beschleunigt die Dispersion der Trägerteilchen. Beispiele für Desintegrationsmittel gemäß der Erfindung umfassen vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylstärke, natürliche Stärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosegummi und Gemische derselben. Ein bevorzugter Gehalt eines Desintegrationsmittels beträgt 1 bis 10% der Zusammensetzung. Wie ersichtlich ist, überlappen die Definitionen des Desintegrationsmittels und des die Bio/Mukoadhäsion fördernden Mittels in gewisser Weise und es kann bevorzugt sein, wenn beide Funktionen durch die gleiche Substanz bedient werden. Jedoch ist es wichtig, festzustellen, dass diese zwei Streckmittelkategorien nicht äquivalent sind und es effizient wirkende Desintegrationsmittel gibt, die keine bio/mukoadhäsiven Eigenschaften besitzen und umgekehrt.
  • Das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte geordnete Gemisch kann in verschiedene Arten pharmazeutischer Zubereitungen, die zur sublingualen Verabreichung geplant sind, eingearbeitet werden. Ungeachtet der der Zubereitung erteilten Form ist es wichtig, dass die Zubereitung im Wesentlichen frei von Wasser ist, da deren die Bio/Mukoadhäsion fördernder Charakter von deren praktisch sofortiger Hydratation, wenn sie mit Wasser oder Speichel in Kontakt gebracht wird, herrührt. Eine vorzeitige Hydratation würde die Mukoadhäsion fördernden Eigenschaften drastisch verringern und zu einer vorzeitigen Auflösung der aktiven Substanz führen.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung für den bevorzugten sublingualen Verabreichungsweg kann durch Kombination eines im Vorhergehenden genannten geordneten Gemischs mit herkömmlichen pharmazeutischen Additiven und Streckmitteln, die einschlägig für sublinguale Zubereitungen verwendet werden, erhalten werden. Geeignete Formulierungsverfahren sind dem Fachmann geläufig; siehe beispielsweise Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Band 1, 2. Auflage, H A Lieberman et al., Hrsg., Marcel Dekker, New York und Basel 1989, S. 354- 356, und dort angegebene Literatur. Geeignete Additive umfassen zusätzliche Trägermittel, Konservierungsmittel, Lubrikantien, Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Aromatisierungsmittel und Farbstoffe.
  • Daher stellt die Erfindung die Verwendung einer Dosierungsform bereit, die einfach und kostengünstig herzustellen ist, eine rasche Freisetzung der aktiven Substanz ermöglicht, eine rasche Aufnahme des aktiven Mittels oder der aktiven Mittel durch die Mundschleimhaut fördert und die Aufnahme von sonst schlecht löslichen Substanzen, wie Peptiden, verstärkt. Die Verwendung einer niedrigen Dosis eines aktiven Mittels wird bereitgestellt, wobei eine kurze Wirkdauer unterstützt wird, während ein wiederholtes Dosierungsprogramm für Patienten, die die Behandlung wiederkehrender akuter Erkrankungen benötigen, möglich wird.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezug auf Beispiele detaillierter erläutert.
  • Beispiel 1. Herstellung einer rasch zerfallenden Tablette mit die Bio/Mukoadhäsion fördernden Eigenschaften
  • Eine Charge von 1000 Tabletten wurde aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt: 81,5 g Mannit und 2,0 g Ac-Di-Sol® (Desintegrationsmittel und die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel) wurden mit etwa 170 ml absolutem Ethanol gemischt. Das getrocknete Gemisch wurde durch ein Metallsieb einer Maschengröße von 1 mm getrieben und die erhaltene Fraktion, die eine Teilchengröße von etwa 250 bis 450 μm aufwies, wurde mit 500 mg mikronisiertem Fentanyl und mit 1,0 g fein gemahlenem Natriumlaurylsulfat (grenzflächenaktives Mittel) über einen Zeitraum von 50 h gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 5,0 g Avicel®Ph 101 und 10,0 g Natriumalginat (die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel und Desintegrationsmittel) über einen Zeitraum von 60 min gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Kompaktierungsdruck von 200 MPa kompaktiert, wobei jede Tablette ein Gewicht von 100 mg aufwies und 0,5 mg Fentanyl enthielt.
