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DE69728673T2 - Substituierte biphenylisoxazolsulfonamide - Google Patents

Substituierte biphenylisoxazolsulfonamide Download PDF

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DE69728673T2
DE69728673T2 DE69728673T DE69728673T DE69728673T2 DE 69728673 T2 DE69728673 T2 DE 69728673T2 DE 69728673 T DE69728673 T DE 69728673T DE 69728673 T DE69728673 T DE 69728673T DE 69728673 T2 DE69728673 T2 DE 69728673T2
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DE
Germany
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oxazolyl
dimethyl
isoxazolyl
biphenyl
methyl
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DE69728673T
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Natesan Murugesan
C. Joel BARRISH
H. Steven SPERGEL
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Endothelin Antagonisten, die unter anderem für die Behandlung von Hypertonie nützlich sind.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    ihre Enantiomere und Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind Endothelinrezeptorantagonisten, die unter anderem als blutdrucksenkende Mittel nützlich sind. Diese ganze Beschreibung hindurch haben die vorstehenden Symbole die nachstehend angegebene Bedeutung:
    X hat die Bedeutung O und Y die Bedeutung N;
    R1 und R2 sind jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Hydroxyalkylrest, -CO2R5 oder -Z4-NR6R7; und,
    wobei R3 und R4 jeweils unabhängig ein Alkylrest sind;
    R5 ist ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann;
    R6, R7, R8, R9 und R10 sind jeweils unabhängig
    • (a) ein Wasserstoffatom; oder
    • (b) ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wobei jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann; oder
    R6 und R7 zusammen können ein Alkylen- oder Alkenylenrest sein, von denen jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, zu bilden; oder zwei beliebige der Reste R8, R9 und R10 zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind, von denen jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zu bilden;
    R11, R12, R13 und R14 sind jeweils unabhängig
    • (a) ein Wasserstoffatom;
    • (b) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyrest, wobei jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann;
    • (c) ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus oder Heterocyclooxyrest;
    • (d) ein Halogenatom;
    • (e) eine Hydroxylgruppe;
    • (f) eine Cyanogruppe;
    • (g) eine Nitrogruppe;
    • (h) -C(O)H oder -C(O)R5;
    • (i) -CO2H oder -CO2R5;
    • (j) -SH, -S(O)nR5, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR5, -O-S(O)m-OR5, -O-S(O)mOH oder -O-S(O)m-OR5;
    • (k) -Z4-NR6R7; oder
    • (l) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9;
    Z1, Z2 und Z3 sind jeweils unabhängig
    • (a) ein Wasserstoffatom;
    • (b) ein Halogenatom;
    • (c) eine Hydroxylgruppe;
    • (d) ein Alkylrest;
    • (e) ein Alkenylrest;
    • (g) ein Aralkylrest;
    • (h) ein Alkoxyrest;
    • (i) ein Aryloxyrest;
    • (j) ein Aralkoxyrest;
    • (k) ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus oder Heterocyclooxyrest;
    • (l) -SH, -S(O)nZ6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-Z6, -O-S(O)mOH oder -O-S(O)m-OZ6;
    • (m) eine Oxogruppe;
    • (n) eine Nitrogruppe;
    • (o) eine Cyanogruppe;
    • (p) -C(O)H oder -C(O)Z6;
    • (q) -CO2H oder -CO2Z6;
    • (r) -Z4-NZ7Z8;
    • (s) -Z4-N(Z11)-Z5-H;
    • (t) -Z4-N(Z11)-Z5-Z6; oder
    • (u) -Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8;
    Z4 und Z5 sind jeweils unabhängig
    • (a) eine Einfachbindung;
    • (b) -Z9-S(O)n-Z10-;
    • (c) -Z9-C(O)-Z10-;
    • (d) -Z9-C(S)-Z10-;
    • (e) -Z9-O-Z10-;
    • (f) -Z9-S-Z10-;
    • (g) -Z9-O-C(O)-Z10-; oder
    • (h) -Z9-C(O)-O-Z10-;
    Z6 ist ein Alkylrest; ein Alkylrest, welcher substituiert ist mit einem bis drei Resten ausgewählt aus einem Halogenatom, Aryl, Aryloxy und Alkoxy; ein Alkenyl-; Alkinyl-; Cycloalkyl-; ein Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit einem bis drei Resten ausgewählt aus Alkyl, Aryl, Alkenyl und Alkoxyaryl; ein Cycloalkylrest, an den ein Benzolring anneliert; ein Aryloxyrest, welcher substituiert ist mit einem oder zwei Halogenatomen; ein Cycloalkylalkyl-; Cycloalkenyl-; Cycloalkenylalkyl-; Arylrest; ein Arylrest, welcher substituiert mit Methylendioxy oder einen bis vier Resten, ausgewählt aus Alkyl, Dialkylamino, Cyano, Halogenatom, Trihalogenalkyl, Alkoxy, Trihalogenalkoxy, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylalkoxy, Aryloxyalkyl, Alkylaryloxyalkyl und Heterocyclus ist; oder ein Heterocyclus oder substituierter Heterocyclus ist;
    Z7 und Z8 sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, oder Z7 und Z8 zusammen sind ein Alkylen- oder Alkenylenrest, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, zu bilden;
    Z9 und Z10 sind jeweils unabhängig eine Einfachbindung, ein Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenrest;
    Z11 ist
    • (a) ein Wasserstoffatom; oder
    • (b) ein Alkylrest, ein Alkylrest, welcher substituiert mit einem, zwei oder drei Halogenatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist;
    oder zwei beliebige der Reste Z7, Z8 und Z11 zusammen sind ein Alkylen- oder Alkenylenrest, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zu bilden;
    wobei der Ring, welcher L, J und K enthält, 2-Oxazol ist;
    m jeweils unabhängig 1 oder 2 ist;
    n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist; und
    p gleich 0 ist;
  • Für Verbindung I ist es bevorzugt, dass mindestens eine oder am meisten bevorzugt alle substituierenden Reste wie folgt sind:
    R11, R12, R13 und R14 sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, ein heterocyclischer Rest, Alkenyl-, Alkoxy-, Carboxamid- oder substituierter Niederalkylrest.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, wobei mindestens einer oder am meisten bevorzugt alle substituierenden Reste wie folgt sind:
    R1 und R2 sind jeweils unabhängig ein Niederalkylrest oder Wasserstoffatom;
    R3 und R4 sind jeweils unabhängig ein Niederalkylrest, insbesondere eine Methylgruppe; und
    R12, R13 und R14 sind ein Wasserstoffatom und R11 ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, ein heterocyclischer Rest, Alkenyl-, Alkoxy-, Carboxamid- oder substituierter Niederalkylrest.
  • Verbindungen von Interesse beinhalten jene, wobei mindestens einer der Reste Z1, Z2 oder Z3 ein Heterocyclus, ein substituierter Heterocyclus oder ein Heterocyclooxyrest ist;
  • Von besonderem Interesse sind Verbindungen, wobei mindestens einer der in (ii) aufgezählten Reste (Z1, Z2, Z3 Z6 oder Z11) einen Teil eines Restes R11 bildet (z. B. ist oder bildet einen Teil des Substituenten eines substituierten Alkylrests, welcher die Bedeutung R11 hat).
  • Speziell bevorzugte Verbindungen beinhalten jene Beispiele der vorliegenden Beschreibung.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Nachstehend werden Definitionen von Begriffen aufgelistet, die in dieser Beschreibung verwendet werden. Diese Definitionen werden einzeln oder als Teil eines anderen Restes auf die Begriffe angewendet, wie sie durchwegs in dieser Beschreibung verwendet werden, ausser sie werden in speziellen Fällen anderwertig eingeschränkt.
  • Der Begriff „Alkyl" oder „Alk-" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezeichnet Alkyl-O-.
  • Der Begriff „Aryl" oder „Ar-" bezeichnet eine Phenyl-, Naphtyl- und Biphenylgruppe.
  • Der Begriff „Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche mindestens eine Doppelbindung aufweisen, Gruppen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
  • Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Gruppen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
  • Der Begriff „Alkylen" bezeichnet eine geradkettige Brücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die mit Einfachbindungen verbunden sind, (z. B. -(CH2)x-, wobei x 1 bis 5 ist), welche mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann.
  • Der Begriff „Alkenylen" bezeichnet eine geradkettige Brücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, die mit Einfachbindungen verbunden sind und mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann. Exemplarische Alkenylenreste sind -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- und -CH(C2H5)-CH=CH-.
  • Der Begriff „Alkinylen" bezeichnet eine geradkettige Brücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die darin eine Dreifachbindung aufweist, die mit Einfachbindungen verbunden ist und mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann. Exemplarische Alkinylenreste sind -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH(CH3)-C≡C- und -C≡C-CH(C2H5)CH2-.
  • Der Begriff „Alkanoyl" bezeichnet Reste der Formel -C(O)-Alkyl.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" und „Cycloalkenyl" bezeichnet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Hydroxyalkyl" bezeichnet einen Alkylrest einschließlich ein oder mehrere Hydroxyradikale wie -CH2CH2OH, -CH2CH2OHCH2OH, -CH(CH2OH)2 und dergleichen.
  • Der Begriff „Halogen" und „Halo" bezeichnet ein Fluor, Chlor, Brom und Iodatom.
  • Die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „heterocyclo" bezeichnen einen gegebenenfalls substituierten, vollständig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht aromatischen cyclischen Rest, der zum Beispiel ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, welches mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatom-enthaltenden Ring aufweist, Jeder Ring des heterocyclischen Restes, welcher ein Heteroatom enthält, kann 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, welche ausgewählt sind aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwefelatomen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können, und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls quaternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein.
  • Exemplarische monocyclische, heterocyclische Reste beinhalten Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan, Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Thiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Tetrazolyl und Triazolyl und dergleichen.
  • Exemplarische bicyclische, heterocyclische Reste beinhalten Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuranyl, Chromonyl, Cumarinyl, Benzopyranyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,2-b]pyridinyl] oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinyl), Tetrahydrochinolinyl, Pyrazolopyridyl, Dihydrobenzoxazolyl, Benzotriazolyl, Triazolopyridinyl, Pyridooxazinyl Azabenzimidazolyl und dergleichen.
  • Exemplarische tricyclische, heterocyclische Reste beinhalten Carbazolyl, Benzidolyl, Phenanthrolinyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Xanthenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituierter Heterocyclus" bezeichnet einen Heterocyclus, der mit 1, 2 oder 3 der nachstehenden Substituenten substituiert ist:
    • (a) ein Alkylrest, insbesondere ein Niederalkylrest oder Halogenalkylrest (einschließlich ein Alkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist);
    • (b) eine Hydroxylgruppe (oder geschützte Hydroxylgruppe);
    • (c) ein Halogenatom;
    • (d) eine Oxogruppe (d. h. = O);
    • (e) eine Aminogruppe, ein Alkylamino oder Dialkslaminorest;
    • (f) ein Alkoxyrest
    • (g) ein Carbocyclus wie ein Cycloalkylrest;
    • (h) eine Carboxygruppe;
    • (i) ein Heterocyclooxyrest;
    • (j) ein Alkoxycarbonylrest wie ein unstubstituierter Niederalkoxycarbonylrest;
    • (k) ein Carbamyl, Alkylcarbamyl oder Dialkylcarbamylrest;
    • (l) eine Mercaptogruppe;
    • (m) eine Nitrogruppe;
    • (n) eine Cyanogruppe;
    • (o) ein Carboalkoxyrest
    • (p) ein Sulfonamido, Sulfonamidoalkyl oder Sulfonamidodialkylrest;
    • (q)
      Figure 00080001
    • (r)
      Figure 00080002
    • (s) ein Arylrest;
    • (t) ein Alkylcarbonyloxyrest;
    • (u) ein Arylcarbonyloxyrest;
    • (v) ein Arylthiorest;
    • (w) ein Aryloxyrest;
    • (x) ein Alkylthiorest;
    • (y) eine Formylgruppe;
    • (z) ein Arylalkylrest;
    • (a') ein Arylrest, der mit mindestens einem Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxyrest, Hydroxygruppe, Aminogruppe, Alkylamino, Dialkylaminorest, Halogenatom oder Trihalogenalkylrest substituiert ist;
    • (b') ein weiterer wie hierin definierter Heterocyclus oder substitutierter Heterocyclus, der hauptsächlich durch eine Einfachbindung zu dem Heterocyclus gebunden ist;
    • (c') ein Alkylcarbonylrest; oder
    • (d') = S.
  • Der Begriff „Heterocyclooxy" bezeichnet einen heterocyclischen Rest, der durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist.
  • Die ganze Beschreibung hindurch werden Reste und Substituenten davon ausgewählt, um stabile Einheiten und Verbindungen bereitzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, die auch innerhalb des Bereichs dieser Erfindung sind. Pharmazeutisch verträgliche (d. h. nicht toxische, physiologisch verträgliche) Salze werden bevorzugt, obwohl andere Salze auch nützlich sind, z. B. zur Isolierung oder Reinigung der Verbindungen dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I können Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin, t-Butylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamid und Hydrabamin und mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen bilden. Derartige Salze können durch Umsetzen von Verbindung I mit dem gewünschten Ion in einem Medium, in dem das Salz ausfällt oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von einer Gefriertrocknung erhalten werden.
  • Wenn die R1 bis R4 oder R11 bis R14 Substituenten eine basische Einheit wie eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe umfassen, kann Verbindung I Salze mit einer Vielfalt von organischen und anorganischen Säuren bilden. Derartige Salze beinhalten jene, die mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und verschiedenen anderen Sulfonaten, Nitraten, Phosphaten, Boraten, Acetaten, Tartraten, Maleaten, Citraten, Succinaten, Benzoaten, Ascorbaten, Salicylaten und dergleichen gebildet werden. Derartige Salze können durch Umsetzung von Verbindung I in einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium, in dem das Salz ausfällt oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von einer Gefriertrocknung gebildet werden.
  • Zusätzlich können, wenn die R1 bis R4 oder R11 bis R14 Substituenten eine basische Einheit wie eine Aminogruppe umfassen, Zwitterionen („innere Salze") gebildet werden.
  • Gewisse R1 bis R4 oder R11 bis R14 Substituenten der Verbindung I können asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Derartige Verbindungen der Formel I können deshalb in enantiomeren und diastereomeren Formen und in racemischen Gemischen davon vorkommen. Alle sind innerhalb des Bereichs dieser Erfindung. Zusätzlich kann Verbindung I als Enantiomere sogar in Abwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen vorkommen. Alle derartigen Enantiomere sind innerhalb des Bereichs dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten für ET-1, ET-2 und/oder ET-3 und sind bei der Behandlung von Zuständen im Zusammenhang mit erhöhten ET Mengen (z. B. Dialyse, Trauma und chirurgischer Eingriff) und allen Endothelin abhängigen Erkrankungen nützlich. Sie sind so als blutdrucksenkende Mittel nützlich. Bei der Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer (oder einer Kombination) der Verbindungen dieser Erfindung wird der Blutdruck eines hypertensiven Säugetierwirtes (z. B. Mensch) verringert. Sie sind auch nützlich bei Schwangerschafts-induzierter Hypertonie und Bewusstlosigkeit (Präeklampsie und Eklampsie), akuter portaler Hypertonie und einer Hypertonie, die durch die Behandlung mit Erythropoietin bedingt ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der Nieren-, Glomeruli- und Mesangialzellfunktion einschließlich akutem und chronischem Nierenversagem, glomerulärer Verletzung, altersbedingter Nierenschaden, oder Nierenschaden im Zusammenhang mit einer Dialyse, Nephrosklerose (hauptsächlich hypertensive Nephrosklerose), Nephrotoxizität (einschließlich Nephrotoxizität im Zusammenhang mit Bildgebunden- und Kontrastmittel und mit Cyclosporin), renaler Ischämie, primärer vesiko-ureteraler Reflux, Glomerulosklerose und dergleichen nützlich. Die erfindungsgemäße Verbindungen können auch bei der Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der parakrinen und endokrinen Funktion nützlich sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von endogener Toxämie oder Endotoxinschock wie auch von hämorrhagischem Schock nützlich.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei einer hypoxischen und ischämischen Erkrankung und als anti-ischämische Wirkstoff für die Behandlung von, zum Beispiel kardialer, Nieren- und zerebraler Ischämie und Reperfusion (wie sie nach einer kardiopulmonaler Bypass Operation vorkommt), Koronar- und zerebraler Vasospasmus und dergleichen nützlich.
  • Zusätzlich können die Verbindungen dieser Erfindung auch als antiarrhythmische Mittel; anti-Anginamittel; antifibrillante Mittel; antiasthmatische Mittel; anti-Atherosklerose und antiarteriosklerotische Mittel; Zusätze zu kardioplegen Lösungen für kardiopulmonale Bypasses; Zusätze zur thrombolytischen Therapie; und als anti-Diarrhoe Wirkstoff nützlich sein. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in der Therapie für Herzinfarkt; Therapie für periphere Gefäßerkrankung (z. B. Raynaud-Krankheit und Takayashu-Syndrom); Behandlung von Herzhypertrophie (z. B. hypertrophische Kardiomyopathie); Behandlung von primärer pulmonaler Hypertonie (z. B. plexogenisch, embolisch) bei Erwachsenen und bei Neugeborenen und pulmonaler Hypertonie, die sich von einer Herzinsuffizienz, Strahlen und chemotherapeutischer Schädigung oder einer anderen Verletzung ableitet; Behandlung von Zentralnervensystem-Gefäßerkrankungen wie Schlaganfall, Migräne und Subarachnoidalblutung; Behandlung von Zentralnervensystem-Verhaltungsstörungen; Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen wie Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Magenschleimhautschaden, Geschwür und ischämischer Darmerkrankung; Behandlung der Gallenblase oder auf Gallengang-basierenden Erkrankungen wie Gallengangentzündung; Behandlung von Bauchspeicheldrüsenentzündung; Regulierung des Zellwachstums; Behandlung von benigner Prostatavergrößerung; Restenose einer Gefäßplastik folgend oder allen Verfahren folgend einschließlich einer Transplantation; Therapie für dekompensierter Herzinsuffizienz einschließlich der Hemmung von Fibrose; Hemmung der linken Ventrikeldilatation, Umformung und Funktionsstörung; und Behandlung von Leberschädigung und plötzlichem Tod nützlich sein. Die Verbindungen dieser Erfindung können bei der Behandlung von Sichelzellerkrankung einschließlich der Injizierung und/oder Entwicklung von Schmerzkrisen dieser Erkrankung; Behandlung von gesundheitsschädlichen Folgen von ET erzeugenden Tumoren wie Hypertonie, als Folge von Hämangioperizytom; Behandlung einer frühen und fortgeschrittenen Lebererkrankung und Verletzung einschließlich Begleitkomplikationen (z. B. Leberschädlichkeit, Fibrose und Zirrhose); Behandlung von krampfartigen Erkrankungen den Harnapparates und/oder Blase; Behandlung des hepatorenalen Syndroms; Behandlung von immunologischen Erkrankungen betreffend Vasculitis wie Lupus, systemischer Sklerose, gemischte Kryoglobulinämie und Behandlung von Fibrose verbunden mit einer Nierenfunktionsstörung und Lebertoxizität nützlich sein. Die erfindungsgemäße Verbindungen können in der Therapie für Stoffwechselbedingte und neurologische Erkrankungen; Krebs; Insulin-abhängigen und nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus; Neuropathie; Retinopathie; maternales Atemnotsyndrom; Dysmenorrhoe; Epilepsie; hämorrhagischen und ischämischen Schlaganfall; Knochenumformung; Schuppenflechte; und chronischen Entzündungskrankheiten wie rheumatischer Arthritis, Gelenksarthrose, Sarkoidose und Ekzemen (alle Arten von Hautentzündungen) nützlich sein.
  • Die Erfindungsgemäße Verbindungen können auch in Kombination mit Endothelin-Converting-Enzym-(ECE)-Hemmern wie Phosphoramidon; Thromboxan Rezeptorantagonisten; Kaliumkanalöffnern; Thrombin-Hemmern (z. B. Hirudin und dergleichen); Wachstumsfaktor-Hemmern wie Modulatoren von der PDGF Aktivität; Plättchen aktivierendem Faktor (PAF) Antagonisten; Angiotensin-II-(AII)-Rezeptorantagonisten; Renin-Hemmern; Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmern wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Ceranapril, Alacepril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salze derartiger Verbindungen; neutrale Endopeptidase-Hemmern (NEP); dualen NEP-ACE-Hemmern; HMG CoA-Reductase-Hemmern wie Pravastatin und Mevacor; Squalen Synthetase-Hemmern; Gallensäure bindern wie Questran; Calcium-Kanalblockern; Kaliumkanal-Aktivatoren; beta-adrenergischen Wirkstoffen; antiarrhythmischen Wirkstoffen; Diuretika wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Trichloromethiazid, Polythiazid oder Benzothiazid wie auch Ethacrynsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze derartiger Verbindungen; Herzglycosiden wie Digoxin oder andere geeigneten Wirkstoffen für die Behandlung von dekompensierter Herinsuffizienz; und thrombolytischen Wirkstoffen wie Gewebsplasminogenaktivator (TPA), rekombinanter TPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und anisoylierte Plasminogen Streptokinase Aktivatorkomplex (APSAC) formuliert werden. Wenn als festgelegte Dosis formuliert, verwenden derartige Kombinationsprodukte bevorzugt erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereichs und den anderen pharmazeutisch Wirkstoff innerhalb seines bewährten Dosierungsbereichs. Die erfindungsgemäße Verbindungen können auch mit, oder nützlich in Verbindung mit, antifungalen und immunosuppressiven Wirkstoffen wie Amphotericin B, Cyclosporinen und dergleichen formuliert werden, um der glomerulären Kontraktion und Nephrotoxizität, die sich von derartigen Verbindungen ableiten, entgegenzuwirken. Die erfindungsgemäße Verbindungen können auch in Verbindung mit Hämodialyse verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindungen können auf jede geeignete Art und Weise wie oral oder parenteral an verschiede Säugetierspezies, die bekannt sind, für derartige Krankheiten anfällig zu sein, z. B. Menschen, in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosierungsbereichs von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder von etwa 1 bis etwa 2500 mg, bevorzugt von etwa 5 bis etwa 2000 mg) in einer einzelnen oder in 2- bis 4-Teilen aufgeteilten Tagesdosis verabreicht werden.
  • Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung wie einer Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension, die, z. B. etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder Gemischs von Verbindungen der Formel I enthält oder in topischer Form für die Wundheilung (wie 0,01 to 5 Gew.-% der Verbindung der Formel I, 1 bis 5 Behandlungen pro Tag) genutzt werden. Sie können, wie in der gebräuchlichen pharmazeutischen Praxis gefordert wird, auf herkömmliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmackstoff u. s. w. oder mit einem topischen Träger wie Plastibase (Mineralöl geliert mit Polyethylen) verbunden sein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindungen können auch topisch verabreicht werden, um periphere Gefäßerkrankungen zu behandeln, und als solche können sie als Creme oder Salbe formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in Zusammensetzungen wie sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Zum Beispiel sind, wie in der gebräuchlichen pharmazeutischen Praxis gefordert wird, etwa 0,1 bis 500 Milligramm einer Verbindung der Formel I mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator u. s. w. in Form einer Dosierungseinheit verbunden. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten ist bevorzugt so, dass eine geeignete Dosierung in dem angezeigten Bereich erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt so neue Verfahren für die Verwendung und Arzneimittel, die Verbindungen der Formel I und Salze davon enthalten, bereit. Die vorliegende Erfindung betrachtet besonders Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Zusammenhang stehen, in einem Säugetier, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge zur Behandlung einer Erkrankung, die mit Endothelin in Zusammenhang steht, einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein Säugetier umfasst. Die vorliegende Erfindung betrachtet auch insbesondere Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Zusammenhang stehen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer dafür wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder Träger. Eine Verbindung der Formel I oder Salz davon kann, zum Beispiel in den vorliegenden Verfahren oder pharmazeutischen Zusammensetzungen allein, in Kombination mit einer oder mehreren anderen Verbindungen der Formel I oder Salze davon und/oder in Kombination mit mindestens einem anderen Wirkstoff wie einem Angiotensin-II-(AII)-Rezeptorantagonisten, einem Renin-Hemmer, einem Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer, einem dualen Hemmer von neutraler Endopeptidase-(NEP) und ACE, einem Diuretikum oder eines Herzglycosids oder einem anderen vorstehend aufgelisteten Wirkstoff verwendet werden.
  • In den vorliegenden Verfahren kann ein derartiger anderer Wirkstoff)e) vor, gleichzeitig mit oder im Anschluss an die Verabreichung der Verbindungen) der Formel I oder Salze davon verabreicht werden. In den vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen kann ein derartiger anderer Wirkstoffe) mit der Verbindungen) der Formel I oder Salze davon formuliert werden, oder wie vorstehend für die vorliegenden Verfahren beschrieben separat verabreicht werden.
  • Derartige speziell bevorzugte Verfahren und Zusammensetzungen sind jene für die Behandlung von Hypertonie, hauptsächlich Hypertonie auf Grund von niedrigem Renin (wie in U.S. Patent Anmeldung Seriennummer. _____ beschrieben ist, eingereicht am 30. Januar 1997 von J. E. Bird, mit dem Titel "Method for Preventing or Treating Low Renin Hypertension by Administering an Endothelin Antagonist" (Aktenzeichen des Anwalts Nr. HA700*), hierin in seiner Gesamtheit durch die Bezugnahme eingebracht) oder pulmonale Hypertonie, insbesondere primärer pulmonaler Hypertonie; benigner Prostatavergrößerung; Migräne; Nieren-, Glomeruli- und Mesangialzellerkrankungen; endogener Toxämie; Ischämie; Atherosklerose; Restenose; Subarachnoidalblutung; und dekompensierter Herzinsuffizienz.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden.
  • SCHEMA I
    Figure 00150001
  • Wie durch das vorstehende Schema I veranschaulicht, können die Titelverbindungen 4 durch Pd(O) katalysierte Kopplung eines entsprechend geschützten Phenylsulfonamid-2-boronsäure-Zwischenproduktes 2 mit einem 4-heterocyclischen Arylhalogenid 1 in der Gegenwart einer geeigneten Base wie wässrigem Kaliumcarbonat und einem Lösungsmittel wie einem Gemisch von Toluol und Ethanol hergestellt werden.
  • Ein Boronsäure Zwischenprodukt 2 kann aus 2-Bromphenylsulfonamid 5 (dessen Herstellung in EP Publikationsnummer 0,569,193 (1993) beschrieben ist) durch Lithiierung mit einem geeigneten Alkyllithium (wie n-Butyllithium), nachfolgender Behandlung mit einem Trialkylborat (z. B. Triisopropylborat) und abschließender Zugabe einer wässrigen Säure wie wässriger Salzsäure hergestellt werden (SCHEMA II):
  • SCHEMA II
    Figure 00160001
  • "Prot" ist eine passende Schutzgruppe für die Sulfonamidfunktion, die auch in EP Publikationsnummer 0,569,193 (1993) beschrieben wird.
  • Die Titelverbindungen können auch auf einem alternativen, nachstehend gezeigten Weg synthetisiert werden (SCHEMA III):
  • SCHEMA III
    Figure 00170001
  • Wie vorstehend veranschaulicht, kann ein 4'-heterocyclisches Arylhalogenid 6 (siehe auch Verbindung 1) zu einer Boronsäure Zwischenprodukt 7 durch die gezeigte Sequenz umgewandelt werden. Diese Verbindung 7 kann durch Pd(O) katalysierte Kopplung mit einer Verbindung 5 ein Biaryl analog 3 liefern, welches durch Entschützung zu der Titelverbindung 4 führen kann. In gewissen Beispielen können die Heteroatome J und K oder L einen Schutz benötigen, um die Boronsäure 7 herzustellen und/oder die Kopplungsreaktion zu erleichtern, um Verbindung 3 herzustellen. (Zum Beispiel, wenn J und K oder L N sind, kann einer der Reste durch eine geeignete Schutzgruppe wie t-Butoxycarbonyl, u. s. w. geschützt werden). Auch in gewissen wie t-Butoxycarbonyl u. s. w.). Auch kann in gewissen Beispielen die Boronsäure durch eine Zinnart ersetzt werden und/oder der Halogenrest kann durch eine -OSO2CF3 Einheit ersetzt werden, um die Pd-katalysierte Kopplungsreaktion durchzuführen. Für allgemeine Strategien in Biarylsynthesen siehe: Bringmann et al., Angew. Chem. Inst., Ed. Engl. 29 (1990) 977–991.
  • In den vorstehenden Schemen werden spezifische R11–R14 Reste ausgewählt, um kompatibel mit den gezeigten Reaktionsbedingungen zu sein. Zusätzlich können spezifische R11–R14 Reste in alternative R11–R14 Reste, entweder vor oder nach Kopplung der Verbindung 1 mit Verbindung 2 oder Verbindung 5 mit Verbindung 7 unter Verwendung von bekannten Verfahren auf dem Fachgebiet ungewandelt werden.
