DE69230005T2

DE69230005T2 - Azaspirochinolone als antibakterielle Wirkstoffe

Info

Publication number: DE69230005T2
Application number: DE69230005T
Authority: DE
Inventors: Bingwei Yang
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1991-06-19
Filing date: 1992-05-04
Publication date: 2000-01-05
Anticipated expiration: 2012-05-05
Also published as: FI982097L; FI935700A0; PT100597B; FI102900B; DK0641339T3; US5407943A; DE69230005D1; ATE184603T1; JPH0678335B2; WO1992022550A1; FI982097A0; EP0641339B1; CA2111463C; FI102900B1; FI982097A7; CA2111463A1; PT100597A; IE921970A1; ES2136086T3; FI935700L

Description

Die Erfindung betrifft neue 7-Azaspiro-substituierte Chinoloncarbonsäuren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Behandlung mit solchen Verbindungen.
Seit der Einführung des antibakteriellen Mittels Nalidixinsäure, 1,4-Dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-methyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, 1963, wurde eine große Anzahl von Patenten und wissenschaftlichen Artikeln veröffentlicht über antibakterielle Verbindungen mit einer ähnlichen Naphthyridin- oder Chinolinstruktur.
Beispielhaft für die letzten Patentveröffentlichungen für diesen Gegenstand sind die Europäische Patentschrift 357047 und die Japanische Patentschrift 1056673. Die Europäische Patentschrift 357047 betrifft Chinoline, die mit einer Azaspiroalkylgruppe in Position 7 substituiert sind, die wiederum in der Azacycloalkylgruppe Aminosubstituiert ist. Die Japanische Patentschrift 1056673 betrifft Chinoline, die in Position 7 mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sind, an die eine Spirogruppe gebunden sein kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stattdessen an der Spirogruppe Aminosubstituiert, wobei die Spirogruppe an einen 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring gebunden ist.
Die Erfindung betrifft antibakterielle Verbindungen der Formel
worin
R¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, Benzylrest, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine Prodrug-Gruppe ist, A CH, CF, CCl, COCH&sub3;, C-CH=CH&sub2;, C-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, C-CF&sub3;, C-CN oder N ist;
Y ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Halogenalkyl-, Cyclopropyl-, Halogencyclopropyl-, Vinyl-, 4-Halogenphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, Methoxyrest oder NHCH&sub3; ist oder A und Y zusammen eine Gruppe der Formel
bilden, worin X O, S oder CH&sub2; ist, n 0 oder 1 ist und B ein CH-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest, C=CH&sub2; oder CH-CH&sub2;F ist;
R² Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, Halogen- oder Aminomethylrest ist und
R³ eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup5; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste oder Halogen sind, m 2 oder 3 ist, p 1 oder 2 ist, q 2 oder 3 ist und p + q 4 ist und R&sup6; der Gruppe -NHR&sup5; benachbart ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I, worin R¹ Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation, wie Natrium, ist und Hydrate davon.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen A CH oder N ist, solche, worin Y ein Cyclopropyl- oder 2,4- Difluorphenylrest ist und solche, worin R² Wasserstoff ist.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R³ ein 1-Amino-6- azaspiro[2.5]oct-6-yl-, 1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl- oder 2-Amino-7-azaspiro[3.5]non-7-ylrest ist.
Spezifische bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 7-(2-Amino-7- azaspiro[3.5]non-7-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
Spezifische Verbindungen der Erfindung sind:
7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
7-(trans-1-Anino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
7-(cis-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
Die Erfindung schließt eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel I in einer antibakteriell wirksamen Menge umfaßt.
Die Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren ein, um einen Wirt, z. B. ein Tier oder einen Menschen, mit einer bakteriel len Infektion zu behandeln, das umfaßt, daß man dem Wirt eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben definiert, verabreicht.
In einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung, wenn A und Y zusammen
sind, haben die Verbindungen der Formel I die Formel
worin X, R², R³, B und n wie oben unter Bezugnahme auf Formel I definiert sind.
Die Verbindungen (I) der Erfindung können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
worin Z eine Abgangsgruppe, z. B. Fluor, Chlor, Brom, ein C&sub1;- C&sub3;-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylrest ist, und R¹, R², A und Y wie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R³H umgesetzt wird, worin R³ wie oben unter Bezugnahme auf Formel I definiert ist, außer daß R&sup5; in der Definition von R³ nicht Wasserstoff einschließen kann, sondern die C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder die N-Schutzgruppe R&sup8; ist. Stickstoffschutzgruppen R&sup8; sind im Stand der Technik bekannt und schließen C&sub1;-C&sub6;-Acyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, z. B. t-Butoxycarbonyl- (t-BOC), gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Silyl-, Trityl-, Tetrahydropyranyl-, Vinyloxycarbonyl-, O-Nitrophenylsulfonyl-, Diphenylphosphinyl-, p-Toluolsulfonyl- und Benzylreste ein. Die Stickstoffschutzgruppe wird mit im Stand der Technik bekannten Methoden entfernt, z. B. durch Hydrierung oder Hydrolyse unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R&sup5; Wasserstoff ist. Geeigneterweise wird dann, wenn eine hydrolysierbare Stickstoffschutzgruppe ist, z. B. t-BOC, und R¹ eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Benzylgruppe ist, die Entfernung von R&sup5; und R¹ in einer einzigen Stufe durch saure Hydrolyse erreicht.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, muß es unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, Wasser oder Mischungen davon.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 150ºC.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. einer anorganischen oder organischen Base, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats oder eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin, Pyridin oder Picolin, durchgeführt werden.
Wenn R¹ ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, kann die Umwandlung in die entsprechende Säure unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden, die üblich sind für eine Hydrolyse von Carbonsäureestern, bei etwa 20 bis 150ºC.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III sind im Stand der Technik bekannt, sie werden z. B. in den U. S. -Patenten 4 571 396 und 4 775 668 offenbart, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird.
Das Ausgangsmaterial der Formel R³H hat die folgende allgemeine Formel
worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, m, p und q wie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert sind. Die spezifischen Formeln solcher Ausgangsmaterialien sind wie folgt:
Die Herstellung von Verbindungen V bis X wird unten in Abschnitten ausgeführt, die sich auf die Formel der hergestellten Verbindungen beziehen.
Da die Ausgangsmaterialien V bis X ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können, kann das Verfahren zu ihrer Herstellung zu einer Mischung von Isomeren, z. B. Diastereoisomeren und Enantiomeren führen. Die Verbindungen der Formel I werden daher, wenn sie durch Reaktion dieser Isomeren entstehen, auch isomer sein. Die Erfindung schließt alle Isomeren der Verbindungen der Formel I ein, ob in Mischung oder als isolierte Diastereomere oder Enantiomere. Jede Auftrennung in Diastereomere und Enantiomere kann mit üblichen Methoden durchgeführt werden.
In den unten beschriebenen Verfahren wird dann, wenn auf den Schutz des Stickstoffs im Piperidinring Bezug genommen wird, dies gewöhnlich durch eine Reaktion mit Benzylchlorformiat und Natriumcarbonat unter Bildung einer Benzyloxycarbonyl- (CBZ)-Gruppe am Stickstoff des Piperidinrings erreicht (im folgenden als N-CBZ-geschützt bezeichnet).
Die Entfernung der Schutzgruppe am Stickstoff des Piperidins (im folgenden als Abspaltung der Schutzgruppe des Piperidins bezeichnet) kann durch Hydrogenolyse erreicht werden, um die CBZ-Gruppe zu entfernen. Die Hydrogenolyse wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub6;- Alkohol, oder einem aromatischen oder etherischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind Edelmetalle, wie Palladium, Platin und Rhodium, und Raney-Nickel. Die üblichen Reaktionszeiten sind etwa 3 bis 12 Stunden. Die Reaktion wird geeigneterweise in Ethanol in Gegenwart von Ammoniumformiat und Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur durchgeführt.