  • Die Auflösungsrate der auf diese Weise hergestellten Tabletten wurde gemäß USP XXIII (Schaufelverfahren) mit zwei verschiedenen Rührgeschwindigkeiten, 25 und 100 rpm, untersucht.
  • Beispiel 2. Herstellung einer rasch zerfallenden Tablette mit die Bio/Mukoadhäsion fördernden Eigenschaften
  • Eine Charge von 1000 Tabletten wurde aus der im Folgenden angegebenen Zusammensetzung hergestellt: 91,0 g Mannit (körnige Qualität einer Teilchengröße von 250 bis 450 μm) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat und 500 mg mikronisiertes Fentanyl wurden in einem V-Mischer über einen Zeitraum von 24 h gemischt. Danach wurden 5,0 g Avicel®Ph 101 und 2,0 g Ac-Di-Sol® (hierbei wurden beide als Desintegrationsmittel und als die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel verwendet) weitere 2 h eingemischt. Schließlich wurden 0,5 g Magnesiumstearat 2 min eingemischt. Die erhaltene Tablettenmasse wurde mit einem Kompaktierungsdruck von 130 MPa zu Tabletten kompaktiert, wobei jede Tablette 0,5 mg Fentanyl enthielt.
  • Die Desintegrationszeit wurde unter Verwendung der in Ph.Eur. (letzte Auflage) beschriebenen Vorrichtung getestet.
  • Es wurde ermittelt, dass die Desintegrationszeit weniger als 15 s betrug.
  • Zum Vergleich wurden herkömmliche, sich rasch auflösende Tabletten ebenfalls hergestellt. Trockenes Mannit mit einer Teilchengröße von 250-450 μm wurde mit mikronisiertem Fentanyl ohne weitere Zugabe von Streckmitteln trocken gemischt. Die Mischzeit betrug 50 h. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Kompaktierungsdruck von 200 MPa zu Tabletten kompaktiert, wobei jede Tablette 0,5 mg Fentanyl enthielt.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, dass das geordnete Gemisch mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften gemäß der Erfindung (Beispiel 1) eine Auflösungsrate gleich der einer herkömmlichen, sich rasch auflösenden Tablettenformulierung aufweist. Die gesamte Tablette wurde innerhalb von 2 min gelöst. Ferner war die für die Tabletten von Beispiel 2 ermittelte rasche Desintegration gleich der oder besser als die für herkömmliche Tabletten.
  • Beispiel 3. Beurteilung der Aufnahme bei sublingualer Verabreichung
  • Einem Patienten, der an Durchbruchschmerz aufgrund von Krebs litt, wurden 400 μg Fentanyl als sublinguale Tablette, die gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 formuliert war, verabreicht. Die Plasmakonzentration von Fentanyl wurde über eine Zeit von 240 min nach der Verabreichung überwacht und die Ergebnisse sind in der begleitenden Figur angegeben. Es ist ersichtlich, dass die Aufnahme von Fentanyl rasch erfolgte, wobei der maximale Wert bereits nach 5 min erhalten wurde. Dies zeigt, dass eine sublinguale Zubereitung gemäß der Erfindung eine rasche Aufnahme des aktiven Mittels ergibt, auch wenn ein sehr kleines Flüssigkeitsvolumen zur Auflösung bei diesem Verabreichungsweg verfügbar ist.