  • SYNTHESEN DER VERBINDUNGEN 1 UND 6
  • Verbindungen 1 und 6 können durch die nachstehenden Schemen hergestellt werden. 2-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA IV, Verfahren A–H veranschaulicht, hergestellt; 4-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA V, Verfahren A–B veranschaulicht, hergestellt; 5-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA VI, Verfahren A–B veranschaulicht, hergestellt; Thiazole werden wie durch SCHEMA VII, Verfahren A–B veranschaulicht, hergestellt; Imidazole werden wie durch SCHEMA VIII veranschaulicht, hergestellt; 2-Phenylalkyloxazole werden wie durch SCHEMA IX, Verfahren A–B veranschaulicht, hergestellt; Pyrazole werden wie durch SCHEMA X veranschaulicht, hergestellt; 3-Arylisoxazole werden wie durch SCHEMA XI veranschaulicht, hergestellt; 5-Arylisoxazole werden wie durch SCHEMA XII veranschaulicht, hergestellt; und N-Arylimidazole werden wie durch SCHEMA XIII veranschaulicht, hergestellt. In diesen Schemen werden auch R11 und R12 ausgewählt, um kompatibel mit den gezeigten Reaktionsbedingungen zu sein. Wobei nur die 2-Aryloxazole durch den Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • A. 2-Aryloxazole SCHEMA IV Verfahren A
    Figure 00190001
  • Eine Acylaminoverbindung 9 wird wie vorstehend veranschaulicht, hergestellt und kann zu einem Oxazol 10 unter Verwendung einer Vielfalt von Dehydratisierungsmitteln cyclisiert werden. Für eine Rezension dieses und anderer Verfahren von Oxazolsynthesen siehe: Lakhan et al., Adv. Het. Chem., 17 (1974), 99.
  • SCHEMA IV Verfahren B
    Figure 00190002
  • Wie gezeigt, liefert das gemeinsame Erhitzen eines Gemischs von Benzamid 11 und einer α-Halogencarbonylverbindung 12 das entsprechende Oxazol 13. Dieses Verfahren ist umfassend verwendet worden, um 2,4-disubstituierte Oxazole zu liefern. Für eine Rezension siehe: Lakhan et al., Adv. Het. Chem., 17, (1979) 99–211.
  • SCHEMA IV Verfahren C
    Figure 00200001
  • Ein Ester 15 kann entweder durch Umsetzen eines α-Halogenketons mit einer Benzoesäure 14 in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder durch Veresterung mit einem geeignet α-Hydroxyketon hergestellt werden. Verbindung 15 liefert durch Behandlung mit Ammoniumacetat in Essigsäure ein Oxazol 16.
  • SCHEMA IV Verfahren D
    Figure 00210001
  • Gewisse Acetylencarbinole wie Verbindung 17 können sich direkt mit einem Arylnitril 18 umsetzen, um ein 5-Methyloxazol 19 zu liefern. (Siehe, zum Beispiel Y. Yura, Japanisches Patent 29849 (1964).)
  • SCHEMA IV Verfahren E
    Figure 00220001
  • Ein Acetylenamid 22 cyclisiert durch Erhitzen zu einem Oxazolderivat 23.
  • SCHEMA IV Verfahren F
    Figure 00230001
  • Ein 4,5-unsubstituiertes Oxazol 26 kann durch Kondensieren eines 4-Brombenzamids 11 mit einem Vinylencarbonat 25 bei hoher Temperatur in der Gegenwart eines Agens wie Polyphosphorsäure hergestellt werden. (Siehe, zum Beispiel Ferrini, et al., Angew. Chem. Internat. Ed., Vol. 2, 1963, 99.)
  • SCHEMA IV Verfahren G
    Figure 00230002
  • Ein Cyclisieren des N-(2,2-Dichlorethyl)amidderivats 27, das durch bekannte Verfahren auf dem Fachgebiet hergestellt wird, kann auch in der Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumethoxid das Oxazolderivat 26 liefern. (Siehe, zum Beispiel U.S. Patent Nr. 3,953,465.)
  • SCHEMA IV Verfahren H
    Figure 00240001
  • Ein gemeinsames Erhitzen eines Gemischs von Aroylchlorid 21 mit einem Oxim 29, wobei R1 und R2 Alkylreste sind, das durch bekannte Verfahren auf dem Fachgebiet hergestellt wird, kann das Oxazolderivat 10 liefern. (Siehe, zum Beispiel Bhatt, M. V. und Reddy, A. S., Tet. Lett., 21, 2359 (1980).)
  • SCHEMA IV Verfahren I
    Figure 00240002
  • Ein gemeinsames Erhitzen eines Gemischs von Aroylchlorid 21 mit einem Triazol 25', wobei R Trimethylsilyl ist, das durch bekannte Verfahren auf dem Fachgebiet hergestellt wird, kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol das Oxazolderivat 26 liefern. (Siehe, zum Beispiel Williams, E. L., Tet. Lett., 33, 1033–1036 (1992).)
  • Es ist auch möglich das Oxazolderivat 26 durch Behandlung von Aroylchlorid 21 mit Triazol (wobei R ein Wasserstoffatom ist) in der Gegenwart einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat, gefolgt von Erhitzen des Gemischs auf eine optimale Temperatur herzustellen.
  • B. 4-Aryloxazole SCHEMA V Verfahren A
    Figure 00250001
  • Eine Behandlung eines α-Bromacetophenonderivats 30 mit einem Amid bei hohen Temperaturen (typischerweise 130–150°C) liefert ein 4-Aryloxazol 31.
  • SCHEMA V Verfahren B
    Figure 00250002
  • Gewisse α-metallierte Isonitrile 32, die durch bekannte Verfahren auf dem Fachgebiet hergestellt werden, setzen sich mit Acylhalogeniden, Imidazolen oder anderen aktivierten Acylresten um, um Oxazole 33, die an der Position 2 unsubstituiert sind, zu liefern, wobei R2 ein Alkyl- oder Arylrest ist.
  • C. 5-Aryloxazole SCHEMA VI Verfahren A
    Figure 00260001
  • Eine Acylierung eines α-Aminoacetophenons 34 mit einem Acylchlorid liefert Verbindung 35. Verbindung 35 liefert durch Cyclisieren unter Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittel wie Schwefelsäure ein Oxazol 36. (Dieses Verfahren ist ähnlich zu dem einen beschrieben in SCHEMA IV, Verfahren A).
  • SCHEMA VI Verfahren B
    Figure 00270001
  • Ein 4-Halogenbenzaldehyd 37 wird mit Tosylmethylisocyanid 38 in der Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol behandelt, um ein 5-Aryloxazolderivat 39 zu liefern. (Siehe, zum Beispiel A. M. Van Leusen, et al., Tet. Lett., 2369 (1972).)
  • D. Thiazole SCHEMA VII Verfahren A
    Figure 00270002
  • Eine 4-Bromphenylboronsäure 41 kann mit einem geeignet substituierten 2-Bromthiazol 42 in der Gegenwart eines Pd(O) Katalysators und einer geeigneten Base (z. B. wässrigem Kaliumcarbonat) und Lösungsmittel gekoppelt werden, um ein Thiazol 40 zu liefern.
  • SCHEMA VII Verfahren B
    Figure 00280001
  • Eine Kondensation von p-Brombenzonitril 18 mit einem α-Thioketon liefert direkt ein Thiazolderivat 44.
  • E. Imidazole SCHEMA VIII
    Figure 00280002
  • Die Kondensation eines Benzaldehyd-Derivats 37 mit Glyoxal und Ammoniak liefert ein 2-Arylimidazolderivat 45. (Siehe, z. B. U.S. Patent Nr. 3,682,949.) Diese Verbindung kann durch ihre Umsetzung mit einem Alkylhalogenid in der Gegenwart einer geeigneten Base weiter substituiert werden, um, z. B. ein N-Alkylderivat 46 zu liefern.
  • Für eine Rezension über eine Imidazolsynthese siehe: Adv. Het. Chem., 27, (1980), 241–323.
  • F. 2-Phenylalkyloxazole SCHEMA IX Verfahren A
    Figure 00290001
  • 2-Phenylalkyloxazole 48, wobei p 1 oder 2 ist, unsubstituiert an den Positionen 4 und 5, können durch gemeinsames Erhitzen eines Phenylalkylamids 47 mit Vinylencarbonat 25 in der Gegenwart eines Agens wie Polyphosphorsäure hergestellt werden.
  • SCHEMA IX Verfahren B
    Figure 00300001
  • 2-Arylalkyl-4-substituiertes-Oxazol 51, wobei R1 Alkyl ist und n 1 oder 2 ist, kann wie vorstehend gezeigt, von einem Nitril 49 ausgehend hergestellt werden. (Siehe, zum Beispiel U.S. Patent Nr. 4,168,379.)
  • G. Pyrazole SCHEMA X
    Figure 00300002
  • Das Pyrazolderivat 52 kann durch gemeinsames Erhitzen des Arylhydrazins 53 mit Epichlorhydrin in der Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin hergestellt werden.
  • H. 3-Arylisoxazole SCHEMA XI
    Figure 00310001
  • Behandlung des Oxims 54, das durch bekannte Verfahren auf dem Fachgebiet hergestellt wird, mit HCl/Oxon und nachfolgende Behandlung mit einer Base wie Triethylamin liefert ein Arylnitriloxid. Das Arylnitriloxid wird typischerweise nicht isoliert, aber wird mit Vinylacetat umgesetzt, und dann wird das Gemisch in einer Säure (z. B. HCl) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol erhitzt, um das 3-Arylisoxazolderivat 55 zu liefern.
  • I. 5-Arylisoxazole SCHEMA XII
    Figure 00310002
  • Ein α,β-ungesättigtes Keton 56, das durch bekannte Verfahren auf dem Fachgebiet hergestellt wird, liefert durch Behandlung mit Hydroxylamin das entsprechende Oximderivat. Eine Cyclisierung dieses Materials in der Gegenwart von Iod und Kaliumiodid liefert das 5-Arylisoxazolderivat 57. R1 in diesem Schema ist ein Alkyl- oder Arylrest. (Siehe, zum Beispiel J. Het. Chem., 30, 467 (1993).)
  • J. N-Arylimidazole SCHEMA XIII
    Figure 00320001
  • Das N-Arylimidazol analog 59 kann durch eine auf dem Fachgebiet bekannte Standard Ullmann Kopplung des 1,4-Dibrombenzol 58 mit Imidazol in der Gegenwart eines Kupfersalzes wie CuBr hergestellt werden.
  • Bevorzugte Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten auch jene beschrieben in U.S. Patent Anmeldung Seriennr. _____ (Aktenzeichen des Anwalts Nr. HA689a), mit dem Titel "Methods for the Preparation of Biphenyl Isoxazol Sulfonamids" eingereicht von Polniaszek et al., am 21. Januar 1997 und hierin in ihrer Gesamtheit durch die Bezugnahme eingebracht.
  • Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend die Stufen von:
    • a) Verbinden eines Pinakolesters der nachstehenden Formel oder Salz davon:
      Figure 00320002
      oder einer Boronsäure er nachstehenden Formel oder Salz davon:
      Figure 00330001
      mit einem 4-heterocyclischen Arylhalogenid 1 (dessen Struktur in Schema I gezeigt wird) oder Salz davon in der Gegenwart eines Palladium(0) Katalysators und gegebenenfalls einer Base, um eine Stickstoff geschützte Verbindung 3 (deren Struktur auch in Schema I gezeigt wird) oder Salz davon zu bilden; und
    • (b) Entschützung des Stickstoffs der Verbindung 3 oder Salz davon.
  • Der Palladium(0) Katalysator ist bevorzugt ein Palladium(II)salz (insbesondere Palladiumacetat) und Triphenylphosphin; die Base ist wässriges Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat; "Prot" ist Methoxyethoxymethyl; und das Halogenatom in dem 4-heterocyclischen Arylhalogenid 1 ist Iod.
  • Der Ausgangs-Pinakolester oder Salz davon kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Stufen umfasst:
    • a) Verbinden einer Verbindung der nachstehenden Formel oder Salz davon:
      Figure 00330002
      wobei das Halogenatom bevorzugt Brom ist, und die Abgangsgruppe bevorzugt ein Halogenatom ist (insbesondere Chlor), mit einem Amin der nachstehenden Formel oder Salz davon:
      Figure 00340001
      in der Gegenwart einer organischen Base und organischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der nachstehenden Formel oder Salz davon zu bilden:
      Figure 00340002
    • (b) Schutz des Stickstoffs der in Stufe (a) gebildeten Verbindung, um eine Verbindung der nachstehenden Formel oder Salz davon zu bilden:
      Figure 00340003
    • (c) Lithiierung der in Stufe (b) gebildeten Verbindung mit einer Alkyl oder Aryllithiumverbindung und Verbinden des lithiierten Produkts, das mit einem Trialkylborat gebildet wird, gefolgt von einer Hydrolyse, um eine Boronsäure der nachstehenden Formel oder Salz davon zu bilden:
      Figure 00350001
    • (d) In Kontakt bringen der in Stufe (c) gebildeten Verbindung mit Pinakol, mit Entfernung des Wassers.
  • "Prot" ist bevorzugt Methoxyethoxymethyl; die organische Base in Stufe (a) ist ein Amin (insbesondere Pyridin oder ein Trialkylamin); das organische Lösungsmittel ist ein Halogenalkan oder ist die organische Base, die auch als organisches Lösungsmittel fungiert; die Alkyl oder Aryllithium-Verbindung ist n-Butyllithium oder Phenyllithium; die Lithiierung und/oder in Kontakt bringen mit Trialkylborat wird bei Temperaturen von etwa –40°C bis etwa –105°C durchgeführt; das Trialkylborat ist Triisopropylborat oder Trimethylborat; und die Wasserentfernung wird durch die Zugabe eines Trocknungsmittels, oder durch azeotrope Entfernung des Wasser durch Erhitzen mit einem Lösungsmittel durchgeführt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend die Stufen von:
    • (a) Lithiierung eines 4-heterocyclischen Arylhalogenids 1 (dessen Struktur in Schema I gezeigt wird) oder Salz davon mit einer Alkyl oder Aryllithium Verbindung in der Gegenwart eines Trialkylborats, gefolgt von einer Hydrolyse, um eine Boronsäure der nachstehenden Formel oder Salz davon zu bilden:
      Figure 00350002
    • (b) In Kontakt bringen der in Stufe (a) gebildeten Boronsäure oder Salz davon mit einer Verbindung der nachstehenden Formel oder Salz davon:
      Figure 00360001
      in der Gegenwart eines Palladium(0) Katalysators und gegebenenfalls einer Base, um eine Stickstoff-geschützte Verbindung 3 (dessen Struktur in Schema I gezeigt wird) oder Salz davon zu bilden; und
    • (c) Entschützung des Stickstoffs der in Stufe (b) gebildeten Verbindung.
  • Oxazolphenylhalogenide der nachstehenden Formel oder Salze davon:
    Figure 00360002
    können durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend die Stufen von:
    • (a) In Kontakt bringen eines Phenylsäurehalogenids oder Salz davon der nachstehenden Formel:
      Figure 00370001
      mit einem Aminacetal oder Salz davon der nachstehenden Formel:
      Figure 00370002
      in der Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels, um ein Amidacetal der nachstehenden Formel oder Salz davon zu bilden:
      Figure 00370003
    • (b) Ein Cyclisieren des in Stufe (a) bebildeten Amidacetals oder Salz davon in der Gegenwart eines Cyclisierungsmittels.
  • In dem Phenylsäurehalogenid ist das Halogenatom der Säurehalogenid-Einheit bevorzugt Chlor, und das Halogenatom in der Position para zu der Säurehalogenid-Einheit ist Iod; die Alkylreste der Acetaleinheit sind Methyl; die in Stufe (a) verwendete Base ist Kaliumbicarbonat oder Kaliumcarbonat; und das Cyclisierungsmittel ist Eaton's Reagens (P2O5 in Methansulfonsäure).
  • Die Erfindung wird jetzt durch die nachstehenden Arbeitsbeispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind, weiter beschrieben. Diese Beispiele beabsichtigen zu erläutern vielmehr als einzuschränken.
  • Beispiel 1 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00380001
  • A. 2-(4-Bromphenyl)oxazol
  • Ein Gemisch von 4-Brombenzolcarboxamid (4 g, 20 mmol), Vinylencarbonat (1,72 g, 20 mmol) und 10 g Polyphosphorsäure wurde für 3 Stunden auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 × 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (2,49 g, 56%) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • B. 2-Boron-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid (5,67 g, 13,52 mmol, hergestellt wie in EP 0,569,193 (1993) beschrieben) in 70 ml Tetrahydrofuran wurde bei –78°C n-Butyllithium (2 M Lösung in Cyclohexan, 8,11 ml, 16,23 mmol) für 10 Minuten zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt und Triisopropylborat (1,52 g, 8,06 mmol) wurde zugegeben.
  • Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, 10% wässrige Salzsäure (120 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf 120 ml aufkonzentriert und mit 4 × 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, um Verbindung B (4,25 g, 82%) als hellgelben Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (315 mg, 0,82 mmol), Verbindung A (456 mg, 2,05 mmol) in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (95 mg, 0,082 mmol) gegeben, gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um Verbindung C (279 mg, 70%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung C (279 mg, 0,57 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde und 10 Minuten Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung (117 mg, 52%) als weißen Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 90–98°C (amorph).
    Analyse berechnet für C20H17N3O4S:
    Berechnet: C 60,75; H 4,33; N 10,63; S 8,11;
    Gefunden: C 60,80; H 4,15; N 10,38; S 8,12.
  • Beispiel 2 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00400001
  • A. 2-(4-Bromphenyl)thiazol
  • Zu einer Lösung von 4-Bromphenylboronsäure (3,01 g, 15 mmol), 2-Bromthiazol (9,84 g, 60 mmol) in 120 ml Toluol und 96 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,04 g, 0,9 mmol) gegeben, gefolgt von 72 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde und 15 Minuten auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 300 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 100 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 30 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (2,0 g, 56%) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (320 mg, 0,83 mmol) und Verbindung A (400 mg, 1,67 mmol) in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,083 mmol) gegeben, gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2,5 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (291 mg, 70%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (290 mg, 0,58 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung (180 mg, 75%) als fast-weißen Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 87–97°C (amorph).
    Analyse berechnet für C20H17N3O3S2·0,34H2O
    Berechnet: C 57,52; H 4,27; N 10,06; S 15,35;
    Gefunden: C 57,68; H 4,08; N 9,90; S 15,06.
  • Beispiel 3 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00410001
  • A. 4-Brombenzoesäure-2-oxo-1-methylpropylester
  • Zu 3-Hydroxy-2-butanon (1,32 g, 15 mmol) und 4-Brombenzoylchlorid (3,29 g, 15 mmol) in 15 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 5 ml Pyridin tropfenweise gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, 150 ml Ethylacetat wurden zugegeben und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 × 50 ml 10% Salzsäure, 30 ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (3,4 g, 84%) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • B. 2-(4-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol
  • Ein Gemisch von Verbindung A (3,4 g, 12,54 mmol), Ammoniumacetat (9,67 g, 12,54 mmol) und 10 ml Essigsäure wurde für 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 150 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 25 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (1,52 g, 48%) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (320 mg, 0,83 mmol) und vorstehender Verbindung B (420 mg, 1,67 mmol) in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,083 mmol) gegeben, gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethanol 2 : 1 chromatographiert, um Verbindung C (300 mg, 70%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung C (300 mg, 0,59 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung (175 mg, 72%) als weißen Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 96–102°C (amorph).
    Analyse berechnet für C22H21N3O4S·0,24H2O:
    Berechnet: C 61,76; H 5,06; N 9,82; S 7,49;
    Gefunden: C 61,67; H 4,76; N 9,91; S 7,59.
  • Beispiel 4 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00430001
  • A. 5-(4-Bromphenyl)oxazol
  • Ein Gemisch von 4,74 g (25,6 mmol) p-Brombenzaldehyd, 5,0 g (25,6 mmol) Tosylmethylisocyanid und 4,25 g (30,7 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Methanol wurde für 3 Stunden Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und 150 ml Wasser wurde zu dem Feststoffrückstand gegeben. Der braun-weiße Feststoff wurde filtriert und mehrmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um Verbindung A (3,65 g, 64%) zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,8 g (2,08 mmol) Verbindung B von Beispiel 1 und 0,12 g (0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol wurden unter Argon 15 ml eines 2 M wässrigen Natriumcarbonats gegeben, gefolgt von 0,70 g (3,12 mmol) Verbindung A in 15 ml 95% Ethanol. Das Gemisch wurde für 3 Stunden Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 50 g Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um 0,49 g (49%) der Verbindung B als farblosen Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,49 g (1,01 mmol) Verbindung B in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann aufkonzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wurde unter Verwendung von gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und dann unter Verwendung von Eisessig auf pH 4 angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff (0,37 g) wurde filtriert und getrocknet. Eine Kristallisation aus Dichlormethan/Ethylacetat/Hexanen ergab 0,23 g (58%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
    Schmp. 189–191°C.
    Analyse berechnet für C20H17N3O4S·0,28H2O:
    Berechnet: C 60,00; H 4,42; N 10,49; S 8,01;
    Gefunden: C 60,10; H 4,17; N 10,39; S 8,04.
  • Beispiel 5 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00450001
  • A. 4-(4-Bromphenyl)oxazol
  • Ein Gemisch von 5,0 g (18 mmol) α,p-Dibromacetophenon und 4,05 g (89,9 mmol) Formamid wurde in einem Ölbad bei 130°C für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 150 ml Eis/Wasser geschüttet, und die Lösung wurde mit 3 × 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 200 ml Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 3 : 1 chromatographiert, um 1,3 g (32%) der Verbindung A als hellbraunen Feststoff zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,668 g (1,74 mmol) der Verbindung B von Beispiel 1 und 0,104 g (0,09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol wurden unter Argon 15 ml eines 2 M wässrigen Natriumcarbonats gegeben, gefolgt von 0,52 g (2,32 mmol) Verbindung A in 15 ml 95% Ethanol. Das Gemisch wurde für 3 Stunden Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 50 g Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um 0,43 g (51%) der Verbindung B als farblosen Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,75 g (1,55 mmol) von Verbindung B in 8 ml Acetonitril wurden bei 0°C unter Argon Trimethylsilylchlorid (2,01 g) und Natriumiodid (2,73 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 ml gesättigtem, wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieses Material wurde durch eine präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 68% Lösungsmittel A (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 32% Lösungsmittel B (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde unter Verwendung von Eisessig auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,33 g (54%) der Titelverbindung zu liefern.
    Schmp. 85–93°C (amorph).
    Analyse berechnet für C20H17N3O4S·0,21H2O:
    Berechnet: C 60,18; H 4,40; N 10,53; S 8,03;
    Gefunden: C 60,27; H 4,05; N 10,44; S 7,88.
  • Beispiel 6 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00460001
  • A. 4-(4-Bromphenyl)-2-methyloxazol
  • Ein Gemisch von 2,4-Dibromacetophenon (2,78 g, 10 mmol) und Acetamid (1,48 g, 25 mmol) wurde für 3 Stunden auf 130°C erhitzt. Dieses Gemisch wurde auf 30 g Eis geschüttet und 150 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml 1 N Natriumhydroxid, 30 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 15 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (1,29 g, 54%) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung A (402 mg, 1,7 mmol) und Verbindung B von Beispiel 1 (259 mg, 0,68 mmol) in 6,5 ml Toluol und 5,2 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (78 mg, 0,068 mmol) gegeben, gefolgt von 3,9 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 3,5 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 40 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (183 mg, 54%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (180 mg, 0,36 mmol) in 6 ml 95% Ethanol wurden 6 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde für 55 Minuten Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung (56 mg, 38%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 90–100°C (amorph).
    Analyse berechnet für C21H19N3O4S:
    Berechnet: C 61,60; H 4,68; N 10,26; S 7,83;
    Gefunden: C 61,56; H 4,33; N 9,85; S 7,94.
  • Beispiel 7 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00480001
  • A. 2-(4-Bromphenyl)-4-methyloxazol
  • 4-Brombenzonitril (9,1 g, 50 mmol) und Propargylalkohol (2,8 g, 50 mmol) wurden bei –15°C Portionsweise in 12,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Umsetzung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf 200 ml Eiswasser geschüttet, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit 3 × 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 30 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (1,44 g, 12%) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (320 mg, 0,83 mmol) und Verbindung A (397 mg, 1,67 mmol) in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,083 mmol) gegeben, gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (300 mg, 72%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (300 mg, 0,60 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung (200 mg, 81%) als weißen Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 85–95°C (amorph).
    Analyse berechnet für C21H19N3O4S·0,25H2O:
    Berechnet: C 60,92; H 4,75; N 10,15; S 7,74;
    Gefunden: C 61,15; H 4,60; N 9,89; S 7,62.
  • Beispiel 8 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00500001
  • A. 2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol
  • Zu 4-Brombenzoylchlorid (4,39 g, 20 mmol) in 40 ml Dichlormethan wurde bei 0°C Propargylamin (1,10 g, 20 mmol) gegeben, gefolgt von Triethylamin (4,05 g, 40 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt. 150 ml Ethylacetat wurden zugegeben und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 × 40 ml Wasser und 40 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um 4-Brom-N-(2-propynyl)benzamid zu ergeben. 4-Brom-N-(2-propynyl)benzamid wurde in 47 ml eiskalte, konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Umsetzung wurde bei 5–10°C für 3 Stunden und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf 500 ml Eiswasser geschüttet, mit Natriumcarbonat auf einen pH von 8 neutralisiert und mit 3 × 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um Verbindung A (4,5 g, 95%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 61–63°C.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (320 mg, 0,83 mmol) und Verbindung A (397 mg, 1,67 mmol) in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,083 mmol) gegeben, gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (298 mg, 72%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (298 mg, 0,60 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung (147 mg, 60%) als fast-weißen Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 90–100°C (amorph).
    Analyse berechnet für C21H19N3O4S:
    Berechnet: C 61,60; H 4,68; N 10,26; S 7,83;
    Gefunden: C 61,39; H 4,11; N 10,03; S 7,61.
  • Beispiel 9 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00510001
  • A. 1-(4-Bromphenyl)-1H-pyrazol
  • Zu Epichlorhydrin (4 g, 43,23 mmol) und 4-Bromphenylhydrazinhydrochlorid (19,32 g, 86,46 mmol) in 20 ml 160% Ethanol wurde Triethylamin (8,75 g, 12,05 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde langsam erwärmt und dann für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde für 30 Minuten auf 170°C und für weitere 10 Minuten auf 200°C erhitzt. 150 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit 3 × 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 40 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (2,92 g, 30%) zu ergeben, welche aus Hexan auskristallisiert wurde, um gelbe Nadeln zu ergeben.
    Schmp. 72–74°C.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (320 mg, 0,83 mmol) und Verbindung A (372 mg, 1,67 mmol) in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,083 mmol) gegeben, gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2,5 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (280 mg, 70%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (280 mg, 0,58 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 0,8 chromatographiert, um die Titelverbindung (161 mg, 70%) als fast-weißen Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 88–98°C (amorph).
    Analyse berechnet für C20H18N4O3S·0,12H2O:
    Berechnet: C 60,56; H 4,64; N 14,12; S 8,08;
    Gefunden: C 61,26; H 4,52; N 13,96; S 8,06.
  • Beispiel 10 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00530001
  • A. 2-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol
  • Zu 4-Brombenzaldehyd (9,25 g, 50 mmol) und Glyoxal (40 Gew.-%, wässrige Lösung, 11,6 ml, 80 mmol) in 20 ml Methanol wurden 60 ml 30% wässriges Ammoniumhydroxid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid leicht alkalisch gemacht und mit 3 × 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit 20 ml Ethylether verrieben, um Verbindung A (1,8 g, 16%) als braunen Feststoff zu ergeben.
  • B. 2-(4-Bromphenyl)-1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol
  • Zu Verbindung A (400 mg, 1,79 mmol) in 18 ml Tetrahydrofuran wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 86 mg, 2,15 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Methoxyethoxymethylchlorid (335 mg, 2,59 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und aufkonzentriert. 100 ml Ethylacetat wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 100 : 400 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (390 mg, 70%) zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (722 mg, 1,88 mmol) und vorstehender Verbindung B (390 mg, 1,25 mmol) in 11,25 ml Toluol und 9 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (145 mg, 0,125 mmol) gegeben, gefolgt von 6,75 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 75 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Triethylamin 100 : 0,2 chromatographiert, um Verbindung C (400 mg, 56%) als farblosen Gummi zu ergeben.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung C (400 mg, 0,70 mmol) in 12 ml 95% Ethanol wurden 12 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. 200 ml Ethylacetat wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 100 : 4 : 0,2 chromatographiert, um die Titelverbindung (210 mg, 62%) zu ergeben, welche aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert wurde, um weiße Kristalle zu liefern.
    Schmp. 81–84°C.
    Analyse berechnet für C24H26N4O5S·0,24H2O:
    Berechnet: C 59,20; H 5,48; N 11,51; S 6,58;
    Gefunden: C 59,25; H 5,42; N 11,46; S 6,39.
  • Beispiel 11 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00550001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-hydroxyethoxylmethyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung von Beispiel 10 (120 mg, 0,25 mmol) in 2,5 ml Dichlormethan wurde bei 0°C Bortribromid (1 M Lösung in Dichlormethan, 0,37 ml, 0,37 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 45 Minuten bei 0–3°C gerührt. 5 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurden zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert und mit 3 × 40 ml Dichlormethan/Methanol 100 : 5 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 62% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 38% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Tetrahydrofuran) gereinigt, um die Titelverbindung (80 mg, 69%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 93–103°C.