R&sup6;- und R&sup7;-substituiertes 1-(R&sup5;-substituiertes Amino)-6- azaspiro[2.5]octan (V)

(a) R&sup6; ist Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest

Bezugnehmend auf Schema 1 wird das N-CBZ-geschützte R&sup7;- substituierte 4-Piperidon der Formel 1 mit einem Wittig- Reagenz, das aus Triphenylphosphin und einem (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylhalogenid, z. B. (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylbromid oder -iodid, hergestellt wurde, in Gegenwart einer Base umgesetzt. Geeignete Basen schließen Methylsulfinylcarbonion (CH&sub3;SOCH&sub2;&supmin;, erzeugt aus Dimethylsulfoxid mit Natriumhydrid), Natriumhydrid, Kalium-tbutoxid, Alkalihexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid (LDA), n-Butyllithium oder Phenyllithium ein. Die Reaktion wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylether oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, z. B. Ethanol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa -100ºC bis etwa 100ºC und die Reaktionszeit liegt in einem Bereich von etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden. Bevorzugt wird die Umwandlung von 1 in 2 in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei etwa 55ºC etwa 3 Stunden lang durchgeführt. Alternativ können die Verbindungen der Formel 1 in Verbindungen der Formel 2 umgewandelt werden durch die Peterson-Olefinierung. Diese Reaktion wird gewöhnlich mit Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei -78ºC durchgeführt und anschließend das gebildete Produkt in eine Verbindung der Formel 2 in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumhydroxid umgewandelt. Schema 1
Die Verbindungen der Formel 2 werden in Verbindungen der Formel 3 umgewandelt, worin R¹, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist, durch Reaktion mit einem Alkyldiazoester in Gegenwart eines anorganischen Salzes. Geeignete anorganische Salze sind Kupfersalze, z. B. Kupfer(II)sulfat, Rhodiumsalze, wie Rhodiumacetat, oder Palladiumsalze, z. B. Palladiumacetat, oder Kupferbronze. Geeignete Lösungsmittel sind etherische Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran und Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol oder Hexan, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktionstemperatur liegt allgemein in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit liegt bei etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden. Bevorzugt ist das Reagenz Ethyldiazoacetat, der Katalysator ist Rhodiumacetat, das Lösungsmittel ist Methylenchlorid, und die Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur.
Die Verbindung der Formel 3 wird in die entsprechende Säure umgewandelt, worin R1' Wasserstoff ist, durch Reaktion mit wäßrigem Alkalihydroxid in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie Dioxan, Alkohol oder Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die Säure wird in eine Verbindung der Formel 4 umgewandelt, indem ein aktiviertes Zwischenprodukt gebildet wird, z. B. ein Säurechlorid oder gemischtes Anhydrid, und anschließend mit einem Alkaliazid in einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und einem Co-Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Umlagerung des entstehenden Acylazids wird in rückfließendem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart von t-Butanol und einer organischen Säure als Katalysator, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder 4-tert.-Butylcatechol, durchgeführt. Die bevorzugten Reagenzien zur Bildung von Acylazid sind Ethylchlorformiat und Natriumazid.
Die Verbindungen der Formel 4 werden in Gegenwart einer Säure hydrolysiert, um Verbindungen der Formel 5 zu bilden, worin R&sup5; Wasserstoff ist. Geeignete Säuren schließen Mineralsäuren, wie Salzsäure, und andere starke Säuren, wie Trifluoressigsäure, ein.
Die Verbindungen der Formel 5, worin R&sup5; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, werden aus den Verbindungen der Formel 5 erhalten, worin R&sup5; Wasserstoff ist durch Alkylierung mit einem Alkylaldehyd der Formel R'CHO, worin R' ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, und anschließende Reduktion mit einem Metallhydrid. Die Alkylierung wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Lösungsmittel oder einem etherischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur von etwa 15ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Hexan, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, THF, Ether und Ethylacetat ein. Die Reaktionstemperatur wird be vorzugt zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten. Der Katalysator kann eine organische Säure, eine Mineralsäure, eine Säure auf einem Polymer als Träger, ein Metallhalogenid oder Molekularsieb sein. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Titantrichlorid, Titantetrachlorid, Camphersulfonsäure und Chlorwasserstoff. Geeignete Metallhydride sind Natriumcyanoborhydrid, Kaliumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid und Boran.
Die Abspaltung der Schutzgruppen des Piperidins bei den Verbindungen der Formel 4 oder 5 führt zu Verbindungen der Formel V, worin R&sup5; eine t-BOC-Gruppe oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist. (b) R&sup6; ist Halogen Schema 2
Bezugnehmend auf Schema 2 wird die Verbindung der Formel 1 (siehe Schema 1) in eine Verbindung der Formel 6 umgewandelt durch Reaktion mit einem Horner-Emmons-Reagenz, das hergestellt wird, indem Triethyl oder ein anderes C&sub1;-C&sub3;-Alkylphosphit mit einem Halogenid der Formel R1'CO&sub2;CH&sub2;X umgesetzt wird, worin R' ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist und X ein Halogen, einschließlich Chlor und Brom, ist. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Alkalihexamethyldisilazid, worin das Alkali Lithium, Natrium oder Kalium ist, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium und Phenyllithium durchgeführt. Das Reaktionslösungsmittel ist geeigneterweise ein polares aprotisches Lösungsmittel, einschließlich Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofu ran, Ethylether oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, z. B. Ethanol. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa -100ºC und etwa 100ºC und die Reaktionszeit liegt zwischen etwa 10 Minuten und etwa 12 Stunden. Gewöhnlich wird die Umwandlung der Verbindung 1 in die Verbindung 6 in Gegenwart von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran bei 70ºC 3 Stunden lang durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 6 werden in Verbindungen der Formel 7 umgewandelt, worin X Halogen ist, z. B. Chlor oder Brom, durch Reaktion mit Chloroform oder Bromoform in Gegenwart einer Base, z. B. Kalium-t-butoxid, und Alkalihydroxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie eines quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalzes, z. B. Triethylbenzylammoniumchlorid oder Tributylhexadecylphosphoniumbromid. Geeignete Lösungsmittel sind ein etherisches Lösungsmittel, wie Ethylether, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Benzol oder Hexan. Wenn ein Phasentransferkatalysator vorhanden ist, wird Wasser als Co- Lösungsmittel verwendet.
Die Monodehalogenierung der Verbindung der Formel 7 unter Bildung der Verbindung der Formel 8 wird im allgemeinen durch Teilreduktion mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Tributylzinnchlorid, Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von 2,2'-Azabis(isobutyronitril), oder mit niedrigvalenten Metallen, wie Zink, Lithium oder Natrium, erreicht. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Hexan, Tetrahydrofuran oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkohol. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa -140ºC bis etwa zur Rückflußtemperatur des Reaktionslösungsmittels. Die Reaktionszeiten liegen im Bereich von etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden.
Die obige Dehalogenierung kann zur Reduktion des Esters der Formel 7 führen unter Bildung einer Verbindung der Formel 8 mit einer Alkoholgruppe statt einer Estergruppe. In diesem Fall ist eine weitere Stufe erforderlich, um den Alkohol in den entsprechenden Ester umzuwandeln durch übliche Oxidation.
Die Verbindung der Formel V, worin R&sup6; Halogen ist, wird hergestellt aus einer Verbindung der Formel 8 auf gleiche Weise, wie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel V aus einer Verbindung der Formel 3 unter Bezugnahme auf Schema 1 beschrieben.