  • Beispiel 4. Beurteilung der bio/mukoadhäsiven Eigenschaften
  • Für die in-vitro-Beurteilung der bio/mukoadhäsiven Eigenschaften der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ein Verfahren verwendet, das eine Beurteilung der die Bio/Mukoadhäsion fördernden Eigenschaften direkt an Fertigdosierungsformen gestattet (G. E. Sala et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). Die Beurteilung beruhte auf Messungen des Wasserdurchflusses, der zur Entfernung der aktiven Substanz von einer Kaninchendarmmembran erforderlich war. Ein Streifen von Kaninchenmukosa wurde horizontal in eine bei 37°C eingestellte geeignet thermostatisierte Kammer platziert. Das Gewebe wurde zunächst mit vorgegebenen Wasservolumina mittels einer peristaltischen Pumpe gewaschen. Vorkomprimierte Zusammensetzungen gemäß Beispiel 1 (5-15 mg) wurden dann auf das Gewebe platziert und dort 2 min belassen, um eine vollständige Auflösung sicherzustellen. Darauf folgte Elution mit Wasser, das durch eine peristaltische Pumpe während 10 min zugeführt wurde. Das abgespülte Fentanyl wurde gewonnen und dessen Menge wurde durch Radioimmunoassay (RIA) bestimmt, um den Prozentsatz des entfernten Fentanyl festzustellen. Anschließende Tests wurden unter Verwendung zunehmender Elutionsdurchflussraten durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben; die Prozentangaben der Entfernung bei hoher Durchflussrate sind aufgelistet für:
    • A
    ein bio/mukoadhäsives Gemisch gemäß der Erfindung (Beispiel 1);
    B
    ein bio/mukoadhäsives Gemisch gemäß der Erfindung (Beispiel 2);
    C
    ein herkömmliches Gemisch zur raschen Auflösung, das kein die Bio/Mukoadhäsion förderndes Mittel enthält.
    Tabelle 2
    Durchflussrate % entferntes Fentanyl
    (ml/min) A B C
    > 15 < 50 < 50 > 95
  • Beispiel 5. Zubereitung rasch zerfallender Tabletten zur Verabreichung von Furosemid
  • Rasch zerfallende Tabletten mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften zur sublingualen Verabreichung wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei jede Tablette 20 mg Furosemid enthielt. Die Tabletten zeigen eine rasche Freisetzung von Furosemid und eine geförderte Aufnahme von Furosemid über die Mundschleimhaut im Vergleich zu herkömmlichen peroralen Formulierungen. Die Zubereitung kann zur Behandlung von Lungenödem verwendet werden.
  • Beispiel 6. Herstellung von rasch zerfallenden Tabletten zur Verabreichung von atrialem natriuretischem Peptid (ANP)
  • Rasch zerfallende Tabletten mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften, die zusätzlich die Absorption großer Moleküle bei sublingualer Verabreichung verstärken, wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei jede Tablette 0,7 mg ANP enthielt. Die Tabletten zeigen eine rasche Freisetzung von ANP und eine verstärkte Aufnahme von ANP durch die Mundschleimhaut im Vergleich zu herkömmlichen peroralen Formulierungen. Die Zubereitung kann zur Behandlung von Lungenödem verwendet werden.
  • Beispiel 7. Zubereitung von rasch zerfallenden Tabletten zur Verabreichung von Omeprazol
  • Rasch zerfallende Tabletten mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften zur sublingualen Verabreichung wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei jede Tablette 10 mg Omeprazol enthielt. Die Tabletten zeigen eine rasche Freisetzung von Omeprazol und eine verstärkte Aufnahme von Omeprazol durch die Mundschleimhaut sowie ein verringertes Schlucken von Omeprazol im Speichel im Vergleich zu herkömmlichen peroralen Formulierungen. Die Zubereitung kann zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux verwendet werden.
  • Beispiel 8. Herstellung von rasch zerfallenden Tabletten zur Verabreichung von Diclofenac
  • Rasch zerfallende Tabletten mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften zur sublingualen Verabreichung wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei jede Tablette 50 mg Diclofenac enthielt. Die Tabletten zeigen eine rasche Freisetzung von Diclofenac und eine verstärkte Aufnahme von Diclofenac über die Mundschleimhaut im Vergleich zu herkömmlichen peroralen Formulierungen. Die Zubereitung kann zur Behandlung von Schmerzzuständen, wie Nephrolithiasis, verwendet werden.