    Analyse berechnet für C23H24N4O5S·0,75H2O:
    Berechnet: C 57,31; H 5,33; N 11,62; S 6,65;
    Gefunden: C 57,61; H 5,04; N 11,33; S 6,55.
  • Beispiel 12 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-Lithiumsalz
    Figure 00560001
  • A. 2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-1H-imidazol
  • Zu Verbindung A von Beispiel 10 (700 mg, 3,14 mmol) in 7,8 ml Tetrahydrofuran und 7,8 ml Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 151 mg, 3,77 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (891 mg, 6,28 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und aufkonzentriert. 100 ml Ethylacetat wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid 100 : 1 : 0,1 chromatographiert, um Verbindung A (500 mg, 67%) zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (320 mg, 0,83 mmol) und Verbindung A (395 mg, 1,67 mmol) in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,083 mmol) gegeben, gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumbicarbonat 100 : 1,5 : 0,1 chromatographiert, um Verbindung A (254 mg, 61%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-Lithiumsalz
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (250 mg, 0,50 mmol) in 9 ml 95% Ethanol wurden 9 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumbicarbonat 100 : 6 : 0,3 chromatographiert, um N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (189 mg, 92%) zu liefern, das in 1 N Lithiumhydroxid gelöst, auf eine HP-20 Säule aufgetragen und mit Wasser und dann Wasser/Methanol 10 : 3 eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. > 200°C Zers.
    Analyse berechnet für C21H19N4O3SLi·2,75H2O:
    Berechnet: C 54,37; H 5,32; N 12,08; S 6,91;
    Gefunden: C 54,58; H 5,05; N 11,87; S 6,80.
  • Beispiel 13 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-Lithiumsalz
    Figure 00580001
  • A. 2-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-1-carbonsäure-1,1-Dimethylethylester
  • Zu Verbindung A von Beispiel 10 (446 mg, 2 mmol) in 20 ml Acetonitril wurde Di-t-butyldicarbonat (524 mg, 2,4 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (24,4 mg, 0,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 6 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (500 mg, 77%) als hellgelbes Öl zu liefern.
  • B. 4'-[1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1H-imidazol-2-yl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (496 mg, 1,29 mmol) und Verbindung A (500 mg, 1,55 mmol) in 11,25 ml Toluol und 9 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (149 mg, 0,129 mmol) gegeben, gefolgt von 6,75 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 75 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 40 : 60 : 0,2 chromatographiert, um Verbindung B (380 mg, 51%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-Lithiumsalz
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (380 mg, 0,65 mmol) in 12 ml 95% Ethanol wurden 12 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde und 45 Minuten Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert und mit 3 × 80 ml Dichlormethan/Methanol 100 : 5 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1 N Lithiumhydroxid gelöst und auf einer HP-20 Säule chromatographiert und mit Wasser und dann Wasser/Methanol 10 : 2 eluiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (180 mg, 69%) zu liefern.
    Schmp. > 220°C Zers.
    Analyse berechnet für C20H17N4O3SLi·2,06H2O:
    Berechnet: C 54,91; H 4,87; N 12,81; S 7,33;
    Gefunden: C 54,99; H 4,78; N 12,73; S 6,95.
  • Beispiel 14 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00590001
  • A. 4-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol
  • Zu 4'-Brompropiophenon (3,52 g, 16,5 mmol) und Formamid (10,81 g, 240 mmol) wurde bei 50°C während 10 Minuten Brom (2,40 g, 15 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten von 50°C auf 130°C erhitzt und dann für 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen wurden 150 ml Ethylacetat zugegeben, und die Flüssigkeit wurde mit 2 × 20 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 40 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (1,59 g, 45%) zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (384 mg, 1,0 mmol) und Verbindung A (408 mg, 1,7 mmol) in 9 ml Toluol und 7,2 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (116 mg, 0,10 mmol) gegeben, gefolgt von 5,4 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 60 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2,5 : 1 chromatographiert, um Verbindung B (317 mg, 64%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B (300 mg, 0,60 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 30% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 70% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Tetrahydrofuran) gereinigt, um die Titelverbindung (150 mg, 61%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 86–96°C (amorph).
    Analyse berechnet für C21H19N3O4S·0,16H2O:
    Berechnet: C 61,17; H 4,72; N 10,19; S 7,77;
    Gefunden: C 61,20; H 4,35; N 10,16; S 7,58.
  • Beispiel 15 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00610001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2-brombenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 3,0 g (11,74 mmol) 2-Brombenzolsulfonylchlorid in 10 ml Pyridin wurden 1,32 g (11,74 mmol) 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, zu 150 ml Eiswasser gegeben und filtriert. Das Filtrat wurde unter Verwendung von 6 N wässriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert, und der graue Feststoff wurde filtriert und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Methanol/Wasser auskristallisiert, um 4,0 g (> 100%) Verbindung A als braune kristalline Nadeln (Schmp. 125–126°C; Rf = 0,51 (10% Methanol/Dichlormethan)) zu liefern.
  • B. 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 1,1 g (3,33 mmol) Verbindung A in 15 ml THF wurden unter Argon bei Raumtemperatur 0,19 g (4,8 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in Portionen zugegeben, und die Lösung wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methoxyethoxymethylchlorid (0,55 g, 4,4 mmol) wurde dann zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert und mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 1,2 g (87%) der Verbindung B als braunen Gummi zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung B, 4-Methylbenzolboronsäure (4,76 g, 35 mmol) in 250 ml Toluol und 200 ml 95% Ethanol wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,43 g, 2,1 mmol) gegeben, gefolgt von 150 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 Stunden auf 80°C erhitzt, abgekühlt und mit 300 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 200 ml Wasser und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5 : 1 chromatographiert, um Verbindung C (9,0 g, 60%) als farblosen Gummi zu liefern.
    Rf = 0,74, Kieselgel, 1 : 1 Hexan/Ethylacetat.
  • D. 4'-(Brommethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Verbindung C (7,7 g, 17,89 mmol) in 180 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden n-Bromsuccinimid (4,14 g, 23,25 mmol) und Benzoylperoxid (385 mg, 1,59 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 1,5 Stunden Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit 2 × 100 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit Hexan/Ethylacetat 4 : 1 eluiert, um Verbindung D (3,64 g, 40%) als farblosen Gummi zu liefern.
    Rf = 0,38, Kieselgel, 2 : 1 Hexan/Ethylacetat.
  • E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Verbindung D (400 mg, 0,79 mmol) und Iinidazol (133 mg, 1,95 mmol) wurde Kaliumcarbonat (K2CO3) (326 mg, 2,36 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 10 Stunden bei Raumtemperatur und dann für 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 1,5 chromatographiert, um Verbindung E (220 mg, 56%) als farblosen Gummi zu liefern.
    Rf = 0,52, Kieselgel, 10 : 1 Trichlormethan/Methanol.
  • F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung E (220 mg, 0,44 mmol) in 6 ml 95% Ethanol wurden 6 ml einer 6 N wässrigen HCl gegeben. Die Umsetzung wurde für 2 Stunden Rückfluss erhitzt, abgekühlt und aufkonzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (NaHCO3) neutralisiert und dann mit Essigsäure auf pH < 5 angesäuert. Eine Filtration des Gemischs lieferte einen weißen Feststoff (91 mg, 50%), welcher in 1 N HCl gelöst und unter Vakuum aufkonzentriert wurde, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (Schmp. 150°C Zers.).
    Rf = 0,27, Kieselgel, 10 : 1 Dichlormethan/Methanol.
    Analyse berechnet für C21H20N4O3S·1,1H2O·0,8HCl:
    Berechnet: C 55,02; H 5,28; N 12,22; S 6,99; Cl 6,19.
    Gefunden: C 54,67; H 4,88; N 11,97; S 6,93; Cl 6,30.
  • Beispiel 16 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00630001
  • A. 4-Brom-N-hydroxybenzolcarboximidoylbromid
  • Zu einer 0,5 M Salzsäurelösung in Dimethylformamid wurden 8,5 g (42,5 mmol) 4-Brombenzaldehydoxim gegeben und auf 5°C abgekühlt. 13 g Oxon wurden dann in Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 300 ml kaltes Wasser geschüttet und mit 2 × 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 150 ml einer 0,5 N wässrigen Salzsäure und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 7,9 g (79%) der Verbindung A zu liefern.
  • B. 5-(Acetyloxy)-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
  • Ein Gemisch von 4,0 g (17,06 mmol) Verbindung A, 7,34 g (85,3 mmol) Vinylacetat und 1,9 g (18,76 mmol) Triethylamin in 50 ml Toluol wurde für 2 Stunden bei 75°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu 150 ml Wasser gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit 2 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexanen/Ethylacetat auskristallisiert, um 3,6 g (74%) der Verbindung B als weißen Feststoff zu liefern.
  • C. 3-(4-Bromphenyl)isoxazol
  • Zu einer Lösung von 3,0 g (10,56 mmol) Verbindung B in 100 ml absolutem Ethanol wurden 5 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben, und die Lösung wurde für 3 Stunden Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf etwa 10 ml aufkonzentriert, und die Lösung wurde unter Verwendung von wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 2 × 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 100 g Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 9 : 1 chromatographiert, um 1,6 g (68%) der Verbindung C als weißen Feststoff zu liefern.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,45 g (7 mmol) Verbindung B von Beispiel 1 und 0,058 g (0,05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 20 ml Toluol wurden unter Argon 12 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat gegeben, gefolgt von 0,315 g (1,4 mmol) Verbindung C in 12 ml 95% Ethanol. Das Gemisch wurde für 2 Stunden Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 50 g Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um 0,27 g (56%) der Verbindung D als farblosen Gummi zu liefern.
  • E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,26 g (0,54 mmol) Verbindung D in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann aufkonzentriert, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,21 g). Dieses Material wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 67% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 33% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von Eisessig auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,13 g (61%) der Titelverbindung zu liefern.
    Schmp. 85–90°C.
    Analyse berechnet für C20H17N3O4S·0,26H2O:
    Berechnet: C 60,04; H 4,41; N 10,50; S 8,01;
    Gefunden: C 60,04; H 4,30; N 10,50; S 8,15.
  • Beispiel 17 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00650001
  • A. 4-Brombenzolacetamid
  • Zu einer Lösung von 6 g (27,9 mmol) 4-Bromphenylessigsäure in 200 ml Dichlormethan wurden unter Argon 14 ml einer 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan gegeben. Dann wurden vier Tropfen Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 150 ml Methanol gelöst und zu dem Gemisch wurden 30 ml 28% wässriges Ammoniumhydroxid gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,1 g (85%) der Verbindung A zu liefern.
  • B. 2-[(4-Bromphenyl)methyl]oxazol
  • Ein Gemisch von Verbindung A (2 g, 9,34 mmol) und Vinylencarbonat (0,9 g, 10,45 mmol) in 6 g Polyphosphorsäure wurde für 3 Stunden auf 170°C erhitzt. Der Rückstand wurde zu 100 ml Wasser gegeben und mit 2 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 200 ml Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um 1,12 g (50%) der Verbindung C als weißen Feststoff zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,6 g (1,56 mmol) Verbindung B von Beispiel 1 und 0,092 g (0,08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 30 ml Toluol wurden unter Argon 15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat gegeben, gefolgt von 0,45 g (1,87 mmol) vorstehender Verbindung B in 15 ml 95% Ethanol. Das Gemisch wurde für 2 Stunden Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 200 ml Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um 0,72 g (93%) der Verbindung C als farblosen Gummi zu liefern.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,7 g (1,41 mmol) Verbindung C in 15 ml 95% Ethanol wurden 15 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann aufkonzentriert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,41 g eines farblosen Gummis zu liefern. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 67% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 23% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert, und der so erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,098 g (17%) der Titelverbindung zu liefern.
    Schmp. 65–70°C.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,80 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,27–8,02 (m, 10H).
    13C NMR (CDCl3): δ 6,99, 11,24, 34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95, 137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 163,42.
  • Beispiel 18 (nicht Teil der Erfindung) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00670001
  • A. 1-(4-Bromphenyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
  • Eine Lösung von 7,0 g (35,2 mmol) 4-Bromacetophenon in 7 ml N,N-Dimethylformamiddiethylacetal wurde für 20 Stunden Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann mit 100 ml Ether verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Der gelbe kristalline Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um Verbindung A (6,85 g, 77%) zu liefern.
  • B. 5-(4-Bromphenyl)isoxazol
  • Zu einer Lösung von 6,2 g (24,4 mmol) Verbindung A in 70 ml Methanol wurde bei 0°C eine Lösung von 3,31 g (29,27 mmol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure in 20 ml Methanol während eines Zeitraums von 3 Minuten zugegeben. Nach einem 1 stündigen Rühren bei Raumtemperatur, wurde das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus kalter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Eiswasser (200 ml) geschüttet. Das so erhaltene Gemisch schied 5,1 g eines hellgelben Feststoffs ab. Eine Umkristallisation dieses Materials aus Hexan/Ethylacetat lieferte dann 3,12 g (57%) der Verbindung B als fast weißen Feststoff.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,56 g (1,46 mmol) Verbindung 1 von Beispiel 1 und 0,081 g (0,07 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol wurden unter Argon 15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat gegeben, gefolgt von 0,49 g (2,18 mmol) Verbindung B in 15 ml 95% Ethanol. Das Gemisch wurde für 2 Stunden Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 50 g Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um 0,26 g (37%) der Verbindung C als farblosen Gummi zu liefern.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,25 g (0,52 mmol) Verbindung C in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann aufkonzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,21 g). Dieses Material wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 69% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 31% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von Eisessig auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,11 g (53%) der Titelverbindung zu liefern.
    Schmp. 85–90°C.
    Analyse berechnet für C20H17N3O4S·0,27H2O:
    Berechnet: C 60,02; H 4,42; N 10,50; S 8,01;
    Gefunden: C 60,16; H 4,24; N 10,36; S 8,17.
  • Beispiel 19 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00690001
  • A. 4-Brom-3-hydroxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzoesäure (50 g, 0,36 mol) in Essigsäure (145 ml) wurde während 2 Stunden langsam Brom (58 g, 19 ml, 0,36 mol) in Essigsäure (50 ml) bei 15°C unter Rühren gegeben. Nach Rühren für eine zusätzliche Stunde bei 15°C und dann bei Raumtemperatur für 17 Stunden wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit Essigsäure (20 ml) durchgespült. Trocknung mittels Durchsaugen von Luft durch den Filterkuchen für 4 Stunden lieferte 23,5 g (30%) der Verbindung A.
  • B. 4-Brom-3-hydroxybenzoesäuremethylester
  • Schwefelsäure (konzentriert, 9,4 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung A (23,5 g, 0,11 mol) in Methanol (350 ml) gegeben. Nach 19 stündigem Rückfluss erhitzen wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur abkühlen lassen, und der pH-Wert wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf etwa 4 gebracht. Nach Verdampfen des Methanols wurde die zurückbleibende Lösung in einen Scheidetrichter transferiert. Eine Extraktion mit Ether (2 × 200 ml), Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (50 ml) und Trocknung über Magnesiumsulfat lieferte nach Verdampfung des Lösungsmittels 25 g eines Rohprodukts. Eine Umkristallisation aus Ether/Hexan lieferte 13,3 g (53%) der Verbindung B.
  • C. 4-Brom-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Dimethylsulfat (6,4 ml, 67 mmol) und Kaliumcarbonat (10 g) wurde zu einer Lösung von Verbindung B (13,3 g, 57 mmol) in Aceton (86 ml) gegeben. Nach 19 stündigem Rückfluss erhitzen wurde die Umsetzung abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um 14,7 g eines Rohprodukts zu liefern. Flash-Chromatographie (Kieselgel, 50 mm Durchmesser, 10% Ethylacetat/Hexan) lieferte 13,9 g der Verbindung C (100%).
  • D. 4-Brom-3-methoxybenzoesäure
  • Kaliumhydroxid (2 N, 120 ml, 240 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung C (19 g, 79 mmol) in Methanol (670 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 5,5 Stunden wurde Wasser (100 ml) zugegeben und das Methanol im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit einer 6 N Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Eine Extraktion mit Methylenchlorid (1 × 500 ml und 2 × 200 ml) lieferte nach Verdampfung des Lösungsmittels 17 g (93%) der Verbindung D.
  • E. 4-Brom-3-methoxybenzamid
  • Eine Lösung von Verbindung D (17 g, 73 mmol) und Dimethylformamid (0,3 ml) in Thionylchlorid (18 ml, 3,5 mol) wurde für 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Eindampfung der Umsetzung im Vakuum und azeotroper Destillation mit Toluol (zweimal) wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und langsam zu einer kräftig rührenden konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung (95 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuum-Exikkator über Nacht getrocknet, um 17 g (100%) der Verbindung E zu liefern.
  • F. 2-(4-Brom-3-methoxyphenyl)oxazol
  • Polyphosphorsäure (18 g) wurde zu Verbindung E (8,5 g, 37 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und bis es homogen war, gerührt. Vinylencarbonat (3,2 g, 2,4 ml, 37 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 160°C gerührt, in dieser Zeit entwickelte das Reaktionsgemisch ein Gas und wurde schwarz und gummiartig. Nach Abkühlen wurden Wasser und Ether zugegeben, vermischt und dekantiert (dreimal). Die dekantierten Phasen wurden durch Celite® filtriert und das Filtrat in einen Scheidetrichter transferiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und 1 N Natriumhydroxid (30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, um nach Verdampfung des Lösungsmittels ein Rohprodukt zu liefern. Der gesamte Feststoff, der in dem Reaktionskolben zurückblieb und der Celite® Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) durchgespült, das dann mit 1 N Natriumhydroxid (30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die zwei Anteile des Rohprodukts ergaben zusammen 3,6 g. Eine Flash-Chromatographie (Kieselgel, 50 mm Durchmesser, 30% Ethylacetat/Hexan) lieferte 2,3 g (24%) der Verbindung F.
    Schmp. 68,5–70,5°C.
  • G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methoxy-N-(2-methoxyethoxymethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (2,3 g, 2,9 mmol) in Ethanol (20 Minuten mit Argon gespült, 16 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung F (1,1 g, 4,4 mmol) in Toluol (20 Minuten mit Argon gespült, 32 ml) gegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (1,0 g) in Wasser (20 Minuten mit Argon gespült, 16 ml) gegeben, gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,28 g, 0,24 mmol). Nach 2 stündigem Rückflusserhitzen unter Argon wurde die Lösung abgekühlt und auf Kochsalzlösung (40 ml) geschüttet. Eine Extraktion mit Ethylacetat (2 × 150 ml) und Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat lieferte nach Verdampfung des Lösungsmittels 4,1 g eines Rohprodukts. Eine Flash-Chromatographie (Kieselgel, 50 mm Durchmesser, 40% Ethylacetat/Hexan) lieferte 0,50 g (34%) der Verbindung G.
  • H. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methoxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von Verbindung G (0,45 g, 0,88 mmol) in Ethanol (13,4 ml) und 6 N Salzsäure (13,4 ml) wurde bei 90°C gerührt. Nach 3,5 Stunden wurde der Ethanol im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser in einen Scheidetrichter transferiert. Eine Extraktion mit Dichlormethan (2 × 50 ml) und Trocknung über Magnesiumsulfat lieferte nach Verdampfung des Lösungsmittels 0,37 g (100%) der Verbindung H.
  • I. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 6,2 ml, 6,2 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung H (0,33 g, 0,77 mmol) in Methylenchlorid (27 ml) bei –78°C unter Rühren gegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Minuten wurde das Kältebad entfernt. Nach Rühren für insgesamt 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan/Wasser in einen Scheidetrichter transferiert. Der pH-Wert wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf 3,5 gebracht. Eine Extraktion mit Dichlormethan (2 × 70 ml) und Trocknung über Magnesiumsulfat lieferte nach Verdampfung des Lösungsmittels 0,68 g eines Rohprodukts. Zwei Flash-Chromatographien (Kieselgel, 25 mm Durchmesser, 6% Methanol/Dichlormethan und Kieselgel, 15 mm Durchmesser, 50% Ethylacetat/Dichlormethan) lieferte 60 mg (19%) der Titelverbindung.
    Schmp. 111,0–115,0°C.
    Analyse berechnet für C20H17N3O5S·0,15C4H8O2·0,40H2O:
    Berechnet: C 57,29; H 4,43; N 9,73; S 7,42;
    Gefunden: C 57,30; H 4,58; N 9,37; S 7,18.
  • Beispiel 20
    Figure 00720001
    2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
  • A. 2-(4-Bromphenyl)-4-oxazolcarboxaldehyd
  • Eine Gemisch von Verbindung A von Beispiel 7 (810 mg, 3,40 mmol), Selendioxid (1,89 g, 17 mmol) und 6,8 ml Dioxan wurde für 24 Stunden Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat 60 : 1 chromatographiert, um Verbindung A (406 mg, 47%) als hellgelben Feststoff zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-formyl-2-oxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung B von Beispiel 1 (772 mg, 2,0 mmol), Verbindung A (390 mg, 1,55 mmol) in 15 ml Toluol und 12 ml 95% Ethanol wurde unter Argon, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (116 mg, 0,1 mmol) gegeben, gefolgt von 9 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 80 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3 : 2 chromatographiert, um Verbindung B (290 mg, 37%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • C. 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
  • Zu vorstehender Verbindung B (285 mg, 0,56 mmol) und Sulfaminsäure (108 mg, 1,11 mmol) in 5,6 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C eine eiskalte Lösung von Natriumchlorit (101 mg, 1,11 mmol) in 5,6 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Minuten bei 0°C gerührt. 50 ml Dichlormethan wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarbonsäure zu ergeben. Zu 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarbonsäure und 0,014 ml Dimethylformamid in 5,6 ml Dichlormethan wurde Oxalylchlorid (2 M in Dichlormethan, 0,56 ml, 1,11 mmol) gegeben, für 0,5 Stunden gerührt und aufkonzentriert. Zu diesem Gemisch wurden 10 ml Tetrahydrofuran und 2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 15 ml Wasser und 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1 : 4 chromatographiert, um Verbindung C (245 mg, 84% für drei Stufen) als farblosen Gummi zu liefern.
  • D. 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von Verbindung C (240 mg, 0,46 mmol) in 4,6 ml Acetonitril wurde bei 0°C Trimethylsiliziumchlorid (297 mg, 2,74 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumiodid (410 mg, 2,74 mmol). Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Wasser wurden zugegeben und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 5 ml gesättigtem, wässrigem Natrimthiosulfat und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 37% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 63% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Tetrahydrofuran) gereinigt, um die Titelverbindung (122 mg, 61%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 195°C Zers.
    Analyse berechnet für C21H18N4O5S·0,23H2O:
    Berechnet: C 57,00; H 4,20; N 12,66; S 7,24;
    Gefunden: C 57,01; H 4,10; N 12,65; S 7,18.
  • Beispiel 21 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00750001
  • A. 4-Brom-3-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 10 g (46,5 mmol) 4-Brom-3-methylbenzoesäure in 200 ml Dichlormethan wurden unter Argon 30 ml einer 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan gegeben. Vier Tropfen Dimethylformamid wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst und zu dem Gemisch wurden 25 ml 28% wässriges Ammoniumhydroxid gegeben. Die Lösung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 500 ml Wasser verdünnt. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 8,9 g (89%) der Verbindung A zu liefern.
  • B. 2-(4-Brom-3-methylphenyl)oxazol
  • Ein Gemisch von Verbindung A (12 g, 56 mmol) und Vinylencarbonat (6,5 g, 75,5 mmol) in 25 g Polyphosphorsäure wurde für 3 Stunden auf 170°C erhitzt. Der Rückstand wurde dann zu 700 ml Wasser gegeben und mit 3 × 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 200 g Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan chromatographiert, um 6,7 g (50%) der Verbindung B als weißen Feststoff zu liefern.
  • C. 2-[4-Brom-3-(brommethyl)phenyl]oxazol
  • Ein Gemisch von Verbindung B (6,5 g, 27,3 mmol), N-Bromsuccinimid (9,72 g, 54,6 mmol) und Benzoylperoxid (250 mg) in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde, während die Lösung mit einer Solarlampe beleuchtet wurde, für 8 Stunden Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um 10 g eines hellgelben Feststoffs zu liefern, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • D. 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 7 g der Rohverbindung C in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden unter Argon 5,5 g wasserfreies Trimethylamin-N-oxid (hergestellt wie in Soderquist et. al. Tet. Letters., 27, 3961 (1986) beschrieben) gegeben, und das Gemisch wurde für 6 Stunden bei 55°C gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, auf 150 ml Eis/Wasser gegeben und mit 3 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 300 ml Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 8 : 1 chromatographiert, um 2,2 g (46% für zwei Stufen) der Verbindung D als weißen Feststoff zu liefern.
  • E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 2,3 g (6 mmol) Verbindung B von Beispiel 1 und 0,3 g (0,26 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 40 ml Toluol wurden unter Argon 20 ml eines 2 M wässrigen Natriumcarbonats gegeben, gefolgt von 1,0 g (6,28 mmol) Verbindung D in 20 ml 95% Ethanol. Das Gemisch wurde für 2 Stunden Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 200 ml Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat 1 : 1 chromatographiert, um 1,69 g (55%) der Verbindung E als farblosen Gummi zu liefern.
  • F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 1,68 g (3,28 mmol) Verbindung E in 30 ml 95% Ethanol wurden 30 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann aufkonzentriert und mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 1,46 g (90%) der Verbindung F als farblosen Gummi zu liefern.
  • G. 2'-(Aminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,28 g (0,66 mmol) Verbindung F in 25 ml Methanol wurden 5 g Ammoniumacetat und 1 g 3 Å Molekularsiebe gegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,42 g, 1,98 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde für zusätzlich 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde filtriert, auf 10 ml aufkonzentriert, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde auf 15 g Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, um 0,1 g (36%) der Verbindung G als weißen Feststoff zu liefern.
  • H. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 0,06 g (0,14 mmol) Verbindung G in 10 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 0,02 g des gemischten Anhydrids aus Essigsäure und Ameisensäure und 0,02 g Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, mit 20 ml einer 0,1 N wässrigen Salzsäure und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 56% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 44% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,013 g (21%) der Titelverbindung zu liefern.
    Schmp. 105–109°C
    1H HMR (CDCl3): δ 1,87 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,89 (ABq, J = 4,1, 15,8 Hz, 1H), 4,50 (ABq, J = 7,6, 15,8 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 7,03–7,93 (m, 10 H), 8,14 (s, 1H),
    13C NMR (CDCl3): δ 6,83, 10,90, 39,80, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77, 130,26, 130,26, 130,52, 132,19, 133,58, 137,44, 137,61, 138,42, 138,88, 139,58, 154,37, 161,53, 162,25.
  • Beispiel 22 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)aminol]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00780001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (75 mg, 0,18 mmol) in 3,5 ml Tetrahydrofuran wurde Triethylamin (35 mg, 0,35 mmol) gegeben, gefolgt von Methylchlorformiat (17 mg, 0,18 mmol). Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Triethylamin (18 mg, 0,18 mmol) und Methylchlorformiat (17 mg, 0,18 mmol) wurden zugegeben, und die Umsetzung wurde bei 40°C für weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 42% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 58% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (30 mg, 35%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 110–120°C (amorph).
    Analyse berechnet für C23H22N4O6S·0,41H2O:
    Berechnet: C 56,39; H 4,69; N 11,44; S 6,54;
    Gefunden: C 56,11; H 4,48; N 11,19; S 6,49.
  • Beispiel 23 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff
    Figure 00790001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (75 mg, 0,18 mmol) in 7,1 ml Tetrahydrofuran wurde Methylisocyanat (71 mg, 1,24 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 46% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 54% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (38 mg, 45%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. > 150°C Zers.
    Analyse berechnet für C23H23N5O5S·0,45H2O·0,2CH2Cl2:
    Berechnet: C 55,00; H 4,83; N 13,82; S 6,33;
    Gefunden: C 54,57; H 4,58; N 13,61; S 5,95.
  • Beispiel 24 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00800001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (75 mg, 0,18 mmol) und Triethylamin (54 mg, 0,53 mmol) in 7,1 ml Tetrahydrofuran wurde Methansulfonylchlorid (57 mg, 0,5 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei 45°C für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 47% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 53% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (27 mg, 30%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 110–120°C (amorph).
    Analyse berechnet für C22H22N4O6S2·0,14CH3COOH:
    Berechnet: C 52,37; H 4,45; N 10,96; S 12,56;
    Gefunden: C 52,43; H 4,37; N 10,76; S 12,11.
  • Beispiel 25 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid
    Figure 00810001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid
  • Zu einer Lösung von 0,075 g (0,177 mmol) Verbindung G von Beispiel 21 in 10 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 0,019 g (0,19 mmol) Essigsäuranhydrid und 0,019 g Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml 0,1 N wässriger Salzsäure und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 58% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 42% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,041 g (50%) der Titelverbindung zu liefern.
    Schmp. 105–107°C.
    Analyse berechnet für C23H22N4O5S·0,42H2O:
    Berechnet: C 58,27; H 4,86; N 11,82; S 6,76;
    Gefunden: C 58,38; H 4,71; N 11,71; S 6,93.