R&sup6;- und R&sup7;-substituiertes 1-(R&sup5;-substituirtes Amino)-5- azaspiro[2.5]octan (VI)

(a) R&sup6; ist Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest

Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI erfolgt, wie unter Bezugnahme auf Schema 1 beschrieben, unter Verwendung einer Verbindung der Formel
als Ausgangsmaterial anstelle der Verbindung der Formel 1.

(b) R&sup6; ist Halogen

Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI, worin R&sup6; Halogen ist, erfolgt, wie unter Bezugnahme auf Schema 2 beschrieben, wiederum unter Verwendung einer Verbindung der Formel 9 anstelle einer Verbindung der Formel 1 als Ausgangsmaterial.

R&sup7;-substituiertes 1-(R&sup6;-substituiertes)-2-(R&sup5;-substituiertes Amino)-7-azaspiro[3.5]nonan (VII)

Bezugnehmend auf Schema 3 wird eine Verbindung der Formel 1 (siehe Schema 1) mit einem Wittig-Reagenz umgesetzt, das aus Triphenylphosphin und Methylbromid oder Methyliodid hergestellt wurde, wie unter Bezugnahme auf Schema 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel 2 beschrieben, um eine Verbindung der Formel 10 herzustellen. Schema 3
Die Verbindung der Formel 11, worin X Halogen, z. B. Chlor oder Brom, ist, wird erhalten, indem eine Verbindung der Formel 10 mit Dichlorketen umgesetzt wird, das aus Trichloracetylhalogenid, z. B. dem Chlorid und Bromid, mit aktiviertem Zink oder aus Dichloracetylhalogenid, z. B. dem Chlorid und Bromid, mit einem Trialkylamin, z. B. Triethylamin, hergestellt wurde. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Ethylether oder Hexan. Bevorzugt wird die Reaktion mit Trichloracetylchlorid, einem Zink-Rupfer-Paar und Phosphoroxychlorid in wasserfreiem Ether am Rückfluß 3 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
Die Dehalogenierung der Verbindung der Formel 11 liefert die Verbindung der Formel 12. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart von aktiviertem Zink in einem sauren Medium, z. B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid, in einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, z. B. Methanol, durchgeführt. Die Reaktion wird geeigneterweise etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels etwa 12 Stunden lang durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 12 sind α-alkyliert oder αhalogeniert, um Verbindungen der Formel 13 zu bilden, worin R&sup6; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest oder Halogen ist. Die α-Alkylierung wird im allgemeinen mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogenid, z. B. einem Bromid oder Chlorid, in Gegenwart einer Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Basen sind Natriunhydrid, Kalium-t-butoxid, Alkalihexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, ein Halogenkohlenwasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkohol. Die Reaktionstemperatur liegt in einem Bereich von etwa -100ºC bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit liegt in einem Bereich von etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden.
Die α-Halogenierung wird im allgemeinen durchgeführt mit Chlor oder Brom in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid oder -bromid in einem Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur.
Die Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel 12 oder 13 kann mit drei verschiedenen Methoden in eine Aminogruppe um gewandelt werden. Bei einer Methode wird die Carbonylgruppe mit Methylhydroxylamin in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Amin, wie Triethylamin, in einer Mischung aus Wasser und einem Co-Lösungsmittel, z. B. einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Das gebildete O-Methyloxim wird zu dem entsprechenden Amin (14) mit einem Metallhydrid, z. B. Boran, Natriumborhydrid, reduziert oder mit einem sich lösenden Metall, wie Natrium in Ethanol, reduziert.
Bei einer weiteren Methode wird die Carbonylgruppe in die Aminogruppe umgewandelt durch Reaktion mit Ammoniumacetat in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. eines Metallhydrids, z. B. Natriumcyanoborhydrid, in einem etherischen Lösungsmittel oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, z. B. Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Bei einer weiteren Methode wird die Aminoverbindung (14) durch eine Reihe von Zwischenstufen gebildet, wobei die Carbonylgruppe zuerst in eine Hydroxygruppe umgewandelt wird durch Reduktion mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, einem Alkaliborhydrid oder Boran, in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, z. B. Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur. Der Alkohol wird in das entsprechende Mesylat oder Tosylat umgewandelt durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur. Das Mesylat oder Tosylat wird in das entsprechende Azid umgewandelt durch Reaktion mit einem Alkaliazid, z. B. Lithium- oder Natriumazid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie oben ausgeführt, z. B. Acetonitril oder Dimethylformamid, etwa bei Raum temperatur oder etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Das Azid wird mit einem Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Tributylzinnhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder einem C&sub1;- C&sub6;-Alkohol, reduziert oder mit Triphenylphosphin und anschließend hydrolysiert oder in Gegenwart eines Edelmetalls, wie Palladium oder Rhodium, hydriert. Die Hydrogenolyse wird am einfachsten erreicht in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators in Methanol mit einer Atmosphäre Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel 14 werden mit Di-t-butylcarbonat in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkalihydroxid oder Triethylamin, in einer Mischung aus Wasser und einem Co-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton umgesetzt, um die entsprechenden Verbindungen zu erhalten, worin ein Wasserstoff an der Aminogruppe durch die t-Butoxycarbonyl-(t- BOC)-Gruppe ersetzt ist. Die Verbindung der Formel VII, worin R&sup5; t-BOC ist, wird dann gebildet, indem von dem Piperidin die Schutzgruppen abgespalten werden in einer Weise ähnlich der für die Herstellung der Verbindung V aus der Verbindung 4 in Schema 1 beschriebenen.
Die Verbindungen der Formel 12 oder 13 können zu den entsprechenden Verbindungen umgeformt werden, worin die Carbonylgruppe durch eine Aminoalkylgruppe ersetzt ist durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R&sup5;NH&sub2;, worin R&sup5; ein C&sub1;-C&sub3;- Alkylrest ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. eines Metallhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem etherischen Lösungsmittel oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, wie Methanol, bei etwa 0ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die entsprechende Verbindung der Formel VII, worin R&sup5; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, wird dann gebildet mit einer Methode ähnlich der zur Herstellung der Verbindung V aus Verbindung 5 in Schema 1 beschriebenen durch Abspaltung der Schutzgruppen von Piperidin.