Claims (33)

  1. Verwendung einer im Wesentlichen wasserfreien pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Mittel in der Form von Mikroteilchen, die an den Oberflächen von Trägerteilchen, die wesentlich größer als die Mikroteilchen und wasserlöslich sind, haften, und ein die Bioadhäsion und/oder Mukoadhäsion förderndes Mittel, das an den Oberflächen der Trägerteilchen haftet, umfasst, zur Herstellung von mindestens einer Dosiseinheit eines medizinischen Mittels zur Behandlung akuter Störungen durch sublinguale Verabreichung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung bioadhäsiv und/oder mukoadhäsiv ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Mikroteilchen des aktiven Mittels oder der aktiven Mittel einen mittleren Durchmesser auf Gewichtsbasis von weniger als 10 μm aufweisen.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei der mittlere Siebdurchmesser der Trägerteilchen weniger als 750 μm beträgt.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Durchmesser 100 bis 600 μm beträgt.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die Trägerteilchen ein sprödes Material umfassen, das leicht fragmentiert, wenn es komprimiert wird.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei die Trägerteilchen 0,1 bis 25 Gew.-% an dem die Biomukoadhäsion fördernden Mittel, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Trägerteilchen 1 bis 13 Gew.-% enthalten.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel aus der Gruppe von Acrylpolymeren, Cellulosederivaten, natürlichen Polymeren mit bio/mukoadhäsiven Eigenschaften und Gemischen derselben ausgewählt ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das die Bio/Mukoadhäsion fördernde Mittel aus der Gruppe von Cellulosederivaten, die Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellullose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und modifzierten Cellulosegummi umfassen; Crosscarmellose; modifizierter Stärke; Acrylpolymeren, die Carbomer und dessen Derivate umfassen; Polyethylenoxid; Chitosan; Gelatine; Natriumalginat; Pektin; Skleroglucan; Xanthangummi; Guargummi; Poly-co-(methylvinylether-maleinsäureanhydrid); und Gemischen derselben ausgewählt ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, die ferner ein pharmazeutisch akzeptables grenzflächenaktives Mittel in fein dispergierter Form und mit dem aktiven Mittel oder den aktiven Mitteln innig gemischt umfasst.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das grenzflächenaktive Mittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Menge 0,5 bis 3 Gew.-% beträgt.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei das grenzflächenaktive Mittel aus der Gruppe von Natriumlaurylsulfat, Polysorbaten, Gallensäuresalzen und Gemischen derselben ausgewählt ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-14, wobei die Trägerteilchen ein wasserlösliches, pharmazeutisch akzeptables Kohlenhydrat und/oder ein anorganisches Salz umfassen.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Trägerteilchen mindestens eines der Materialien Mannit, Lactose, Calciumphosphat und Zucker umfassen.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-16, wobei die Trägerteilchen mindestens ein pharmazeutisches Desintegrationsmittel enthalten, das die Verteilung der Mikroteilchen des aktiven Mittels oder der aktiven Mittel über die sublinguale Mukosa fördert.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Desintegrationsmittel aus der Gruppe von vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylstärke, natürlicher Stärke, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosegummi und Gemischen derselben ausgewählt ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, wobei das Desintegrationsmittel in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-19, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel Fentanyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20 zur Behandlung von akutem oder Durchbruchschmerz durch sublinguale Verabreichung von Fentanyl oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben.
  22. Verwendung nach Anspruch 20 und Anspruch 21, wobei die Dosiseinheit 0,05 bis 20 mg Fentanyl enthält.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Fentanylmenge 0,1 bis 5 mg beträgt.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Störung Schmerz, Schlaflosigkeit, ein allergischer Zustand oder ein Lungenödem ist.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder 24, wobei das aktive Mittel Morphin, Alfentanyl, Sufentanyl, Buprenorphin, Pizotifen, Sumatriptan, Indomethacin, Sulindac, Diclofenac, Ketorolac, Piroxicam, Tenoxicam, Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Butazolidin, Phenylbutazon, Diazepam, Oxazepam, Zopiclon, Zolpidem, Propriomazin, Valeriana, Levomepromazin, ein schlafinduzierendes Peptid, Cyclizin, Cetirizin, Terfenadin, Acrivastin oder Fexofenadin ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 24 oder Anspruch 25, wobei die Störung Schmerz ist und das aktive Mittel Alfentanyl oder Sufentanyl ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 24 oder 25, wobei die Störung Schlaflosigkeit ist und das aktive Mittel Zolpidem ist.
  28. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Störung die Verwendung eines Diuretikums erfordert und das aktive Mittel Furosemid, atriales natriuretisches Peptid oder Hirn-natriuretisches-Peptid ist.
  29. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Störung Hyperkoagulation ist und das aktive Mittel ein Plättchenaggregationsinhibitor, Streptokinase, Heparin oder Urokinase ist.