  • Beispiel 26 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff
    Figure 00820001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (25 mg, 0,059 mmol) in 3 ml Tetrahydrofuran wurde Phenylisocyanat (56 mg, 0,47 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 33% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (18 mg, 56%) als weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,82 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,99–4,38 (m, 2H), 6,06 (s, br, 1H), 6,91–8,03 (m, 15H),
    13C NMR (CDCl3): δ 7,60, 11,81, 42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61, 130,68, 130,79, 132,96, 134,80, 137,72, 139,56, 140,00, 140,25, 140,43, 155,63, 156,58.
  • Beispiel 27 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff
    Figure 00830001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (20 mg, 0,047 mmol) in 3 ml Tetrahydrofuran wurde Propylisocyanat (36 mg, 0,424 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 4,5 chromatographiert, um die Titelverbindung (16 mg, 67%) als hellgelben Feststoff zu liefern.
    1H NMR (CD3OD): δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,10–8,12 (m, 9H),
    13C NMR (CD3OD): δ 6,57, 10,58, 11,62, 24,37, 42,91, 124,83, 125,06, 127,97, 129,10, 129,62, 130,34, 131,67, 133,11, 133,74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91, 162,99, 163,42.
  • Beispiel 28 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid
    Figure 00830002
  • A N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid
  • Zu einer Lösung 0,15 g (0,35 mmol) Verbindung F von Beispiel 21 in 15 ml Dichlormethan wurden Methylamin (33% Lösung in absolutem Ethanol, 0,13 ml, 1,06 mmol), Eisessig (0,12 g, 2 mmol) und 1 g 3 Å Molekularsiebe gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,22 g, 1,06 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann filtriert, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst, und 0,072 g (0,70 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,071 g (0,70 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Uinkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 58% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 42% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde unter Verwendung von Eisessig auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,069 g (41%) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu liefern.
    Schmp. 105–115°C.
  • Beispiel 29 [2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid
    Figure 00840001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (70 mg, 0,17 mmol) und Benzoylchlorid (23 mg, 0,17 mmol) in 3,3 ml Dichlormethan wurde Triethylamin (37 mg, 0,36 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 33% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (30 mg, 34%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 128–135°C (amorph)
    1H NMR (CDCl3): δ 1,91 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,16–4,76 (m, 2H), 7,13–8,13 (m, 14H).
  • Beispiel 30 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid
    Figure 00850001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (105 mg, 0,25 mmol) und Trimethylacetylchlorid (30 mg, 0,25 mmol) in 4,9 ml Dichlormethan wurde Triethylamin (55 mg, 0,54 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 33% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (52 mg, 34%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 122–128°C
    1H NMR (CDCl3): δ 1,18 (s, 9H), 1,93 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,96–4,46 (m, 2H), 7,24–8,05 (m, 9H).
  • Beispiel 31 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00860001
  • A. 2'-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure
  • Zu Verbindung F von Beispiel 21 (2,20 g, 5,20 mmol) und Sulfaminsäure (1,01 g, 10,39 mmol) in 52 ml THF wurde bei 0°C eine eiskalte Lösung von Natriumchlorit (940 mg, 10,39 mmol) in 52 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde für 2 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 150 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 43% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 57% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um Verbindung A (503 mg, 22%) als weißen Feststoff zu liefern.
  • B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester
  • Zu Verbindung A (258 mg, 0,59 mmol) in 5,9 ml THF wurde bei 0°C 1,1'-Carbonyldiimidazol (209 mg, 1,29 mmol) gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ml Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zusätzliche 3 ml Methanol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 zusätzliche Stunde auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 10 ml einer 0,5 N wässrigen HCl zugegeben und für 10 Minuten gerührt. 60 ml Ethylacetat wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 34% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 66% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (98 mg, 37%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 106–112°C (amorph). Rf = 0,54, Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,27–8,62 (m, 10H).
  • Beispiel 32 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00870001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung von Beispiel 31 (87 mg, 0,19 mmol) in 1,9 ml THF wurde bei 0°C Methylmagnesiumbromid (1,4 M in Toluol/THF 75 : 25, 0,43 ml, 0,60 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 10 Minuten bei 0 °C und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Methylmagnesiumbromid (1,4 M in Toluol/THF 75 : 25, 0,069 ml, 0,096 mmol) wurde zugegeben und für zusätzlich 10 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser und Essigsäure (45 mg, 0,77 mmol) gequencht und für 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 37% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 63% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (40 mg, 46%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 112–118°C (amorph). Rf = 0,27, Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,46 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,11–8,08 (m, 10H).
  • Beispiel 33 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
    Figure 00880001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (70 mg, 0,17 mmol) und Isobutyrylchlorid (18 mg, 0,17 mmol) in 3,3 ml Dichlormethan wurde Triethylamin (37 mg, 0,36 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S 10 Säule unter Verwendung von 38% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 62% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (36 mg, 44%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 112–120°C (amorph). Rf = 0,31, Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,13 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 4,04–4,43 (m, 2H), 6,56–8,40 (m, 11H).
  • Beispiel 34 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid
    Figure 00890001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid
  • Zu Verbindung G von Beispiel 21 (40 mg, 0,094 mmol) in 1,9 ml Dichlormethan wurde Triethylamin (19 mg, 0,19 mmol) gegeben, gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (20 mg, 0,094 mmol). Die Umsetzung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 37% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 63% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (20 mg, 41%) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 112–120°C (amorph). Rf = 0,31, Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,94 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,03–4,56 (m, 2H), 7,06–8,06 (m, 10H).
  • Beispiel 35 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid
    Figure 00900001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Verbindung A von Beispiel 31 (124 mg, 0,28 mmol) in 2,8 ml THF wurde bei 0°C 1,1'-Carbonyldiimidazol (101 mg, 0,62 mmol) gegeben. Nach 2 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ml Methylamin (40% in Wasser) zugegeben, und die Umsetzung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml 1 N HCl wurden zugegeben und für 3 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und das organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumbisulfat auf pH < 5 angesäuert, und es wurde dann filtriert, um die Titelverbindung (80 mg, 63%) als weißen Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 122–131°C. Rf = 0,11, Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol.
    1H NMR CDCl3): δ 1,89 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,76 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 6,53–8,16 (m, 11H).
  • Beispiel 36 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00910001
  • A. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methylethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure
  • Zu Verbindung E von Beispiel 21 (525 mg, 1,03 mmol) und Sulfaminsäure (199 mg, 2,05 mmol) in 14,7 ml THF wurde bei 0°C eine eiskalte Lösung von Natriumchlorit (186 mg, 2,05 mmol) in 14,7 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde für 2 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um Verbindung A als Gummi zu liefern, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • B. 2'[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methylethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid
  • Zu Verbindung A und 0,026 ml DMF in Dichlormethan wurde Oxalylchlorid (2 M in Dichlormethan, 1,3 ml, 2,6 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert, um Verbindung B zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-2',4'-bis(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Ein Gemisch von Verbindung B, 1H-1,2,3-Triazol (71 mg, 1,03 mmol) und Kaliumcarbonat (936 mg, 6,8 mmol) in 4,1 ml Sulfolan wurde für 3 Stunden auf 140°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 50 : 70 : 0,1 chromatographiert, um Verbindung C zu liefern.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Verbindung C in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml 6 N HCl gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde Rückfluss erhitzt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat auf pH ~5 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 35% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 65% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung (56 mg, 12% für vier Stufen) als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 108–113°C (amorph). Rf = 0,30, Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,02–9,61 (m, 12H).
  • Beispiel 37 und Beispiel 38 (nicht Teil der Erfindung) (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00920001
  • (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00930001
  • A. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • B. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Benzyltriphenylphosphoniumchlorid (300 mg, 0,77 mmol) in 7,7 ml THF wurde bei –78°C n-Butyllithium (2 M in Pentan, 0,39 ml, 0,78 mmol) gegeben. Das Kältebad wurde entfernt, und das Gemisch wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, vor wieder auf –78°C abgekühlt wurde. Verbindung E von Beispiel 21 (304 mg, 0,59 mmol) wurde bei –78°C zugegeben, und die Umsetzung wurde dann für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2 : 1 chromatographiert, um ein Gemisch der Verbindungen A und B zu liefern.
  • C. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • D. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindungen A und B in 6 ml 95% Ethanol wurden 6 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben und für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und 80 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 22% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 78% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um Verbindung C, die Titelverbindung von Beispiel 37 (73 mg, 19% für zwei Stufen), als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 102–109°C (amorph), Rf = 0,32 (Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol).
  • Die HPLC Säule wurde mit denselben Lösungsmitteln weiter eluiert, um ein Gemisch zu liefern, das auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 100 : 2 chromatographiert wurde, um Verbindung D, die Titelverbindung von Beispiel 38 (27 mg, 7% für zwei Stufen), als hellgelben Feststoff zu ergeben.
    Schmp. 109–116°C (amorph), Rf = 0,32 (Kieselgel, 20 : 1 Dichlormethan/Methanol).
    1H NMR (CDCl3) der Titelverbindung von Beispiel 37: δ 1,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,38–6,51 (m, J = 12,3 Hz, 2H), 6,60–7,98 (m, 15H).
    1H NMR (CDCl3) der Titelverbindung von Beispiel 38: δ 1,74 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 6,72–7,10 (m, J = 16,4 Hz, 2H), 7,17–7,98 (m, 15H).
  • Beispiel 39 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]phenylacetamid
    Figure 00950001
  • A. 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]phenylacetamid
  • Zu einer Lösung von 0,20 g (0,47 mmol) Verbindung G von Beispiel 21 in 15 ml Dichlormethan wurden 0,082 g (0,47 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid und 0,104 g (1,03 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 79% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 21% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von Eisessig auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,033 g (12,5%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 130–134°C.
  • Beispiel 40 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid
    Figure 00960001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid
  • Zu einer Lösung von 0,25 g (0,59 mmol) des Intermediats, das bei der Herstellung von Verbindung A in Beispiel 28 gebildet wurde, in 10 ml Dichlormethan wurden 0,078 g (0,65 mmol) Pivaloylchlorid und 0,131 g (1,30 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 75% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 25% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,036 g (12%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 125–130°C.
  • Beispiel 41 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid
    Figure 00970001
  • A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 0,25 g (0,59 mmol) des Intermediats, das bei der Herstellung von Verbindung A in Beispiel 28 gebildet wurde, in 10 ml Dichlormethan wurden 0,10 g (0,71 mmol) Benzoylchlorid und 0,13 g (1,3 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 68% Lösungsmittel B (90% Methanol, 10% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) und 32% Lösungsmittel A (10% Methanol, 90% Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,075 g (23%) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 132–140°C.
  • Beispiel 42 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 00970002
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung der Verbindung E von Beispiel 21 (300 mg, 0,57 mmol), Tosylmethylisocyanid (112 mg, 0,57 mmol) und Kaliumcarbonat (95 mg, 0,69 mmol) in 4 ml Methanol wurde für zwei Stunden Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Celite® absorbiert und das so erhaltene Pulver wurde auf eine 2,5 × 20 cm Kieselgelsäule geladen. Die Eluierung erfolgte mit je 200 ml eines stufenweise Gradienten von Ethylacetat : Hexan, 50 : 50 zu Ethylacetat in 10% Intervallen. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 96 mg (30%) der Verbindung A als hellgelbes Öl zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Ein Gemisch von Verbindung A (90 mg, 0,16 mmol), 6 N HCl (1,6 ml) und Ethanol (1,6 ml) wurde für 2,5 Stunden Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (75 ml) und gesättigter Ammoniumchloridlösung (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte einen rosa Feststoff. Versuche diesen Feststoff in gesättigter NaHCO3-Lösung zu lösen waren erfolglos, und die so erhaltene Suspension wurde filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Eine Trocknung im Hochvakuum lieferte 30 mg (41%) der Titelverbindung als hellrosa Feststoff.
    Schmp. 212–218°C. (Zers.)
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,32 s, 2H), 8,34 (s, 1H).
  • Andere Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung in Erwägung gezogen werden, schließen die nachstehenden Verbindungen ein:
    • 1. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopropanamid (siehe Beispiel 53);
    • 2. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(1-methylethyl)propanamid (siehe Beispiel 43);
    • 3. N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid;
    • 4. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)propanamid (siehe Beispiel 46);
    • 5. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-5-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 6. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-oxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 7. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-4-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 8. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (siehe Beispiel 47);
    • 9. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[5-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 10. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 11. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 12. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 13. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methylpentyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 14. trans-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 15. cis-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
    • 16. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
    • 17. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-3''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
    • 18. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
    • 19. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1''-biphenyl]-2-sulfonamid (siehe Beispiel 56);
    • 20. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; und
    • 21. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
  • Die vorstehenden Verbindungen entsprechen (durch die Nummer) den nachstehenden Strukturen:
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Beispiel 43 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-(1-methylethyl)-2,2-dimethylpropanamid
    Figure 01050002
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (150 mg; 0,35 mmol), Isopropylamin (0,09 ml; 1,06 mmol), Essigsäure (0,12 ml; 2 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (1 g) in 3,5 ml CH2Cl2 wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur Natriumtriacetoxyborhydrid (225 mg; 1,06 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit 25 ml CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (25 ml) gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung (25 ml). Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte 159 mg (96%) der Titelverbindung dieser Stufe als brauner Feststoff. (Die Titelverbindung enthielt ~30 mol-% Essigsäure.)
    1H NMR (CDCl3): δ 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
  • B. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-(1-methylethyl)-2,2-dimethylpropanamid
  • Pivaloylchlorid (0,022 ml; 0,18 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A)(75 mg; 0,16 mmol) und Triethylamin (0,050 ml; 0,36 mmol) in 2 ml CH2Cl2 gegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 18 stündigem Rühren wurden zusätzliche Mengen an Pivaloylchlorid (0,022 ml; 0,18 mmol) und Triethylamin (0,050 ml; 0,36 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und zur Trockene aufkonzentriert. Das unbehandelte Öl wurde für 18 Stunden in einem Gemisch von 2 ml Methanol (MeOH) und 1 ml 0,5 M K2CO3-Lösung gerührt. Dieses Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 (25 ml) und gesättigter KHSO4-Lösung (25 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 15 cm Kieselgelsäule chromatographiert und wie folgt eluiert: 1 L 5% MeOH/Ethylacetat (EtOAc); 1 L 10% MeOH/EtOAc; 0,5 L 15% MeOH/EtOAc und 0,5 L 20% MeOH/EtOAc. Die reinen, weniger polaren Fraktionen wurden bis zu einem festen Rückstand aufkonzentriert, der aus EtOAc/Hexanen (Hex) umkristallisiert wurde, um 35 mg (40%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen, kristallinen Feststoff zu liefern, Schmp. 205–207°C.
  • Beispiel 44 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-(1-methylethyl)propanamid
    Figure 01070001
  • Die polareren Fraktionen, die von der Chromatographie in Beispiel 43 erhalten wurden, wurden aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 145–155°C. (Zers.).
  • Beispiel 45 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01070002
  • N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
    Figure 01080001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (150 mg; 0,35 mmol), 2,2,2-Trifluorethylamin (0,085 ml; 1,06 mmol), Essigsäure (AcOH) (0,12 ml; 2 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (1 g) in 3,5 ml CH2Cl2 wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur Natriumtriacetoxyborhydrid (225 mg; 1,06 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit 25 ml CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (25 ml) gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung (25 ml). Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte einen hellgelben Rückstand. Dieser Rückstand wurde zwischen Ether (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte 170 mg (96%) der freien Base der Titelverbindung dieses Beispiels als hellgelbes Öl. Die freie Base wurde in Ether gelöst und ~2 ml etherische HCl wurden zugegeben. Der entstehende Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 160 mg (83%) eines weißen Pulvers zu liefern. Eine Menge von 45 mg dieses Pulvers wurde für 18 Std. schnell in Ether gerührt. Eine Filtration und Trocknung lieferte 28 mg des Monohydrochlorids der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver, Schmp. = 145–165°C (Zers.).
  • Beispiel 46 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2,2-dimethylpropanamid
    Figure 01090001
  • Pivaloylchlorid (0,035 ml; 0,25 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung der Monohydrochlorid-Titelverbindung von Beispiel 45 (100 mg; 0,20 mmol) und Triethylamin (0,105 ml; 0,75 mmol) in 2 ml CH2Cl2 gegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und 18 stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc (30 ml) und gesättigter KHSO4-Lösung (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter KHSO4-Lösung (30 ml) gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung (30 ml). Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte einen unbehandelten Rückstand, der auf einer 2,5 × 18 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 40% EtOAc/Hex. als mobiler Phase chromatographiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden zu einem weißen Feststoff aufkonzentriert, der aus EtOAc/Hex. umkristallisiert wurde, um 76 mg (66%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen, kristallinen Feststoff zu liefern, Schmp. 146–147°C.
    Analyse berechn. für C28H29F3N4O5S:
    C 56,94; H 4,95; N 9,49;
    Gefunden: C 56,88; H 4,89; N 9,32.
  • Beispiel 47 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01100001
  • A. 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzolacetonitril
  • Zu einer siedenden Lösung von 2-[4-Brom-3-(brommethyl)phenyl]oxazol (3,17 g, 10 mmol, hergestellt wie in Stufe (C) von Beispiel 21 beschrieben) in 10 ml 95% EtOH wurde KCN (1,04 g, 16 mmol) in 2,5 ml H2O in Portionen durch den Rückflusskühler zugegeben. Das Gemisch wurde für 45 min Rückfluss erhitzt and aufkonzentriert. 100 ml EtOAc wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 3 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (2,11 g, 80%) als weißen Feststoff zu liefern.
  • B. 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzolessigsäure
  • Die Titelverbindung von Stufe (A) (500 mg, 1,9 mmol) wurde in eine Lösung von 2 g KOH in 10 ml 95% Ethanol (EtOH) gegeben. Die Umsetzung wurde für 1,5 h Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit wässr. NaHSO4 auf pH < 4 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe als weißen Feststoff zu liefern.
  • C. 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzolacetylchlorid
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (B) und 0,048 ml Dimethylformamid (DMF) in 19 ml CH2Cl2 wurde Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 2,38 ml, 4,75 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Gummi zu ergeben.
  • D. 2-[4-Brom-3-(2-oxazolylmethyl)phenyl]oxazol
  • Ein Gemisch der Titelverbindung von Stufe (C), 1H-1,2,3-Triazol (144 mg, 2,1 mmol) und K2CO3 (1,3 g, 9,5 mmol) in 3,8 ml Sulfolan wurde für 3 Std. auf 140° erhitzt. Nach Abkühlen wurden 30 ml H2O zugegeben, und das Gemisch wurde mit EtOAc/Hexan 1 : 1 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 3 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (256 mg, 44% für drei Stufen) zu liefern.
  • E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 2-Boron-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid (472 mg, 1,3 mmol, hergestellt wie in Stufe (B) von Beispiel 1 beschrieben), der Titelverbindung der Stufe (D) dieses Beispiels (250 mg, 0,82 mmol) in 8 ml Toluol und 6,4 ml 95% EtOH wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (95 mg, 0,082 mmol) gegeben, gefolgt von 4,8 ml 2 M wässr. Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Std. auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml EtOAc verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml H2O und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 2 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (47 mg, 10%) als farblosen Gummi zu liefern. Rf = 0,17, Kieselgel, 1 : 2 Hexan/EtOAc.
  • F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (E) (46 mg, 0,081 mmol) in 3 ml 95% EtOH wurden 3 ml 6 N wässr. HCl gegeben und für 1 Std. Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann wieder mit wässr. NaHSO4 auf pH 5 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 36% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% Trifluoressigsäure (TFA)) und 64% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (18 mg, 47%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 88–95°C (amorph).
  • Beispiel 48 2'-(Cyanomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01120001
  • A. 2'-(Cyanomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 2-Boron-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid (522 mg, 1,36 mmol, hergestellt wie in Stufe (B) von Beispiel 1 beschrieben), 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzolacetonitril (275 mg, 1,05 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 47 beschrieben) in 10 ml Toluol und 8 ml 95% EtOH wurde unter Argon Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (121 mg, 0,105 mmol) gegeben, gefolgt von 6 ml 2 M wässr. Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Std. auf 75°C erhitzt, abgekühlt und mit 50 ml EtOAc verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml H2O und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 4 : 5 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (235 mg, 43%) als farblosen Gummi zu liefern. Rf = 0,43, Kieselgel, 2 : 5 Hexan/EtOAC.
  • B. 2'-(Cyanomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (A) (230 mg, 0,44 mmol) in 4,4 ml CH3CN wurde bei 0°C Trimethylsilylchlorid (Me3SiCl, 287 mg, 2,64 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (396 mg, 2,64 mmol). Die Umsetzung wurde für 2,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml H2O und 50 ml EtOAc wurden zugegeben. Die organische Phase wurde mit 5 ml gesätt. Na2S2O3 und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 39% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 61% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (58 mg, 43%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 103–110°C (amorph).
  • Beispiel 49 N-(1,1-Dimethylethyl)-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid
    Figure 01130001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-methoxyethenyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (1,22 g, 3,56 mmol) in 18 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bei –78°C Lithiumdiisopropylamid (LDA)/THF (1,5 M in Cyclohexan, 2,73 ml, 4,09 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und für 20 min gerührt. Es wurde dann auf –78°C abgekühlt, und N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (910 mg, 1,78 mmol, hergestellt wie in Stufe (E) von Beispiel 21 beschrieben) in 5 ml THF wurde tropfenweise zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt, und die Umsetzung wurde für 1 Stunde und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 30 ml gesätt. NH4Cl wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 5 : 7 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (873 mg, 91%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(formylmethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (A) (870 mg, 1,61 mmol) in 20 ml Dioxan wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonat (TsOH) in 5 ml H2O gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Std. Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurden 100 ml EtOAc zugegeben, und die organische Phase wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 1,5 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (535 mg, 63%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • C. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-essigsäure
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (B) (300 mg, 0,57 mmol) und H2NSO3H (111 mg, 1,14 mmol) in 11,4 ml THF wurde bei 0°C eine eiskalte Lösung von NaClO2 (103 mg, 1,14 mmol) in 11,4 ml H2O gegeben. Das Gemisch wurde für 2 min bei 0°C gerührt. 60 ml CH2Cl2 wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe zu liefern, die relativ rein war und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • D. N-(1,1-Dimethylethyl)-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (C) (85 mg, 0,16 mmol) und 0,004 ml DMF in 1,6 ml CH2Cl2 wurde Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 0,20 ml, 0,40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden 2 ml CH2Cl2 und tert-Butylamin (t-BuNH2, 69 mg, 0,94 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 2 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (45 mg, 48%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • E. N-(1,1-Dimethylethyl)-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung der Stufe (D) (45 mg, 0,075 mmol) in 3 ml CH3CN wurde Me3SiCl (41 mg, 0,38 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (57 mg, 0,38 mmol). Das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (32 mg, 0,3 mmol) und NaI (46 mg, 0,3 mmol) wurden auf zweimal nach Rühren für 30 min und 1 Std. zugegeben. 3 ml H2O und 30 ml EtOAc wurden zugegeben. Die organische Phase wurde mit gesätt. Na2S2O3, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 33% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 67% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (23 mg, 60%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 117–123°C (amorph).
  • Beispiel 50 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-N,N-dimethyl-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid
    Figure 01150001
  • A. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-N,N-dimethyl-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid
  • Zu 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-essigsäure (90 mg, 0,17 mmol, hergestellt wie in Stufe (C) von Beispiel 49 beschrieben) und 0,008 ml DMF in 3,3 ml CH2Cl2 wurde Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 0,21 ml, 0,42 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden 3,3 ml THF und 1 ml 40% wässriges Dimethylamin gegeben. Die Umsetzung wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. 30 ml EtOAc wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit H2O Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von EtOAc chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (77 mg, 82%) als farblosen Gummi zu liefern.
  • B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-N,N-dimethyl-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (77 mg, 0,135 mmol) in 4,5 ml CH3CN wurde Me3SiCl (74 mg, 0,68 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (101 mg, 0,68 mmol). Das Gemisch wurde für 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (60 mg, 0,54 mmol) und NaI (82 mg, 0,54 mmol) wurden in zwei Portionen zugegeben, und das Gemisch wurde für zusätzlich 1,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 5 ml H2O und 50 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde mit gesätt. Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 43% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 57% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (40 mg, 62%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 89–96°C (amorph).
  • Beispiel 51 N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
    Figure 01170001
  • A. 2'-[(Cyclopropylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs von N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (300 mg; 0,71 mmol, hergestellt in Stufe (F) von Beispiel 21), Cyclopropylamin (0,15 ml; 2,12 mmol), AcOH (0,24 ml; 4 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (2 g) in 7 ml CH2Cl2 wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur Natriumtriacetoxyborhydrid (450 mg; 2,12 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit 25 ml CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Eine Trocknung (MgSO4/Na2SO4) und Konzentration lieferte einen Rückstand, der auf einer 2,5 × 15 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1000 ml 2,5% MeOH/CH2Cl2 und 500 ml 5% MeOH/CH2Cl2 als mobiler Phase chromatographiert wurde. Eine Konzentration der reinen Fraktionen lieferte 83 mg (25%) der Titelverbindung dieser Stufe als weißes Pulver.
  • B. N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
  • Isobutyrylchlorid (0,022 ml; 0,21 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (78 mg; 0,17 mmol) und Triethylamin (0,060 ml; 0,42 mmol) in 1,5 ml CH2Cl2 gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc (25 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter KHSO4 (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. 1H NMR des unbehandelten Rückstands indizierte das Vorliegen eines "bis-acylierten Materials", das durch die Acylierung des Sulfonamids erhalten wurde. Das "bis-acylierte" Material zerfiel bei der Behandlung mit Kieselgel zu dem gewünschten Produkt. Der Großteil des Rückstands wurde auf eine 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule geladen, die mit EtOAc : Hex. 6 : 4 gepackt war. Nach 1 Stunde wurde die Säule mit 1000 ml EtOAc : Hex. 6 : 4, 500 ml EtOAc : Hex. 8 : 2 und 500 ml EtOAc eluiert. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu liefern, das mit Hexan verrieben wurde, um 28 mg (31%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu ergeben.
    Schmp. 110–120°C.
  • Beispiel 52 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01180001
  • Eine Suspension von 71 mg N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (wie in Stufe (A) von Beispiel 43 hergestellt) wurde in ~3 ml EtOAc auf Rückflusskochen erhitzt. MeOH wurde, tropfenweise zugegeben, bis eine vollständige Lösung erfolgte. Hexan wurde zu dem heißen Gemisch zugegeben, bis eine leichte Trübung einsetzte. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Stehen lassen für mehrere Stunden wurden die Kristalle filtriert und getrocknet, um 39 mg (55%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen, kristallinen Feststoff zu liefern.
    Schmp. 225–228°C (färbte sich dunkel bei 200°C)
  • Beispiel 53 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopropancarboxamid
    Figure 01190001
  • Cyclopropionylchlorid (0,025 ml; 0,263 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl)-2-sulfonamid-monohydrochlorid (100 mg; 0,21 mmol, wie in Stufe (A) von Beispiel 28 hergestellt) und Triethylamin (0,090 ml; 0,63 mmol) in 1 ml CH2Cl2 gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem KHSO4 (20 ml), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 12 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von EtOAc : Hex. 4 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 88 mg eines bis-acylierten Materials (wie in Beispiel 51 gezeigt) als Öl zu liefern. Das Öl wurde in MeOH (2 ml) gelöst und 0,5 M Na2CO3 wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter KHSO4-Lösung angesäuert und mit EtOAc (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von EtOAc als mobiler Phase chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 33 mg (31%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 92–102°C.
    (Anmerkung: Diese Verbindung liegt in einer CDCl3 Lösung bei Raumtemperatur als ~3 : 1 Gemisch von Rotameren vor.)
  • Beispiel 54 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[methyl(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-trifluoracetat (1 : 1)
    Figure 01200001
  • Natriumcyanoborhydrid (51 mg; 0,76 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid (138 mg; 0,254 mmol wie in Beispiel 45 hergestellt) und einer 37% Formaldehydlösung (0,21 ml; 2,54 mmol) in 1,2 ml Acetonitril gegeben. Eine heftige und exotherme Gasentwicklung wurde beobachtet. Nachdem die Umsetzung wieder auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 25 μl AcOH zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Nach Verteilung des Reaktionsgemischs zwischen EtOAc (30 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) wurde die wässrige Phase mit EtOAc (15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 15 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von EtOAc : Hex. 3 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Die reinsten Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 88 mg eines teilweise gereinigten Materials zu liefern.
  • Eine zweite Chromatographie auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von EtOAc : Hex. 1 : 1 als mobiler Phase lieferte eine geringe Reinigung. Die reinsten Fraktionen wurden aufkonzentriert, und der Rückstand wurde einer präparativen HPLC zugeführt (Flußrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule, unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 69% MeOH/H2O + 0,1% TFA bis 85% MeOH/H2O + 0,1% TFA in 2% Inkrementen bei 5 min Intervallen). Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert und lyophilisiert, um 41 mg (25%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 49–60°C.