R&sup7;-substituiertes-1-(R&sup6;-substituiertes)-2-(R&sup5;-substituiertes Amino)-6-azaspiro[3.5]nonan (VIII)

Die Verbindungen der Formel VIII werden aus Verbindungen der Formel 9 hergestellt, wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel VII aus Verbindungen der Formel 1 in Schema 4 beschrieben.

R&sup7;-substituiertes-2-(R&sup6;-substituiertes)-1-(R&sup5;-substituiertes Amino)-7-azaspiro[3.5]nonan (IX)

Bezugnehmend auf Schema 4 werden die Verbindungen der Formel 1 (siehe Schema 1) in die Verbindungen der Formel 17 umgewandelt durch Reaktion mit Diphenylsulfoniumcyclopropylid, das aus Cyclopropylsulfoniumfluorborat und einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kalium-t-butoxid in Dimethylsulfoxid etwa bei Raumtemperatur gebildet wurde, gefolgt von einer Behandlung der gebildeten Verbindungen der Formel 15 mit einer starken Säure, wie Tetrafluorborsäure oder Salzsäure.
Alternativ können die Verbindungen der Formel 1 mit dem lithiierten Anion von Cyclopropylphenylsulfid umgesetzt werden, das aus n-Butyllithium und Cyclopropylphenylsulfid in Tetrahydrofuran etwa bei 0ºC gebildet wurde, und anschließend können die Zwischenproduktverbindungen der Formel 16 mit einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, z. B. Fluorborsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Zinnchlorid, umgesetzt werden, was die Verbindungen der Formel 17 liefert. Schema 4
Die Verbindungen der Formel 17 werden weiter umgesetzt auf gleiche Weise, wie in Schema 3 für die Herstellung der Verbindungen der Formel VII aus Verbindungen der Formel 12 beschrieben, was die Verbindungen der Formel IX liefert.

R&sup7;-substituiertes-1-(R&sup5;-substituiertes Amino)-2-(R&sup6;- substituiertes)-6-azaspiro[3.5]nonan (X)

Die Verbindungen der Formel X werden aus den Verbindungen der obigen Formel 9 hergestellt in ähnlicher Weise, wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel IX aus den Verbindungen der Formel 1 (siehe Schema 1) beschrieben.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der Verbindungen (I) können mit üblichen Methoden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden, z. B. durch Reaktion mit etwa einer äquimolaren Menge einer Base. Diese kationischen Salze erhöhen die Toxizität der Verbindung im tierischen Organismus nicht. Beispiele für geeignete kationische Salze sind solche von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium, und Ammonium oder organischen Aminen, z. B. Diethanolamin oder N-Methylglucamin.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Behandlung bakterieller Infektionen mit breitem Spektrum, insbesondere zur Behandlung von Gram-positiven Bakterienstämmen.
Die Verbindungen der Erfindung können allein verabreicht werden, werden im allgemeinen aber gemischt mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Z. B. können sie oral oder in Form von Tabletten, die solche Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Im Fall von Tieren sind sie vorteilhafterweise im Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5 bis 5000 ppm, bevorzugt 25 bis 500 ppm, enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intramuskulär, intravenös oder subcutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere lösliche Bestandteile, z. B. genug Salz oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Im Fall von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subcutan in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag verabreicht werden, die in einer einzigen täglichen Dosis oder in bis zu drei verteilten Dosen verabreicht werden.
Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können an Menschen zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen verabreicht werden entweder auf dem oralen oder parenteralen Weg, und können oral in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis 500 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, die in einer einzigen Dosis oder in bis zu drei verteilten Dosen gegeben werden, verabreicht werden. Für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung sind Dosisbereiche etwa 0,1 bis 200 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,5 bis 50 mg/kg/Tag. Während für die intramuskuläre Verabreichung eine einzige Dosis oder bis zu drei verteilte Dosen verabreicht werden können, kann die intravenöse Verabreichung eine kontinuierliche Infusion beinhalten. Variationen treten notwendigerweise auf abhängig vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweiligen Verabreichungsweg, der ausgewählt wird, wie es dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist.
Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird gezeigt, indem sie mit der Steers Replikatortechnik getestet werden, die ein in-vitro-Standard-Bakterientestverfahren ist, und von E. Steers et al. in Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959) beschrieben wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung

Beispiel 1

A. 7-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester

Eine Lösung von 1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]- octan (250 mg, 1,11 mmol), dem Ethylester von 7-Chlor-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (382 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (0,78 ml, 5,55 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 50% Ethylacetat/Hexan, dann 5 : 5 : 1 Ethylacetat/Hexan/Methanol), was das Titelprodukt als grauweißen Feststoff lieferte (494 mg, 0,86 mmol, Ausbeute 86%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,70 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (bm, 2H), 3,58 (bm, 4H), 2,41 (m, 1H), 1H), 1,46 (bm, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,71 (m, 1H), 0,31 (t, J = 4,5 Hz, 1H).

B. 7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Eine Lösung der Verbindung von Stufe A (441 mg, 0,77 mmol) in Ethylacetat (9 ml) und 3 n Chlorwasserstoff (9 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert, was das Titelprodukt als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 217ºC (Zers.), (133 mg, 0,29 mmol, 38% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,80 (s, 1H), 8,04 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,90 (bm, 2H), 3,53 (bm, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59 (bm, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,81 (t, J = 4,7, 1H).

Beispiel 2

A. 7-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A wurde 1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]octan (260,0 mg, 1,15 mmol) mit 1- Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (274 mg, 1,04 mmol) umgesetzt, was das Titelprodukt erzeugte (472 mg, 1,00 mg, 97% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,71 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,70 (bs, 1H), 3,51-3,37 (bm, 5H), 2,50 (bm, 1H), 1,73 (bm, 2H), 1,50 (bm, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,80 (m, 1H), 0,40 (t, J = 4,6 Hz, 1H).