  30. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Störung Hypertonie ist und das aktive Mittel ein Renininhibitor ist.
  31. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Störung Diabetes ist und das aktive Mittel Insulin ist.
  32. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Störung durch Verringerung der Magensäureproduktion behandelt werden kann und das aktive Mittel ein H+-, K+← oder ATPase-Inhibitor ist.
  33. Verwendung nach Anspruch 32, wobei das aktive Mittel Omeprazol, Pantoprazol, Perprazol, Lansoprazol, Allylisothiocyanat, Trifluorperazid, Noliniumbromid, RP 40749 oder Fenoctimin ist.
DE69936393T 1998-09-24 1999-09-24 Behandlung akuter gesundheitsstörungen durch die sublingual verabreichung einer pharmazeutischen zusammensetzung Expired - Lifetime DE69936393T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803240 1998-09-24
SE9803240A SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 A pharmaceutical composition having a rapid action
PCT/SE1999/001687 WO2000016750A1 (en) 1998-09-24 1999-09-24 Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69936393D1 DE69936393D1 (de) 2007-08-09
DE69936393T2 true DE69936393T2 (de) 2008-03-13

Family

ID=20412702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69936393T Expired - Lifetime DE69936393T2 (de) 1998-09-24 1999-09-24 Behandlung akuter gesundheitsstörungen durch die sublingual verabreichung einer pharmazeutischen zusammensetzung

Country Status (29)

Country Link
US (8) US6761910B1 (de)
EP (5) EP1652518B1 (de)
JP (1) JP3381220B2 (de)
KR (1) KR100760536B1 (de)
CN (1) CN1173694C (de)
AT (1) ATE365540T1 (de)
AU (1) AU764346B2 (de)
BG (1) BG65502B1 (de)
BR (1) BRPI9913945B8 (de)
CA (3) CA2820588C (de)
CY (5) CY1107711T1 (de)
CZ (2) CZ2008315A3 (de)
DE (1) DE69936393T2 (de)
DK (5) DK2236133T3 (de)
EE (3) EE05023B1 (de)
ES (5) ES2644770T3 (de)
HU (2) HU230342B1 (de)
IL (1) IL142135A0 (de)
LU (1) LU92636I2 (de)
MX (1) MXPA01003068A (de)
NO (1) NO332226B1 (de)
NZ (1) NZ510284A (de)
PL (2) PL204264B1 (de)
PT (5) PT1652518E (de)
RU (1) RU2193879C1 (de)
SE (1) SE9803240D0 (de)
SK (1) SK283302B6 (de)
TR (1) TR200100855T2 (de)
WO (1) WO2000016750A1 (de)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
ES2302742T5 (es) 2000-07-31 2011-10-10 Nycomed Danmark Aps Pulverizador nasal para suministrar una composición farmacéutica.
EP1341528B1 (de) * 2000-12-07 2012-01-18 Nycomed GmbH Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
WO2003063840A2 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
DK1487416T3 (da) * 2002-03-26 2010-03-29 Teva Pharma Lægemiddelmikropartikler
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
CN101797221B (zh) 2002-12-13 2013-06-12 杜雷科特公司 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
CN100581586C (zh) * 2003-01-31 2010-01-20 奥雷克索公司 一种快速起效的药物组合物
BR0302017B1 (pt) * 2003-06-02 2014-10-29 Ems Sigma Pharma Ltda Composição farmacêutica sublingual a base de um agonista do receptor central de benzodiazepínicos
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005065319A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
WO2005065318A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage form
US7858121B2 (en) * 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
KR20070030178A (ko) * 2004-02-17 2007-03-15 트랜스오랄 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의사용 방법
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
MXPA06013437A (es) * 2004-05-19 2007-03-23 Los Angeles Biomed Res Inst Uso de un detergente para la eliminacion no quirurgica de grasa.