  • Beispiel 55 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3,3,3-trifluor-N-methylpropanamid
    Figure 01210001
  • 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimid Hydrochlorid (EDC, 50 mg; 0,26 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid (100 mg; 0,21 mmol, wie in Stufe (A) von Beispiel 28 hergestellt), N-Methylmorpholin (0,80 ml; 0,73 mmol), 3,3,3-Trifluorpropionsäure (33 mg; 0,26 mmol) und Hydroxybenzotriazol (HOBT, 40 mg; 0,26 mmol) in DMF gegeben. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur zwischen EtOAc (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter KHSO4 (2 × 30 ml), Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 12 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1000 ml EtOAc : Hex. 3 : 1 und 500 ml EtOAc als mobiler Phase chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 49 mg (43%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 85–100°C.
    (Notiz: Diese Verbindung liegt bei Raumtemperatur als ein ~2 : 1 Gemisch von Rotameren in einer CD3OD Lösung vor.)
  • Beispiel 56 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01220001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 5 äquiv. 2-Methyl-1-propanol (102 mg, 0,275 mmol) in 2 ml trockenem DMF wurden bei Raumtemperatur 2,5 äquiv. 60% Natriumhydrid (27,5 mg, 1,375 mmol) unter Argonatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 Std. gerührt, und dann wurde eine Lösung von 2'-(Brommethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (160 mg, 0,275 mmol, wie in Stufe (B) von Beispiel 57 hergestellt) in 0,5 ml DMF zugegeben. Tetrabutylammoniumiodid (3,7 mg, 0,1 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit 8 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit 5% Lithiumchlorid (2 × 20 ml), Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohmaterial wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit 40% Ethylacetat/Hexan eluiert, um 24 mg (15%) der Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl zu ergeben. Die Umsetzung wurde mit 100 mg 2'-(Brommethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid wiederholt, um 18 mg (18%) der Titelverbindung dieser Stufe zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (42 mg, 0,074 mmol) in 0,4 ml Ethanol und 0,4 ml 6 N HCl wurde für 2,5 Std. auf Rückflusskochen (Bad 100 °C) erhitzt Die Umsetzung wurde zur Trockene aufkonzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit Ethylacetat eluiert, um 12 mg Produkt als farbloses Öl zu ergeben. Der ölige Rückstand wurde aus Dioxan lyophilisiert, um 10 mg (30%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 86 bis 98°C.
  • Beispiel 57 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(2-methylpropyl)sulfonyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01230001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung des Aldehyds N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (204 mg, 0,4 mmol, wie in Stufe (E) von Beispiel 21 hergestellt) in 8 ml Methanol wurden bei 0°C unter Argonatmosphäre 1,1 äquiv. Natriumborhydrid (19 mg, 0,5 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 2,5 Std. bei 0°C gerührt, und 2 ml einer gesättigten Natriumhydrogensulfatlösung wurden zugegeben. Nach Rühren für 20 min wurde 1 N Natriumhydroxid (20 ml) zugegeben, und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden verdampft, um 195 mg (95%) des reinen Alkohols der Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl zu ergeben.
  • B. 2'-(Brommethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (190 mg, 0,37 mmol) in 4 ml trockenem DMF wurden bei 0°C unter Argonatmosphäre 1,5 äquiv. Tetrabromkohlenstoff (182 mg, 0,548 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Triphenylphosphin (144 mg, 0,548). Die Umsetzung wurde für 2,5 Std. bei 0°C gerührt, mit 20 ml gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit 5% Lithiumchlorid (2 × 20 ml), Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert, um 165 mg (78%) der Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl zu ergeben, die sich beim Stehen lassen verfestigte.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[[(2-methylpropyl)thio]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von 5 äquiv. 2-Methyl-1-propanthiol (125 mg, 1,39 mmol) in 1 ml trockenem DMF wurden bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 2,5 äquiv. 60% Natriumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 Std. gerührt, und dann wurde eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (B) (160 mg, 0,278 mmol) in 1 ml DMF zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Std. gerührt, mit 15 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit 5% Lithiumchlorid (2 × 30 ml), Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohmaterial wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit 40% Ethylacetat/Hexan eluiert, um 118 mg (68%) der Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl zu ergeben.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[[(2-methylpropyl)sulfonyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (C) (110 mg, 0,188) in 1 ml Methanol wurde bei 0°C eine wässrige Aufschlämmung von Oxon (347 mg, 0,564 mmol) während 10 min zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Die Umsetzung wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 8 ml) extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösungsmittels ergab 112 mg (98%) der Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl.
  • E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(2-methylpropyl)sulfonyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (D) (110 mg, 0,18 mmol) in 1,75 ml Ethanol und 1,75 ml 6 N HCl wurde für 2,5 Std. auf Rückflusskochen erhitzt (Bad 100°C). Die Umsetzung wurde zur Trockene aufkonzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit Ethylacetat eluiert, um 40 mg des Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Der ölige Rückstand wurde aus Dioxan lyophilisiert, um 36 mg (38%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 82 bis 95°C.
  • Beispiel 58 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-4-fluor-N-methylbenzamid
    Figure 01250001
  • Zu 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid (100 mg, 0,21 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) und 4-Fluorbenzoesäure (29,5 mg, 0,21 mmol) in 0,3 ml CH2Cl2 wurden Triethylamin (43 mg, 0,42 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (31,6 mg, 0,23 mmol) gegeben, gefolgt von 1,3-Diisopropylcarbodiimid (29,3 mg, 0,23 mmol). Die Umsetzung wurde für 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 31% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 69% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (60 mg, 51%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 125–135°C (amorph).
  • Beispiel 59 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2-dimethylpropanamid
    Figure 01260001
  • Zu einer Lösung von 0,12 g (0,29 mmol) 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) in 5 ml CH2Cl2 wurden 0,037 g (0,348 mmol) Isobutyrylchlorid und 0,065 g (0,638 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann für 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 68% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 32% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,052 g (35%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 105–115°C.
  • Beispiel 60 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-fluor-N-methylbenzamid
    Figure 01270001
  • Zu 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid (25 mg, 0,053 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) wurde Triethylamin (13,3 mg, 0,13 mmol) gegeben, gefolgt von 2-Fluorbenzoylchlorid (8,3 mg, 0,053 mmol). Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 29% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 71% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (20 mg, 68%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 127–137°C (amorph).
  • Beispiel 61 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3-fluor-N-methylbenzamid
    Figure 01270002
  • Zu 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid (25 mg, 0,053 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) wurde Triethylamin (13,3 mg, 0,13 mmol) gegeben, gefolgt von 3- Fluorbenzoylchlorid (8,3 mg, 0,053 mmol). Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 29% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 71% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (18 mg, 61%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 125–135°C (amorph).
  • Beispiel 62 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[methyl(2-methylpropyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01280001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs von N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (100 mg; 0,24 mmol; wie in Stufe (F) von Beispiel 21 hergestellt), Isobutylmethylamin (0,087 ml; 0,71 mmol), AcOH (0,08 ml; 1,34 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (670 mg) in 2 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (150 mg; 0,71 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde zwischen EtOAc (40 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, gefolgt von Kochsalzlösung (20 ml). Eine Trocknung (Na2SO4) und Konzentration lieferte einen Rückstand, der auf einer 2,5 × 12 cm Kieselgelsäule unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 300 ml CH2Cl2 bis 5% MeH/CH2Cl2 in 1% Inkrementen chromatographiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 88 mg der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 90–100°C. (Schäumte bei 60°C).
  • Beispiel 63 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid
    Figure 01290001
  • Zu 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (24,1 mg, 0,055 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) und 4-Chlorbenzoesäure (7,8 mg, 0,05 mmol) in 0,5 ml CH2Cl2 wurde 4-Dimethylaminopyridin (6,7 mg, 0,055 mmol) gegeben, gefolgt von 1,3-Diisopropylcarbodiimid (6,9 mg, 0,055 mmol). Die Umsetzung wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst, mit wässr. NaHCO3 auf pH > 8 neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit NaHSO4 auf pH < 5 angesäuert und filtriert, um die Titelverbindung dieses Beispiels (18 mg, 62%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 122–132°C (amorph).
  • Beispiel 64 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[ethyl(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01290002
  • Natriumcyanoborhydrid (13 mg; 0,20 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid (55 mg; 0,10 mmol, hergestellt wie in Beispiel 45), 100 mg 3 Å Molekularsiebe und Acetaldehyd (0,10 ml; 1,80 mmol) in 1 ml Methanol gegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch einen Nylon Spritzenfilter filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) verteilt, die wässrige Phase wurde mit EtOAc (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 6 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von EtOAc : Hex. 1 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden zu einem Öl aufkonzentriert, das in ~0,2 ml MeOH gelöst wurde. Wasser (3 ml) wurde zugegeben, und das trübe Gemisch wurde eingefroren. Eine Gefriertrocknung lieferte 24 mg (49%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff, Schmp. 55–65°C.
  • Beispiel 65 2-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid
    Figure 01300001
  • Zu einer Lösung von 0,12 g (0,29 mmol) 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) in 5 ml CH2Cl2 wurden 0,061 g (0,348 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid und 0,065 g (0,638 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann für 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 72% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 28% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,043 g (26%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 125–135°C.
  • Beispiel 66 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzolacetamid
    Figure 01310001
  • Zu N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (30 mg, 0,068 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) und Benzolessigsäure (8,5 mg, 0,062 mmol) in 0,6 ml CH2Cl2 wurde 1,3-Diisopropylcarbodiimid (8,6 mg, 0,068 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 5,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 25% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 75% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (21 mg, 61%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 114–122°C (amorph).
  • Beispiel 67 2,4-Dichlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid
    Figure 01320001
  • Zu N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (30 mg, 0,068 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) und 2,4-Dichlorbenzoesäure (13,1 mg, 0,068 mmol) in 0,68 ml CH2Cl2 wurde 1,3-Diisopropylcarbodiimid (9,5 mg, 0,075 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 20% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 80% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (20 mg, 48%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 134–142°C (amorph).
  • Beispiel 68 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylphenylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-trifluoracetat (1 : 1)
    Figure 01320002
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (42 mg; 0,10 mmol), N-Methylanilin (0,033 ml; 0,30 mmol), AcOH (0,04 ml; 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (350 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (65 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch ein Nylonfilter filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (10 ml) rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 12 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 L EtOAc : Hex. 1 : 1 und 1 L EtOAc : Hex. 3 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinen Fraktionen und Umwandlung der freien Base zum HCl-Salz ergab ein Material von ungenügender Reinheit. Das Material wurde einer präparativen HPLC (Flussrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule, unter Verwendung eines isokratischen Systems von 78% MeOH/H2O + 0,1% TFA) zugeführt. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert und lyophilisiert, um 27 mg (43%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 85–90°C.
  • Beispiel 69 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3,4-difluor-N-methylbenzamid
    Figure 01330001
  • Zu N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (30 mg, 0,068 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) und 3,4-Difluorbenzoesäure (10,8 mg, 0,068 mmol) in 0,68 ml CH2Cl2 und 0,1 ml DMF wurde 1,3-Diisopropylcarbodiimid (9,5 mg, 0,075 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 19% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 81% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (22 mg, 56%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 122–128°C (amorph).
  • Beispiel 70 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,α,α-trimethylbenzolacetamid
    Figure 01340001
  • Zu α,α-Dimethylbenzolessigsäure (16,4 mg, 0,1 mmol) und 0,003 ml DMF in 1 ml CH2Cl2 wurde Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 0,125 ml, 0,25 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. und 15 min bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Das Gemisch, das α,α-Dimethylbenzolacetylchlorid enthielt, wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst und auf 0°C abgekühlt, und N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (33 mg, 0,075 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) und Triethylamin (23 mg, 0,225 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 40 min bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 18% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 82% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (20 mg, 46%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 130–138°C (amorph).
  • Beispiel 71 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(phenylmethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01350001
  • Natriumcyanoborhydrid (13 mg; 0,20 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch der Titelverbindung von Beispiel 45 (55 mg; 0,10 mmol), 100 mg 3 Å Molekularsiebe und Benzaldehyd (0,05 ml; 0,5 mmol) in 1 ml Methanol gegeben. Nach Rühren für 18 Std. wurden zusätzliches Benzaldehyd (0,25 ml; 2,5 mmol), Natriumcyanoborhydrid (95 mg; 1,25 mmol) und AcOH (0,05 ml) zugegeben. Nach 60 Std. wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung : Wasser 1 : 1 (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte ein gelbes Öl, das auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von EtOAc : Hex. 1 : 1 als mobiler Phase chromatographiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden zu einem Öl aufkonzentriert, das in ~0,2 ml MeOH gelöst wurde. Wasser (3 ml) wurde zugegeben, und das trübe Gemisch wurde eingefroren. Eine Gefriertrocknung lieferte 34 mg (57%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff, Schmp. 50–60°C.
  • Beispiel 72 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01360001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(1-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung von Isopropanol (0,104 g, 1,73 mmol) in 2 ml DMF wurde NaH (50% Suspension in Mineralöl, 0,033 g, 0,69 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 min unter Argon gerührt. Die Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (0,2 g, 0,346 mmol) in 1 ml DMF wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 50 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan : EtOAc 1 : 1 chromatographiert, um 0,019 g (10%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (0,018 g, 0,032 mmol) in 2,5 ml 95% EtOH wurden 2,5 ml 6 N wässr. HCl gegeben und für 1 Std. Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann aufkonzentriert und mit 15 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 15 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,015 g eines farblosen Gummis zu liefern. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 75% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 25% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,006 g (40%) der Titelverbindung dieses Beispiels zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,01 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,38 (ABq, J = 16,8, 11,2 Hz, 2H), 7,25–8,17 (m, 9H).
  • Beispiel 73 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzolpropanamid
    Figure 01370001
  • Zu N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (30 mg, 0,068 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) und Hydrozimtsäure (10,3 mg, 0,068 mmol) in 0,68 ml CH2Cl2 und 0,08 ml DMF wurde 1,3-Diisopropylcarbodiimid (9,5 mg, 0,075 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 20% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 80% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (18 mg, 46%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 110–117°C (amorph).
  • Beispiel 74 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01380001
  • A. 3,3-Dimethyl-2-pyrrolidinon
  • In einen Kolben, der 3,3-Dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-Dimethylethylester-Hydrochlorid (0,5 g, 2,34 mmol, hergestellt wie in J. Chem. Res. (Synopsis), 414–415 (1993) beschrieben) enthielt, wurde 1 N HCl in Ether (15 ml) gegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand im Vakkum getrocknet, um 0,26 g (98%) der Titelverbindung dieser Stufe als hellgelben Gummi zu liefern, der sich beim Stehen lassen verfestigte.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (0,035 g, 0,31 mmol) in 2 ml DMF wurde NaH (50% Suspension in Mineralöl, 0,015 g, 0,31 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (0,121 g, 0,21 mmol) in 2 ml DMF wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 50 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan : EtOAc 1 : 1 chromatographiert, um 0,072 g (56%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (B) (0,072 g, 0,118 mmol) in 2 ml Acetonitril wurden Chlortrimethylsilan (0,1 g, 0,92 mmol) und Natriumiodid (0,138 g, 0,92 mmol) gegeben und das Gemisch für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Portionen Chlortrimethylsilan (0,01 g, 0,092 mmol) und Natriumiodid (0,014 g, 0,092 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch für zusätzlich 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit 15 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 15 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 71% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 29% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,019 g (51%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. > 200°C (Zers.).
  • Beispiel 75 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(4-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
    Figure 01390001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (42 mg; 0,10 mmol), N-Methyl-p-anisidin (42 mg; 0,30 mmol), AcOH (0,04 ml; 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (350 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (65 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 L EtOAc : Hex. 1 : 1 und 1 L EtOAc : Hex. 3 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinsten Fraktionen ergab ein Material von ungenügender Reinheit. Das Material wurde einer präparativer HPLC (Flussrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule, unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 60% MeOH/H2O + 0,1% TFA bis 68% MeOH/H2O + 0,1% TFA in 2% Inkrementen bei 5 Minutenintervallen) zugeführt. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert und in ~1 ml MeOH gelöst. 1 N HCl (0,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 2 ml Wasser. Das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 38 mg (66%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 125–135°C.
  • Beispiel 76 2'-((3,3-Difluor-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
    Figure 01400001
  • A. 3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-Dimethylethylester
  • Boc-anhydrid (BOC = tert-Butoxycarbonyl) (5,31 g; 24,33 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3-Pyrrolidinol (2,12 g; 24,33 mmol) und Triethylamin (4,3 ml; 31 mmol) in 100 ml Methanol gegeben. Eine leichte exothermie wurde beobachtet. Nach Rühren für 18 Std. bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakkum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 ml) und gesättigter KHSO4-Lösung (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter KHSO4-Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte 4,45 g (98%) der Titelverbindung dieser Stufe als hellgelbes Öl.
  • B. 3-Oxo-1-pyrrrolidincarbonsäure-1,1-Dimethylethylester
  • Dimethylsulfoxid (DMSO; 1,56 ml; 22 mmol) wurde bei ~60°C während 15 Minuten zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,97 ml; 11 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) gegeben. Nach 15 minütigem Rühren bei ~60°C wurde die Titelverbindung von Stufe (A) (1,87 g; 10 mmol) als Lösung in CH2Cl2 (20 ml) während 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach 15 minütigem Rühren bei ~60°C wurde Diisopropylethylamin (8,75 ml; 50 mmol) während 5 Minuten zugegeben. Nach 15 minütigem Rühren bei ~60°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und wurde mit gesättigter KHSO4-Lösung (2 × 100 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte 1,87 g (99%) der Titelverbindung dieser Stufe als hellgelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,49 (s, 9H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H).
  • C. 3,3-Difluor-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-Dimethylethylester
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (B) (0,74 g; 4 mmol) in 1 ml Toluol wurde bei 0°C zu einer Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,53 ml; 4 mmol) in 1 ml Toluol gegeben. Nach 1 Std. Rühren bei 0°C und 20 Std. bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Eis geschüttet. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde das wässrige Gemisch mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3 Lösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von Hex. : EtOAc 9 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert, um 0,47 g (58%) der Titelverbindung dieser Stufe als hellgelbe Flüssigkeit zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,47 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (m, 2H).
  • D. 3,3-Difluorpyrrolidin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (C) (0,42 g; 2 mmol) in 5 ml EtOAc wurde bei 0°C zu einer gesättigten Lösung HCl (g) in EtOAc (15 ml) gegeben. Nach 2 Std. Rühren bei 0°C, wurde das Reaktionsgemisch mit N2 gespült. Eine Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte 301 mg (99% +; Restlösemittel vorhanden) der Titelverbindung dieser Stufe als fastweißen Feststoff.
    1H NMR (CD3OD): δ 2,57 (m, 2H), 3,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 14 Hz, 2H).
    13C NMR (CD3OD): δ 34,1 (t, JC-CF2 = 25 Hz), 45,2, 51,7 (t, JC-CF2 = 35 Hz), 128,8 (t, JC-F = 248 Hz).
  • E. 2'-[(3,3-Difluor-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (55 mg; 0,13 mmol), der Titelverbindung der Stufe (C) dieses Beispiels (57 mg; 0,40 mmol), AcOH (0,054 ml) und 3 Å Molekularsiebe (500 mg) in 1,2 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (87 mg; 0,40 mmol) zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 L EtOAc : Hex. 1 : 1 und 1 L EtOAc : Hex. 3 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinsten Fraktionen ergab ein Material von ungenügender Reinheit. Das Material wurde einer präparativer HPLC (Flussrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule, unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 44% MeOH/H2O + 0,1% TFA bis 56% MeOH/H2O + 0,1% TFA in 2% Inkrementen bei 5 Minutenintervallen) zugeführt. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert und in ~0,5 ml MeOH gelöst. 1 N HCl (0,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 5 ml Wasser. Das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 48 mg (66%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 105–120°C.
  • Beispiele 77 bis 139
  • Die Verbindungen der Beispiele 77 bis 139 weisen die nachstehende Struktur auf, wobei R* jener Rest ist, der in der nachstehenden Tabelle I gezeigt wird.
  • Figure 01420001
  • Diese Verbindungen wurden wie folgt automatisiert hergestellt. Zu einem Fläschchen, das eine Säure R*-COOH (0,075 mmol) enthielt, wurde eine Lösung von 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (32,9 mg, 0,075 mmol), hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben, in 0,34 ml CH2Cl2 und 0,09 ml DMF gegeben, gefolgt von einer Lösung von 1,3-Diisopropylcarbodiimid (0,28 N, 0,320 ml, 0,09 mmol) in CH2Cl2. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Minuten an einem Vortex Mixer verwirbelt und bei Raumtemperatur für 24 Std. stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann auf 1,5 g eines Starken-Anionen-Austauscher ("SAX", quartäres Amin) Harzes geladen und mit 20 ml CH2Cl2 und dann 10 ml 3% TFA in CH2Cl2 eluiert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • TABELLE I
    Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • ΔHPLC Bedingungen
    • Säule: YMC S3 ODS 4,6 × 50 mm
    • Gradientenelution von 0–100% B innerhalb 8 min und halten bei 100% B für 3 min.
    • Flussrate: 2,5 ml/min
    • A: 10% MeOH-90% Wasser-0,2% H3PO4
    • B: 90% MeOH-10% Wasser-0,2% H3PO4
    • Detektionswellenlänge: 254 nm
  • Beispiel 140 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[hydroxy-(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01530001
  • A. 5-Phenyloxazol
  • Ein Gemisch von Tosylmethylisocyanid (5,86 g, 30 mmol), Benzaldehyd (3,18 g, 30 mmol) und K2CO3 (6,22 g, 45 mmol) in 60 ml MeOH wurde für 2 Std. Rückfluss erhitzt und aufkonzentriert. 250 ml EtOAc wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 15 : 1 Hexan/EtOAc chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (2,5 g, 57%) als weißen Feststoff zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[hydroxy-(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (A) (324 mg, 2,23 mmol) in 9 ml THF und 4,5 ml Et2O wurde bei –78°C n-BuLi (2 M in Pentan, 1,23 ml, 2,46 mmol) gegeben. Nach Rühren für 30 min bei –78°C wurde eine Lösung der Titelverbindung der Stufe (E) von Beispiel 21 (760 mg, 1,49 mmol) in 3 ml THF tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesätt. NH4Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 1,5 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (540 mg, 55%) als Gummi zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[hydroxy-(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (B) (200 mg, 0,305 mmol) in 10,2 ml CH3CN wurde Me3SiCl (199 mg, 1,83 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (274 mg, 1,83 mmol). Das Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (199 mg, 1,83 mmol) und NaI (274 mg, 1,83 mmol) wurden in drei Portionen zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 5,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde zu 5 ml H2O und 50 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde mit gesätt. Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 27% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 73% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (65 mg, 37%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 125–135°C (amorph).
  • Beispiel 141 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01550001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(phenoxythioxo)oxy](5-phenyl-2-oxazolyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 140 (92 mg, 0,14 mmol) in 1,4 ml CH3CN wurde Phenylchlorthionoformiat (169 mg, 0,98 mmol) gegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (137 mg, 1,12 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 20 ml EtOAc wurden zugegeben; und das Gemisch wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 1,5 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Das gesamte Material, das als Titelverbindung von Stufe (A) erhalten wurde, Tributylzinnhydrid (114 mg, 0,39 mmol) und 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) (8 mg) in 3 ml Toluol wurde für 3 Std. Rückfluss erhitzt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1,5 Hexan/EtOAc chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (26 mg, 29% für zwei Stufen) als Gummi zu liefern.
  • C. N-3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (B) (26 mg, 0,041 mmol) in 2 ml CH3CN wurde Me3SiCl (26,5 mg, 0,244 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (35 mg, 0,244 mmol). Das Gemisch wurde für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (26,5 mg, 0,244 mmol) und NaI (35 mg, 0,244 mmol) wurden in drei Portionen zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 1,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 2 ml H2O und 25 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde mit gesätt. Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S 10 Säule unter Verwendung von 21% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 79% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (13 mg, 58%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 120–128°C (amorph).
  • Beispiel 142 2'-[[(2,2-Difluor-2-phenylethyl)amino]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
    Figure 01560001
  • A. α,α-Difluorbenzolessigsäureethylester
  • Ein Gemisch von Ethylphenylglyoxalat (α-Oxobenzolessigsäureethylester; 7,12 g; 40 mmol) und Diethylaminoschwefeltrifluorid (5,9 ml; 44 mmol) wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Eis geschüttet, und das Eis schmolz, das so erhaltene Gemisch wurde mit Ether (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 75 ml), und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einer gelben Flüssigkeit aufkonzentriert. Eine Destillation bei 75–80°C; 3–4 mmHg lieferte 6,04 g (75%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblose Flüssigkeit.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 4,28 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,61 (m, 2H).
    13C NMR (CDCl3): δ 13,5, 62,8, 113,1 (t, JC-F = 251 Hz), 125,1, 128,3, 130,7, 132,6 (t, JC-F2 = 25,5 Hz), 163,9 (t, JC-F2 = 35 Hz).
  • B. α,α-Difluorbenzolacetamid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (6,00 g; 30 mmol) in 50 ml EtOH wurde mit wasserfreiem NH3 gesättigt. Eine exotherme Reaktion wurde beobachtet. Nach Rühren des Reaktionsgemisches für 60 Std. bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Substanzen im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wurde in einer minimalen Menge von heißem Ethylacetat aufgenommen. Eine kleine Menge von unlöslichem Material wurde abfiltriert, und Hexan wurde bis zur leichten Trübung zu dem Filtrat gegeben. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Stehen lassen für mehrere Std. wurden die Kristalle filtriert und getrocknet um 4,68 g (91%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen, kristallinen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
    13C NMR (CDCl3): δ 115,1 (t, JC-F = 252 Hz), 125,8, 129,0, 131,4, 133,3 (t, JC-F2 = 25,5 Hz), 167,5 (t, JC-F2 = 25 Hz).
  • C. β,β-Difluorbenzolethanamin
  • Borandimethylsulfid (1,5 ml; 15,4 mmol) wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (B) (1 g; 5,84 mmol) in 6 ml THF tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 18 Std. bei Raumtemperatur und 2 Std. unter Rückflusskochen wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und 3 ml Methanol wurden vorsichtig während 15 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde mit HCl (g) gesättigt, und das trübe Gemisch wurde 6 Std. bei Raumtemperatur, 30 Minuten unter Rückflusskochen und 60 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Substanzen im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ether (50 ml) und 1 N HCl (30 ml) verteilt. Die Etherphase wurde mit 1 N HCl (10 ml) extrahiert, und die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Ether (50 ml) zurückgewaschen. Nach Einstellung des pH auf 8 mit festem NaHCO3 wurde 1 N NaOH (1 ml) zugegeben, und die wässrige Phase wurde mit Ether (50 ml) extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter NaHCO3-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) wurde die Etherphase getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, um 355 mg (39%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblose Flüssigkeit zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 3,17 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 7,47 (m, 5H).
    13C NMR (CDCl3): δ 49,4 (t, JC-F2 = 30,8 Hz), 121,6 (t, JC-F = 242,1 Hz), 125,2, 128,5, 130,0, 135,5 (t, JC-F2 = 26,4 Hz).
  • D. 2'-[[(2,2-Difluor-2-phenylethyl)amino]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (50 mg; 0,12 mmol), der Titelverbindung der Stufe (C) dieses Beispiels (80 mg; 0,50 mmol), AcOH (0,067 ml) und 3 Å Molekularsiebe (500 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (109 mg; 0,50 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 500 ml EtOAc : Hex. 1 : 1 und 500 ml EtOAc : Hex. 3 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinsten Fraktionen ergab ein Material von ungenügender Reinheit. Das Material wurde einer präparativer HPLC (Flussrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 40% MeOH/H2O + 0,1% TFA bis 68% MeOH/H2O + 0,1% TFA in 2% Inkrementen bei 5 Minutenintervallen) zugeführt. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert und in 0,25 ml MeOH gelöst. 1 N HCl (0,25 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 2,5 ml Wasser. Das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 43 mg (60%) der Titelverbindung dieses Beispiels als hellgelben Feststoff zu liefern, Schmp. 122–135°C.
  • Beispiel 143 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
    Figure 01580001
  • A. 2'-(Brommethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (150 mg, 0,26 mmol) in 0,65 ml DMF wurde Imidazol (106 mg, 1,56 mmol) gegeben, gefolgt von K2CO3 (215 mg, 1,56 mmol). Das Gemisch wurde für 3 h bei 40°C gerührt, mit 10 ml H2O verdünnt und mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) in 5,2 ml CH3CN wurde Me3SiCl (169 mg, 1,56 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (231 mg, 1,56 mmol). Das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (169 mg, 1,56 mmol) und NaI (231 mg, 1,56 mmol) wurden in drei Portionen zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 3 ml H2O und 25 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 50% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 50% Lösunsgsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um das Produkt zu liefern, das mit 1,04 ml wässriger 0,5 N HCl behandelt und dann aufkonzentriert wurde, um die Titelverbindung dieses Beispiels (90 mg, 68% für zwei Stufen) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 135–145°C (amorph).
  • Beispiel 144 N-3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-phenoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01600001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(phenoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (100 mg, 0,17 mmol) in 0,27 ml DMF wurde NaH (60% in Mineralöl, 8,3 mg, 0,21 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Zu dem Gemisch wurde Phenol (18 mg, 0,19 mmol) gegeben, und die Umsetzung wurde für 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml H2O wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-phenoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) in 6 ml 95% EtOH wurden 6 ml einer 6 N HCl gegeben. Die Umsetzung wurde für 1,5 h Rückfluss erhitzt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit NaHCO3 auf pH ~5 neutralisiert und mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH 100 : 2 chromatographiert, um die Titelverbindung dieses Beispiel (48 mg, 55% für zwei Stufen) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 91–97°C (amorph).
  • Beispiel 145 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(4-phenyl-1-piperazinyl)methyl][(1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01610001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (42 mg; 0,10 mmol), 1-Phenylpiperazin (46 μl; 0,30 mmol), AcOH (0,04 ml; 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (350 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (65 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 20 Std. bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 200 ml @ CH2Cl2 bis 4% MeOH/CH2Cl2 in 1% Inkrementen chromatogaphiert. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert und in ~0,5 ml MeOH gelöst. Wasser (2,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 44 mg (79%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 123–131°C.
  • Beispiel 146 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(3-phenylpropoxy)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01610002
  • A. 2-Brom-5-(2-oxazolyl)phenol
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 19 (0,52 g, 2,05 mmol) in 15 ml CH2Cl2 wurde bei –78°C BBr3 (1,0 M Lösung in CH2Cl2, 2,45 ml) gegeben, und das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 36 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Eine zusätzliche Portion BBr3 (1,23 ml) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für zusätzlich 24 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 25 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 25 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan : EtOAc 3 : 1 chromatographiert, um 0,48 g (98%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • B. 2-[4-Brom-3-(3-phenylpropoxy)phenyl]oxazol
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (0,42 g, 1,75 mmol) in 5 ml DMF wurden bei 50°C wasserfreies Kaliumcarbonat (0,29 g, 2,09 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (0,52 g, 2,63 mmol) gegeben und für 15 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 25 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 25 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan : EtOAc 3 : 1 chromatographiert, um 0,32 g (51%) der Titelverbindung dieser Stufe als hellgelbes Öl zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(3-phenylpropoxy)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung des Pinakolesters N-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzolsulfonamid (0,377 g, 0,81 mmol) (hergestellt wie in U.S. Patentanmeldung Seriennr. _____ (Anwaltsaktenzeichen Nr. HA689a) beschrieben, eingereicht am 21. Januar 1997 von Polniaszek et al., betitelt "Methods for the Preparation of Biphenyl Isoxazole Sulfonamides", hierin durch die Bezugnahme eingebracht, und in dem nachstehenden Abschnitt "Herstellung eines Pinakolesters") und der Titelverbindung von Stufe (B) (0,29 g, 0,81 mmol) in 15 ml Toluol wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,047 g, 0,04 mmol) gegeben, gefolgt von 7 ml 2 M wässr. Natriumcarbonat und 7 ml 95% EtOH. Das Gemisch wurde für 2 Std. unter Argon Rückfluss erhitzt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 50 ml Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/EtOAc 1 : 1 chromatographiert, um 0,41 g (82%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • Herstellung des Pinakolesters
    Figure 01630001
  • i. 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)benzolsulfonamid
    Figure 01630002
  • Ein 2 L Dreihalskolben, ausgestattet mit einem über Kopf angebrachten mechanischen Rührer, einem 250 ml Zugabetrichter und einer Argonleitung wurde mit 2-Brombenzolsulfonylchlorid (150 g, 587 mmol, im Handel erhältlich) und wasserfreiem Pyridin (150 ml) beladen. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wurde auf –18°C (innere Temperatur) durch ein Eis/Salzbad abgekühlt. Eine Lösung von 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol (69,1 g, 616 mmol, im Handel erhältlich) in wasserfreiem Pyridin (195 ml) wurde unter Rühren innerhalb 1 Stunde durch den Zugabetrichter tropfenweise zugegeben. Die Reaktionstemperatur stieg während der Zugabe nicht über 6°C an. Nach der Zugabe wurde das Eis/Salzbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt, für 1 Stunde gerührt, und dann für 21 Stunden bei 40°C gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ein Gemisch von Eiswasser (3 L) und Celite (37,5 g) geschüttet. Nach Rühren für 20 Minuten wurde es filtriert und mit Wasser (250 ml × 3) gespült. Aktivkohle (45 g) wurde zu dem Filtrat gegeben. Das Gemisch wurde für 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und wurde durch eine Schicht von Celite filtriert. Die Celite-Schicht wurde mit Wasser (500 ml × 3) gespült. Das Filtrat wurde durch tropfenweise Zugabe von kalter HCl (6 N, 750 ml) während 2 Stunden unter heftigem Rühren angesäuert. Ein Produktniederschlag trat auf, und das Gemisch wurde nach der HCl-Zugabe weitere 1 Stunden gerührt.
  • Das Gemisch wurde filtriert, der Feststoff wurde mit kaltem Wasser (750 ml × 4) gespült, und für 3 Tage Saug-getrocknet. Die Titelverbindung dieser Stufe i wurde als gelblich weißer Feststoff (171 g) in 88% Ausbeute erhalten (HPLC Flächenprozent = 97,4%)
    Dünnschichtchromatographie (DC): Rf = 0,47 (Kieselgel von Whatman; Ethylacetat (EtOAc) : Hexane/1 : 1; Visualisierung CAM oder UV)
  • Alternative Herstellung für die Titelverbindung dieser Stufe i
  • Ein 1 L Dreihalskolben wurde unter Argonatmosphäre mit 2-Brombenzolsulfonylchlorid (50 g, 196 mmol) und wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (125 ml) beladen. Die so erhaltene farblose Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und wasserfreies Pyridin (40 ml, 396 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe des 5-Amino-3,4-dimethylisoxazols (24,1 g, 196 mmol) als Feststoff. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde für 21 Stunden auf 55°C erhitzt, um ein Reaktionsrohgemisch zu ergeben, das die Titelverbindung dieser Stufe i enthielt.
  • ii. 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid
  • Ein 1 L Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurde unter Argonatmosphäre mit Kaliumcarbonat (130,5 g, 944 mmol) und wasserfreiem Dimethylformamid (DMF, 286 ml) beladen. Das heterogene Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung von Stufe i (125 g, 378 mmol) wurde als Feststoff zugegeben. Das Gemisch wurde wieder für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methoxyethoxymethylchlorid (MEMCl, 47,5 ml, 415,8 mmol) wurde in 40 Minuten tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 40 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde mittels HPLC überwacht.
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Ethylacetat (400 ml) verdünnt, für 5 Minuten gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat (200 ml × 2) und Hexanen (250 ml × 2) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle (25 g) behandelt, für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Celite-Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml × 3) gespült. Die Ethylacetatphasen wurden vereinigt und mit Na2CO3 (1 M, 500 ml) gewaschen. Ein Niederschlag trat in der wässrigen Phase auf. Dieser wurde durch die Zugabe von Wasser (750 ml) unterdrückt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde mit Wasser (750 ml) und Kochsalzlösung (500 ml × 2) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einer gelblichen halbfesten Masse (157,3 g, 99% Massenbilanz) aufkonzentriert.
  • Der Rückstand wurde in Ethanol (125 ml) gelöst und in einem Gefrierschrank (0°C) für 20 Stunden beiseite gestellt. Eine Kristallisation trat ein. Der Feststoff wurde filtriert und Sauggetrocknet. Die Titelverbindung dieser Stufe ii wurde als gelblich weißer Feststoff (75,65% Ausbeute, HPLC Flächenprozent = 98,2%) erhalten.
    DC: Rf = 0,55 (Kieselgel von Whatman; EtOAc : Hexanen 1 : 1; Sichtbarmachung: CAM oder UV)
  • Alternative Herstellungsweise für die Titelverbindung dieser Stufe ii
  • Das Reaktionsgemisch, das bei dem alternativen Verfahren für die Herstellung der Titelverbindung von Stufe i erhalten wurde, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck auf einem Rotationsverdampfer bei 40°C zu einem dunklen, dicken Öl (102 g) aufkonzentriert. Das dunkle Öl (98 g, 188 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (240 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (97 ml, 4 Äquivalente) wurde zugegeben, gefolgt von einer Tropfenweisen Zugabe von Methoxyethoxymethylchlorid (25,7 ml, 225,6 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck auf einem Rotationsverdampfer zu einem dicken Öl aufkonzentriert, in EtOAc (400 ml) gelöst, und Aktivkohle (10 g) wurde zugegeben. Das Aktivkohlegemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Celite-Schicht wurde mit EtOAc (100 ml × 3) und Hexanen (200 ml × 2) gespült. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter transferiert und mit Wasser (100 ml × 2), HCl (0,5 N, 100 ml × 2), Wasser (100 ml × 2) und Kochsalzlösung (100 ml × 2) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem dicken Öl (64,9 g, 83% Massenbilanz) aufkonzentriert.
  • Das dicke Öl wurde in Ethanol (EtOH, 65 ml) gelöst, mit einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, mit Produkt angeimpft und für 6 Stunden bei 0°C gerührt. Eine Kristallisation trat ein. Der Feststoff wurde filtriert und Saug-getrocknet. Die Titelverbindung dieser Stufe ii wurde als gelblicher Feststoff (62% Gesamtausbeute, HPLC Flächenprozent = 98,2%) erhalten.
    DC: Rf = 0,55 (Kieselgel von Whatman; EtOAc : Hexane 1 : 1; Sichtbarmachung: CAM oder UV)
  • iii. 2-Boron-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid
  • sEin trockener 1-Liter 3-Halsrundkolben, der mit einem über Kopf angebrachten mechanischen Rührer, Gasadapter, Thermoelement und Septum ausgestattet war, wurde mit der Titelverbindung von Stufe ii (40,0 g; 95,4 mmol) beladen und dann gründlich entgast und unter Argonatmosphäre gesetzt. Tetrahydrofuran (THF, 185 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, und das Gemisch wurde auf etwa –100°C (innere Temperatur) abgekühlt. n-Butyllithium (n-BuLi, 42,5 ml, 101 mmol, 2,38 M in Hexanen) wurde während einem Zeitraum von 16 Minuten tropfenweise zugegeben, während die innere Temperatur zwischen –97°C und –101°C gehalten wurde. Die blassgelb-orange Lösung wurde für zusätzlich 16 Minuten bei etwa –98°C bis –101°C gerührt.
  • Trimethylborat (16,0 ml, 140,9 mmol) in THF (24 ml) wurde während 14,5 Minuten tropfenweise zugegeben, während die innere Temperatur zwischen –96°C und –99°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für etwa 44 Minuten bei etwa –93°C bis –101°C gerührt und für zusätzlich 39 Minuten bei etwa –93°C bis –72°C. HCl (3,0 N, 120 ml, 360 mmol) wurde zu der Umsetzung gegeben (die Lösung erwärmte sich durch Exothermie auf etwa –7°C) und wurde für 20 Minuten (–7°C bis +6°C) gerührt. Die zwei Phasen wurden in einem Scheidetrichter getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Toluol (3 × 120 ml) und t-Butylmethylether (MTBE, 3 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (4 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer zu einem Volumen von etwa 100 ml aufkonzentriert, das die Titelverbindung dieser Stufe iii (HPLC Flächenprozent = 97,7%) enthielt.
  • Alternative Herstellungsweise der Titelverbindung dieser Stufe iii
  • Ein 500 ml 3-Halskolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war, wurde mit der Titelverbindung von Stufe ii (20,0 g, 47,7 mmol) beladen und 0,5 Std. mit Argon gespült. Wasserfreies THF (200 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, und der Kolben wurde in einem Aceton/Trockeneisbad auf –78°C abgekühlt. Phenyllithium (PhLi, 37,1 ml, 48,2 mmol, 1,3 M in Cyclohexanether, titriert gemäß J. Organomet. Chem., 186, 155 (1980), und als 1,3 M bestimmt) wurde über einen Zeitraum von 25 Minuten durch einen Zugabetrichter zugegeben. Die Zugaberate von PhLi war so, dass die innere Temperatur des Reaktionsgemischs unterhalb –75°C gehalten wurde. Die so erhaltene Lösung wurde für 15 Minuten bei –78°C gerührt, im Anschluss wurde eine Lösung von Trimethylborat (10,8 ml, 95,4 mmol) in THF (5 ml) während 15 Minuten tropfenweise durch eine Kanüle in das Reaktionsgemisch eingebracht. Die Trimethylborat/THF Lösung wurde vor der Zugabe in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Die Zugaberate wurde so gehalten, dass die innere Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über –73°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 Std. bei –78°C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe einer Essigsäurelösung (15 ml) in THF (10 ml) gequencht. Die angesäuerte Lösung wurde für 10 Minuten bei –78°C gerührt, im Anschuss wurde die Lösung auf 0°C erwärmt. Zu dieser wurde tropfenweise 1 N HCl (25 ml) gegeben. (1 N HCl wurde durch Verdünnen von 42 ml einer 2 N HCl in 500 ml Wasser hergestellt. Der Säureüberschuss wurde zugegeben, um ein vollständiges Quenchen sicherzustellen. Die HCl Lösung wurde vor der Zugabe in einem Eis/Wasserbad vorgekühlt.) Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur aufwärmen lassen und mit t-Butylmethylether (TBME, 4 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 0,5 N wässriger NaOH (4 × 25 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit TBME (1 × 100 ml) zurückextrahiert. Das wässrige Extrakt wurde auf 0°C abgekühlt und der pH Wert auf 2,0 (pH-Meter) durch die tropfenweise Zugabe einer 6 N HCl unter schnellem Rühren eingestellt. Die angesäuerte Lösung wurde mit TBME (4 × 250 ml) extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Suspension wurde filtriert und die Lösung aufkonzentriert, um die Boronsäure der Titelverbindung dieser Stufe iii als blassbraunes Öl (17,1 g, 93%, HPLC Flächenprozent = 88%) zu ergeben.
  • HPLC Bedingungen: Säule – YMC ODS-A, 6 × 250 mm; aufgenommen bei 233 nm; Flussrate – 1,5 ml/min; Lösungsmittel A (%): H2O/MeOH/H3PO4 90 : 10 : 0,2; Lösungsmittel B (%): H2O/MeOH/H3PO4 10 : 90 : 0,2; Gradient: 40% B zu 100% B, linearer Gradient über 10 Minuten, 100% B für 5 Minuten, 40% B für 4 Minuten; Retentionszeit für die Titelverbindung dieser Stufe iii = 8,3 Minuten.
  • iv. Pinakolester
  • Das Gemisch von Stufe iii wurde mit Toluol (170 ml) verdünnt, um ein Gesamtvolumen von etwa 270 ml zu ergeben, und der Kolben wurde mit einer Dean-Stark Falle und einem magnetischen Rührstab ausgestattet. Pinakol (11,6 g, 98,2 mmol) wurde zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde für etwa 1,25 Std. auf Rückflusskochen erhitzt. Wasser wurde aus der Dean-Stark Falle abgelassen, und der Titel-Pinakolester dieser Stufe iv wurde in Lösung erhalten. (98% Umwandlung, HPLC Flächenprozent = 93,6%)
    Umkehrphasen-HPLC Säule: YMC-Pack ODS-A; 150 × 6 mm; S-5 mm, 120A und aufgenommen bei 233 nm; Lösungsmittel: A = 90% Wasser, 10% Methanol und 0,2% H3PO4; B = 10% Wasser, 90% Methanol und 0,1% H3PO4; Flussrate: 100 ml pro Minute; Gradient; 40% B zu 100% B in 10 Minuten. Haltezeit: 5 Minuten bei 100% B. Verringern auf 40% B und Halten für 5 Minuten. Retentionszeit für das Titelprodukt dieser Stufe iv – 11,5 Minuten.
  • Alternative Herstellungsweise der Titelverbindung dieser Stufe iv
  • Die Boronsäure, die in dem alternativen Verfahren für die Herstellung der Titelverbindung von Stufe iii (17,1 g, 44,5 mmol) erhalten wurde, wurde in einer Lösung von wasserfreiem Toluol (425 ml) und Pinakol (5,51 g, 46,7 mmol) gelöst. Der Kolben wurde in ein Ölbad gestellt und für 2 Std. auf 120°C erhitzt (Notiz: die Umsetzung war in den ersten 40 Minuten abgeschlossen) und das Wasser kontinuierlich durch Verwendung einer Dean-Stark Falle (Kolben und Falle mit Folie bedeckt; Gemisch kochte rasch in annähernd 0,5 Std.) und Kühler entfernt. Eine Analyse eines Aliquots (Aufarbeitung durch wiederholte azeotrope Destillation mit CDCl3) mittels HPLC indizierte eine vollständige Umwandlung des Boronsäure-Startmaterials zu der Titelverbindung dieser Stufe iv. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe iv als Toluollösung zu liefern, HPLC Flächenprozent = 86%. Eine Ausbeute von 100% wurde für die Umwandlung der Boronsäure zu dem Pinakolester angenommen. Retentionszeit der Titelverbindung dieser Stufe iv = 12,4 Minuten (unter Verwendung von HPLC Bedingungen wie für das Boronsäure-Startmaterial beschrieben).
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(3-phenylpropoxy)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (C) (0,36 g, 0,58 mmol) in 12 ml 95% EtOH wurden 12 ml einer 6 N wässr. HCl gegeben und für 1 Std. Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,36 g eines farblosen Gummis zu liefern. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 89% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,% TFA) und 11% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,181 g (59%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 80–90°C.
  • Beispiel 147 2'-[(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
    Figure 01700001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (42 mg; 0,10 mmol), Indolin (34 μL; 0,30 mmol), AcOH (0,04 ml; 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (350 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (65 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 10 cm Kieselgelsäule unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 200 ml CH2Cl2 zu 4% MeOH/CH2Cl2 in 1% Inkrementen chromatographiert. Eine Konzentration der reinsten Fraktionen ergab ein Material von ungenügender Reinheit. Das Material wurde einer präparativer HPLC [Flussrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule, unter Verwendung eines isokratischen Verfahrens (85% MeOH/H2O + 0,1% TFA)] zugeführt. Die reinen Fraktionen wurden aufkonzentriert und in ~0,5 ml MeOH gelöst. 1 N HCl (0,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 2,5 ml Wasser. Das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 43 mg (77%) der Titelverbindung dieses Beispiels als fast weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 130–140°C.
  • Beispiel 148 2'-[([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01710001
  • A. 2'-[([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (60 mg, 0,10 mmol) in 0,21 ml DMF wurde NaH (60% in Mineralöl, 5 mg, 0,13 mmol) gegeben und für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde 4-Phenylphenol (20 mg, 0,11 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml H2O wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Gummi zu liefern.
  • B. 2'-[([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) in 3 ml 95% EtOH wurden 3 ml einer 6 N HCl gegeben. Die Umsetzung wurde für 1 h und 10 min Rückfluss erhitzt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit NaHCO3 auf pH > 8 neutralisiert und wurde dann mit wässr. NaHSO4 auf pH 5 angesäuert und mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc/AcOH 70 : 30 : 0,25 chromatographiert, um die Titelverbindung dieses Beispiels (45 mg, 75% für zwei Stufen) als hellgelben Feststoff zu liefern, Schmp. 95–105°C (amorph).
  • Beispiel 149 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
    Figure 01720001
  • Zu der Titelverbindung der Stufe (A) von Beispiel 28 (23 mg, 0,053 mmol) und 4-Biphenylcarbonylchlorid (11,4 mg, 0,053 mmol) in 0,53 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C Triethylamin (10,6 mg, 0,11 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 20% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 80% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (19 mg, 58%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 137–146°C (amorph).
  • Beispiel 150 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
    Figure 01720002
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von 2-Phenylimidazol (28,8 mg, 0,2 mmol) in 0,5 ml trockenem THF wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt und 60% Natriumhydrid (8 mg, 0,18 mmol) wurde zugegeben. Eine Lösung der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (58 mg, 0,1 mmol) in 0,25 ml THF wurde zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei 0°C gerührt und durch DC (Kieselgel, EtOAc : Hexan 1 : 1) kontrolliert, das nur das Startmaterial zeigte. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Std. (nur Startmaterial vorliegend) gerührt. DMF (~2 Tropfen) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das DC zeigte kein Startmaterial mehr. Die Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt als farbloses Öl zu ergeben. Eine Reinigung auf einer Merck Kieselgelsäule, die mit EtOAc eluiert wurde, ergab 56 mg (86%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Feststoff.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (90 mg, 0,14 mmol) in 1,5 ml einer 6 N HCl und 1,5 ml Ethanol wurde für 3 Std. auf 90°C erhitzt. Die Umsetzung wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit gesätt. Natriumbicarbonatlösung und EtOAc aufgetrennt. Die EtOAc-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um das Rohgemisch als farbloses Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde auf einer Merck Kieselgelsäule chromatographiert, die mit 5% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde, um ein drei Komponentengemisch zu ergeben. Das Gemisch wurde mittels präp. HPLC unter Verwendung einer 30 × 500 mm S-10 ODS-120 Säule mit einer Flussrate von 35 ml/min gereinigt. Ein stufenweiser Gradient von 42 zu 52% in 2% Inkrementen mit 5 min Intervallen wurde mit einem Lösungsmittelsystem von MeOH/Wasser + 0,1% TFA verwendet. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, um 22 mg des reinen Produkts als TFA-Salz (24%) zu ergeben. Das TFA-Salz wurde in 0,5 ml MeOH gelöst und 1 ml 1 N HCl wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, um das HCl-Salz als farblosen Feststoff zu ergeben. Das Material wurde aus Dioxan/Wasser lyophilisiert, um 14 mg (17%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 160–168°C.
  • Beispiel 151 2'-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01740001
  • A. 2'-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (0,08 g, 0,14 mmol) in 1 ml DMF wurde Kaliumphthalimid (0,031 g, 0,166 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 25 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 2 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Kieselgel unter Verwendung von 2 : 1 Hexan : EtOAc chromatographiert, um 0,051 g (57%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • B. 2'-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (0,05 g, 0,087 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurden Chlortrimethylsilan (0,019 g, 0,17 mmol) und Natriumiodid (0,026 g, 0,17 mmol) gegeben und das Gemisch für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Portionen Chlortrimethylsilan (0,019 g, 0,17 mmol) und Natriumiodid (0,026 g, 0,17 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch für zusätzlich 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit 15 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 15 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 75% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 25% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,026 g (54%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 120–130°C.
  • Beispiel 152 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01750001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (43 mg; 0,10 mmol), Tetrahydrochinolin (38 μL; 0,30 mmol), AcOH (0,04 ml; 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (400 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 12 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1000 ml EtOAc : Hex. 1 : 1 und 500 ml EtOAc als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinsten Fraktionen lieferte 48 mg (89%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff, Schmp. 98–108°C.
  • Beispiel 153 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(1-methylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01760001
  • A. 2,2,2-Trifluor-N-(1-methylethyl)ethanamin-Hydrochlorid
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs von Aceton (1,10 ml; 15 mmol), 2,2,2-Trifluorethylamin Hydrochlorid (1 g; 7,4 mmol), AcOH (2 ml) und 3 Å Molekularsiebe (5 g) in 30 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden Natriumtriacetoxyborhydrid (3,20 g; 15 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und 5 ml etherische HCl wurden zugegeben. Nach Entfernen der flüchtigen Substanzen im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ether (100 ml) und 1 N NaOH (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Etherische HCl (5 ml) wurde zugegeben, und die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum entfernt, um 855 mg (65%) der Titelverbindung dieser Stufe als weißes Pulver zu liefern, Schmp. (Schmelzpunkt) = 80–90°C.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(1-methylethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung von Stufe (A) (53 mg; 0,30 mmol), der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (43 mg; 0,10 mmol), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (400 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 15 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von EtOAc : Hex. 1 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinsten Fraktionen lieferte einen Gummi, der in 0,5 ml MeOH gelöst wurde. Wasser (2,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 20 mg (37%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 80–90°C.
  • Beispiel 154 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxy-4-phenylbutyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, Isomer A
    Figure 01770001
  • A. (+,–)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu Magnesium (267 mg, 11 mmol) in 10 ml Et2O wurde eine katalytische Menge Iod gegeben. Etwa 1/5 Volumen einer (2-Bromethyl)benzollösung (1,85 g, 10 mmol) in 5 ml Et2O wurde zugegeben. Sobald die Umsetzung gestartet war, wurde das restliche Bromid in Et2O nach und nach mit einer Rate zugegeben, dass ein leichtes Rückflusskochen beibehalten wurde. Die Umsetzung wurde für zusätzlich 1 Std. Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Zu der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 49 (131 mg, 0,25 mmol) in 2,5 ml THF wurden bei –40°C 0,37 ml des Grignardreagens tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eis und gesätt. NH4Cl Wasser Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 1,3 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxy-4-phenylbutyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, Isomer A
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) in 5 ml CH3CN wurde Me3SiCl (163 mg, 1,50 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (225 mg, 1,50 mmol). Das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (81 mg, 0,75 mmol) und NaI (112 mg, 0,75 mmol) wurden zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 1,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 3 ml H2O und 30 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 34% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 66% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um ein Gemisch von zwei Isomeren zu liefern, das auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc/AcOH 70 : 30 : 0,5 chromatographiert wurde, um das Isomer A der Titelverbindung dieses Beispiels (23 mg) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 92–102°C (amorph).
  • Beispiel 155 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxy-4-phenylbutyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, Isomer B
    Figure 01790001
  • Die Kieselgel-Chromatographie von Beispiel 154 ergab weiters das Isomer B der Titelverbindung dieses Beispiels (14 mg) als weißen Feststoff, Schmp. 90–99°C (amorph).
  • Beispiel 156 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]-N-methylbenzolacetamid
    Figure 01790002
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[2-(methylamino)ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 49 (96 mg, 0,18 mmol) und 3 Å Molekularsiebe in 2,5 ml MeOH wurden bei 0°C Essigsäure (22 mg, 0,37 mmol), MeNH2 (8,03 M in EtOH, 0,045 ml, 0,37 mmol) gegeben, gefolgt von NaBH3CN (23 mg, 0,37 mmol). Das Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml EtOAc verdünnt, mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100 : 4 : 0,5 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (29 mg, 12,5%) als Gummi zu ergeben.
  • B. N-[2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]-N-methylbenzolacetamid
  • Zu Phenylessigsäure (7,9 mg, 0,058 mmol) und 0,003 ml DMF in 1 ml CH2Cl2 wurde Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 0,073 ml, 0,15 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 0,5 ml CH2Cl2 gelöst und auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (29 mg, 0,053 mmol) in 0,5 ml CH2Cl2 wurde zugegeben, gefolgt von Et3N (16 mg, 0,16 mmol). Die Umsetzung wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe zu ergeben.
  • C. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]-N-methylbenzolacetamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (B) in 1,5 ml CH3CN wurde Me3SiCl (34 mg, 0,32 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (48 mg, 0,32 mmol). Das Gemisch wurde für 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (46 mg, 0,42 mmol) und NaI (63 mg, 0,42 mmol) wurden in drei Portionen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für zusätzlich 1 Std. und 45 min gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 2 ml H2O und 20 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde mit 1 ml gesätt. Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 30% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 70% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (7 mg, 23% für zwei Stufen) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 98–106°C (amorph).
  • Beispiel 157 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(phenylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01810001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (42 mg; 0,10 mmol), Anilin (0,027 ml; 0,30 mmol), AcOH (0,04 ml; 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (400 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (65 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 15 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1 L EtOAc : Hex. 1 : 1 und 500 ml EtOAc : Hex. 3 : 1 als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinen Fraktionen lieferte 35 mg (70%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver, Schmp. 95–97°C; Rf = 0,32, EtOAc.
  • Beispiel 158 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[[1-(trifluormethyl)ethyl]amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01810002
  • A. N-(2,2,2-Trifluor-1-methylethyl)benzolmethanamin
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs von 1,1,1-Trifluoraceton (1,0 ml; 11,2 mmol), Benzylamin (1,1 ml; 10 mmol), AcOH (2 ml) und 3 Å Molekularsiebe (5 g) in 30 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden Natriumtriacetoxyborhydrid (4,25 g; 20 mmol) zugegeben. Nach 48 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Nach Entfernen der flüchtigen Substanzen im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ether (100 ml) and 1 N NaOH (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch eine 5 × 5 cm Kieselgelpressmasse filtriert. Die Pressmasse wurde mit Ether gespült, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, um 2,0 g (99%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblose Flüssigkeit zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,33 (m, 4H).
    13C NMR (CDCl3): δ 16,0, 55,3 (q, JC-F3 = 29,3 Hz), 67,1, 128,3 (q, JC-F = 283,2 Hz), 128,5, 129,3, 129,8, 140,9.
  • B. 2,2,2-Trifluor-1-methylethanamin
  • Ein Gemisch der Titelverbindung von Stufe (A) (2 g; 9,84 mmol) und 6 N HCl (3,3 ml) in 95 ml MeOH wurde bei 1 Atmosphäre und Raumtemperatur über 400 mg 20% Pd(OH)2/C für 20 Std. hydriert. Nach Filtrieren des Reaktionsgemischs durch ein 0,45 Mikron Nylon-66 Filter wurde das Filtrat aufkonzentriert und mehrere male in MeOH aufgenommen und wieder eingedampft. Eine Vereibung mit Ether lieferte 885 mg (60%) der Titelverbindung dieser Stufe als weißes Pulver.
    1H NMR (CD3OD): δ 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 4,22 (m, 1H).
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[[1-(trifluormethyl)ethyl]amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung von Stufe (B) (45 mg; 0,30 mmol), der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 49 (38 mg; 0,09 mmol), AcOH (0,04 ml; 0,68 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (400 mg) in 1 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg; 0,30 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf einer 2,5 × 15 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 1000 ml EtOAc : Hex. 1 : 1 und 500 ml EtOAc als mobiler Phase chromatographiert. Eine Konzentration der reinsten Fraktionen lieferte einen Gummi, der in 0,5 ml MeOH gelöst wurde. Wasser (2,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 37 mg (79%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 60–70°C; Rf = 0,24, EtOAc.
    (Kommt als 1 : 1 Gemisch von Diastereomeren vor.)
  • Beispiel 159 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01830001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von 3-Phenylpyrazol (38,2 mg, 0,265 mmol; siehe Takahashi et. al., Synthesis, 690–691, 1985) in 2,5 ml THF wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt und 60% Natriumhydrid (10,6 mg, 0,265 mmol) wurde zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 0,5 Std. wurde die Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (153 mg, mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,5 ml trockenem DMF. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren lassen. Die Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat/Hexan eluiert, um 115 mg (68%} des MEM geschützten Intermediats der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (110 mg, 0,172 mmol) in 0,4 ml Ethanol und 0,4 ml einer 6 N HCl wurde für 2,5 Std. bei 90°C Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde zur Trockene aufkonzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit Methanol/Methylenchlorid eluiert, um 50 mg des Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Der ölige Rückstand wurde aus Dioxan lyophilisiert, um 48 mg (51%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 164–168°C.
  • Beispiel 160 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01840001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von Pyrazol (22,3 mg, 0,34 mmol) in 2,5 ml THF wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt und 60% Natriumhydrid (12 mg, 0,34 mmol) wurde zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 0,5 Std. wurde die Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (130 mg, 0,225 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,5 ml trockenem DMF. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren lassen. Die Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Methanol/Methylenchlorid eluiert, um 118 mg (92%) des MEM geschützten Intermediats der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (110 mg, 0,172 mmol) in 1,5 ml Ethanol und 1,5 ml einer 6 N HCl wurde für 2,5 Std. bei 90°C Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde zur Trockene aufkonzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit Methanol/Methylenchlorid eluiert, um 40 mg des Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Der ölige Rückstand wurde aus Dioxan lyophilisiert, um 38 mg (56%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 140–146°C.
  • Beispiel 161 2'-[(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01850001
  • A. 2'-[(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu 2,3-Dihydro-1H-isoindol-1-on (32 mg, 0,24 mmol, hergestellt wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2251 (1989) beschrieben) in 0,4 ml DMF wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 10,4 mg, 0,26 mmol) gegeben und für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (115 mg, 0,2 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 10 ml H2O wurden zu dem Gemisch gegeben und filtriert. Der Rückstand wurde in 25 ml EtOAc gelöst, mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Gummi zu liefern.
  • B. 2'-[(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) in 4 ml CH3CN wurde Me3SiCl (174 mg, 1,6 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (240 mg, 1,6 mmol). Das Gemisch wurde für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (74 mg, 1,6 mmol) und NaI (240 mg, 1,6 mmol) wurden in vier Portionen zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 1 Std. und 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 3 ml H2O und 30 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1 ml gesättigter, wässriger Na2S2O3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 30% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 70% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (43 mg, 40% für zwei Stufen) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 135–142°C (amorph).
  • Beispiel 162 [[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]methylcarbaminsäure-Phenylester
    Figure 01870001
  • Zu einer Lösung von 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (80 mg, 0,18 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) in 1,8 ml CH2Cl2 wurde Phenylchlorformiat (29 mg, 0,18 mmol) gegeben, gefolgt von Et3N (37 mg, 0,36 mmol). Das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 18% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 82% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (75 mg, 74%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 112–120°C (amorph).
  • Beispiel 163 [[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]methylcarbaminsäure-Phenylmethylester
    Figure 01870002
  • Zu einer Lösung von 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (80 mg, 0,18 mmol, hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) in 1,8 ml CH2Cl2 wurde Benzylchlorformiat (31 mg, 0,18 mmol) gegeben, gefolgt von Et3N (37 mg, 0,36 mmol). Das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 21% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 79% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (60 mg, 58%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 105–113°C (amorph).
  • Beispiel 164 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]methyl]-4'-[2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01880001
  • Nach lebhaftem Rühren eines Gemischs der Titelverbindung der Stufe (F) von Beispiel 21 (126 mg; 0,30 mmol) und 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol (102 mg; 0,90 mmol) in 3 ml MeOH wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden Natriumcyanoborhydrid (60 mg; 0,90 mmol) zugegeben. (Notiz: Anfänglich war das Reaktionsgemisch homogen. Nach 18 Std. war das Reaktionsgemisch eine dicke Suspension.) Nach 4 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 (6 ml) verdünnt und ~1/3 der so erhaltenen Lösung wurde auf eine SAX Kartusche (3 ml) geladen, die wie folgt vorbehandelt wurde: 1 M NaOAc (2 × 10 ml); Wasser (4 × 10 ml); MeOH (2 × 10 ml); und CH2Cl2 (2 × 10 ml). Die Kartusche wurde mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) eluiert, gefolgt von CH2Cl2 : MeOH : TFA, 50 : 50 : 3 (2 × 10 ml). Diese Kartuschen-Filtration wurde mit dem restlichen Material wiederholt. Die Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels präparativer HPLC (Flussrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule, unter Verwendung eines stufenweise Gradienten von 53% MeOH/H2O + 0,1% TFA zu 63% MeOH/H2O + 0,1% TFA in 2% Inkrementen bei 5 Minuteninterwalen) weiter gereinigt wurde. Eine Konzentration der reinen Fraktionen ergab einen Rückstand, der in ~0,5 ml MeOH gelöst wurde. Wasser (2,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eingefroren und lyophilisiert, um 64 mg (41%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 95–111°C.
  • Beispiel 165 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01890001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung von 1,2,3-Triazol (27 mg, 0,39 mmol) in 2,5 ml THF wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt und 60% Natriumhydrid (15,6 mg, 0,39 mmol) wurde zugegeben. Nach Rühren für 0,5 Std. bei 0°C wurde die Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (150 mg, 0,26 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,5 ml trockenem DMF. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren lassen. Die Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) eluiert, um 42 mg (29%) des MEM geschützten 2-Triazolisomer- Intermediats und 98 mg (67%) des MEM geschützten 1-Triazolisomer-Intermediats der Titelverbindungen dieser Stufe als farblose Feststoffe zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2H-1,2,3-Triazol-2-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung des MEM geschützten 2-Triazol-Isomer Intermediats von Stufe (A) (42 mg, 0,075 mmol) in 0,5 ml Ethanol und 0,5 ml einer 6 N HCl wurde für 2,5 Std. bei 90°C Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde zur Trockene aufkonzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit Methanol/Methylenchlorid eluiert, um 26 mg des Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Der ölige Rückstand wurde aus Dioxan lyophilisiert, um 24 mg (67%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 162–168°C.
  • Beispiel 166 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(1H-1,2,3-Tiazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01900001
  • Eine Lösung des MEM geschützten 1-Triazol-Isomer Intermediats der Stufe (A) von Beispiel 165 (98 mg, 0,174 mmol) in 1,0 ml Ethanol und 1,0 ml einer 6 N HCl wurde für 2,5 Std. bei 90°C Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde zur Trockene aufkonzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Merck Kieselgelsäule gereinigt, mit Methanol/Methylenchlorid eluiert, um 50 mg des Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Der ölige Rückstand wurde aus Dioxan lyophilisiert, um 46 mg (55%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 136–140°C.
  • Beispiel 167 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-piperidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01910001
  • A. 2-Oxo-1-Piperidincarbonsäure-1,1-Dimethylethylester
  • Zu δ-Valerolactam (3,36 g, 33,90 mmol) in 56,5 ml CH2Cl2 wurden Triethylamin (3,6 g, 35,59 mmol) und Di-t-Butyldicarbonat (14,8 g, 67,80 mmol) gegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (4,14 g, 33,90 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 5,5 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (4,90 g, 73%) als hellgelbes Öl zu ergeben.
  • B. 3,3-Dimethyl-2-oxo-1-Piperidincarbonsäure-1,1-Dimethylethylester
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (A) (1,08 g, 5,42 mmol) in 10,8 ml THF wurde in 10 min bei –78°C Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 13,6 ml, 13,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt und Methyliodid (4,62 g, 32,52 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Et2O und 15 ml 5% wässrige Zitronensäure gegeben. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml 5% Zitronensäure, H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 19 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (440 mg, 38%) als hellgelbes Öl zu ergeben.
  • C. 3,3-Dimethyl-2-piperidinon
  • Die Titelverbindung von Stufe (B) (440 mg, 1,94 mmol) in 4 ml MeOH und 15 ml 1 N HCl in Et2O wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieser Stufe als hellgelben Feststoff zu liefern, der relativ rein war und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-piperidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu der Titelverbindung von Stufe (C) (51 mg, 0,40 mmol) in 0,4 ml DMF wurde bei 0°C, Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 19,2 mg, 0,48 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Zu dem Gemisch wurde die Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (115 mg, 0,2 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit 30 ml EtOAc verdünnt, mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 1,6 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (70 mg, 56%) als Gummi zu ergeben.
  • E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-piperidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (D) (70 mg, 0,11 mmol) in 2,2 ml CH3CN, wurde Me3SiCl (73 mg, 0,67 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (100 mg, 0,67 mmol). Das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Me3SiCl (98 mg, 0,90 mmol) und NaI (135 mg, 0,90 mmol) wurden in vier Portionen zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 1 Std. und 40 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 2 ml H2O und 30 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1 ml gesättigtem wässrigem Na2S2O3, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 29% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 71% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiel (37 mg, 62%) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. > 200°C, Zers., Rf = 0,5 (Kieselgel, 10 : 1 CH2Cl2/MeOH).
    1H NMR (CDCl3): δ 1,09 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,85–2,10 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,94–4,52 (m, 2H), 7,25–8,98 (m, 10H).
  • Beispiel 168 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2-phenoxyacetamid
    Figure 01930001
  • Zu einer Lösung von 0,05 g (0,114 mmol) 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben) in 8 ml CH2Cl2 wurden 0,019 g (0,114 mmol) Phenoxyacetylchlorid und 0,014 g (0,137 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 12 Std. gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 74% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 26% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,038 g (58%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 105–115°C.
  • Beispiel 169 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-isoxazolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01940001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-isoxazolidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung der Stufe (B) von Beispiel 57 (0,25 g, 0,43 mmol) und 4,4-Dimethyl-3-isoxazolidinon (0,055 g, 0,477 mmol, hergestellt wie in U.S. Patent Nr. 4,405,357 beschrieben) in 2 ml DMF wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (0,066 g, 0,477 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei 60°C unter Argon für 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 25 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan : EtOAc 1 : 1 chromatographiert, um 0,21 g (79%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-isoxazolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe (A) (0,2 g, 0,327 mmol) in 4 ml Acetonitril wurden Chlortrimethylsilan (0,213 g, 1,1 mmol) und Natriumiodid (0,294 g, 1,965 mmol) gegeben und das Gemisch für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Portionen Chlortrimethylsilan (0,12 g, 1,84 mmol) und Natriumiodid (0,2 g, 1,33 mmol) wurden über einen Zeitraum von 1 Std. zugegeben und das Gemisch zusätzlich für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit 25 ml Wasser verdünnt, und 1 ml gesättigtes wässriges Natriumthiosulfat wurde zugegeben, und das Gemisch wurde dann mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 68% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 32% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,069 g (40%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 95–100°C.
  • Beispiel 170 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01950001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[[2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01950002
  • Eine Lösung von 2-Isopropylimidazol (43 mg, 0,39 mmol) in 2,5 ml Tetrahydrofuran ("THF") wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt und 60% Natriumhydrid (15,6 mg, 0,39 mmol) wurde zugegeben. Nach Rühren für 0,5 Std. bei 0°C wurde die Titelverbindung der Stufe B von Beispiel 57 (150 mg, 0,26 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,5 ml trockenem Dimethylformamid ("DMF"). Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren lassen. Die Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit 5% Methanol/Methylenchlorid eluiert, um 136 mg (87%) der Methoxyethoxymethyl ("MEM") geschützten Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe A (130 mg, 0,214 mmol) in 3 ml einer 6 N HCl und 3 ml Ethanol wurde für 14 Std. auf 90°C erhitzt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (pH 8) und Ethylacetat aufgetrennt. Das Ethylacetat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat und eingedampft, um das Rohprodukt als farbloses Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde auf einer Merck Kieselgelsäule chromatographiert und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert, um 44 mg des Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Der ölige Rückstand wurde aus Dioxan lyophilisiert, um 40 mg (36%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff zu ergeben, Schmp. 184–188°C.
  • Beispiel 171 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01970001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 170 hergestellt. 5-Phenyl-1H-tetrazol (57 mg, 0,39 mmol) wurde verwendet, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat/Hexan (1 : 2) eluiert wurde, um 94 mg (57%) des MEM geschützten Intermediats als farbloses Öl zu ergeben.
  • 90 mg (0,14 mmol) des MEM geschützten Intermediats wurden für 6 Std. umgesetzt, um ein Rohmaterial zu ergeben, das auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 3% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 44 mg eines Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Eine Gefriertrocknung aus Dioxan ergab 38 mg (49%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff, Schmp. 156–160°C.
  • Beispiel 172 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01980001
  • N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01980002
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01990001
  • N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 01990002
  • Die MEM geschützten Intermediate der Titelverbindungen dieser Stufe wurden durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 170, Stufe A hergestellt. 5-Methyl-1H-tetrazol (33 mg, 0,39 mmol) wurde verwendet, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat/Hexan (4 : 1) eluiert wurde, um 65 mg (43%) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid als farbloses Öl zu ergeben. Eine weitere Eluierung mit 5% Methanol/Methylenchlorid ergab 84 mg (56%) des N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids als farbloses Öl.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindungen dieses Beispiels wurden durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 170, Stufe B hergestellt.
  • 80 mg (0,14 mmol) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid wurden für 6 Std. umgesetzt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 36 mg eines Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Eine Gefriertrocknung aus Dioxan ergab 34 mg (50%) der Titelverbindung N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid als farblosen Feststoff, Schmp. 168–174°C.
  • 65 mg (0,11 mmol) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid wurden für 6 Std. umgesetzt, um ein Rohmaterial zu ergeben, das auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 42 mg eines Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Eine Gefriertrocknung aus Dioxan ergab 40 mg (74%) der Titelverbindung N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid als farblosen Feststoff, Schmp. 172–178°C.
  • Beispiel 173 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(5-phenyl-2H-1,2,4-triazol-2-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02010001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 170 hergestellt. 3-Phenyl-1H-2,4-triazol (80 mg, 0,55 mmol) wurde verwendet, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) eluiert wurde, um 198 mg (62%) des MEM geschützten Intermediats als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • 190 mg (0,29 mmol) des Intermediats wurden für 10 Std. umgesetzt, um ein Rohmaterial zu ergeben, das auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 46 mg eines Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Eine Gefriertrocknung aus Dioxan ergab 20 mg (25%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff, Schmp. 186–190°C.
  • Beispiel 174 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02010002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 170 hergestellt. 3-Trifluormethylpyrazol (53 mg, 0,39 mmol) wurde verwendet, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) eluiert wurde, um 102 mg (62%) des MEM geschützten Intermediats als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • 100 mg (0,158 mmol) des Intermediats wurden für 6 Std. umgesetzt, um ein Rohmaterial zu ergeben, das auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 1% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 35 mg eines Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Eine Gefriertrocknung aus Dioxan ergab 32 mg (37%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff, Schmp. 168–172°C.
  • Beispiel 175 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[3-(3-methyl-2-pyrazinyl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02020001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 170 hergestellt. 3-(3-Methyl-2-pyrazin)pyrazol (84 mg, 0,53 mmol) wurde verwendet, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 168 mg (76%) des MEM geschützten Intermediats als farbloses Öl zu ergeben.
  • 160 mg (0,24 mmol) des Intermediats wurden für 3 Std. umgesetzt, um ein Rohmaterial zu ergeben, das auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 44 mg eines Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Eine Gefriertrocknung aus Dioxan ergab 76 mg (56%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff, Schmp. 192–196°C.
  • Beispiel 176 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[3-(2-methyl-5-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02030001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 170 hergestellt. 3-(2-Methyl-5-pyridin)pyrazol (84 mg, 0,53 mmol) wurde verwendet, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit 5% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 142 mg (41%) des MEM geschützten Intermediats als farbloses Öl zu ergeben.
  • 140 mg (0,21 mmol) des Intermediats wurden für 3 Std. umgesetzt, um ein Rohmaterial zu ergeben, das auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 2% Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um 44 mg eines Produkts als farbloses Öl zu ergeben. Eine Gefriertrocknung aus Dioxan ergab 42 mg (43%) der Titelverbindung dieses Beispiels als farblosen Feststoff, Schmp. 178–182°C.
  • Beispiel 177 2'-(1H-Benzotriazol-1-ylmethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02040001
  • A. 2'-(1H-Benzotriazol-1-ylmethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02040002
  • Ein Gemisch von pulverisiertem NaOH (41,6 mg, 1,04 mmol), Benzotriazol (31 mg, 0,26 mmol) und der Titelverbindung der Stufe B von Beispiel 57 (150 mg, 0,26 mmol) in 0,6 ml trockenem DMF wurde für 2,0 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, und ein weißer Niederschlag wurde gebildet. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 106 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben. Eine Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Hexan-EtOAc: 1 : 2) auf einer Kieselgelsäule lieferte 90 mg (52%) der Titelverbindung dieser Stufe als weißen Feststoff.
  • B. 2'-(1H-Benzotriazol-1-ylmethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Ein Gemisch der Titelverbindung von Stufe A (83 mg, 0,135 mmol) in 2 ml 6 N HCl-EtOH (1 : 1) wurde für 2 Std. auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat („EtOAc") extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum, gefolgt einer Verreibung mit CH2Cl2-Hexan ergab 47 mg der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff, Schmp. 196–200°C (Zers.).
  • Beispiel 178 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(1,2,3-triazol[4,5-b]pyridinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, Isomer A und B
    Figure 02050001
  • Die MEM geschützten Intermediate wurden durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 177, Stufe A hergestellt. 1H-1,2,3-Triazol[4,5n]pyridin (46 mg, 0,381 mmol) wurde verwendet, um ein Rohmaterial zu ergeben, das mittels präparativer HPLC gereinigt wurde, um 47 mg des MEM geschützten Intermediats von Isomer A und 35,6 mg des MEM geschützten Intermediats von Isomer B zu liefern.
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 177, Stufe B hergestellt. 47 mg (0,077 mmol) des MEM geschützten Intermediats von Isomer A wurden für 2 Std. umgesetzt und das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (CH2Cl2-MeOH: 95 : 5 bis 90 : 10) auf Kieselgel gereinigt, um 17 mg (43%) des Titelisomers A als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 116–118°C.
  • 35 mg (0,077 mmol) des MEM geschützten Intermediats von Isomer B wurden für 2 Std. umgesetzt und das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (CH2Cl2-MeOH: 95 : 5 bis 90 : 10) auf Kieselgel gereinigt, um 12 mg des Titelisomers B als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 124–126°C.
  • Beispiel 179 2'-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-4-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02060001
  • A. 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin
    Figure 02060002
  • Ein Gemisch von 2H-Pyrido[3,2b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on (7,5 g, 50,0 mmol) und Lithiumaluminiumhydrid („LAH") (1,9 g, 50,0 mmol) in 20 ml Toluol und 80 ml trockenem THF wurde über Nacht auf Rückflusskochen erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde gesättigtes Na2SO4 tropfenweise zugegeben, gefolgt von festem Na2SO4 und das Gemisch für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat und Waschungen wurden im Vakuum aufkonzentriert, um 6,13 g (90%) der Titelverbindung dieser Stufe als fast weißen Feststoff zu ergeben.
  • B. 2'-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-4-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02070001
  • Zu dem Gemisch der Titelverbindung der Stufe B von Beispiel 57 (200 mg, 0,347 mmol), der Titelverbindung von Stufe A (94,4 mg, 0,693 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (64 mg, 0,174 mmol) in 0,6 ml trockenem DMF wurde eine 1,0 M Lösung Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (0,52 ml, 0,52 mmol) gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flash-Chromatographie (Hexan-EtOAc: 1 : 2) auf Kieselgel gereinigt, um 170 mg (78%) der Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl zu liefern.
  • C. 2'-[(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-4-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 177, Stufe B hergestellt. 170 mg (0,269 mmol) der Titelverbindung von Stufe B wurde für 2 Std. umgesetzt und das Rohmaterial mittels Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH: 98 : 2 bis 95 : 5) auf Kieselgel gereinigt, um 77 mg (53%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 138–140°C (Zers.).
  • Beispiel 180 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(imidazol[4,5b]-pyridinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, Isomer A und B
    Figure 02080001
  • Die MEM geschützten Intermediate wurden durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 179, Stufe B hergestellt. 4-Azabenzimidazol (72 mg, 0,6 mmol) wurde verwendet, um ein Rohmaterial zu ergeben, das mittels Flash-Chromatographie (CH2Cl2-MeOH: 98 : 2 bis 95 : 5) auf Kieselgel gereinigt wurde, um 74 mg des MEM geschützten Intermediats von Isomer A und 62 mg des MEM geschützten Intermediats von Isomer B zu liefern.
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 179, Stufe C hergestellt. 74 mg (0,12 mmol) des MEM geschützten Intermediats von Isomer A wurden für 2 Std. umgesetzt und das Rohmaterial mittels Flash-Chromatographie (CH2Cl2-MeOH: 98 : 2 bis 90 : 10) auf Kieselgel gereinigt, um 44 mg (70%) des Titelisomers A als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 171–174°C (Zers.).
  • 64 mg des MEM geschützten Intermediats von Isomer B wurden für 2 Std. umgesetzt, um 20 mg (37%) des Titelisomers B als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 175–178°C (Zers.).
  • Beispiel 181 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02090001
  • Ein Gemisch der Titelverbindung der Stufe F von Beispiel 21 (44 mg; 0,104 mmol), N-Benzylmethylamin (0,04 ml; 0,312 mmol), Essigsäure (0,4 ml) und 3 Å Molekularsiebe (0,4 g) in 1 ml CH2Cl2 wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in dieser Zeit wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (66 mg; 0,312 mmol) zugegeben. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch eine Pressmasse von Celite filtriert und das Filtrat mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum, gefolgt von einer Flash-Chromatographie (CH2Cl2-MeOH: 98 : 2 bis 95 : 5) auf Kieselgel lieferte 24 mg (44%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff, Schmp. 124–126°C.
  • Beispiel 182 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02100001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 181 hergestellt. 44 mg (0,104 mmol) N-Methylphenethylamin ergaben ein Rohmaterial, das mittels Flash-Chromatographie (CH2Cl2-MeOH: 98 : 2 bis 95 : 5) auf Kieselgel gereinigt wurde, um 11 mg (19%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 129–132°C.
  • Beispiel 183 2'-[(3,3-Difluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02100002
  • A. 3,3-Difluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
    Figure 02100003
  • Ein Gemisch von Diethylaminoschwefeltrifluorid (2,64 ml; 20 mmol) und Isatin (1,47 g; 10 mmol) wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach vorsichtigem auf Eis Schütten wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert und die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Feststoff aufkonzentriert. Eine Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von EtOAc : Hexanen 1 : 3 als mobiler Phase lieferte 0,81 g (48%) der Lactam-Titelverbindung dieser Stufe als weißen Feststoff.
  • B. 2'-[(3,3-Difluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02110001
  • Natriumhydrid, 60 Gew.-% in Mineralöl (16 mg; 0,4 mmol), wurde bei 0°C zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe A (54 mg; 0,32 mmol) in 1,6 ml THF gegeben. Nach 1 Std. Rühren bei 0°C wurde die Titelverbindung der Stufe B von Beispiel 57 zugegeben, gefolgt von 0,2 ml DMF, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen lassen. Nach 18 Std. Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Eine Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von EtOAc : Hexanen 1 : 1 als mobiler Phase lieferte 41 mg (19%) der Titelverbindung dieser Stufe als hellgelbes Öl.
  • C. 2'-[(3,3-Difluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Trimethylsilylchlorid (50 μL; 0,4 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe B (40 mg; 60 μmol) und Natriumiodid (60 mg; 0,4 mmol) in Acetonitril gegeben. Nach 30 minütigen Rühren wurden zusätzliche Mengen an Natriumiodid (30 mg; 0,2 mmol) und Trimethylsilylchlorid (25 μL; 0,2 mmol) zugegeben. Nach Rühren für zusätzlich 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit 2,5% Na2S2O3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Eine Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von CH2Cl2 zu 5% Methanol („MeOH")/CH2Cl2 in 1% Inkrementen, gefolgt von einer präparativen HPLC [30 × 500 mm ods (s-10) Säule, Flussrate = 35 ml/min, Stufengradient von 70% MeOH/H2O + 0,1% Trifluoressigsäure („TFA") zu 80% MeOH/H2O + 0,1% TFA in 2% Inkrementen in 5 Minuten) ergab einen Rückstand, der aus MeOH/H2O lyophilisiert wurde, um 23 mg (67%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 112–120°C.
  • Beispiel 184 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4-pyrimidinylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02120001
  • Ein Gemisch von 4-Aminopyrimidin (20 mg; 0,2 mmol), der Titelverbindung der Stufe F von Beispiel 21 (42 mg; 0,1 mmol) und MgSO4 (ca. 1 g) in 2 ml Toluol wurde für 10 Std. auf Rückflusskochen erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und auf ca. 1 ml aufkonzentriert. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Natriumborhydrid (12 mg; 0,3 mmol) zugegeben, gefolgt von 0,2 ml MeOH. Nach 25 Std. Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf eine SAX Kartusche (3 ml) geladen, die wie folgt vorbehandelt wurde: 1 M Natriumacetat („NaOAc") (2 × 10 ml); Wasser (4 × 10 ml); MeOH (2 × 10 ml); und CH2Cl2 (2 × 10 ml). Die Kartusche wurde mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) eluiert, gefolgt von CH2Cl2 : MeOH : TFA, 50 : 50 : 3 (2 × 10 ml). Die Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels präparativer HPLC (Flussrate = 35 ml/min; 30 × 500 mm s-10 ODS-120 Å Säule, unter Verwendung eines stufenweisen Gradienten von 43% MeOH/H2O + 0,1% TFA zu 53% MeOH/H2O + 0,1% TFA in 2% Inkrementen in 5 Minutenintervallen) weiter gereinigt wurde. Eine Konzentration der reinen Fraktionen ergab einen Rückstand, der aus MeOH/H2O lyophilisiert wurde, um 29 mg (54%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißes Pulver zu liefern, Schmp. 156–167°C.
  • Beispiel 185 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-morpholinylmethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02130001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels (42 mg; 86%) wurde durch ein Verfahren analog zu jenem, das in Beispiel 157 beschrieben wurde, als weißer Feststoff hergestellt, Schmp. 95–100°C.
  • Beispiel 186 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02140001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels (38 mg; 76%) wurde durch ein Verfahren analog zu jenem, das in Beispiel 157 beschrieben wurde, als weißer Feststoff hergestellt, Schmp. 220–233°C.
  • Beispiel 187 1-Acetyl-4-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]piperazin
    Figure 02140002
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels (47 mg; 75%) wurde durch ein Verfahren analog zu jenem, das in Beispiel 157 beschrieben wurde, als weißer Feststoff hergestellt, Schmp. 125–145°C.
  • Beispiel 188 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-Dihydrochlorid
    Figure 02150001
  • A. 4-(Trifluoracetyl)-1-piperazincarbonsäure-1,1-Dimethylethylester
    Figure 02150002
  • Trifluoressigsäureanhydrid (2,1 mol; 14,8 mmol) wurde bei 0°C während 5 min zu einer Lösung von N-Boc-Piperazin (2,5 g; 13,4 mmol, „Boc ist tert-Butoxycarbonyl) und Triethylamin (2,2 ml; 16 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) gegeben. Nach 1 Std. Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, und die so erhaltene organische Phase wurde mit Wasser, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Eine Trocknung (MgSO4) und Konzentration lieferte 3,78 g (99%) der Titelverbindung dieser Stufe als farbloses Öl.
  • B. 1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin-Hydrochlorid
    Figure 02150003
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe A (2 g; 7,09 mmol) in 8 ml THF wurde bei 0°C während 15 min zu einer Lösung von 1,0 M Boran·THF (12 ml; 12 mmol) gegeben. Im Anschluss an die Zugabe wurde das Gemisch für 2 Std. Rückfluss erhitzt. Nach wieder abkühlen auf 0°C wurde MeOH (5 ml) vorsichtig über 30 Minuten zugegeben. HCl gas wurde bis zur Sättigung durch die Lösung geblubbert, und das so erhaltene Gemisch wurde für 2 Std. Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und 18 Std. Stehen lassen wurde der Feststoff, der sich abschied, filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 1,7 g (99%) der Titelverbindung dieser Stufe als weißen Feststoff zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Umsetzung der Titelverbindung von Stufe B mit der Titelverbindung der Stufe F von Beispiel 21 durch ein Verfahren analog zu jenem, das in Beispiel 157 beschrieben wurde, hergestellt. 47 mg (75%) der Titelverbindung dieses Beispiels wurden als weißer Feststoff hergestellt, Schmp. 125–145°C.
  • Beispiel 189 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-1H-indol-2-carboxamid
    Figure 02160001
  • Zu einer Lösung von 0,05 g (0,114 mmol) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 28 beschrieben, in 2 ml CH2Cl2 und 0,1 ml DMF wurden 0,018 g (0,114 mmol) Indol-2-carbonsäure und 0,021 g (0,142 mmol) 1,3-Diisopropylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde dann für 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 80% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 20% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,024 g (36%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 135–145°C.
  • Beispiel 190 N,N,N'-Trimethyl-N'-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]harnstoff
    Figure 02170001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 28 unter Verwendung von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid hergestellt, um 0,061 g (53%) eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 80–90°C.
  • Beispiel 191 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02180001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[[2-(phenylamino)ethyl]amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02180002
  • Zu N-Phenylethylendiamin (163 mg, 1,2 mmol), der Titelverbindung der Stufe E von Beispiel 21 (511 mg, 1,0 mmol) und 3 Å Molekularsiebe in 10 ml CH2Cl2 wurde Essigsäure (180 mg, 3 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (636 mg, 3 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc/Triethylamin 10 : 60 : 0,2 chromatographiert, um das Titelamin dieser Stufe (500 mg, 79%) als Gummi zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02190001
  • Zu der Titelverbindung von Stufe A (180 mg, 0,29 mmol) in 0,95 ml DMF wurde Triethylamin (144 mg, 1,43 mmol) gegeben, gefolgt von 1,1'-Carbonyldiimidazol (104 mg, 0,64 mmol). Das Gemisch wurde auf 40°C für 10 Std. erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 15 ml H2O gegeben und filtriert. Der Feststoff wurde in EtOAc gelöst, mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 6 ml trockenem THF gelöst. Zu der Lösung wurde NaH (60% in Mineralöl, 46 mg, 1,14 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml gesättigtes NH4Cl wurden zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um den cyclischen Harnstoff der Titelverbindung dieser Stufe zu ergeben.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe B in 5,7 ml CH3CN wurde Trimethylsilylchlorid (186 mg, 1,71 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (256 mg, 1,71 mmol). Das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Trimethylsilylchlorid (248 mg, 2,28 mmol) und NaI (342 mg, 2,28 mmol) wurden in vier Portionen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für zusätzlich 1 Std. und 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu H2O und EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 30% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 70% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (101 mg, 62%, zwei Stufen) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 140–150°C (amorph).
  • Beispiel 192 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,3-dihydro-N-methyl-1H-inden-2-carboxamid
    Figure 02200001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 189 unter Verwendung von Indan-2-carbonsäure hergestellt, um 0,041 g (62%) eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 110–115°C.
  • Beispiel 193 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-isochinolinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02200002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog jenem, das in Beispiel 161 beschrieben wurde, hergestellt. Ausbeute: 45% für zwei Stufen. Schmp. = 127–135°C (amorph).
  • Beispiel 194 2'-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02210001
  • A. 2'-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02210002
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung der Stufe B von Beispiel 57 (0,068 g, 0,118 mmol) in 1 ml DMF wurden Benzimidazol (0,017 g, 0,14 mmol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,02 g, 0,14 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zu Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Eine Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan : EtOAc 2 : 1 lieferte 0,056 g (81%) der Titelverbindung dieser Stufe als gelben Gummi.
  • B. 2'-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe A (0,056 g, 0,096 mmol) in 5 ml Ethanol wurden 5 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 8 neutralisiert und dann unter Verwendung von Essigsäure wieder auf pH 4 angesäuert. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 61% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 39% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 10 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,026 g (52%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 130–135°C.
  • Beispiel 195 2'-[(2,3-Dihydro-2-oxo-3-benzoxazolyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02220001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde durch ein Verfahren analog jenem, das in Beispiel 161 beschrieben wurde, hergestellt. Ausbeute: 55% für zwei Stufen, Schmp. 130–137°C (amorph).
  • Beispiel 196 2'-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl-2-sulfonamid
    Figure 02230001
  • A. 2'-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02230002
  • Zu (2-Aminophenyl)essigsäure (225 mg, 1,5 mmol), der Titelverbindung der Stufe E von Beispiel 21 (256 mg, 0,5 mmol) und 3 Å Molekularsiebe in 5 ml CH2Cl2 wurde Essigsäure (135 mg, 2,3 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (318 mg, 1,5 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 3 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (280 mg, 89%) als Gummi zu ergeben.
  • B. 2'-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe A (280 mg, 0,45 mmol) in 9 ml CH3CN wurde Trimethylsilylchlorid (388 mg, 3,6 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (540 mg, 3,6 mmol). Das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Trimethylsilylchlorid (141 mg, 1,3 mmol) und NaI (195 mg, 1,3 mmol) wurden zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu H2O und EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 32% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 68% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (162 mg, 67%, für zwei Stufen) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. > 185°C (Zers.).
  • Beispiel 197 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(2-oxo-3-methyl-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02240001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[[[2-(methylamino)ethyl]amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02250001
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,586 mmol) der Titelverbindung der Stufe E von Beispiel 21 in 15 ml CH2Cl2 wurden 1 g 3 Å Molekularsiebe, 0,074 g (0,997 mmol) N-Methylethylendiamin und 0,105 g (1,76 mmol) Essigsäure gegeben und unter Argon für 10 min gerührt. 0,372 g (1,45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden dann zu dem Gemisch gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann durch Celite filtriert und die Celite mit 25 ml CH2Cl2 gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,33 g (100%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-((2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02250002
  • Zu einer Lösung von 0,33 g (0,586 mmol) der Titelverbindung von Stufe A in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,104 g (0,645 mmol) Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,26 g der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(2-oxo-3-methyl-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe B (0,26 g, 0,45 mmol) in 10 ml 95% Ethanol wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben, und die Lösung wurde für 1 Std. Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 62% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 38% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 5 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 2 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,039 g (17%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 105–115°C (amorph).
  • Beispiel 198 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[2-oxo-3-(1-methylethyl)-1-imidazolidinyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02260001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde durch ein Drei-Stufen Verfahren, analog jenem, das in Beispiel 197 beschrieben wurde, hergestellt, um 0,039 g (12% für drei Stufen) eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 105–110°C (amorph).
  • Beispiel 199 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3-dimethylbutanamid
    Figure 02270001
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde durch ein Verfahren, analog jenem von Beispiel 28 unter Verwendung von Isovalerylchlorid hergestellt, um 0,048 g (82%) eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 114–122°C.
  • Beispiel 200 N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,4,4-trimethylpentanamid
    Figure 02270002
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde durch ein Verfahren analog jenem von Beispiel 28 unter Verwendung des Chlorids, 4,4-Dimethylpentanoylchlorids, hergestellt, um 0,078 g (71%) eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 115–122°C.
  • Beispiel 201 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02280001
  • A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02280002
  • Zu Ethyl-4-amino-3,3-dimethylbutyrat (159 mg, 1,0 mmol) und der Titelverbindung der Stufe E von Beispiel 21 (256 mg, 0,5 mmol) und 3 Å Molekularsiebe in 5 ml CH2Cl2 wurde Essigsäure (60 mg, 1,0 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (318 mg, 1,5 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 2,5 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (220 mg, 72%) als Gummi zu ergeben.
  • B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe A (218 mg, 0,36 mmol) in 7 ml CH3CN wurde Trimethylsilylchlorid (315 mg, 2,9 mmol) gegeben, gefolgt von NaI (435 mg, 2,9 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Zusätzliches Trimethylsilylchlorid (158 mg, 1,5 mmol) und NaI (218 mg, 1,5 mmol) wurden zugegeben, und die Umsetzung wurde für zusätzlich 1 Std. und 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu H2O und EtOAc gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Na2S2O3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC auf einer ODS S10 Säule unter Verwendung von 35% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) und 65% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (80 mg, 43%, für zwei Stufen) als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 118–125°C.
  • Beispiele 202 bis 270
  • Die Verbindungen der Beispiele 202 bis 270 weisen die nachstehende Struktur auf, wobei für jede Verbindung R* jener Rest ist, der in nachstehender Tabelle II gezeigte ist.
  • Figure 02290001
  • Diese Verbindungen wurden automatisiert wie folgt hergestellt. Zu einem Fläschchen, das eine Säure R*-COOH (0,075 mmol) enthielt, wurde eine Lösung von 2'-[(Methylamino)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (32,9 mg, 0,075 mmol), hergestellt wie in Stufe (A) von Beispiel 28 beschrieben, in 0,34 ml CH2Cl2 und 0,09 ml DMF gegeben, gefolgt von einer Lösung von 1,3-Diisopropylcarbodiimid (0,28 N, 0,320 ml, 0,09 mmol) in CH2Cl2. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Minuten an einem Vortex Mixer verwirbelt und bei Raumtemperatur für 24 Std. stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann auf 1,5 g eines Starken-Anionen-Austauscher ("SAX", quartäres Amin) Harzes geladen und mit 20 ml CH2Cl2 und dann 10 ml 3% TFA in CH2Cl2 eluiert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • TABELLE II
    Figure 02310001
  • Figure 02320001
  • Figure 02330001
  • Figure 02340001
  • Figure 02350001
  • Figure 02360001
  • Figure 02370001
  • Figure 02380001
  • Figure 02390001
  • Figure 02400001
  • Figure 02410001
  • ΔHPLC Bedingungen
    • Säule: YMC S3 ODS 4,6 × 50 mm
    • Gradientenelution von 0–100% B während 8 min und halten bei 100% B für 3 min.
    • Flussrate: 2,5 ml/min
    • A: 10% MeOH-90% Wasser-0,2% H3PO4
    • B: 90% MeOH-10% Wasser-0,2% H3PO4
    • Detektionswellenlänge: 254 nm
  • Beispiele 271 bis 283
  • Die Verbindungen der Beispiele 271 bis 283 weisen die nachstehende Struktur auf, wobei für jede Verbindung R* jener Rest ist, der in nachstehender Tabelle II gezeigte ist. Diese Verbindungen wurden durch ein Verfahren analog zu jenem, das in Beispiel 164 beschrieben wurde, hergestellt.
  • Figure 02420001
  • TABELLE III
    Figure 02420002
  • Figure 02430001
  • Figure 02440001
  • ΔHPLC Bedingungen
    • Säule: YMC S3 ODS 4,6 × 50 mm
    • Gradientenelution von 0–100% B während 8 min und halten bei 100% B für 3 min.
    • Flussrate: 2,5 ml/min
    • A: 10% MeOH-90% Wasser-0,2% H3PO4
    • B: 90% MeOH-10% Wasser-0,2% H3PO4
    • Detektionswellenlänge: 217 nm
  • ΔΔHPLC Bedingungen
    • Säule: YMC S3 ODS 4,6 × 150 mm
    • Gradientenelution von 40–100% B während 25 min und halten bei 100% B für 5 min.
    • Flussrate: 1,5 ml/min
    • A: 10% MeOH-90% Wasser-0,2% H3PO4
    • B: 90% MeOH-10% Wasser-0,2% H3PO4
    • Detektionswellenlänge: 217 nm
  • Beispiel 284 N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
    Figure 02440002
  • A. 4,5-Dimethyl-3-isoxazolamin-hydrochlorid
  • Zu (4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)carbaminsäure-1,1-Dimethylethylester (25,0 g, 117,79 mmol, hergestellt wie in Konoike, T. et al., Tet. Lett., 37, 3339–3342 (1996) beschrieben) wurde 100 ml 4 N HCl in Dioxan in einen Kolben gegeben. Das Gemisch wurde für 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe als Feststoff zu ergeben, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • B. 2-Brom-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)benzolsulfonamid
  • Zu der Gesamtheit des in Stufe A erhaltenen Feststoffs und 4-Dimethylaminopyridin (1,44 g, 11,78 mmol) in 79 ml Pyridin wurde bei 0°C 2-Brombenzolsulfonylchlorid (28,59 g, 111,90 mmol) während 10 Minuten in Portionen gegeben. Das Gemisch wurde für 6,5 Std. bei 40°C gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 300 ml MeOH gelöst, 1000 ml 3% wässriger NaHCO3 Lösung wurden zugegeben, und das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, um das meiste des MeOH zu entfernen. Der Feststoff wurde abfiltriert, und das wässrige Filtrat wurde bei 0°C mit 6 N HCl auf pH 1 angesäuert, und mit EtOAc (2 × 400 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 100 ml 1 N HCl, 100 ml H2O und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung dieser Stufe (34,32 g, ~95% rein, Ausbeute 84% für zwei Stufen) zu ergeben, Rf = 0,57, Kieselgel, 1 : 1 Hexan/EtOAc.
  • C. 2-Brom-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid
  • Zu der Titelverbindung von Stufe B (32,60 g, 102,78 mmol) in 343 ml DMF wurde bei 0°C NaH (60% in Mineralöl, 4,93 g, 123,34 mmol) in Portionen gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde das Gemisch mit einem Eis-Salzbad (–15°C) gekühlt und 2-Methoxyethoxymethylchlorid (16,00 g, 128,48 mmol) wurde während 20 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde für 20 Minuten mit einem Eis-Salzbad und dann für 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 1400 ml Hexan/EtOAc 1 : 1 wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 × 800 ml Wasser und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 2,5 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (32,12 g, 75%) als Öl zu liefern.
  • D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe C (22,16 g, 52,85 mmol) in 264 ml THF wurde bei –95°C n-Butyllithium (2 M Lösung in Pentan, 29,07 ml, 58,14 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten bei –95°C gerührt, und Trimethylborat (6,59 g, 63,42 mmol) wurde zugegeben und für 15 Minuten bei –78°C gerührt. Das Kältebad wurde entfernt, und das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und 100 ml N HCl wurden tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (300 ml, 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um 2-Boron-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid als Gummi zu ergeben.
  • Zu 2-Boron-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]benzolsulfonamid und der Titelverbindung der Stufe D von Beispiel 21 (13,32 g, 58,14 mmol) in 264 ml Toluol und 132 ml 95% Ethanol ("EtOH") wurden 106 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (6,11 g, 5,29 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch unter Argon für 4 Std. auf 85°C erhitzt, abgekühlt und mit 250 ml EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml H2O und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 1 : 1 chromatographiert, um die Titelverbindung dieser Stufe (16,95 g, 62,7% für zwei Stufen) als farblosen Gummi zu liefern.
  • E. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe D (0,37 g, 0,76 mmol) in 10 ml MeOH wurde bei Raumtemperatur Natriumborhydrid (0,035 g, 0,93 mmol) gegeben und das Gemisch für 2 Stunden gerührt. Die klare Lösung wurde dann auf 5 ml aufkonzentriert und mit 100 ml Wasser verdünnt, und die wässrige Lösung wurde mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,3 g (95%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • F. 2'-(Brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe E (0,37 g, 072 mmol) in 5 ml DMF wurden bei 5°C Triphenylphosphin (0,283 g, 1,08 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (0,358 g, 1,08 mmol) gegeben und das Gemisch für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt, und die wässrige Lösung wurde mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan : EtOAc 2 : 1 chromatographiert, um 0,285 g (69%) der Titelverbindung dieser Stufe zu liefern.
  • G. 2'-[[2,3-Dihydro-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphentyl]-2-sulfonamid
    Figure 02470001
  • Zu einer Lösung von 3-Trifluormethylpyrazol (0,0425 g, 0,312 mmol) in 1 ml DMF wurde NaH (60% Suspension in Mineralöl, 0,0125 g, 0,312 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde unter Argon für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung von Stufe F (0,12 g, 0,208 mmol) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann zu 20 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,13 g (100%) der Titelverbindung dieser Stufe als farblosen Gummi zu liefern.
  • H. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe G (0,13 g, 0,31 mmol) in 10 ml 95% wässrigem EtOH wurden 10 ml einer 6 N wässrigen Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 30 × 500 mm ODS S10 Säule unter Verwendung von 78% Lösungsmittel B (90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA) und 22% Lösungsmittel A (10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und auf 5 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumbisulfat auf pH 2 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 0,063 g (89%) der Titelverbindung dieses Beispiels als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 89–99°C (amorph).

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 02490001
    oder ein Enatiomer, Diastereomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei X die Bedeutung O und Y die Bedeutung N hat; R1 und R2 jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Hydroxyalkylrest, -CO2R5 oder -Z4-NR6R7 sind; R3 und R4 jeweils unabhängig ein Alkylrest sind; R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wobei jeder substituiert sein kann mit Z1, Z2 und Z3; R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig (a) ein Wasserstoffatom; oder (b) ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest sind, wobei jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann; oder R6 und R7 zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sein können, von denen jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, zu bilden; oder zwei beliebige der Reste R8, R9 und R10 zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind, von denen jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zu bilden; R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig (a) ein Wasserstoffatom; (b) ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyrest, wobei jeder mit Z1, Z2 und Z3 substituiert sein kann; (c) ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus oder Heterocyclooxyrest; (d) ein Halogenatom; (e) eine Hydroxylgruppe; (f) eine Cyanogruppe; (g) eine Nitrogruppe; (h) -C(O)H oder -C(O)R5; (i) -CO2H oder -CO2R5; (j) -SH, -S(O)nR5, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR5, -O-S(O)m-OR5, -O-S(O)mOH oder -O-S(O)m-OR5; (k) -Z4-NR6R7; oder (l) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9 sind; Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig (a) ein Wasserstoffatom; (b) ein Halogenatom; (c) eine Hydroxylgruppe; (d) ein Alkylrest; (e) ein Alkenylrest; (g) ein Aralkylrest; (h) ein Alkoxyrest; (i) ein Aryloxyrest; (j) ein Aralkoxyrest; (k) ein Heterocyclus, substituierter Heterocyclus oder Heterocyclooxyrest; (l) -SH, -S(O)nZ6, -S(O)n-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-Z6, -O-S(O)mOH oder -O-S(O)m-OZ6; (m) eine Oxogruppe; (n) eine Nitrogruppe; (o) eine Cyanogruppe; (p) -C(O)H oder -C(O)Z6; (q) -CO2H oder -CO2Z6; (r) -Z4-NZ7Z8; (s) -Z4-N(Z11)-Z5-H; (t) -Z4-N(Z11)-Z5-Z6; oder (u) -Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8 sind; Z4 und Z5 jeweils unabhängig (a) eine Einfachbindung; (b) -Z9-S(O)n-Z10-; (c) -Z9-C(O)-Z10-; (d) -Z9-C(S)-Z10-; (e) -Z9-O-Z10-; (f) -Z9-S-Z10-; (g) -Z9-O-C(O)-Z10-; oder (h) -Z9-C(O)-O-Z10- sind; Z6 ein Alkylrest; ein Alkylrest, welcher substituiert ist mit einem bis drei Resten ausgewählt aus Halogenatom, Aryl, Aryloxy und Alkoxy; ein Alkenyl-; Alkinyl-; Cycloalkyl-; ein Cycloalkylrest, welcher substituiert ist mit einem bis drei Resten ausgewählt aus Alkyl, Aryl, Alkenyl und Alkoxyaryl; ein Cycloalkylrest, an den ein Benzolring anneliert ist; ein Aryloxyrest, welcher substituiert ist mit einem oder zwei Halogenatomen; ein Cycloalkylalkyl-; Cycloalkenyl-; Cycloalkenylalkyl-; Arylrest; ein Arylrest, welcher substituiert ist mit Methylendioxy oder einen bis vier Resten ausgewählt aus Alkyl, Dialkylamino, Cyano, Halogenatom, Trihalogenalkyl, Alkoxy, Trihalogenalkoxy, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylalkoxy, Aryloxyalkyl, Alkylaryloxyalkyl und Heterocyclus; oder ein Heterocyclus oder substituierter Heterocyclus ist; Z7 und Z8 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest sind, oder Z7 und Z8 zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, zu bilden; Z9 und Z10 jeweils unabhängig eine Einfachbindung, ein Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenrest sind; Z11 (a) ein Wasserstoffatom; oder (b) ein Alkylrest, ein Alkylrest, welcher substituiert ist mit einem, zwei oder drei Halogenatomen, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, ist; oder zwei beliebige der Reste Z7, Z8 und Z11 zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenrest sind, um einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zu bilden; wobei der Ring, welcher L, J und K enthält, 2-Oxazol ist; m jeweils unabhängig 1 oder 2 ist; n jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist; und p gleich 0 ist; wobei mindestens einer der Reste Z1, Z2 oder Z3 ein Heterocyclus, ein substituierter Heterocyclus oder ein Heterocyclooxyrest ist; wobei der Begriff „Alkyl" oder „Alk-" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, bezeichnet, „Niederalkyl" Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, der Begriff „Alkoxy" Alkyl-O- bezeichnet, der Begriff „Aryl" oder „Ar-" eine Phenyl-, Naphtyl- und Biphenylgruppe bezeichnet, der Begriff „Alkenyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche mindestens eine Doppelbindung aufweisen, bezeichnet, der Begriff „Alkinyl" geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, bezeichnet, der Begriff „Alkylen" eine geradkettige Brücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die mit Einfachbindungen verbunden sind, welche mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann, bezeichnet, der Begriff „Alkenylen" eine geradkettige Brücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, die mit Einfachbindungen verbunden sind und mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann, bezeichnet, der Begriff „Alkinylen" eine geradkettige Brücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die darin eine Dreifachbindung aufweist, die mit Einfachbindungen verbunden ist und mit 1 bis 3 Niederalkylresten substituiert sein kann, bezeichnet, der Begriff „Alkanoyl" Reste der Formel -C(O)-Alkyl bezeichnet, der Begriff „Cycloalkyl" und „Cycloalkenyl" cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bezeichnet, der Begriff „Hydroxyalkyl" einen Alkylrest, der einen oder mehr Hydroxyreste einschließt, bezeichnet und die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „heterocyclo" einen gegebenenfalls substituierten, vollständig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht-aromatischen cyclischen Rest bezeichnen, der ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, welches mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatom-enthaltenden Ring aufweist, wobei jeder Ring des heterocyclischen Restes, welcher ein Heteroatom enthält, 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten kann, welche ausgewählt sind aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwefelatomen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls quaternisiert sein können, unter Ausschluss von: N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-5-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-oxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-4-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[5-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; und N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig ein Niederalkylrest oder ein Wasserstoffatom sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, Aminogruppe, einem heterocyclischen Rest, Alkenyl-, Alkoxy-, Carboxamid- oder substituierten Niederalkylrest.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R12, R13 und R14 ein Wasserstoffatom sind und R11 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, Aminogruppe, einem heterocyclischen Rest, Alkenyl-, Alkoxy-, Carboxamid- oder substituierteren Niederalkylrest.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-tri-fluoracetamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]phenylacetamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-5-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-oxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-4-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[5-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl](1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2,2-dimethylpropanamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[methyl(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-trifluoracetat (1 : 1); N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3,3,3-trifluor-N-methylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-4-fluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-fluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3-fluor-N-methylbenzamid; 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[ethyl(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; 2,4-Dichlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3,4-difluor-N-methylbenzamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[(phenylmethyl)(2,2,2-trifluorethyl)amino]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(4-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-4'-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid; 2'-[(3,3-Difluor-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2-pyrazincarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3-dimethyl-2-thiophencarboxamid; 3-Cyano-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methoxy-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-fluor-N-methylbenzolacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-1,3-benzodioxol-5-carboxamid; (R)-N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-α-methoxy-N-methylbenzolacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2-thiophenbutanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3,4,5-trifluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,4,6-trifluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino)sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-4-methoxy-N-methylbenzolpropanamid; 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[[2'-[[3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclohexancarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-4-(trifluormethyl)-benzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-4-(trifluormethoxy)-benzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]tetrahydro-N-methyl-2-furancarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-4-pyridincarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-3-pyridincarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2-pyridincarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-1,2,3-thiadiazol-4-carboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,1,5-timethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,5-timethyl-4-isoxazolcarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3-methoxy-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,5-difluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3,5-difluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-1-phenylcyclopropancarboxamid; 3-(Dimethylamino)-N-[[2'-[[(3,4-dmethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-timethyl-3-(2-methyl-1-propenyl)cyclopropancarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2-pyridinacetamid-trifluoracetat (1 : 1); N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-4-pyridinacetamid-trifluoracetat (1 : 1); N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-3-pyridinacetamid-trifluoracetat (1 : 1); N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-y1]methyl]-N,1-dimethyl-1H-indol-2-carboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,3,6-trifluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-2-naphthalencarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,4,6-tetramethylbenzolacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-1,3-benzodioxol-5-acetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-4-(1-methylethoxy)-benzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,3-dimethoxy-N-methylbenzamid; 1-(1,1-Dimethyl)-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl) [1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-3-(trifluormethyl)-benzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-4-fluor-N-methyl-1-naphthalencarboxamid; 3,5-Dichlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; 3,4-Dichlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-1-(4-methoxyphenyl)-N-methylcyclopropancarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,3,5,6-tetrafluor-N-methylbenzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-4-(trifluormethyl)benzolacetamid; 2,6-Dichlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzolacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3-fluor-N-methyl-5-(trifluormethyl)benzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-4-fluor-N-methyl-2-(trifluormethyl)benzamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-α-phenylbenzolacetamid; 2-(2-Chlorphenoxy)-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2-dimethylpropanamid; 2-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzamid; 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid; 2-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-5-(trifluormethyl)benzamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[hydroxy(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(5-phenyl-2-oxazolyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2'-[[(2,2-Difluor-2-phenylethyl)amino]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(4-phenyl-1-piperazinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2'-[(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl) [1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl] [1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-monohydrochlorid; 2'-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(1-methylethyl)(2,2,2,-trifluorethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[[1-trifluormethyl)ethyl]amino]methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2'-[(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-piperidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-2-phenoxyacetamid; und N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-isoxazolidinyl)metyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
  7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen physiologisch verträglichen Träger.
  8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, weiterhin umfassend mindestens einen Angiotensin-II-(AII)-Rezeptorantagonisten, Renin-Hemmer, Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer, dualen Hemmer von neutraler Endopeptidase-(NEP) und ACE, ein Diuretikum oder ein Herzglycosid.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Zusammenhang stehen, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, primärer pulmonaler Hypertonie, Hypertonie auf Grund von niedrigem Renin, Nieren-, Glomeruli- oder Mensangialzellerkrankungen, Endotoxämie, Ischämie, Atherosklerose, Restenose, Subarachnoidalblutung, benigner Prostatavergrößerung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Migräne.
  10. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit mindestens einem Angiotensin-II-(AII)-Rezeptorantagonisten, Renin-Hemmer, Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer, dualen Hemmer von neutraler Endopeptidase-(NEP) und ACE, Diuretikum oder Herzglycosid für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Zusammenhang stehen.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid; (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methylpentyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; trans-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; cis-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-3''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl-N-(1-methylethyl)-2,2-dimethylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-(1-methylethyl)propanamid; 2'-(Cyanomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(1,1-Dimethylethyl)-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid; 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-N,N-dimethyl-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-acetamid; N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopropancarboxamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(2-methylpropyl)sulfonyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2-dimethylpropanamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[methyl(2-methylpropyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzolacetamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylphenylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-trifluoracetat (1 : 1); N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,α,α-trimethylbenzolacetamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzolpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopentancarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclohexancarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclohexanpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-1-naphthalenacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sufonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopropanacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopentanpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclohexanacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl-1-naphthalencarboxamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-phenoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(3-phenylpropoxy)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2'-[([1,1-Biphenyl]-4-yloxy)methyl]-N-(3,4-dmethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxy-4-phenylbutyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, Isomer A; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxy-4-phenylbutyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, Isomer B; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]-N-methylbenzolacetamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(phenylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; [[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]methylcarbaminsäurephenylester; [[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]methylcarbaminsäurephenylmethylester; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N,N,N'-Trimethyl-N'-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]harnstoff; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(3-phenyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[(2-oxo-3-methyl-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[2-oxo-3-(1-methylethyl)-1-imidazolidinyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3-dimethylbutanamid; N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,4,4-trimethylpentanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclobutancarboxamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzolbutanamid; und N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid.
  12. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 11 in einer dafür wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen physiologisch verträglichen Träger.
  13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, weiterhin umfassend mindestens einen Angiotensin-II-(AII)-Rezeptorantagonisten, Renin-Hemmer, Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer, dualen Hemmer von neutraler Endopeptidase-(NEP) und ACE, ein Diuretikum oder ein Herzglycosid.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 11 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Zusammenhang stehen, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, primärer pulmonaler Hypertonie, Hypertonie auf Grund von niedrigem Renin, Nieren-, Glomeruli- oder Mensangialzellerkrankungen, Endotoxämie, Ischämie, Atherosklerose, Restenose, Subarachnoidalblutung, benigner Prostatavergrößerung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Migräne.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 11 in Kombination mit mindestens einem Angiotensin-II-(AII)-Rezeptorantagonisten, Renin-Hemmer, Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer, dualen Hemmer von neutraler Endopeptidase-(NEP) und ACE, Diuretikum oder Herzglycosid für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin in Zusammenhang stehen.
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