B. 7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin 3-carbonsäurehydrochloridsalz

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung der Stufe A (420 mg, 0,89 mmol) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 218ºC (Zers.), 197 mg (0,53 mmol, 60% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,65 (bs, 3H), 7,87 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H).

Beispiel 3

A. 7-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A wurde 1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]octan (170 mg, 0,75 mmol) mit dem Ethylester von 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (229 mg, 0,74 mmol) umgesetzt, was das Titelprodukt erzeugte (348 mg, 0,70 mmol, 94% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,43 (s, 1H), 8,01 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,32 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,44 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7, 3 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,75 (m, 1H), 0,37 (t, J = 4,7 Hz, 1H).

B. 7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung von Stufe A (331 mg, 0,66 mmol) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 217-220ºC (Zers.), (135 mg, 0,33 mmol, 50% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,59 (s, 1H), 8,54 (bs, 2H), 8,05 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).

Beispiel 4

A. 7-(trans-1-tert.-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]oct-5- yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A, wurde das trans-1-tert.- Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]octanhydrochlorid (125 mg, 0,47 mmol) mit dem Ethylester von 7-Chlor-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (147 mg, 0,47 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (240 mg, 0,47 mmol, 100% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,41 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,33 (br s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 0,34 (br s, 1H).

B. 7-(trans-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurde das Produkt von Stufe A (235 mg, 0,47 mmol) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 210-215ºC (Zers.), (72,0 mg, 0,18 mmol, 38% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,59 (s, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,04 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,68 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H).

Beispiel 5

A. 7-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester

Eine Lösung von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-azaspiro[3.5]- nonan (200 mg, 0,83 mmol) und dem Ethylester von 7-Chlor-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (301 mg, 0,78 mmol) wurde umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (444 mg, 0,75 mmol, 93% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

B. 7-(2-Amino-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Eine Lösung von 7-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-azaspiro- [3.5]non-7-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (399 mg, 0,68 mmol) wurde mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 270ºC (Zers.), 223 mg (0,45 mmol, 58% Ausbeute für beide Stufen).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,34 (s, 1H), 8,24 (bs, 2H), 8,09 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 1,52 (m, 4H).

Beispiel 6

A. 7-(cis-1-tert.-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]oct-5- yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel JA wurde cis-1-tert.- Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]octan (125 mg, 0,47 mmol) mit dem Ethylester von 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (147 mg, 0,47 mmol) umgesetzt, was das Titelprodukt erzeugte (255 mg, roh).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,76 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 0,55 (m, 1H).

B. 7-(cis-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung von Stufe A (230 mg, 0,45 mmol) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 236ºC (Zers.), 73,5 mg (0,18 mmol, 38% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,59 (s, 1H), 8,56 (bs, 2H), 8,06 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,97-3,80 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 4H), 1,01 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H).

Beispiel 7

A. 7-(cis-1-tert.-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]oct-5- yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A wurde cis-1-tert.- Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]octan (190 mg, 0,84 mmol) mit dem Ethylester von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (289 mg, 0,76 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (293 mg, 0,51 mmol, 68% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,31 (bs, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,59 (m, 1H), 0,25 (m, ZH).

B. 7-(cis-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung von Stufe A (293 mg, 0,51 mmol) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 192ºC (Zers.), 163 mg (0,33 mmol, 66% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,88 (s, 1H), 8,65 (bs, 2H), 8,14 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 3,76 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 0,73 (m, 1H).

Beispiel 8

A. 7-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure

Mit dem Verfahren von Beispiel 1A wurde 1-tert.-Butoxycarbonylamino-6-azaspiro[2.5]octan (181,2 mg, 0,80 mmol) mit 1- Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (239,8 mg, 0,72 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (352,2 mg, roh).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,74 (s, 1H), 7,9 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,42 (s, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 0,41 (m, 1H).

B. 7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung von Stufe A (352,2 mg, roh) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 241ºC (Zers.), 130,7 mg (0,31 mmol, 43% Ausbeute für beide Stufen).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,66 (s, 1H), 8,52 (bs, 2H), 7,80 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,32 (m, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,20 (m, 4H), 0, 83 (m, 2H).

Beispiel 9

A. 7-(trans-1-tert.-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]oct-5- yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A wurde trans-1-tert.- Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]octan (186 mg, 0,70 mmol) mit dem Ethylester von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (252,4 mg, 0,66 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (343, 4 mg, 0,60 mmol, Ausbeute 91%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,34 (s, 1H), 8,03 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,52 (bs, 1H), 4,34 (q, J = 4,34 Hz, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (t, J = 4,3 Hz, 3H), 0,58 (zwei Multipletts, 1H), 0,22 (m, 1H).

B. 7-(trans-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung der Stufe A (268,7 mg, 0,46 mmol) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 204ºC (Zers.), 137,1 mg (0,29 mmol, 62% Ausbeute).
¹H-NMR (D&sub2;O): 8,80 (s, 1H), 7,65 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,42 (bs, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 0,71 (m, 2H).

Beispiel 10

A. 7-(trans-1-tert.-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]oct-5- yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure

Mit dem Verfahren von Beispiel JA wurde trans-1-tert.-Butoxycarbonylainino-5-azaspiro[2.5]octan (150 mg, 0,66 mmol) mit 1- Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-chinolin-3-carbonsäure (156 mg, 0,59 mmol) umgesetzt, um die Titelverbindung zu erzeugen (310 mg, roh).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,63 (s, 1H), 7,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,76 (bs, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,34 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,45 (m, 1H).

B. 7-(trans-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochloridsalz

Mit dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung der Stufe A (310 mg, roh) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 190ºC (Zers.), 107,6 mg (0,26 mmol, 45% Ausbeute für beide Stufen).
1H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,64 (s, 1H), 8,56 (bs, 2H), 7,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (bs, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,92 (m, 1H), 0,82 (m, 1H).

Beispiel 11

A. 7-(trans-1-tert.-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]oct-5- yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A wurde trans-1-tert.- Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.5]octan (150 mg, 0,66 mmol) mit 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (198 mg, 0,59 mmol) umgesetzt, um die Titelverbindung zu erzeugen (347,5 mg, roh).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,73 (bs, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,43 (m, 1H).

B. 7-(trans-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Mit dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung der Stufe A (347,5 mg, roh) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 204ºC (Zers.), 145,4 mg (0,34 mmol, 58% Ausbeute für beide Stufen).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 8,66 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 7,80 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 0,91 (m, 1H), 0,77 (m, 1H).

Beispiel 12

A. 7-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester

Mit dem Verfahren von Beispiel JA wurde 2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-azaspiro[3.5]nonan (200 mg, 0,83 mmol) mit dem Ethylester von 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (242 mg, 0,78 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (405 mg, 0,78 mmol, Ausbeute 100%, roh).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,38 (s, 1H), 7,94 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,67 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,28 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 1,66-1,59 (m, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).

B. 7-(Amino-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochloridsalz

Mit dem Verfahren von Beispiel 1B wurde die Verbindung der Stufe A (288 mg, 0,56 mmol) mit Salzsäure hydrolysiert, was das Titelprodukt lieferte, Schmelzpunkt 213-215ºC (Zers.), 134 mg (0,29 mmol, 58% Ausbeute für beide Stufen).
¹H-NMR (D&sub2;O): 8,48 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,98 (m, 2H).

Herstellungsbeispiel A

1. 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon

Eine Mischung von 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (15 g, 0,10 Mol), Benzylchlorformiat (17 ml, 0,12 Mol) und Natriumbicarbonat (25 g, 0,50 Mol) in Dioxan (120 ml) und Wasser (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen wurde die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten (21,7 g, 0,093 Mol, Ausbeute 93%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,36 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,78 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,43 (m, 4H).

2. 1-Benzyloxycarbonyl-4-methylenpiperidin

In einen über der Flamme getrockneten 500-ml-Dreihalskolben, der einen Kühler aufwies, wurde Natriumhydrid (2,42 g einer 60%igen Suspension in Öl, 66,7 mmol), das zweimal mit Pentan gewaschen worden war (jeweils 50 ml), gegeben. 120 ml trockenes Dimethylsulfoxid wurden zugegeben und die Suspension 1,5 Stunden lang auf 65ºC erwärmt. Die entstehende graue klare Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und eine Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (23,58 g, 66,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (140 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt, die Titelverbindung von Stufe 1 (12,85 g, 55,2 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang auf 50ºC erwärmt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mehrere Male mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen im Vakuum lieferte ein gelbes Öl, das mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel: 10% Ethylacetat/ Hexan), was die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit lieferte (11,15 g, 48,2 mmol, Ausbeute 88%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,35 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,18 (m, 4H).

3. 6-Benzyloxycarbonyl-6-azaspiro[2.5]octan-1- carbonsäureethylester

Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe 2 (5,0 g, 21,63 mmol) in Methylenchlorid (250 ml) wurde mit Rhodiumacetat (285 mg, 1,29 mmol) versetzt. Eine Lösung von Ethyldiazoacetat (6,81 ml, 64,89 mmol) in Methylenchlorid (3,2 ml) wurde dann 20 Stunden lang (in einer Rate von 0,5 ml/h) über eine Spritzenpumpe zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert; das Einengen des Filtrats lieferte die rohe Produktmischung. Diese wurde dann auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 15% Ethylacetat/Hexan), was 3,35 g (10,5 mmol, Ausbeute 49%) der reinen Titelverbindung als gelbes viskoses Öl und einen weiteren Anteil von 1, 19 g, der (gemäß NMR) 60% Produkt enthielt, ergab (Ausbeute 16,5%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 0,89 (dd, J = 8,4, 3,8 Hz, 1H).

4. 6-Benzyloxycarbonyl-6-azaspiro[2.5]octan-1-carbonsäure

Die Titelverbindung von Stufe 3 (2,85 g, 8,98 mmol) wurde in wäßrigem Dioxan (20 Vol.-%, 180 ml) gelöst. Pulverförmiges Natriumhydroxid (3,59 g) wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumbisulfat auf einen pH von 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (2,28 g, 7,90 mmol, Ausbeute 88%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,33 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,43 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (dd, J = 8,0, 5,0, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,19 (t, J = 4,9, 1H), 1,00 (m, 1H).

5. 6-Benzyloxycarbonyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-6- azaspiro[2.5]octan

Eine Mischung der Titelverbindung von Stufe 4 (2,28 g, 7,88 mmol) und Triethylamin (1,2 ml, 8,65 mmol) in Aceton (80 ml) wurde auf 0ºC gekühlt; Ethylchlorformiat (0,90 ml, 9,45 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Natriumazid (5,12 g, 78,8 mmol) in Wasser (10 ml) wurde dann langsam zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was das Acylazid (2,45 g, 7,78 mmol, roh) ergab, das direkt in der nächsten Reaktionsstufe verwendet wurde.
Eine Lösung des Acylazids in Toluol (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Toluollösung (150 ml) von t-Butanol (40 ml) und Pyridiniumtosylat (10 mg) bei 100ºC zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 12 Stunden lang auf 100ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 22% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als farblosen Schaum lieferte (2,26 g, 6,28 mmol, 80% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,32 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,61 (bs, 1H), 3,56 (bm, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,34 (m, 4H), 0,72 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 0,31 (m, 1H).

6. 1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-6-azaspiro[2.5]octan

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe 5 (2,2 g, 6,10 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde Ammoniumformiat (1,15 g, 18,3 mmol) und anschließend Palladium auf Aktivkohle (10% Palladiumgehalt, 1,94 g, 1,83 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung als weißen Schaum lieferte (1,4 g, 6,1 mmol, Ausbeute 100%).
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 8,54 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,46 (m, 1H).

Herstellungsbeispiel B

1. 1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxypiperidin

Zu einer Lösung von 3-Hydroxypiperidinhydrochlorid (20,0 g, 0,145 Mol) in Dioxan (500 ml) und Wasser (500 ml) wurde Benzylchlorformiat (24,88 ml, 0,17 Mol) und Triethylamin (101 ml, 0,73 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: 1 : 1 Ethylacetat/Hexan) und die Titelverbindung als fahlgelbes viskoses Öl erhalten (20,7 g, 88 mmol, Ausbeute 61%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,33 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 3,78 (dd, J = 13, 3,5 Hz, 1H), 3, 69 (m, 1H), 3,58 (in, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 13, 7,3 Hz, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,47 (m, 2H).

2. 1-Benzyloxycarbonyl-3-piperidon

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe 1 (10, 6 g, 45 mmol) in Aceton (500 ml) wurde Jones-Reagenz (17,0 ml) tropfenweise bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nachdem das Produkt mit Wasser verdünnt worden war, wurde es in Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte die Titelverbindung als fahlgelbes viskoses Öl (10,4 g, 44,4 mmol, Ausbeute 98,5%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,32 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H).

3. 1-Benzyloxycarbonyl-3-methylenpiperidin

In einen über der Flamme getrockneten Dreihalskolben, der mit einem Kühler und einem Zugabetrichter ausgestattet war, wurde Natriumhydrid (1,95 g einer 60%igen Suspension in Öl, 48,9 mmol) gegeben, das zweimal mit Pentan gewaschen wurde (jeweils 20 ml). 100 ml trockenes Dimethylsulfoxid wurden zugegeben und die Suspension 1,5 Stunden lang auf 65ºC erwärmt. Die entstehende graue klare Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (19,1 g, 53,4 mmol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) über den Zugabetrichter zugegeben. Die hellgelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt; die Titelverbindung von Stufe 2 (10,38 g, 44,5 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5,5 Stunden lang auf 50ºC erwärmt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mehrere Male mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiuznsulfat getrocknet. Das Verdampfen im Vakuum lieferte ein gelbes Öl, das durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel: 15% Ethylacetat/ Hexan), was die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit lieferte (3,12 g, 13,5 mmol, Ausbeute 30,3%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,31 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,82 (bs, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H).

4. trans-5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro[2.5]octan-1- carbonsäureethylester

Eine Lösung der Titelverbindung von Stufe 3 (4,25 g, 18,3 mmol) in Methylenchlorid (180 ml) wurde mit Rhodiumacetat (242 mg, 1,1 mmol) versetzt. Ethyldiazoacetat (5,76 ml, 54,9 mmol) wurde 23 Stunden lang über eine Spritzenpumpe zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert; das Einengen des Filtrats lieferte die rohe Produktmischung. Die Mischung wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 15% Ethylacetat/Hexan), was 2,44 g (7,70 mmol, Ausbeute 42%) der Titelverbindung aus der Fraktion mit hohem Rf-Wert (Rf 0,44, 15% Ethylacetat/Hexan) lieferte. Die Fraktion mit niedrigem Rf-Wert (Rf 0,34, 15% Ethylacetat/Hexan) lieferte das cis-Isomer (1,05 g, 3,31 mmol, Ausbeute 18%).
¹H-NMR für die Titelverbindung (CDCl&sub3;): 7,32 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 3H), 3,47 (bm, 2H), 3,24 (bm, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (bm, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,07 (t, 4,6 Hz, 1H).
¹H-NMR für das cis-Isomer (CDCl&sub3;): 7,32 (m, 5H), 5,09 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15 (bm, 2H), 3,60-3,50 (bm, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz), 1,16 (bm, 1H), 0,81 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H).

5. trans-5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro[2.5]octan-1- carbonsäure

Die Titelverbindung von Stufe 4 (2,40 g, 7,51 mmol) wurde in wäßrigem Dioxan (20 Vol.-%, 100 ml) gelöst. Pulverförmiges Natriumhydroxid (3,0 g, 75 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei 60ºC 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann mit Natriumbisulfat auf einen pH von 2 angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (1,38 g, 4,78 mmol, Ausbeute 63%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,30 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 3,54 (bm, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (bm, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,57 (bm, 2H), 1,10 (m, 2H).

6. trans-5-Benzyloxycarbonyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-5- azaspiro[2.5]octan-1-carbonsäure

Eine Mischung der Titelverbindung von Stufe 5 (1,38 g, 4,7 mmol) und Triethylamin (0,72 ml, 5,1 mmol) in Aceton (100 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und Ethylchlorformiat (0,53 ml, 5,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Natriumazid (3,05 g, 47,0 mmol) in Wasser (10 ml) wurde dann langsam zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was das Acylazid (1,07 g, 3,4 mmol, roh) ergab, das direkt in der nächsten Reaktion verwendet wurde. Eine Lösung des Acylazids in Toluol (30 ml) wurde tropfenweise zu einer Toluollösung (20 ml) von t-Butanol (25 ml) und Pyridiniumtosylat (10 mg) bei 100ºC zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden lang auf 100ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf einem Chromatotron gereinigt (Elutionsmittel: 11% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als fahlgelbes viskoses Öl lieferte (0,92 g, 2,6 mmol, Ausbeute 54,3%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,30 (m, 5H), 5,08 (bs, 2H), 4,62 (bm, 1H), 3,65 (bm, 1H), 3,21 (bm, 3H), 2,45 (bm, 1H), 1,93 (bm, 1H), 1,61 (bm, 3H), 1,36 (bs, 9H), 0,82 (bm, 1H), 0,28 (bm, 1H).

7. trans-1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-5- azaspiro[2.5]octanhydrochlorid

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe 6 (0,92 g, 2,55 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Ammoniumformiat (482 mg, 7,65 mmol) und anschließend Palladium auf Aktivkohle (10% Palladiumgehalt, 811 mg, 0,76 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde in Aceton (10 ml) gelöst und eine Etherlösung (2,5 ml, 1,0 M) von Chlorwasserstoff wurde zugegeben. Die entstehende Suspension wurde eingeengt und der entstehende Rückstand mit Ether verrieben, um das Hydrochloridsalz als Niederschlag zu bilden. Nach der Filtration wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (426 mg, 1,61 mmol, Ausbeute 63%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 4,85 (bs, 1H), 3,17-2,90 (bm, 5H), 2,59 (bm, 1H), 1,91 (bm, 2H), 1,63 (bm, 1H), 1,55 (bm, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (bm, 1H), 0,64 (bm, 1H).

Herstellungsbeispiel C

1. cis-5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro[2.5]octan-1-carbonsäure

cis-5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro[2.5]octan-1-carbonsäureethylester (1,05 g, 3,3 mmol) wurde in wäßrigem Dioxan (20 Vol.-%, 100 ml) gelöst. Pulverförmiges Natriumhydroxid (1,32 g, 3,3 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei 60ºC 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumbisulfat auf einen pH von 2 angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (730 mg, 2,5 mmol, Ausbeute 76,5%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,99 (bs, 1H), 7,31 (m, 5H), 5,02 (bm, 2H), 3,71 (bm, 1H), 3,45 (bm, 3H), 1,63 (bm, 2H), 1,51 (m, 3H), 1,24 (bm, 1H), 0,87 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H).

2. cis-5-Benzyloxycarbonyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)amino-5- azaspiro[2.5]octan

Eine Mischung der Titelverbindung von Stufe 1 (0,73 g, 2,53 mmol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,75 mmol) in Aceton (25 ml) wurde auf 0ºC gekühlt; Ethylchlorformiat (0,29 ml, 2,99 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Natriumazid (1,62 g, 25 mmol) in Wasser (5 ml) wurde langsam zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was das Acylazid ergab (0,74 g, 2,36 mmol, roh), das direkt für die nächste Reaktion verwendet wurde.
Eine Lösung des Acylazids in Toluol (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Toluollösung (50 ml) von t-Butanol (30 ml) und Pyridiniumtosylat (10 mg) bei 100ºC zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden lang auf 100ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf einem Chromatotron gereinigt (Elutionsmittel: 11% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als gelben Schaum lieferte (0,72 g, 1,99 mmol, Ausbeute 79%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,34 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,74 (bm, 1H), 3,52 (bm, 1H), 3,30 (bm, 2H), 2,34 (bm, 1H), 1,57 (bm, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 0,53 (m, 1H).

3. cis-1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-5-azaspiro[2.5]octan

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe 2 (0,72 g, 1,99 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Ammoniumformiat (376 mg, 5,97 mmol) und anschließend Palladium auf Aktivkohle (10% Palladiumgehalt, 625,6 mg, 0,59 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung als weißen Schaum lieferte (220 mg, 0,97 mmol, Ausbeute 49%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 5,87 (bs, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,86 (bm, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,67 (dd, J = 6,6, 4,2 Hz, 1H).

Herstellungsbeispiel D

1. 7-Benzyloxycarbonyl-1,1-dichlor-7-azaspiro[3.5]nonan-3-on

Zu einer gerührten Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-methylenpiperidin (11,1 g, 49,3 mmol) und einem Zink-Kupfer-Paar (95 : 5, 7,98 g, 12,2 mmol) in 200 ml wasserfreiem Ether wurde eine Lösung von Trichloracetylchlorid (10,18 ml, 92,2 mmol) und Phosphoroxychlorid (8,77 ml, 94,0 mmol) in 50 ml wasserfreiem Ether zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Celite filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung und kaltem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und lieferte bei Verdampfen die Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit, 15,3 g (roh).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,36-7,24 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,15 (bm, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).

2. 7-Benzyloxycarbonyl-7-azaspiro[3.5]nonan-3-on

Zu einer gerührten Mischung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.1 (15,3 g) und Ammoniumchlorid (7,16 g, 134 mmol) in Methanol (200 ml) wurde Zinkstaub (8,76 g, 134 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung durch Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Kochsalzlösung, kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen im Vakuum lieferte ein gelbes viskoses Öl, 7,28 g (26,7 mmol, 54% Ausbeute bezogen auf 1-Benzyloxycarbonyl-4- methylenpiperidin).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,34 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,80 (s, 4H), 1,69 (m, 4H).

3. 7-Benzyloxycarbonyl-7-azaspiro[3.5]nonan-2-ol

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.2 (7,28 g, 26,7 mmol) wurde Natriumborhydridpulver (5,07 g, 133,5 mmol) in Anteilen bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen im Vakuum lieferte das rohe Produkt, das auf Silicagel chromatographiert wurde (Elutionsmittel: 20%, dann 40% Ethylacetat/Hexan), was die reine Titelverbindung als farbloses viskoses Öl lieferte (5,589 g, 20,3 mmol, 76% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 2,38 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,48 (bm, 4H).

4. 7-Benzyloxycarbonyl-2-azido-7-azaspiro[3.5]nonan

Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.3 (5,53 g, 20,0 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) wurde Triethylamin (8,4 ml, 60,0 mmol) und anschließend Methansulfonylchlorid (2,32 ml, 30,0 mmol) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 7-Benzyloxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-7-azaspiro[3.5]nonan als fahlgelbes Öl ergab (7,47 g, roh).
Zu einer gerührten Lösung von Mesylat (7,39 g, 20,0 mmol, roh) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde Natriumazid (3,9 g, 60,0 mmol) zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang auf 90ºC erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was das rohe Produkt ergab, das durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel: 30% Ethylacetat/Hexan), was die reine Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (4,51 g, 15,0 mmol, 75% Ausbeute bezogen auf die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.3).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,32 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 3,87 (Quint., J = 7,7 Hz, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,53 (bs, 4H).

5. 7-Benzyloxycarbonyl-2-amino-7-azaspiro[3.5]nonan

Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.4 (4,43 g, 14,8 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde mit Lindlar- Katalysator (1,92 g, 1,48 mmol, 5% Pd/CaCO&sub3;) unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 4,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung als farbloses viskoses Öl lieferte (3,84 g, 14,0 mmol, roh).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,28 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 3,38 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,52-1,34 (bm, 7H).

6. 2-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-7-azaspiro[3.5]nonan

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.5 (3,73 g, 13,6 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (3,58 g, 16,3 mmol) in Dioxan (50 ml) und Wasser (5 ml) wurde Triethylamin (2,9 ml, 20,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was ein farbloses viskoses Öl ergab. Dieses Öl wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 30% Ethylacetat/Hexan), was 7-Benzyloxycarbonyl-2-(tert.-butoxycarbonyl)amino-7-azaspiro[3.5]- nonan (5,38 g, roh) lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,29 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,74 (bs, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,58-1,44 (bm, 4H), 1,39 (s, 9H).
Zu einer Lösung des tert.-Butoxycarbonylaminospirononans (5,08 g, roh) in Ethanol (50 ml) wurde Ammoniumformiat (2,57 g, 40,8 mmol) und anschließend Palladium auf Aktivkohle (10% Palladiumgehalt, 4,32 g, 4,08 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was einen weißen Schaum ergab. Dieser Schaum wurde mit Ether verrieben, was die reine Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (1,86 g, 7,75 mmol, 52,5% Ausbeute bezogen auf die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.4).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,23 (bs, 1H), 4,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06 (bm, 1H), 2,98 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 1,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).

Claims

1. Verbindung der Formel.

worin

R¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, Benzylrest, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine Prodrug- Gruppe ist,

A CH, CF, CCl, COCH&sub3;, C-CH=CH&sub2;, C-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, C-CF&sub3;, C-CN oder N ist;

Y ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Halogenalkyl-, Cyclopropyl-, Halogencyclopropyl-, Vinyl-, 2-Halogenphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, Methoxyrest oder NHCH&sub3; ist oder A und Y zusammen eine Gruppe der Formel

bilden, worin X O, S oder CH&sub2; ist, n 0 oder 1 ist und B CH-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, C=CH&sub2; oder CH-CH&sub2;F ist;

R² Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, Halogen- oder Aminomethylrest ist und

R³ eine Gruppe der Formel

ist, worin R&sup5; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Halogenreste sind, m 2 oder 3 ist, p 1 oder 2 ist, q 2 oder 3 ist und p + q 4 ist und R&sup6; der Gruppe -NHR&sup5; benachbart ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff ist und A CH oder N ist.

3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Y ein Cyclopropyl- oder 2,4-Difluorphenylrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung

7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-3-carbonsäure,

7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

7-(1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,

7-(trans-1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

oder

7-(2-Amino-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R³ 1-Amino-6-azaspiro[2.5]oct-6-yl ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R³ 1-Amino-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl ist.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R³ 2-Amino-7-azaspiro[3.5]non-7-yl ist.

8. Antibakterielle Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, das umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel

worin Z eine Abgangsgruppe, z. B. Fluor, Chlor, Brom, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylrest ist, und R¹, R², A und Y wie in Anspruch 1 im Zusammenhang mit Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R³H, worin R³ wie in Anspruch 1 unter-Bezugnahme auf Formel I definiert ist, außer daß R&sup5; in der Definition von R³ Wasserstoff nicht einschließt, sondern eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder N-Schutzgruppe ist, umsetzt.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung zur Herstellung eines antibakteriellen Arzneimittels.