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
WO2006076552A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cima Labs Inc. Non-tearable child resistant blister package
PL1836102T3 (pl) * 2005-01-14 2012-04-30 Cima Labs Inc Zginane i odrywane opakowanie tabletek
KR20070111497A (ko) * 2005-02-10 2007-11-21 오렉쏘 에이비 약의 경점막 투여에 유용한 새로운 약학 조성물
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
EP1863456A1 (de) * 2005-03-28 2007-12-12 Orexo AB Neue pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen
MX2007011976A (es) * 2005-03-28 2007-12-07 Orexo Ab Composiciones farmaceuticas novedosas utiles en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
US20090232898A1 (en) * 2005-03-28 2009-09-17 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Migraine
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
CN101198327B (zh) * 2005-05-25 2012-06-20 特兰斯塞普特制药公司 治疗半夜失眠的固体组合物和方法
CA2609330A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
ES2535233T3 (es) * 2006-01-25 2015-05-06 Insys Therapeutics, Inc. Pulverización de fentanilo sublingual
KR20080105174A (ko) * 2006-04-03 2008-12-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 약물 미립자
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
EP2462926B1 (de) * 2006-05-23 2015-12-30 Orahealth Corporation Orale Hafttablette mit zwei Schichten mit Klebstoff aus Gummi arabicum
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (de) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine-Waffel zur Substitutionstherapie
US8470361B2 (en) 2006-12-04 2013-06-25 Orexo Ab Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
EP2556830A1 (de) 2006-12-19 2013-02-13 University Of Virginia Patent Foundation Kombinierte Wirkungen von Topiramat, Ondansetron und Naltrexon auf den Alkoholkonsum
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
JP5313868B2 (ja) * 2007-03-02 2013-10-09 テイカ製薬株式会社 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
CA2959274C (en) 2007-12-06 2019-07-09 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
WO2009098169A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) * 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
ES2569925T3 (es) 2009-09-30 2016-05-13 Acura Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones de disuasión del abuso
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
EP2493457B1 (de) 2009-10-30 2017-08-09 IX Biopharma Ltd Schnell lösliche feste dosierungsform
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
CA2804174A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
US8722636B2 (en) * 2011-01-31 2014-05-13 New Market Pharmaceuticals, LLC Animal treatments
MX363465B (es) 2011-02-18 2019-03-25 Kythera Biopharmaceuticals Inc Tratamiento de la grasa submental.
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
AU2012253610A1 (en) 2011-05-09 2013-12-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
US20130096173A1 (en) 2011-09-09 2013-04-18 Bankole A. Johnson Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
SI2915525T1 (sl) 2011-09-19 2022-01-31 Orexo Ab Sublingvalne tablete, odporne proti zlorabi, ki vsebujejo buprenorfin in nalokson
WO2013164620A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Orexo Ab New alfentanil composition for the treatment of acute pain
CN108743549B (zh) 2012-11-30 2024-08-06 阿库拉制药公司 活性药物成分的自调节释放
JP2016515523A (ja) 2013-03-15 2016-05-30 デュレクト コーポレーション 溶解変動性を低減させるためのレオロジー改質剤を有する組成物
US20160296463A1 (en) 2013-11-11 2016-10-13 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods thereof
CA2954370A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Insys Pharma, Inc. Sublingual naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
MY187877A (en) 2014-12-23 2021-10-26 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2017072774A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Solubest Ltd Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery
US10946020B2 (en) 2016-04-06 2021-03-16 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
AU2017292791B2 (en) 2016-07-06 2023-05-25 Orient Pharma Co., Ltd. Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
SE8800080L (sv) * 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
ATE107176T1 (de) * 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
RU2007729C1 (ru) * 1991-05-05 1994-02-15 Донецкий государственный медицинский институт им.М.Горького Способ дифференциальной диагностики острой почечной недостаточности и функциональной олигурии
US5173486A (en) * 1991-08-26 1992-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
EP0668764A1 (de) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Verfahren zur identifikation und verwendung von opioidanalgetika mit niedrigem bzw. ohne abhängigkeitspotential
DE69429119T2 (de) 1993-07-09 2002-07-18 R.P. Scherer Corp., Troy Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19749724A1 (de) * 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
EP1005863A1 (de) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Dosisformen mit gesteuerter Wirkstofffreigabe enthaltend ein kurzer wirkung Hypnotikum oder einem Salz davon
AU7937500A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
KR20040099262A (ko) 2002-01-10 2004-11-26 바이오베일 라보라토리즈 인크. 비-벤조디아제핀계 진정제 제제
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Also Published As

Publication number Publication date
NO20011473L (no) 2001-05-23
EP2236132B1 (de) 2014-07-23
HK1091722A1 (en) 2007-01-26
EP1115383B1 (de) 2007-06-27
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
AU764346B2 (en) 2003-08-14
TR200100855T2 (tr) 2001-10-22
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
US6761910B1 (en) 2004-07-13
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
DE69936393D1 (de) 2007-08-09
EP2236133B1 (de) 2014-07-02
CZ302975B6 (cs) 2012-02-01
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
PT1652518E (pt) 2013-10-01
US7910132B2 (en) 2011-03-22
EE200700030A (et) 2007-08-15
PT2805716T (pt) 2017-12-21
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
US8454996B2 (en) 2013-06-04
ES2289829T3 (es) 2008-02-01
JP2002526439A (ja) 2002-08-20
EP1652518A1 (de) 2006-05-03
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
EP2805716B1 (de) 2017-09-13
EE200100182A (et) 2002-08-15
IL142135A0 (en) 2002-03-10
DK1115383T3 (da) 2007-07-30
SK4022001A3 (en) 2001-11-06
CA2345121C (en) 2008-06-10
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
CY1119644T1 (el) 2018-04-04
US20080286368A1 (en) 2008-11-20
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
ES2498095T3 (es) 2014-09-24
PL347126A1 (en) 2002-03-25
NZ510284A (en) 2003-05-30
CA2629988C (en) 2014-01-07
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
HK1203144A1 (en) 2015-10-23
CA2629988A1 (en) 2000-03-30
BR9913945B1 (pt) 2017-10-24
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
DK1652518T3 (da) 2013-10-28
US20070031502A1 (en) 2007-02-08
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
US8512747B2 (en) 2013-08-20
LU92636I2 (fr) 2015-03-20
CN1326340A (zh) 2001-12-12
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24
ES2433930T3 (es) 2013-12-13
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
BG65502B1 (bg) 2008-10-31
CY1115688T1 (el) 2017-01-25
EE05023B1 (et) 2008-06-16
EE200800028A (et) 2008-08-15
PT2236133E (pt) 2014-07-16
EE04927B1 (et) 2007-12-17
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
US20120315331A1 (en) 2012-12-13
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
AU6492799A (en) 2000-04-10
NO332226B1 (no) 2012-07-30
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
CA2820588C (en) 2015-11-17
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
BR9913945A (pt) 2001-06-12
CY1107711T1 (el) 2013-04-18
BRPI9913945B8 (pt) 2022-01-25
BG105379A (en) 2001-12-29
DK2236132T3 (da) 2014-08-04
PT2236132E (pt) 2014-07-31
EP2805716A1 (de) 2014-11-26
EP1115383A1 (de) 2001-07-18
CN1173694C (zh) 2004-11-03
CY1115685T1 (el) 2017-01-25
HU0800435D0 (en) 2008-09-29
US20130195976A1 (en) 2013-08-01
EE05555B1 (et) 2012-08-15
EP2236132A1 (de) 2010-10-06
KR100760536B1 (ko) 2007-10-04
MXPA01003068A (es) 2004-09-13
EP2236133A1 (de) 2010-10-06
DK2236133T3 (da) 2014-07-14
RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
PL204264B1 (pl) 2009-12-31
US20120315330A1 (en) 2012-12-13
PT1115383E (pt) 2007-07-13
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
EP1652518B1 (de) 2013-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69936393T2 (de) Behandlung akuter gesundheitsstörungen durch die sublingual verabreichung einer pharmazeutischen zusammensetzung
DE602004001209T2 (de) Schnell wirkende pharmazeutische zusammensetzung
DE69910803T2 (de) Fentanylzusammensetzung zur behandlung von akutem schmerz
DE2908847A1 (de) Pharmazeutische zubereitung mit verzoegerter freigabe
DE202006018608U1 (de) Buprenorphin-Wafer zur Drogensubstitutionstherapie
HK1203144B (en) A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action
HK1091722B (en) Pharmaceutical composition for sublingual administration
MXPA01003063A (en) Fentanyl composition for the treatment of acute pain
HK1148457B (en) Pharmaceutical composition for the treatment of insomnia by sublingual administration

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition