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DE68910441T2 - Spiro-Verbindungen. - Google Patents

Spiro-Verbindungen.

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Publication number
DE68910441T2
DE68910441T2 DE89116022T DE68910441T DE68910441T2 DE 68910441 T2 DE68910441 T2 DE 68910441T2 DE 89116022 T DE89116022 T DE 89116022T DE 68910441 T DE68910441 T DE 68910441T DE 68910441 T2 DE68910441 T2 DE 68910441T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carboxylic acid
azaspiro
dihydro
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE89116022T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68910441D1 (de
Inventor
Shohgo Atarashi
Isao Hayakawa
Masazumi Imamura
Youichi Kimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE68910441D1 publication Critical patent/DE68910441D1/de
Publication of DE68910441T2 publication Critical patent/DE68910441T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft antibakterielle Spiroverbindungen, die als Humanarzneimittel, Veterinärarzneimittel oder Arzneimittel zur Anwendung bei Fischkulturen oder als Konservierungsmittel von Nutzen sind, und antibakterielle Mittel, die eine oder mehrere dieser Verbindungen als wirkstoffe enthalten.
  • Eine Reihe von Derivaten synthetischer antibakterieller Verbindungen sind bekannt. Viele dieser hochaktiven Derivate werden jedoch bei oraler Verabreichung nicht gut resorbiert.
  • EP-A-172 651 und 153 163 offenbaren Verbindungen der Formeln:
  • worin Z unter anderem für einen Rest der Formel:
  • steht, worin R&sub3; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1- oder 2- Propyl steht. Diese Verbindungen sind antibakterielle Mittel und daher zur Behandlung von bakteriellen Infektionen brauchbar.
  • Es wurde nun gefunden, daß die Chinolonderivate der vorliegenden Erfindung eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aufweisen und eine effiziente orale Absorptionsrate besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Spiroverbindungen der allgemeinen Formel I:
  • worin a für die ganze Zahl 0 oder 1 steht; b für eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschließlich steht; c für die ganze Zahl 0 oder 1 steht; und d für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht; Z für CHR¹, NR², C=NOR³, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Formylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Q für eine Teilstruktur der Formel II:
  • steht, worin R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, cis-2-Methylcyclopropyl, 2-gem- Dihalogencyclopropyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-pyridyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylaminogruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet; A für ein Stickstoffatom oder C-R&sup7; steht, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet; R&sup4; zusammen mit R&sup5; und/oder R&sup7; einen substituierten oder unsubstituierten 4- gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bedeuten kann, der ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom umfassen kann, wobei der Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; X ein Halogenatom bedeutet; Y ein Waserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Dihalogenborgruppe, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonyloxygruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-substituierte-2-oxo-1,3-dioxazol-4- ylmethylgruppe oder eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe bedeutet und die Salze davon.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Spiroverbindungen der allgemeinen Formel I, worin a für 1, b für 2, c für 0 und d für 1 und Z für CH(NH&sub2; steht und die Salze davon. Die Erfindung betrifft auch Spiroverbindungen der allgemeinen Formel I, worin a für 1, b für 3, c für 0 und d für 1und Z für CH(NH&sub2;) steht und die Salze davon. Weiter betrifft die Erfindung Spiroverbindungen der allgemeinen Formel I, worin a für 1, b für 2, c für 0 und d für 2 und z für HN steht und die Salze davon. Insbesondere betrifft die Erfindung Spiroverbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Spiroverbindungen optisch rein vorliegen. Insbesondere betrifft die Erfindung 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl)-8-chlor-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7- (7-Amino-5-azaspiro-[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro- [2.4]heptan-5-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5- yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthydridin- 3-carbonsäure, 10-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-9-fluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-7-(4,7- diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro-[2.4]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure, 7-(7-Hydroxy-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor- 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure,7- (7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-(2- methyl-2-propyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, 7-(7-Hydroxyimino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8- chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(8-hydroxyymethyl-6- azaspiro[3.4]octan-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2- azaspiro[4.4]-nonan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2- azaspiro-[4.5]decan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure, 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-1- cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure, 10-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-9-fluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, 7-(4-Amino-2- azaspiro[4.4]nonan-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure, und die Salze davon. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung ein antibakterielles Mittel, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthält.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch charakterisiert, daß jede eine cyclische Aminverbindung mit einem Spiroring ist und daß außerdem die "7-Äquivalenzposition" eines Chinolonderivates daran gebunden ist. Der Ausdruck "7- Äquivalenzposition" eines Chinolonderivates bedeutet beispielsweise die 7-position von gegebenenfalls substituierten 4-Oxochinolin-3-carbonsäureverbindungen und 4-Oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureverbindungen, die 10-Position von 7- Oxopyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder die 8- Position der Benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.
  • Der Spiroring sollte im Bereich von 3-6-gliedrigen Ringen liegen, wobei die 3- und 4-gliedrigen Ringe bevorzugt sind.
  • Die Ringgröße des cyclischen Amins ohne dem Spiroring sollte im Bereich von 4- bis 8-gliedrigen Ringen liegen, wobei die 5- und 6-gliedrigen Ringe bevorzugt sind. Dieses cyclische Amin ist über sein Stickstoffatom an die "7-Äquivalenzposition" eines Chinolonderivates gebunden.
  • Dieses cyclische Amin kann außerdem ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten, von denen Stickstoff bevorzugt ist. Dieses Stickstoffatom kann substituiert sein, beispielsweise durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Formylgruppe und eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Einige Beispiele für cyclische Aminstrukturen mit einem spirocyclischen Ring sind die folgenden Strukturen:
  • 5-Azaspiro[2.4]heptan-Struktur, 6-Azaspiro[3.4]octan-Struktur, 2-Azaspiro[4.4]nonan-Struktur, 2-Azaspiro-[4.5]decan-Struktur, 5-Azaspiro[2.5]octan-Struktur, 6-Azaspiro[2.5]octan-Struktur, 6- Azaspiro[3.5]nonan-Struktur, 7-Azaspiro[3.5]nonan-Struktur, 7- Azaspiro-[4.5]decan-Struktur, 8-Azaspiro[4.5]decan-Struktur, 2- Azaspiro[5.5]undecan-Struktur, 3-Azaspiro[5.5]-undecan- Struktur, 4,7-Diazaspiro[2.5]octan-Struktur, 5,8- Diazaspiro[3.5]nonan-Struktur, 6,9-Diazaspiro[4.5]-Decan- Struktur, 7,10-Diazaspiro[5.5]undecan-Struktur,7-Aza-4- oxaspiro[2.5]octan-Struktur, 8-Aza-5-oxaspiro-[3.5]nonan- Struktur, 9-Aza-6-oxaspiro[4.5]decan-Struktur, 7-Aza-4- thiaspiro[2.5]octan-Struktur, 8-Aza-5-thiaspiro[3.5]nonan- Struktur, 9-Aza-6-thiaspiro[4.5]-decan-Struktur, 7-Aza-4- thiaspiro[2.5]octan-4-oxid-Struktur, 8-Aza-5- thiaspiro[3.5]nonan-5-oxid-Struktur, und 9-Aza-6- thiaspiro[4.5]decan-6-oxid-Struktur.
  • Wenn ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, im Ring des cyclischen Amins vorliegt oder insbesondere wenn ein derartiges Heteroatom nicht vorliegt, können polare Substituentengruppen am Aminring vorhanden sein, wie beispielsweise Aminogruppen, Monoalkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Aminoalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren Aminorest gegebenenfalls substituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyiminogruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Aminogruppen.
  • Diese Substituenten an dem spiro-substituierten cyclischen Amin sind gegebenenfalls durch geeignete Schutzgruppen geschützt. Derartige Schutzgruppen können unter üblicherweise eingesetzten Schutzgruppen ausgewählt werden. Zu geeigneten Schutzgruppen zählen beispielsweise Alkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Acylgruppen, wie Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl und Benzoyl, Alkyl- oder Aralkylgruppen, wie t-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p- Methoxybenzyl und Triphenylmethyl, Äthergruppen, wie Methoxymethyl, t-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl und 2,2,2- Trichlorethoxymethyl und Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl.
  • Wenn ein anderer Substituent als der Spiroring an dem spiro-substituierten cyclischem Amin vorhanden ist und das Kohlenstoffatom, an den der Substituent gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, existieren Stereoisomere des cyclischen Amins. Wenn ein derartiges cyclisches Amin als Mischung von Stereoisouieren als Substituent für die "7- Äquivalenzposition" verwendet wird, kann die resultierende Spiroverbindung I eine Mischung von Diastereomeren sein, wenn ein zweites asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Spiroverbindung vorliegt. Eine Diastereomerenmischung ist eine Mischung von Verbindungen mit unterschiedlichen physikalischen Konstanten, die nicht als Arzneimittel verwendet werden kann. In derartigen Fällen sollte das cyclische Amin vor der Reaktion in die Isomere aufgetrennt werden.
  • Wenn die erhaltene Spiroverbindung I eine racemische Verbindung ist, kann das Racemat so wie es ist, verwendet werden. Es gibt jedoch Fälle, bei denen eine optisch aktive Form biologisch nützlicher ist als das Racemat. In derartigen Fällen sollte das Racemat einer optischen Auflösung unterzogen werden.
  • Beispielsweise ist die antimikrobielle Aktivität von einem der beiden Enantiomere mit 7-Amino-5-azaspiro[2.4]-heptan- Struktur größer als die antimikrobielle Aktivität des anderen. Es wurde gefunden, daß das Derivat des 7-(S)-Amino-5- azaspiro[2.4]-heptan das stärker wirksame Enantiomer ist. Diese Tatsache wurde durch Röntgenkristallanalyse von einem der Isomere der 7-(7-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5- yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, welche das wirksamere Isomer der 7-(7-Amino-5- azaspiro-[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure ist.
  • Das durch einen Spiroring substituierte cyclische Amin kann in folgender Weise synthetisiert werden.
  • Wenn man 7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan als Beispiel nimmt, wird Ethylacetoacetat zunächst mit 1,2-Dibromethan in Anwesenheit einer Base zu Ethyl-1-acetyl-1- cyclopropancarboxylat umgesetzt. Anschließend wird die Acetylgruppe dieser Verbindung unter Verwendung von Brom zu Ethyl-1-bromacetyl-1-cyclopropancarboxylat bromiert. Diese Bromacetylverbindung wird dann mit Benzylamin zu 5-Benzyl-4,7- dioxo-5-azaspiro[2.4]heptan cyclisiert. Wenn diese Verbindung mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt wird, wird das Keton in 7-Position in ein Oxim überführt, wobei man 5-Benzyl-7- (hydroxyimino)-4-oxo-5-azaspiro-[2.4]heptan erhält. Dieses Oxim wird mit Lithiumaluminiumnydrid zu einer einen Spiroring enthaltenden Aminopyrrolidinverbindung, nämlich 7-Amino-5- benzyl-5-azaspiro[2.4]heptan, reduziert. Wenn die Benzylgruppe dieser Verbindung durch übliche Verfahren, wie katalytische Hydrierung, entfernt wird, erhält man 7-Amino-5- azaspiro[2.4]heptan, das eine racemische Verbindung ist. Wenn die Abspaltung der Benzylgruppe nach dem Schutz der Aminogruppe durch Umsetzung mit 2-(t-Butoxycarbonylamino)-2- phenylacetonitril (im folgenden kurz als BOC-ON bezeichnet), erfolgt, erhält man 7-t-Butoxycarbonylamin-5- azaspiro[2.4]heptan.
  • Optische Isomere des 7-Amino-5-azaspiro[2.4]-heptans kann man in folgender Weise erhalten.
  • Zuerst wird 7-Amino-5-benzyl-5-azaspiro[2.4]heptan mit (R)-N-p-Toluolsulfonylpropylchlorid zu 7-[(R)-N-p- Toluolsulfonylpropyl]amino-5-benzyl-5-azaspiro[2.4]heptan umgesetzt. Diese Verbindung wird dann mit Benzylchlorcarbonat zu 7-[(R)-N-p-Toluol umgesetzt. Dieses Produkt kann durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (im folgenden kurz als HPLC bezeichnet) in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden. Nach der Auftrennung wird jede Verbindung mit 2 N Natriumhydroxid behandelt, wodurch der Prolinrest und die Benzyloxycarbonylgruppe abgespalten werden und das entsprechende optisch aktive 7-Amino-5-azaspiro[2.4]-heptan erhalten wird.
  • Es wurde auch gefunden, daß die nachfolgende optische Auflösung der racemischen Verbindung erleichtert wird, wenn die Cyclisierung von Ethyl-1-bromacetyl-1-cyclopropancarboxylat unter Verwendung des optisch aktiven 1-Phenethylamins anstelle von Benzylamin erfolgt.
  • Das nachfolgende Verfahren ist eine alternative Synthese ausgehend von 1-Acetyl-1-cyclopropancarbonsäureester. Zunächst wird der 1-Acetyl-1-cyclopropancarbonsäureester durch saure oder basische Hydrolyse oder durch katalytische Hydrierung gespalten. Die freie Säure wird mit R-(+)-1-Phenylethylamin zu N-[1-(R)-Phenylethyl]-1-acetyl-1-cyclopropylcarboxamid, einem Amidderivat umgesetzt. Die Carbonylgruppe der Acetylgruppe wird dann in eine Ketalgruppe überführt, wobei N-[1-(R)- Phenylethyl]-1-(1,1-ethylendioxyethyl)-1-cyclopropancarboxamid erhalten wird. Die der Ketalgruppe benachbarte Methylgruppe wird dann halogeniert, beispielsweise wird N-[1-(R)- Phenylethyl]-1-(1,1-ethylendioxyethyl)-1-cyclopropancarboxamid in N-[1-(R)-Phenylethyl]-1-(2-brom-1,1-ethylendioxyethyl)-1- cyclopropancarboxamid überführt. Diese Halogenmethylverbindung wird in Anwesenheit einer Base zu 4,7-Dioxo-5-[1-(R)- phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan-7-ethylenacetal cyclisiert, das ein Pyrrolidonderivat mit einem cyclischen Spiroring und einer Ketalfunktion ist. Die Ketalfunktion kann durch ein bekanntes Hydrolyseverfahren gespalten werden, wobei 4,7-Dioxo- 5-[1-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan erhalten wird. Diese Verbindung kann in das spirocyclische Amin durch das vorher erwähnte Verfahren überführt werden.
  • Die Synthese von 4,7-Diazaspiro[2.5]octan wird im folgenden erörtert. Cyclopropan-1,1-diamid wird zunächst mit Brom und einer Base umgesetzt, wobei Cyclopropan-1,1-dibromamid erhalten wird, welches wiederum mit einem Alkoxid behandelt wird, wobei ein Spirohydantoin erhalten wird, nämlich 4,6- Diazaspiro[2.4]-heptan-5,7-dion. Diese Verbindung wird dann mit Alkali behandelt, wobei 1-Aminocyclopropancarbonsäure erhalten wird. Die Aminogruppe dieser Verbindung wird mit einer t-Butoxycarbonylgruppe geschützt, wobei 1-(t-Butoxycarbonylamino)-1-cyclopropancarbonsäure erhalten wird, welche dann mit Glycinethylester in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid zu Ethyl-(1-t-butoxycarbonylamino-1- cyclopropylcarbonylamino)acetat kondensiert wird. Nach Entfernung der Aminoschutzgruppe wird die obige Verbindung unter Erhitzen zu einer einen Spiroring-enthaltenden Diketopiperazinverbindung, nämlich 4,7-Diazaspiro[2.5]-octan- 5,8-dion, cyclisiert. Diese Verbindung wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer einen Spiroring enthaltenden Piperazinverbindung, nämlich 4,7-Diazaspiro[2.5]octan reduziert.
  • Die Synthese des cyclischen Aminderivates mit einem spirocyclischen Ring kann nach der im folgenden beispielhaft erläuterten Methode erfolgen. Die Kondensation eines cyclischen Alkylketons mit Malonsäurediester in Anwesenheit von Titantetrachlorid ergibt einen Cycloalkylidenmalonsäurediester. Die Reaktion dieses Cycloalkylidenmalonsäurediesters mit Nitromethan in Anwesenheit einer Base ergibt das Michael- Addukt, beispielsweise (1-Nitromethyl-1- cycloalkyl)malonsäurediester. Die reduktive Cyclisierung des (1-Nitromethyl-1-cycloalkyl)malonsäurediesters ergibt den Pyrrolidoncarbonsäureester mit einem spirocyclischen Ring, beispielsweise wird der 7-Oxo-6-azaspiro[3.4]octan-8- carbonsäureester erhalten, wenn der spirocyclische Ring ein 4- gliedriger Ring ist. Für die reduktive Cyclisierung ist die katalytische Reduktion zweckmäßig. Andere chemische Reduktionsmethoden sind jedoch ebenfalls anwendbar. Der Pyrrolidoncarbonsäureester kann in das cyclische Aminderivat mit einem spirocyclischen Ring und einem t-Butoxycarbonylaminosubstituenten überführt werden durch Curtius- Reaktion der freien Carbonsäure in t-Butanol, welche durch Spaltung des Esters anhand bekannter Methoden, wie Hydrolyse oder Hydrogenolyse, erhalten wird. Die Reduktion des Pyrrolidons mit einem spirocyclischen Ring und einem Aminosubstituenten nach Entfernung der t-Butoxycarbonylgruppe liefert das Pyrrolidinderivat mit einem spirocyclischen Ring und einem Aminosubstituenten. Die Reduktion der Pyrrolidoncarbonsäure mit Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, ergibt das Pyrrolidinderivat mit einem spirocyclischen Ring und einem Hydroxymethylsubstituenten.
  • Zu Chinolonderivaten, die an ein derartiges, einen Spiroring enthaltenden cyclisches Amin gebunden werden sollen, zählen bicyclische Verbindungen, wie 1,4-Dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure und 1,4-Dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, und tricyclische Verbindungen, wie 2,3-Dihydro-7- oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, 2,3- Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzothiazin-6- carbonsäure, 6,7-Dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2- carbonsäure, und 6,7-Dihydrobenzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, tetracyclische Verbindungen, wie 9,1-Epoxymethan-5-oxo-5H- thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure. Die Teilstrukturen sind unten dargestellt.
  • Bei den 1,4-Dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure- und 1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureverbindungen ist der Substituent in 1-Position eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethyl, Isopropyl und t-Butyl, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 2- Fluorethyl, eine Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl und Isopropenyl, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, cis-2-Methylcyclopropyl und 2-gem- Dihalogencyclopropyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl und 2- Fluor-4-pyridyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy und Ethoxy, oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylamino und Ethylamino. Von diesen Substituenten sind Ethyl, 2- Fluorethyl, Vinyl, Cyclopropyl, cis-2-Methylcyclopropyl, 4- Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-pyridyl, Methoxy und Methylamino bevorzugt.
  • Der Substituent in 2-Position ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl und Propyl.
  • Der Substituent in 5-Position ist ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine unsubstituierte Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Dimethylamino und Diethylamino, eine Hydroxygruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, wie Methoxy und Ethoxy, oder ein Halogenatom.
  • Die 6-Position ist vorzugsweise durch ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, substituiert.
  • Die 8-Position der Chinolinderivate ist oder ist nicht substituiert. Zu geeigneten Substituenten zählen ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und eine Cyanogruppe. Bevorzugt sind Chlor, Fluor, Methyl und Methoxy.
  • Das Chinolon kann nicht nur bicyclischer sondern auch tricyclischer oder tetracyclischer Struktur sein, die zwischen der 1-Position und entweder der 8-Position oder der 2-Position oder zwischen der 1-Position und der 8- und 2-Position des Chinolinrings gebildet ist. Der in derartigen Fällen gebildete Ring weist vorzugsweise 4 bis 7 und insbesondere 5 oder 6 Ringglieder auf.
  • Der so gebildete Ring kann Stickstoff, Sauerstoff- und Schwefelatome umfassen. Darüber hinaus können nicht nur Einfachbindungen, sondern auch Doppelbindungen enthalten sein und der Ring kann aromatisch sein. Weiter können derartige Ringe gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylgruppen substituiert sein.
  • Bei tricyclischen Chinolonderivaten, beispielsweise bei 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6- carbonsäure kann die 3-Position durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in S-Konfiguration, substituiert sein. Die 9-Position ist vorzugsweise durch ein Halogenatom, bei dem es sich insbesondere um Fluor oder Chlor handelt, substituiert. Der obige Substitutionsstatus kann in gleicher Weise für andere tricyclische Chinolonderivate gelten, wie 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzothiazin-6- carbonsäure und 6,7-Dihydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2- carbonsäure. Bei der 3-Alkyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-carbonsäure ist die 9- Position vorzugsweise durch ein Halogenatom substituiert, bei dem es sich bevorzugt um Fluor oder Chlor handelt.
  • Bevorzugte, an das erwähnte einen Spiroring enthaltende cyclische Amin zu bindende Chinolonderivate sind 1,4-Dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäureverbindungen.
  • Das einen Spiroring enthaltende cyclische Amin kann in ein derartiges Chinolonderivat nach den Verfahren eingeführt werden, die im Europäischen Patent (EP)-A-167,763, EP-A-195,841, EP-A-160,578 und EP-A-206,283 beschrieben sind.
  • Die Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen sind unten anhand von Reaktionsschemata beschrieben. Verbindung I
  • worin a, b, c, d, Z, A, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Y und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; X' für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, steht. Wenn somit das den Spiroring enthaltende cyclische Amin mit einem 7-Halogenchinolonderivat zur Reaktion gebracht wird, wird das Stickstoffatom des Pyrrolidinringes an die 7-Position des Chinolonrings unter Bildung des gewünschten Chinolonderivates gebunden.
  • Bei dem als Ausgangsmaterial dienenden Chinolonderivat, beispielsweise 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-halogen-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure, kann das Halogenatom in 7-Position ein Chlor- oder Fluoratom sein. Diese Ausgangsverbindungen können nach den in EP-A-167,763 und EP-A-195,841 beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Weitere Chinolonmaterialien können ebenfalls nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
  • (Beispielsweise 7-Chloro-6-fluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, EP-A-27,752; 9,10-difluoro- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4- benzoxadiazin-6-carbonsäure, Japan.Kokai 88-132891; 9,1- Epoxymethano-7,8-difluor-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin- 4-carbonsäure, Japan. Kokai 89-117888; 7,8-Difluoro-5-oxo-5H- thiazolo[3,2-a]-chinolin-3-carbonsäure, U.S. Patent 4,550,104; 7-Halogeno-6-fluoro-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]- chinolin-3-carbonsäure, Japan.Kokai 88-107990; 9,10-Difluoro-3- methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6- carbonsäure, EP-A-47,005.)
  • Bei dem in der EP-A-195,841 beschriebenen Verfahren wird die Zwischenverbindung 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesäure in 10 Reaktionsstufen synthetisiert. Im Gegensatz dazu hat der Erfinder der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Synthese der oben erwähnten Verbindung in einer Stufe ausgehend von 3- Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure entwickelt und gefunden, daß dieses Verfahren auch auf andere Benzoesäurederivate anwendbar ist.
  • Darüber hinaus ist es möglich, als Ausgangsmaterial, das mit dem den Spiroring enthaltenden Amin zur Reaktion gebracht werden soll, ein Chinolonderivat zu verwenden, dessen Carboxylgruppe in 3-Position (oder der zur 3-Position äquivalenten Position) mit einer substituierten Borverbindung verestert ist. Dieser Ester kann beispielsweie eine Verbindung mit der vorliegenden Substituentengruppe in 3-Position (oder der der 3-Position entsprechenden Position) des Chinolonkerns sein, wobei ein Chelat mit der Carbonylgruppe in 4-Position (oder der der 4-Position entsprechenden Position) des Chinolonringes gebildet wird.
  • Das obige Fluoratom kann ein anderes Halogenatom oder eine Acetoxygruppe sein.
  • Diese dihalogenierte Borverbindung kann leicht aus einem freien Carbonsäurederivat und einer geeigneten trihalogenierten Borverbindung, wie Bortrifluorid-Äther-Komplex hergestellt werden.
  • Das Carbonsäurederivat wird demnach in einem Äther, wie Diethyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan suspendiert oder gelöst und der Bortrifluoriddiethyläther- Komplex wird im Überschuß zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, falls erforderlich aber auch unter Erhitzen auf bis zu etwa 100ºC durchgeführt werden. Die Reaktion ist nach 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig. Da das Reaktionsprodukt im allgemeinen ausfällt, wird der Niederschlag gesammelt, mit einem inerten Lösungsmittel, wie Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet (EP-A-206,283).
  • Die Derivate, bei denen die Carboxylgruppe in 3-Position (oder der zur 3-Position äquivalenten Position) verestert ist, sind als synthetische Zwischenprodukte oder Prodrugs brauchbar. Beispielsweise sind Ester, wie Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester oder Phenylester, als synthetische Zwischenprodukte brauchbar.
  • Die Reaktion zur Einführung des den Spiroring enthaltenden cyclischen Amins wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt. Der Säureakzeptor kann eine organische oder anorganische Base sein, im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, eine organische Base zu verwenden.
  • Zu bevorzugten organischen Basen zählen tertiäre Amine, einschließlich Trialkylamine, wie Triethylamin, Tripropylamin, N,N-Diisopropylethylamin und Tributylamin, Anilinverbindungen, wie N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin und heterocyclische Verbindungen, wie N-Methylmorpholin, Pyridin und N,N-Dimethylaminopyridin.
  • Beispiele anorganischer Basen sind Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium. Konkret kann man Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat nennen.
  • Es ist auch möglich, einen stöchiometrischen Überschuß an dem als Ausgangsmaterial dienenden, einen Spiroring enthaltenden cyclischen Amin zu verwenden, so daß es sowohl als Reaktans als auch Säureakzeptor dienen kann.
  • Das Lösungsmittel für die Reaktion kann jedes gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein. Zu geeigneten Lösungsmitteln zählen Acetonitril, Amide, wie N,N- Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und N,N- Dimethylacetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Cyclohexylalkohol und 3-Methoxybutanol, und Äther, wie Dioxan, Dimethylcellosolve, Diethylcellosolve und Diglyme. Wenn das Lösungsmittel wasserlöslich ist, kann man es in Mischung mit Wasser einsetzen. In diesem Fall ist der erwähnte Säureakzeptor vorzugsweise eine organische Base.
  • Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa 50 bis etwa 180ºC, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 130ºC durchgeführt werden.
  • Die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden und es ist im allgemeinen ausreichend, die Reaktion während 30 Minuten bis 30 Stunden durchzuführen.
  • Wenn das den Spiroring enthaltende cyclische Amin nach Schutz seiner Sübstituentengruppe im Kern verwendet wird, kann die anschließende Entfernung der Schutzgruppe aus dem Reaktionsprodukt nach bekannten Verfahren erfolgen, die für die betreffende Schutzgruppe geeignet sind, beispielsweise Hydrolyse oder Hydrogenolyse.
  • Wenn es sich bei der Carboxyleinheit in 3-Position (oder der zur 3-Position äquivalenten Position) nicht um eine freie Carboxylgruppe handelt, kann das Derivat nach einem bekannten für den jeweiligen Fall geeigneten Verfahren in die freie Carbonsäure überführt werden. Wenn es sich beispielsweise um Ester handelt, kann man eine herkömmliche Hydrolyse unter Verwendung von Alkalihydroxid in wäßrigem Medium zur Anwendung bringen. Bei einer Borverbindung kann die Methode unter Verwendung einer protischen Substanz, wie ein Alkohol, eingesetzt werden. In diesem Fall kann im Reaktionssystem ein Säureakzeptor vorhanden sein. Beispielsweise kann man die Behandlung mit Ethanol in Anwesenheit von Triethylamin erwähnen.
  • Die als Produkt erhaltene Spiroverbindung I kann mit Hilfe irgendeines Verfahrens oder einer geeigneten Kombination aus Umkristallisation, Umfällung, Behandlung mit aktivierter Kohle, Chromatographie und anderen bekannten Verfahren gereinigt werden.
  • Die folgenden Verbindungen sind einige Beispiele für neue zur vorliegenden Erfindung zählende Verbindungen:
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylic acid;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-1- cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6,8-difluoro- 1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-6- fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-ethyl-6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-1- ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-1-ethyl-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-ethyl-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6,8-difluoro- 1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-6- fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6,8-difluoro- 1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-6- fluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- vinyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan- 7-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro- 1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-(2- fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-(2- fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-ethyl-6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-ethyl- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-ethyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-ethyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6,8-difluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro- 1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-(2,4- difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-(2,4- difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6,8-difluoro-1- vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro- 1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-vinyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-vinyl- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • 10-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-9-fluoro-3- (S)-methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure;
  • 10-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-9-fluoro-3-(S)- methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-Pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure;
  • 8-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-9-fluoro-5- (S)-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure;
  • 8-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-9-fluoro-5-(S)- methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin- 2-carbonsäure;
  • 10-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-9-fluoro-3- (S)-methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzothiazin-6-carbonsäure;
  • 10-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-9-fluoro-3-(S)- methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzothiazin-6-carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8- chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6,8- difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8- chloro-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1- ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8- chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6,8- difluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8- chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-1-cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7- yl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-8-chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)- 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(4,7-diazapiro[2.5]octan-7-yl)-6,8- difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 5-Amino-8-chloro-7-(4,7-diazaupiro[2.5]octan-7-yl)- 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-ethyl- 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbönsäure;
  • 5-Amino-8-chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)- 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6,8- difluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-8-chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)- 6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbönsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6,8- difluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8- chloro-6-fluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 5-Amino-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6,8- difluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 5-Amino-8-chloro-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)- 6-fluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7- mino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2-fluoroethyl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-1-ethyl-6- fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-6-fluoro-8- methoxy-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylic acid;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2-fluoroethyl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-1-ethyl-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure;
  • 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.5]heptan-5-yl)-6-fluoro-8- methyl-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6- fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-(2- fluoroethyl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-ethyl-6-fluoro- 8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-8- methoxy-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1-(2- fluoroethyl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-ethyl-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-8-methyl- 1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-8-chloro-1- cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-6,8-difluoro- 1-(-2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-8-chloro-6- fluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-1-ethyl-6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-8-chloro-1- ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-6,8-difluoro- 1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-8-chloro-6- fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-6,8-difluoro- 1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-8-chloro-6- fluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsaure;
  • 10-(8- mino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-9-fluoro-3- (S)-methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure;
  • 8-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-9-fluoro-5- (S)-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-(5,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)- 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon- säure;
  • 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-(5,8-diazaspiro[3.5]nonan- 8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(5,8-Diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-6,8-difluoro-1-(2- fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(5,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-6-fluoro- 1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(5,8-Diazaspiro[3,5]nonan-8-yl)-1-ethyl-6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(5,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-1-ethyl- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 7-(5,8-Diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-6,8-difluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(5,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-6-fluoro- 1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(5,8-Diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-6,8-difluoro-1- vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 8-Chloro-7-(5,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-6-fluoro- 1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
  • 10-(5,8-Diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-9-fluoro-3-(S)- methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure;
  • 10-(5,8-Diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-9-fluoro-3-(S)- methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzothiazin-6-carbonsäure;
  • 8-(5,8-Diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)-9-fluoro-5-(S)- methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin- 2-carbonsäure;
  • 7-(7-Methylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure;
  • 7-(7-Dimethylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure; und
  • 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
  • Diese Chinolonderivate mit einer einen Spiroring enthaltenden cyclischen Ainineinheit sind lipophiler als die entsprechenden Chinolonderivate ohne Spiroring und lassen eine bessere Resorbierbarkeit nach oraler Verabreichung und eine antibakterielle Aktivität erwarten.
  • Die erfindungsgemäßen Pyridoncarbonsäurederivate können als freie Verbindungen, Säureadditionssalze oder Salze ihrer Carboxylgruppen verwendet werden. Zu Beispielen für derartige Säureadditionssalze zählen anorganische Säuresalze, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydrojodid und Phosphat und organische Säuresalze, wie das Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Maleat, Fumarat und Lactat.
  • Zu Beispielen der Salze der Carboxylgruppen zählen anorganische und organische Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie das Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz und Calciumsalz; Ammoniumsalz; Triethylaminsalz; N-Methylglucamat-, und Tris(hydroxymethyl)-aminomethansalz.
  • Die freien Verbindungen, die Säureadditionssalze und die Salze der Carböxylgruppen der Pyridoncarbonsäurederivate können als Hydrate vorliegen.
  • Andererseits sind die Chinolonderivate, deren Carboxylreste als Ester vorliegen, als Prodrugs oder synthetische Zwischenprodukte brauchbar.
  • Die als Prodrugs zu verwendenden Ester sind Ester, welche im Körper leicht unter Bildung der freien Carbonsäuren gespalten werden. Demnach sind beispielsweise der Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxyester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester, Phthalidinylester, 5-substituierte-2-oxo-1,3- dioxo-4-yl-methylester und verschiedene Oxoalkylester, wie 3- Acetoxy-2-oxobutylester geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und können daher als Human- und Veterinärarzneimittel, Arzneimittel für Fische, Chemikalien für die Landwirtschaft und Konservierungsmittel für Nahrungsmittel verwendet werden.
  • Die Dosis an erfindungsgemäßen Verbindungen als aktiver Bestandteil für Humanarzneimittel liegt im Bereich von 50 mg bis 1 g pro Erwachsenem pro Tag und vorzugsweise im Bereich von 100 bis 300 mg pro Erwachsenen pro Tag. Die Dosis als Arzneimittel zur Anwendung bei Tieren liegt im Bereich von 1 bis 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die tägliche Dosis sollte in Abhängigkeit mit solchen Faktoren, wie der beabsichtigten Verwendung (beispielsweise therapeutisch oder präventiv), Art, Größe oder Alter des zu heilenden Menschen oder Tieres, der Art des zu behandelnden pathogenen Organismus und der auftretenden Symptome etc. angepaßt werden.
  • Die oben beschriebene tägliche Dosis kann in 1 bis 4- malige Dosierung pro Tag unterteilt werden. Es kann erforderlich sein, von der zuvor beschriebenen Menge in Abhängigkeit von den verursachenden Organismus oder der Schwere der auftretenden Symptome abzuweichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum an Mikroorganismen aktiv und es ist möglich, die von derartigen Pathogenen verursachten Erkrankungen zu verhindern, lindern, und/oder heilen. Zu Beispielen suszeptibler Bakterien oder Bakterien-ähnlicher Mikroorganismen zählen Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes, hämolytische Streptococci, Entero-cocci, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilius influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp. und Chlamidiae.
  • Zu Beispielen von Erkrankungen, welche durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhütet, gelindert und/oder geheilt werden können, zählen Pneumonie, chronische Bronchitis, diffuse Panbronchiolitis, Bronchiectasie mit Infektion, Sekundärinfektionen bei chronischen Atemwegserkrankungen, Pharyngolaryngitis, Tonsillitis, akute Bronchitis, Pyelonephritis, Cytisis, Prostatitis, Epididymitis, gonokokkale Urethritis, nicht-gonokokkale Urethritis, Folliculitis, Furunkel, Furunkulose, Karbunkel, Erysipelas, Phlegmon, Lymphangitis/Lymphadenitis, Panaritium, subkutaner Abszess, Spiradenitis, Acne conglobata, infektiöses Atherom, Perianalabszeß, Mastadenitis, superfizielle Sekundärinfektionen nach Trauma, Verbrennungen oder Operationstrauma, Cholecystitis, Cholangitis, Otitis media, Sinusitis, Blepharitis, Hordeolum, Dakryocystitis, Tarsadenitis, Keratohelkose, Bacillenruhr und Enteritis.
  • Zu Beispielen suszeptibler Mikroorganismen, die Erkrankungen bei Tieren verursachen, zählen Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophysalis sp., Bordetella sp., Staphylococcus sp., und Mycoplasma sp. Die folgenden Erkrankungen sind einige Beispiele für Tiererkrankungen; zu Geflügelerkrankungen zählen Colibacillose, Pullorumerkrankung, Paratyphose bei Vögeln, Geflügelcholera, infektiöse Coryza, Staphylokokkeninfektionen und Mycoplasmaerkrankungen; zu Erkrankungen von Schweinen zählen Colibacillose, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophylusinfektion, atrophische Rhintis, exsudative Epidermitis und Mycoplasmalerkrankungen; zu Erkrankungen von Rindern zählen Colibacillose, Salmonellose, hämorrhagische Septikämie, Mycoplasmalerkrankungen, kontagiöse Rinderpleuropneumonie und Rindermastäsie; zu Erkrankungen von Hunden zählen coliforme Sepsis, Salmonellose, hämorrhagische Septikämie, Pyometra und Cystitis; und zu Erkrankungen von Katzen zählen hämorrhagische Pleuritis, Cystitis, chronische Rhinitis und zu Erkrankungen junger Katzen bakterielle Enteritis und Mycoplasmalerkrankungen.
  • Die pharmazeutischen Präparate, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, können nach herkömmlichen Zubereitungsverfahren hergestellt werden. Zu Beispielen pharmazeutischer Präparate zur oralen Verabreichung zählen Tabletten, Pulver, Granula, Kapseln, Lösungen, Syrupe, Elixiere und ölige oder wäßrige Suspensionen.
  • Feste Präparate können die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit herkömmlichen Exzipienten, wie Füllstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Absorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorbentien und Gleitmittel enthalten. Flüssige Präparate können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen umfassen. Diese können zusätzlich zu der aktiven Verbindung oder den aktiven Verbindungen herkömmliche Exzipienten, wie Solubilisierungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren oder Konservierungsmittel, enthalten. Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung(en), welche diese Bestandteile enthalten können, werden in Behälter, wie Ampullen oder Vials, gegeben. Weiter kann eine derartige Lösung durch Lyophilisierung in einen Feststoff überführt werden. Die lyophilisierte Formulierung wird bei der Verabreichung in einem Verdünnungsmittel gelöst. Der Behälter kann eine Einzeldosis oder eine Mehrfachdosis enthalten.
  • Zu Beispielen topischer Präparate zählen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen und Sprays.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch an Tiere als orales oder nicht-orales Veterinärarzneimittel verabreicht werden. Derartige Arzneimittel können in Form einer Mischung mit Futter oder Wasser verabreicht werden. Die Präparate als Veterinärarzneimittel oder als Additive können nach einer herkömmlichen Methode auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zu derartigen Präparaten zählen Pulver, feine Granula, Granula, solubilisierte Pulver, Sirupe, Lösungen und Injektionen.
  • Es folgen Formulierungsbeispiele.
    • Formulierungsbeispiel 1
  • Jede Kapsel enthält: Verbindung 32b Maisstärke Calciumcarboxymethylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose Magnesiumstearat
    • Formulierungsbeispiel 2
  • Eine Lösung enthält: Verbindung 31b Essigsäure oder Natriumhydroxid Ethyl p-hydroxybenzoat Gereinigtes Wasser
    • Formulierungsbeispiel 3
  • Ein Pulver zum Vermischen mit Futter enthält: Verbindung 55b Maisstärke Helle wasserfreie Kieselsäure
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
  • Die Assays zur Bestimmung der antibakteriellen Aktivität wurden nach der von der Japan Society of Chemotherapie (Chemotherapie 29(1), 76 (1981) spezifizierten Methode durchgeführte. Die Tabelle folgt nach den Reaktionsschemata zur Synthese verschiedener einen Spiroring enthaltender cyclischer Aminderivate, Zwischenverbindungen für die Synthese von Chinolonringen und die Synthese verschiedener Spiroverbindungen.
    • REFERENZBEISPIEL 1 Synthese von 7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan 1) Ethyl-1-acetyl-1-cyclopropancarboxylat (Verbindung 2)
  • Zu 10,4 g Ethylacetoacetat wurden 15 g 1,2- Dibromethan, 23 g Kaliumcarbonat und 150 ml N,N- Dimethylformamid (DMF) gegeben und die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile engte man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gab Wasser zum Rückstand. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der hell-gelbe ölige Rückstand wurde dann einer Vakuumdestillation unterzogen, wobei 7,5 g der Titelverbindung 2 als Fraktion erhalten wurde, die bei 70-71ºC/2-3 mmHg siedete.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz)
    • 2) 5-Benzyl-4,7-dioxo-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 4)
  • Man löste 7 g der Verbindung 2 in 50 ml Ethanol und tropfte dann dazu 8,0 g Brom unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach 2-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde überschüssiges Brom und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei Ethyl-1-bromoacetyl-1-cyclopropancarboxylat (Verbindung 3) erhalten wurde. Man löste dieses Produkt so wie es war, d.h. ohne Reinigung, in 50 ml Ethanol und tropfte dazu unter Rühren und Eiskühlung 12 g Benzylamin. Die Mischung wurde dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand wurde einer Silikagelchromatographie unter Verwendung von 2 % Methanol- Chloroform als Eluierungsmittel unterzogen. Diese Prozedur ergab 2,3 g der Titelverbindung 4 als hell-gelbe Kristalle.
  • 1,6-1,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7,2-7,45 (5H, br s)
    • 3) 5-Benzyl-7-(hydroxyimino)-4-oxo-5-azaspiro[2.4]- heptan (Verbindung 5)
  • Zu 670 mg der Verbindung 4 wurden 700 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 200 mg Triethylamin und 10 ml Ethanol gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 10%iger wäßriger Citronensäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert und die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt, wobei 490 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,3-1,7 (4H, m), 3,80* & 4,10* (2H, s), 4,60** & 4,70** (2H, s), 7,38 (5H, arom.) (*, **: Mischung der syn- und anti-Isomere)
    • 4) 7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 7)
  • Man löste 490 mg der Verbindung 5 in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran, gab 500 mg Lithiumalanat zu und erhitzte die Mischung 8 Stunden unter Rückfluß. Anschließend gab man bei Raumtemperatur 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 15%iges wäßriges Natriumyhdroxid und 1,5 ml Wasser in dieser Reihenfolge zu und filtrierte die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei 7-Amino-5-benzyl- 5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 6) erhalten wurde. Man löste dieses Produkt so wie es war, d.h. ohne Reinigung, in 20 ml Ethanol und führte nach Zugabe von 10 % Palladium-auf-Kohle eine katalytische Hydrierung bei 4,5 kg/cm² um 50ºC durch. Nach 6-stündiger Reaktion filtrierte man den Katalysator ab und konzentrierte das Filtrat unter vermindertem Druck einer Temperatur, die nicht höher als Raumtemperatur war. Dieses Verfahren ergab die Titelverbindung 7 als Rohprodukt. Die Verbindung Z wurde ohne weitere Reinigung für verschiedene Reaktionen verwendet.
    • 5) 7-[(R)-N-p-Toluolsulfonylpropylamino-5-benzyl-5- azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 8)
  • Man stellte eine Mischung aus 2,8 g der Verbindung 6, 1,5 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid her und tropfte zu dieser Mischung eine Lösung von (R)-N-p-Toluolsulfonylpropylchlorid (hergestellt aus 4 g (R)-N-p-Toluolsulfonylprolin und Thionylchlorid im Überschuß) in 10 ml Methylenchlorid unter Eiskühlen und Rühren während eines Zeitraums von 10 Minuten. Die Mischung wurde anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Flash-Säulenchromatographie (Silikagel 80 g) unterzogen. Aus der Ethylacetatfraktion wurden 3,5 g der Titelverbindung 8 als Sirup erhalten.
    • 6) 7-[(R)-N-p-Toluolsulfonylpropyliamino-5-benzyloxy- carbonyl-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 9) und optische Isomere (Verbindung 9a und Verbindung 9b)
  • Man gab 3,5 g der Verbindung 8 und 2,5 ml Benzylchlorcarbonat zu 4 ml trockenem Methylenchlorid und rührte die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach weiterer Zugabe von 4 ml Benzylchlorcarbonat wurde die Mischung 5 Stunden gerührt. Anschließend wurde Chloroform zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid in der erwähnten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Flash-Säulenchromatographie (Silikagel 85 g) unterzogen. Aus der Ethylacetat-n- Hexan-Fraktion (2:1-4:1, V/V) wurden 3 g der Titelverbindung 9 als hell-gelbes Öl erhalten. Dieses Öl wurde sofort einer HPLC unterzogen, wobei 1,40 g der Verbindung 9a und 1,45 g der Verbindung 9b erhalten wurden.
  • Säule: Nukleosil 50-5 (20 x 250 mm)
  • Eluens: Ethylacetat
  • Fließrate: 11 ml/min
  • Retentionszeit: 9a: 19,5 min
  • 9b: 21 min
  • 9a: [α]D +133,6º (c = 0,75, Chloroform)
  • 9b: [α]D +76,0º (c = 0,85, Chloroform)
    • 7) Optisch aktives 7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 7a und Verbindung 7b)
  • 1,4 g der Verbindung 9a wurden in 20 ml Ethanol gelöst, anschließend wurden 15 ml einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zweimal mit Chloroform und einmal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein farbloser fester Rückstand erhalten wurde. Man gab 10 ml 50%iges wäßriges Natriumhydroxid zu diesem farblosen Feststoff und destillierte die Mischung unter verringertem Druck, wobei man eine die Verbindung 7a enthaltende wäßrige Lösung erhielt. Dieses Destillat wurde so wie es war in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Auch die andere Verbindung 7b wurde aus der Verbindung 9b in gleicher Weise erhalten.
    • 8) 7-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 11)
  • Man löste 800 mg der Verbindung 6 in 30 ml Tetrahydrofuran, gab anschließend 1,2 g 2-(t- Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (BOC-ON) bei Raumtemperatur zu und rührte die Mischung 2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und gab Chloroform zum Rückstand. Die Mischung wurde mit 10%iger wäßriger Citronensäure extrahiert. Der Citronensäureextrakt wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid auf pH ≥ 10 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wäßrigem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 900 mg 7-t-Butoxycarbonylamino-5-benzyl-5-azaspiro-[2.4]heptan (Verbindung 10) erhalten wurden. Man löste 870 mg dieser Verbindung 10 in 15 ml Ethanol und führte eine katalytische Hydrierung bei 40ºC und 4,5 kg/cm² in Anwesenheit von 500 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle während 2 Stunden durch. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung 11 erhalten wurde. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die Substitutionsreaktion verwendet.
    • REFERENZBEISPIEL 2 Synthese von optisch aktivem 7-Amino-5-azaspiro[2.4]-heptan 1) 5-[(1R)-Phenylethyl]-4,7-dioxo-5-azaspiro[2.4]- heptan (Verbindung 12)
  • Man löste 35,7 g der Verbindung 2 in 200 ml Ethanol und tropfte dazu 40 g Brom unter Rühren bei Raumtemperatur. Man rührte die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte anschließend überschüssiges Brom und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man Ethyl 1-Bromacetyl-1-cyclopropancarboxylat (Verbindung 3) erhielt. Man löste dieses Produkt ohne Reinigung in 200 ml Ethanol und tropfte dazu gleichzeitig unter Eiskühlung und Rühren 33 g R-(+)-1-phenylethylamin und 27 g Triethylamin während eines Zeitraums von einer Stunde. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (200 g) unter Verwendung von Chloroform- 2% Methanol/Chloroform als Eluierungssystem unterzogen. Dieses Verfahren ergab die Titelverbindung 2 in Form farbloser Kristalle.
  • Schmp.: 98-103ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,4-1,8 (4H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,5 (1H, d, J = 18 Hz), 3,9 (1H, d, J = 18 Hz), 5,82 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, s)
    • 2) 5-[(1R)-Phenylethyl]-7-hydroxyimino-4-oxo-5- azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 13)
  • Man gab 1,6 g Hydroxylaminhydrochlorid, 2,3 g Triethylamin und 80 ml Ethanol zu 3,35 g der Verbindung 12 und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10%iger wäßriger Citronensäure und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Dieses Verfahren ergab 3,5 g der Titelverbindung 13 als farblose Kristalle.
  • Schmp.: 188-194ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz, & 2H, m), 3,8 (1H, d, J = 18 Hz), 4,16 (1H, d, J = 18 Hz), 5,63 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (5H, s)
    • 3) 7-Amino-4-oxo-5-[(1R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]- heptan (Verbindung 14a und Verbindung 14b)
  • Zu 150 ml Methanol wurden 3,5 g der Verbindung 13 und 7,5 ml Raney-Nickel gegeben. Die katalytische Reduktion wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie (100 g) unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluierungsmittel unterzogen. Dieses Verfahren ergab 1,0 g der Verbindung 14b (erhalten aus der zuerst eluierten Fraktion) und 0,8 g der Verbindung 14a als farblose Öle.
  • 14b: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,8-1,4 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 3,3-3,9 (2H, m), 4,27 (2H, br s), 5,42 (1H, q, J = 7 Hz), 7,29 (5H, s)
  • 14a: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,6-1,3 (4H, m), 1,40 (2H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz), 3,15-3,45(2H, m), 5,52 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s)
    • 4) 7-Amino-5-[(1R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 15a und Verbindung 15b)
  • Man gab 1,0 g der Verbindung 14b und 500 mg Lithiumaluminiumhydrid zu 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und erhitzte die Mischung 17 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurden zu der Reaktionsmischung nacheinander 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 15%iges wäßriges Natriumhydroxid und 1,5 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde anschließend abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat wurden vereinigt und getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei 940 mg der Titelverbindung 15b als hellgelbes Öl erhalten wurden. In ähnlicher Weise wurden 755 mg der Verbindung 15a aus 800 mg der Verbindung 14a hergestellt.
  • 15b: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,2-0,8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6-2,0 (2H, br m), 2,2-3,1 (4H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 7,28 (5H, br s)
  • 15a: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-2,2 (2H, m), 2,2-3,2 (4H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,7 Hz), 3,6-3,9 (1H, m), 7,28 (5H, br s)
    • 5) 7-(t-Butoxycarbonylamino)-5-[(1R)-phenylethyl]-5- azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 16a und Verbindung 16b)
  • Zu 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 764 mg der Verbindung 15b und 1,3 g BOC-ON gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid zweimal und mit Wasser einmal gewaschen und mit 20%iger wäßriger Citronensäure extrahiert. Nachdem die wäßrige Schicht einmal mit Ethylacetat gewaschen wurde, wurde sie mit 15%igem wäßrigen Natriumhydroxid unter Kühlung alkalisch gemacht und anschließend mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (20 g) mit Chloroform-Methanol (20:1, 10:1) als Eluierungsmittel unterzogen. Dieses Verfahren ergab 690 mg der Titelverbindung 16b. Dieses Produkt kristallisierte beim Stehen. Die Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen. Die Titelverbindung 16a wurde in gleicher Weise hergestellt.
  • 16b: farblose Kristalle
  • Schmp.: 103-105ºC
  • [α]D -15,2º (c = 1,475, Chloroform)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,4-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 2,42 (2H, AB q, J = 10,2 Hz), 2,79 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,24 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,6-4,0 (1H, m), 4,6-5,1 (1H, br d), 7,28 (5H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;
  • C H N
  • Berechnet: 72,12 8,92 8,85
  • Gefunden: 71,63 9,07 8,64
  • 16a: farblose Kristalle
  • Schmp.: 94-97ºC
  • [α]D +47,6º (c = 0,89, Chloroform)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,4-0,9 (4H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (9H, s), 2,29 (1H, d, J = 9 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 10,8, 3,6 Hz), 2,77 (1H, d, J = 9 Hz),2,88 (1H, dd, J = 10,8, 5,3 Hz), 3,22 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,6-3,9 (1H, m), 4,7-5,2 (1H, br d), 7,27 (5H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;
  • C H N
  • Berechnet: 72,12 8,92 8,85
  • Gefunden: 71,86 9,36 8,68
    • 6) 7-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 11a und Verbindung 11b, optisches Isomer der Verbindung 11)
  • Man gab 650 mg der Verbindung 16b und 500 mg Palladiuin-auf-Kohle (mit 50 % Wasser befeuchtet) zu 30 ml Ethanol und führte eine katalytische Reduktion bei 4,2 atm durch und erwärmte das Reaktionsgefäß mit einer Wolframlampe. Die Reduktionsreaktion wurde 6 Stunden durchgeführt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger wäßriger Citronensäure zweimal extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 15%igem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit 3 Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 440 mg der Titelverbindung 11b als Rohprodukt erhalten wurden. Die Titelverbindung 11a wurde in gleicher Weise hergestellt. Die ¹H-NMR-Spektren der Verbindungen 11b und 11a stimmten vollständig überein.
  • 17b: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,4-1,0 (4H, m), 1,42 (9H, s), 2,71 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 10,8, 3,6 Hz), 3,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 10,8, 5,4 Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 5,0-5,4 (1H, br d)
    • REFERENZBEISPIEL 3 Synthese von 4,7-Diazaspiro[2.5]octan 1) Cyclopropan-1,1-dibromamid (Verbindung 18)
  • Man suspendierte 14,0 g Cyclopropan-1,1-diamid 17 in 35 g Brom und tropfte dazu unter Rühren bei Raumtemperatur 130 ml wäßriges Kaliumhydroxid, das unter Verwendung von 14 g Kaliumhydroxid hergestellt wurde. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Kristalle wurden anschließend unter verringertem Druck 2 Stunden bei 66ºC getrocknet, wobei 28,6 der Titelverbindung 18 erhalten wurden.
    • 2) 4,6-Diazaspiro[2.4]heptan-5,7-dion(Verbindung 19)
  • Zu einer Natriummethoxidlösung, die aus 9,1 g Natriummetall und trockenem Methanol hergestellt wurde, wurden 26 g der Verbindung 18 unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach Entfernen des Eisbades wurde die Mischung weiter gerührt, wobei die Innentemperatur von etwa 5ºC aus anstieg und dann nach etwa 20ºC stark bis zum Siedepunkt des Methanols anstieg. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten unter Rückfluß gehalten und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt und zum Rückstand wurde Aceton gegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Dieses Verfahren ergab die Titelverbindung 19 als Rohprodukt. Dieses Produkt wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    • 3) 1-Aminocyclopropancarbonsäure 20 und 1-t- butoxycarbonylaminocyclopropancarbonsäure (Verbindung 21)
  • Man löste das obige Rohprodukt 19 in 60 ml Wasser und gab anschließend 15 g Bariumhydroxid zu. Die Mischung wurde in einem Edelstahlautoklaven 2 Stunden bei einer Innentemperatur von 170ºC erhitzt. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung über Nacht stehen und filtrierte das abgeschiedene Bariumcarbonat ab. Dann wurde Ammoniumcarbonat zum Filtrat gegeben und das ausgeschiedene Bariumcarbonat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei die Titelaminoverbindung 20 als Rohprodukt erhalten wurde. Diese Verbindung 20 wurde ohne weitere Reinigung einer t- Butoxycarbonylierung mit BOC-ON unterzogen, wobei 2,5 g der Titelverbindung 21 erhalten wurden.
  • ¹H-NXR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,85 (2H, t), 2,05 (9H, s), 2,15 (2H, t)
    • 4) Ethyl-(1-t-butoxycarbonylamino-1-cyclopropylcarbonylamino)acetat (Verbindung 22)
  • Man löste 700 mg der Verbindung 21 in 50 ml Dioxan und gab anschließend 800 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 600 mg Glycinethylester-hydrochlorid zu. Anschließend wurden allmählich 10 ml einer Dioxanlösung von 400 ing Triethylamin unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol-Chloroform als Eluierungsmittel unterzogen. Dieses Verfahren ergab 700 mg der Titelverbindung 22.
    • 5) Ethyl-(1-amino-1-cyclopropylcarbonylamino)acetat (Verbindung 23)
  • Zu 680 mg der Verbindung 22 wurden 10 ml Trifluoressigsäure und 0,5 g Anisol gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertein Druck entfernt. Zum Rückstand wurde wäßriges Kaliumcarbonat gegeben und der pH wurde auf oberhalb von 10 eingestellt. Die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiein Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Dieses Verfahren ergab 410 mg der Verbindung 23.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,85 (2H, t), 1,28 (3H, t), 1,46 (2H, t, J = 4 Hz), 1,68 (2H, br s), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, d, J = 7 Hz)
    • 6) 4,7-Diazaspiro[2.5]octan-5,8-dion (Verbindung 24)
  • Wenn man 500 mg der Verbindung 23 in einem Ölbad bei 220ºC erhitzte, schäumte sie und verfestigte sich anschließend. Man erhitzte weitere 20 Minuten und kühlte das Reaktionssystem im Anschluß daran auf Raumtemperatur. Dieses Verfahren ergab die Titelverbindung 24 als Rohprodukt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δppm:
  • 0,96 (2H, t), 1,17 82H, t, J = 4 Hz), 3,86 (2H, J = 3 Hz), 8,0, 8,25 (jeweils 1H, br s)
    • 7) 4,7-Diazaspiro[2.5]octan (Verbindung 25)
  • Man suspendierte 350 mg der Verbindung 24 in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und gab anschließend 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Die Mischung wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden dann 0,6 g Wasser, 0,6 g 15%iges wäßriges Natriumhydroxid und 1,8 g Wasser in der erwähnten Reihenfölge unter Eiskühlung gegeben und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde gründlich mit Tetrahydrofuran und Äther gewaschen und die Waschflüssigkeit und das Filtrat wurden vereinigt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung 4,7-Diazaspiro[2.5]octan 25 als Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung der Substitutionsreaktion unterzogen.
    • REFERENZBEISPIEL 4 Synthese von Benzoesäurederivaten 1) 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesäure (Verbindung 27)
  • Man gab 0,3 g wasserfreies Kupfer-I-chlorid und 8,8 g t-Butylnitrit zu 150 ml Acetonitril und dazu unter Rühren und Erhitzen auf 60ºC 11 g 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure (Handelsprodukt). Diese Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 500 ml 15%ige Salzsäure zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt. Schließlich wurde der Rückstand einer Silikagelsäulenchromatographie (100 g) unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel unterzogen. Dieses Verfahren ergab 8,4 g 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesäure 27 als farblose Nadeln.
  • Schmp.: 114-115ºC
  • Elementaranalyse für C&sub7;H&sub2;ClF&sub3;O&sub2;
  • C H
  • Berechnet: 39,93 0,96
  • Gefunden: 39,87 1,04
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 7,76 (1H, ddd, J = 6,5, 8,5, 9,9 Hz), 8,6-9,2 (1H, br s)
    • 2) 2,4,5-Trifluor-3-jodbenzoesäure (Verbindung 28)
  • Man gab 10 g Kupfer-I-jodid und 8,8 g t-Butylnitrit zu 150 ml Acetonitril und dazu unter Rühren bei 60ºC 11 g 3- Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure. Man rührte weitere 20 Minuten und gab nach dem Abkühlen 500 ml 15%ige Salzsäure zu. Die Mischung wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an 100 g Silikagel unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Schließlich wurde der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 8,4 g der Titelverbindung 28 als farblose Kritalle erhalten wurden.
  • Schmp.: 121-122ºC
  • Elementaranalyse für C&sub7;H&sub2;F&sub3;IO&sub2; 1/4H&sub2;O
  • C H
  • Berechnet: 28,26 0,51
  • Gefunden: 28,19 0,76
  • MS m/z: 302 (M&spplus;)
  • Unter Verwendung von wasserfreiem Kupfer-I-bromid wurde in ansonsten gleicher Weise 3-Brom-2,4,5-trifluorbenzoesäure (Verbindung 29) synthetisiert.
  • Schmp.: 124-125ºC
    • 3) 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (Verbindung 30) 3-1 Direkte Deaminierung
  • Man löste 1,8 g t-Butylnitrit in 5 ml trockenem Dimethylformamid und gab dazu 2,0 g 3-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäure unter Rühren bei 60ºC. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in 50 ml Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiein Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie unter Eluieren mit Chloroforin unterzogen. Dieses Verfahren ergab 1,1 g der Titelverbindung 30 in Form von Kristallen.
    • 3-2 Reduktion der Bromverbindung
  • Eine Mischung aus 5,0 g 3-Brom-2,4,5-trifluorbenzoesäure 29, 30 ml Essigsäure, 2,0 g Natriumacetat und 1,0 g 5 % Palladium-auf-Kohle wurde 4 Stunden einer Reduktionsreaktion in einer Wasserstoffatmosphäre unterzogen. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei 3,2 g der Titelverbindung 30 als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • 30: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 7,10 (1H, ddd, J = 6,5, 9, 9 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 6,3, 8,5, 9,8 Hz), 9,2-9,6 (1H, br s)
    • BEISPIEL 1 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 31)
  • 300 mg 7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan 7 und 250 mg 1- Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure wurden zu 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethanol kristallisiert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden abfiltriert, in Ethanol suspendiert und durch Zugabe von 28%igem wäßrigem Ammoniak gelöst. Zu dieser Lösung wurden 50 mg Aktivkohle gegeben und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde durch Erhitzen konzentriert und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Dieses Verfahren ergab 170 mg der Titelverbindung 31.
  • Schmp.: 238-245ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;F&sub2;O&sub3; 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 59,37 5,24 10,93
  • Gefunden: 59,63 5,71 10,85
    • BEISPIEL 2 Synthese der optischen Isomere (Verbindung 31a und Verbindung 31b) der Verbindung 31
  • Man suspendierte 140 mg 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure in 2 ml Dimethylsulfoxid, gab anschließend 66 mg Triethylamin und weiter einen Überschuß einer wäßrigen Lösung der optisch aktiven Aminoverbindung 7a zu. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 120ºC erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels präparativer DC (entwickelt mit der unteren Schicht eines Gemisches aus Chloroform-Methanol-Wasser = 7:3:1) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol-28%igem wäßrigem Ammoniak umkristallisiert, wobei 40,5 mg der Verbindung 31a als hellgelbe Mikrokristalle erhalten wurden.
  • Unter Verwendung der Verbindung 7b in ansonsten gleicher Weise wurden auch 34 mg der Verbindung 31b erhalten.
    • (+)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure 31a
  • Schmp.: 221-235ºC (Zersetzung)
  • [α]D +116,2º (c = 0,575, konzentriertes wäßriges Ammoniak)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;F&sub2;O&sub3; 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 59,37 5,24 10,93
  • Gefunden: 59,31 5,02 10,93
    • (-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure 31 b
  • Schmp.: 227-240ºC (Zersetzung)
  • [α]D -106,3º (c = 0,365, konzentriertes wäßriges Ammoniak)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;F&sub2;N&sub3;O&sub3; 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 59,37 5,24 10,93
  • Gefunden: 59,33 4,90 10,65
    • BEISPIEL 3 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (Verbindung 32)
  • Man gab 200 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 150 mg der Verbindung 11 und 70 mg Triethylamin zu 5 ml Acetonitril und erhitzte die Mischung 24 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und zum Rückstand wurde Wasser gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Acetonitril, Ethanol und Äther gewaschen und getrocknet. Dieses Verfahren ergab 245 mg 7-(7-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)- 8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 205-207ºC.
  • Zu 200 mg dieser Carbonsäure wurden 0,3 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und zum Rückstand wurde Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Mischung wurde zweimal mit Chloroform gewaschen und mit 10%iger wäßriger Citronensäure neutralisiert (pH 7,1). Die Mischung wurde mit 3 Portionen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol-konzentriertem wäßrigem Ammoniak umkristallisiert. Dieses Verfahren ergab 105 mg der Titelverbindung 32.
  • Schmp.: 235-240ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;ClFN&sub3;O&sub3; 1/4H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 57,58 4,96 10,60
  • Gefunden: 57,64 5,33 10,37
    • BEISPIEL 4 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 33)
  • Man gab 250 mg 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-2,3-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure und 250 mg der Verbindung zu 4 ml Dimethylsulfoxid und erhitzte die Mischung 2 Stunden auf 120ºC. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethanol kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert. Dieses Verfahren ergab 7-(7-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure als Rohprodukt.
  • Man gab 5 ml Trifluoressigsäure zu diesem Produkt und rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur, um die t-Butoxycarbonylgruppe zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 1 N wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde mit Chlooform gewaschen und mit 1 N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt, woraufhin sich Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol-konzentriertem wäßrigem Ammonium umkristallisiert, wobei 200 mg der Titelverbindung 33 erhalten wurden.
  • Schmp.: 249-252ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub3;
  • C H N
  • Berechnet: 63,85 5,64 11,76
  • Gefunden: 63,61 5,94 11,71
    • BEISPIELE 5 und 6
  • In im wesentlichen gleicher Weise wie im Beispiel 4 wurden 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure 34) mit einem Schmelzpunkt von 226-228ºC und 7-(7-Amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 35) mit einem Schmelzpunkt von 256-257ºC synthetisiert.
    • BEISPIEL 7 10-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-9-fluor-2,3- dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (Verbindung 36)
  • 300 mg 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure BF&sub2;-Chelat und 250 mg der Verbindung 11 wurden zu 5 ml Dimethylacetamid gegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck und gab 1 ml Triethylamin und 30 ml 95%iges Methanol zum Rückstand. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und wie im Beispiel 4 beschrieben behandelt, um die t-Butoxycarbonylgruppe zu entfernen. Dieses Verfahren ergab 170 mg der Titelverbindung 36 als Rohprodukt. Dieses Produkt wurde in Ethanol-konzentriertem wäßrigem Ammoniak gelöst, mit Aktivkohle behandelt und umkristallisiert, wobei 110 mg der Titelverbindung 36 erhalten wurden.
  • Schmp.: 236-237ºC
    • BEISPIEL 8 1-Cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 37)
  • Man gab 200 mg 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure und 200 mg rohes 4,7- diazaspiro[2.5]octan 25 zu 10 ml Dimethylsulfoxid, gefolgt von 0,3 ml Triethylamin. Die Mischung wurde 2 Stunden auf einem Bad von 120ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Chloroform- Methanol-Wasser = 15:3:1 (V/V) unterzogen. Das Rohprodukt, welches aus der die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion erhalten wurde, wurde aus Ethanol-konzentriertem wäßrigem Ammoniak umkristallisiert, wobei 160 ing der Titelverbindung 37 erhalten wurden.
  • Schmp.: 243-245ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub3;F 1/4H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 63,03 5,71 11,61
  • Gefunden: 62,88 5,99 11,64
  • ¹H-NMR (NaOD-DSS) δppm:
  • 0,97 (2H, t, J = 6 Hz), 1,12 (2H, m), 1,36 (2H, br t), 1,48 (2H, br t, J = 6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 14 Hz), 8,52 (1H, s)
    • BEISPIEL 9 7-(7-Acetoxy-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (Verbindung 38)
  • 360 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-3-oxo-3,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure und 1 ml Triethylamin wurden zu einer Lösung von 900 mg 7-Acetoxy-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 69) in 10 ml trockenem Acetonitril gegeben und die Mischung wurde 2,5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wurden 400 mg des oben erwähnten Azaspiroheptans zusätzlich zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt und die organische Schicht wurde mit 10%iger wäßriger Zitronensäure gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt.
  • Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie (20 g) unter Eluieren mit Chloroform und 3 % Methanol-Chloroform unterzogen.
  • Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Eine geringe Menge Ethanol wurde zum Rückstand gegeben und die Mischung wurde erwärmt und stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei 174 mg der Titelverbindung 38 erhalten wurden.
  • Schmp.: 179-182ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 0,72-1,00 (4H, m), 1,00-1,40 (4H, m), 2,10 (3H, s), 7,95 (1H, d), 8,87 (1H, s)
    • BEISPIEL 10 7-(7-Hydroxy-5-azapiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (Verbindung 39)
  • Man suspendierte 174 mg 7-(7-Acetoxy-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-1-fluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure 38 in 8 ml Ethanol und gab anschließend 1,5 ml 1 N wäßriges Natriumhydroxid zu. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und zum Rückstand wurde Chloroform gegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 n Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Schließlich wurde der Rückstand aus wäßrigem Ammoniak-Ethanol umkristallisiert, wobei 127 mg der Titelverbindung 39 erhalten wurden.
  • Schmp.: 242-244ºC
  • ¹H-NMR (1 N NaOD) δ:
  • 0,53-1,17 (8H, m), 2,98, 3,35 & 3,74 (jeweils 1H), 4,09-4,13 (3H, m), 7,59 (1H, d), 8,45 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;ClF
  • C H N
  • Berechnet: 58,10 4,62 7,13
  • Gefunden: 58,30 4,65 7,27
    • BEISPIEL 11 7-(7-Hydroxyimino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor- 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (Verbindung 40
  • Man gab 0,5 ml Anisol zu 678 mg 5-t-Butoxycarbonyl-7- hydroxyimino-5-azaspiro[2.4]-heptan (Verbindung 67), gefolgt von 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung. Die Mischung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und 100 ml trockenes Acetonitril wurden zum Rückstand gegeben. Anschließend wurden 300 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7- difluor-4-oxo-3 4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und 1 ml Triethylamin zugegeben und die Mischung wurde 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man entfernte anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck, gab Methanol zum Rückstand und filtrierte die unlöslichen Bestandteile ab. Man ließ die Mutterlauge 2 Tage stehen und filtrierte die erhaltenen Kristalle ab und kristallisierte aus wäßrigem Ammoniak-Ethanol um, wobei man 58 mg der Titelverbindung 40 erhielt.
  • Schmp.: 239-242ºC
  • ¹H-NMR (1 N NaOD) δ:
  • 0,70-1,05 (8H, m), 3,50 (2H, s), 4,09-4,12 (1H, m), 4,29 (2H, s), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz), 8,46 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;FCl
  • C H N
  • Berechnet: 56,24 4,22 10,35
  • Gefunden: 56,34 4,34 10,32
    • BEISPIEL 12 (-)-10-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-9-fluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-de][1,4]benzoxazin-3-carbonsäure (Verbindung 36b)
  • Man suspendierte 280 mg (-)-9,10-Difluor-2,3-dihydro- 3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-3- carbonsäure BF&sub2;-Chelat in 4 ml trockenem Dimethylsulfoxid und gab anschließend 450 mg der Verbindung 68b und 520 mg Triethylamin bei Raumtemperatur zu. Die Mischung wurde 45 Minuten gerührt. Anschließend wurde Wasser unter Eiskühlung langsam zu der Reaktionsgemischung gegeben und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. 30 ml 90%iges Methanol und 2 ml Triethylamin wurden zu den Kristallen gegeben und die Mischung wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus wäßrigem Ammoniak-Ethanol umkristallisiert, wobei 73 mg der Titelverbindung 36b erhalten wurden.
  • Schmp.: 217-238ºC
  • [α]D -109,22º (c = 0,683, 1 N NaOH)
  • ¹H-NMR (1 N NaOD) δ:
  • 0,38-0,68 (4H, m), 1,31 (3H, d, J = 5 Hz), 2,91-4,39 (8H, m), 7,28 (1H, d, J = 15 Hz), 8,17 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub4;F 1 1/4H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 57,64 5,73 10,61
  • Gefunden: 57,64 5,21 10,81
    • BEISPIEL 13 (-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 35b)
  • 282,5 mg 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 200 mg der Verbindung 68b und 1 g Triethylamin wurden zu 6 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 110ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Diethyläther wurde zum Rückstand gegeben. Man filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab und gab 1 N Salzsäure zu. Die Mischung wurde mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform gewaschen. Diese alkalische Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 7,1 eingestellt und die erhaltenen farblosen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser, Ethanol und Äther gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden anschließend aus konzentriertem wäßrigem Ammoniak-Ethanol umkristallisiert, wobei 283 mg der Titelverbindung 35b als farblose feine Nadeln erhalten wurden.
  • Schmp.: 240-250ºC (Zersetzung)
  • [α]D -13,6º (c = 0,66, 1 N NaOH)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3;F 1/4H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 59,58 5,42 15,44
  • Gefunden: 59,68 5,40 15,36
    • BEISPIEL 14 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1,4-dihydro-6- fluor-1-(2-methyl-2-propyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure (Verbindung 41b)
  • Man suspendierte 200 mg der Verbindung 68b in 15 ml Acetonitril, gab anschließend 3 ml Triethylamin zu und gab unter Rückfluß 327 mg Ethyl-7-chlor-1,4-dihydro-6-fluor-1-(2- methyl-2-propyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in kleinen Portionen zu. Nach 1-stündigem Erhitzen unter Rückfluß entfernte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck und gab Wasser zum Rückstand. Die Mischung wurde mit Chloroform und n-Butanol extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und die Lösungsmittel wurden entfernt. Man gab Diethylether zum Rückstand und filtrierte den erhaltenen Niederschlag ab, wobei man 516 mg eines farblosen Pulvers erhielt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 0,77-1,05 (4H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,82 (9H, s), 2,86-3,36 (4H, m), 4,20 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 13 Hz), 8,68 (1H, s)
  • Man suspendierte 510 mg des obigen farblosen Pulvers in 2 ml Wasser, gab 2 ml 1 N wäßriges Natriumhydroxid zu und erhitzte die Mischung 40 Minuten unter Rückfluß. Zu der Reaktionsmischung wurden 5 ml Wasser gegeben und der pH wurde mit 0,25 N Salzsäure auf 7,5 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 171 mg der Titelverbindung 41b als farbloses Pulver erhalten wurden.
  • Schmp.: 243-247ºC (Zersetzung)
  • [α]D -16,7º (c = 0,504, 1 N NaOH)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 0,45-0,82 (4H, m), 1,87 (9H, s), 2,80-3,80 (4H, m), 4,00 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 13 Hz), 8,82 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;H&sub4;O&sub3;F 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 59,52 6,31 14,61
  • Gefunden: 59,17 6,17 14,49
    • REFERENZBEISPIEL 5 Synthese von 2,4,5-Trifluor-3-methylbenzoesäure 1) Dimethyl-3,5,6-trifluor-4-nitromethylphthalat (Verbindung 42)
  • Man löste 200 g Dimethyltetrafluorphthalat in 400 ml Nitromethan (Ishikwa, Suzuki & Tanabe: Nippon Kagaku Kaishi, 1976, 200) und kühlte die Lösung in einem Eis-Salz-Bad. Bei einer Innentemperatur von 15-20ºC wurden 171 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen während 30 Minuten zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wurde die Mischung weitere 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 10ºC gerührt. Anschließend wurde die Mischung in eine Mischung aus 1,5 Liter 1 N Salzsäure und 1 Liter Eis gegossen.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit Benzol extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie (500 g) unter Eluieren mit Benzol unterzogen. Dieses Verfahren ergab 195 g der Titelverbindung 42 als gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,60 (2H, t, J = 2 Hz)
    • 2) Dimethyl-4-dimethylaminomethyl-3,5,6-trifluorphthalat (Verbindung 43)
  • Eine Mischung aus 5,0 g der Verbindung 42, 20 ml Raney-Nickel, 15 ml 35%igem Formalin und 70 ml Ethanol wurde bei Atmosphärendruck einer 22-stündigen Reduktionsreaktion unterzogen.
  • Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernte wobei 5,2 g der Titelverbindung 43 als hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl3 δ:
  • 2,32 (6H, s), 3,70 (2H, t, J = 2 Hz), 3,96 (3H, s), 3,98 (3H, s)
    • 3) 2,5,6-Trifluor-3,4-di(methoxycarbonyl)phenylmethylentrimethylammoniumjodid (Verbindung 44)
  • Man löste 5,2 g der Verbindung 42 in 50 ml Ethanol, gab anschließend 5 ml Methyljodid zu und ließ die Mischung 1,5 Stunden stehen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Dieses Verfahren ergab 3,6 g an farblosen Kristallen der Titelverbindung 44.
  • Schmp.: 186-190ºC (Zersetzung)
    • 4) Dimethyl-3,5,6-trifluor-4-methylphthalat (Verbindung 45)
  • a) Eine Mischung aus 4,6 g der Verbindung 42, 6,8 g Tributylzinnhydrid, 300 mg α,α'-Azaobisisobutyronitril und 70 ml Benzol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie (550 g) unter Eluieren mit Benzol unterzogen. Das Verfahren ergab 2,45 g der Titelverbindung 45 als hellgelbes Öl.
  • b) Eine Mischung aus 17,0 g der Verbindung 44, 30 ml Raney- Nickel und 350 ml Ethanol wurde einer 25,5-stündigen Reduktion bei Atmosphärendruck unter Bestrahlen mit einer Wolframlampe unterzogen.
  • Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Man gab Wasser zum Rückstand und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt, wobei 9,62 g der Titelverbindung 45 als hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,29 (3H, t,J = 2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s)
    • 5) 3,5,6-Trifluor-4-methylphthalsäure (Verbindung 46)
  • Eine Mischung aus 2,45 g der Verbindung 45, 10 ml Essigsäure und 20 ml konzentrierter Salzsäure wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstandd wurde mit Diethyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei 2,1 g der Titelverbindung 46 als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • Schmp.: 155-160ºC
    • 6) 2,4,5-Trifluor-3-methylbenzoesäure (Verbindung 47)
  • Man löste 10,1 g der Verbindung 46 in 40 ml Wasser und erhitzte die Mischung 4 Tage in einem geschlossenen Rohr in einem Bad von 200ºC. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei 6,2 g der Titelverbindung 47 als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
  • Schmp.: 89-90ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 7,56-7,84 (1H, m), 8,1-8,6 (1H, breit)
    • REFERENZBEISPIEL 6 Ethyl-2,4,5-trifluor-3-methylbenzoylacetat (Verbindung 48)
  • Man löste 9,89 g der 2,4,5-Trifluor-3- methylbenzoesäure 47 in 200 inl Benzol, gab anschließend 40 ml Thionylchlorid zu und erhitzte die Mischung 14 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand wurden 200 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde erneut unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt und das erhaltene rohe Säurechlorid wurde in 200 ml Diethyläther gelöst.
  • Man rührte eine Mischung aus 1,26 g Magnesium, 250 ml Ethanol und 6 ml Tetrachlorkohlenstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur und tropfte danach 50 ml einer Lösung von 8,34 g Diethylmalonat in Diethyläther zu. Die Mischung wurde anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in 300 ml Diethyläther gelöst. Zu dieser Lösung tropfte man die oben hergestellte Diethyläther-Lösung des Säurechlorids während eines Zeitraums von 10 Minuten und rührte die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur. Danach wurden 100 ml 1 N Salzsäure zugegeben und nach Rühren wurde die Ätherschicht abgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt. Man gab 500 ml Wasser und 500 mg p-Toluolsulfonsäure zum Rückstand und erhitzte die Mischung 7 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel unterzogen. Dieses Verfahren ergab 6,1 g der Titelverbindung 48 als farbloses Öl. Beim Stehen kristallisierte dieses Öl teilweise.
    • REFERENZBEISPIEL 7 Ethyl-2-cyclopropylaminomethylen-3-oxo-3-(2,4,5- trifluor-3-methyl)phenylpropionat (Verbindung 49)
  • Eine Mischung aus 1,57 g der Verbindung 48, 6 ml Ethylorthoformiat und 6 ml Acetanhydrid wurde 3 Stunden unter Rühren auf 120ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Man löste den Rückstand in 25 ml 1,2-Dichlormethan und gab anschließend 10 ml einer Lösung zu, die durch Lösen von 400 mg Cyclopropylamin in 1,2-Dichlormethan hergestellt wurde. Die Mischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 2 g der Titelverbindung 49 als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 61-64ºC erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 8 Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carboxylat (Verbindung 50)
  • Man löste 1,97 g der Verbindung 49 in 30 ml trockenem Dioxan, gab anschließend 360 mg 60%iges Natriumhydrid zu und rührte die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 10 ml 1 N Salzsäure konzentrierte man die Reaktionsmischung unter verringertem Druck und gab Wasser zum Rückstand. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und geringen Mengen Ethanol und Diethyläther gewaschen. Dieses Verfahren ergab 1,35 g der Titelverbindung 50 als farblose Kristalle.
  • Schmp.: 204-210ºC
    • REFERENZBEISPIEL 9 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 51)
  • Man erhitzte eine Mischung aus 1,30 g der Verbindung 550 und 10 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluß und gab danach 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei 1,12 g der Titelverbindung 51 erhalten wurden.
  • Schmp.: 241-242ºC
    • REFERENZBEISPIEL 10 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure BF&sub2;-chelat (Verbindung 52)
  • Man suspendierte 420 mg der Verbindung 50 in 30 ml Diethyläther, gab anschließend 2 ml Bortrifluorid- Diethylätherkomplex zu und rührte die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Diethyläther gewaschen. Dieses Verfahren ergab 487 mg der Titelverbindung 52 als gelbe Kristalle.
  • Schmp.: 275-278ºC
    • BEISPIEL 15 (-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 55b)
  • Eine Mischung aus 340 mg der Verbindung 52, 330 mg 7- t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 11b), 150 mg Triethylamin und 5 ml Dimethylsulfoxid wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt.
  • Der Rückstand würde einer Silikagel-Säulenchromatographie (30 g) unter Eluieren mit Chloroform-Methanol (95:5) unterzogen. Man löste das erhaltene 7-(7-t- Butoxycarbonylamino-5-azaspiroheptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6- fluor-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-BF&sub2;- Chelat in 30 ml 70%igem Methanol, gab anschließend 1 ml Triethylamin zu und erhitzte die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß.
  • Anschließend konzentrierte man die Reaktionsmischung unter verringertem Druck und gab 20 ml 10%ige Zitronensäure zum Rückstand. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck entfernt. Man gab 10 ml Trifluoressigsäure zum Rückstand, rührte die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur und engte sie anschließend bei verringertem Druck zur Trockene ein. Zum Rückstand wurde Salzsäure gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid unter Eiskühlung auf pH 12 eingestellt und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 7,4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus wäßrigem Ammoniak-Äthanol umkristallisiert, wobei 52 mg der Titelverbindung 55b als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • Schmp.: 180-182ºC
  • [α]D -128,0º (c = 0,125, 1 N NaOH)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 0,61-0,63 (1H, m), 0,64-0,74 (2H, m), 0,84-0,88 (1H, m), 0,90-0,97 (2H, m), 1,19-1,28 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,19-3,21 (1H, m), 3,29 (1H, d, J = 9 Hz), 3,36-3,39 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 9 Hz), 3,99-4,03 (1H, m), 4,05-4,08 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 13,5 Hz), 8,86 (1H, s)
    • BEISPIEL 16 Optisch aktive 7-[7-(t-Butoxycarbonylamino)-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 56a und Verbindung 56b)
  • Man löste 500 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 440 mg der Verbindung 11b und 2 ml Triethylamin in 20 ml Acetonitril und erhitzte die Lösung über Nacht unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Acetonitril, Ethanol und Äther gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Dieses Verfahren ergab 560 mg der Titelverbindung 56b als hellgelbe Kristalle. Unter Verwendung der Verbindung 11a wurde in ansonsten gleicher Weise die Titelverbindung 56a ebenfalls synthetisiert.
  • 56b: hellgelbe Kristalle, Schmp. 216-217ºC
  • [α]D -134,7º (c = 1,653, Chloroform)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,4-1,6 (8H, m), 1,45 (9H, s), 3,33 (1H, d, J = 9 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9 Hz), 3,7-4,5 (4H, m), 4,7-5,1 (1H, br d), 7,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 8,87 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;ClF
  • C H N
  • Berechnet: 58,60 5,53 8,54
  • Gefunden: 58,43 5,59 8,40
  • 56a: hellgelbe Kristalle, Schmp. 215-216ºC
  • [α]D +131,4º (c = 0,77, Chloroform)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;ClF
  • C H N
  • Berechnet: 58,60 5,53 8,54
  • Gefunden: 58,37 5,58 8,44
  • Das NMR-Spektrum von 56a stimmte vollständig mit dem von 56b überein.
    • BEISPIEL 17 Optisch aktive 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)- 8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 32a und Verbindung 32b
  • 0,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu 520 mg der Verbindung 56b gegeben. Anschließend wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck entfernt und zum Rückstand wurde Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid unter Eiskühlung auf einen pH von etwa 11-12 eingestellt. Diese wäßrige Lösung wurde zweimal mit Chloroform gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure und 10%iger Zitronensäure auf einen pH von etwa 7 eingestellt. Diese Lösung wurde 3-mal mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der feste Rückstand wurde aus Ethanol-wäßrigem Ammoniak umkristallisiert, wobei 328 mg der Titelverbindung 32b als hellgelbe Kristalle erhalten wurden. In ähnlicher Weise wurde die Titelverbindung 32a aus der Verbindung 56a hergestellt.
  • Verbindung 32b: hellgelbe Kristalle
  • Schmp.: 166-170ºC (Zersetzung)
  • [α]D -112,6º (c = 0,43, 1 N wäßriges NaOH)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δppm:
  • 0,6-1,25 (8H, m), 3,08 (1H, t, J = 4,4 Hz), 3,30 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,41 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,11 (1H, m), 4,24 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 13,5 Hz), 8,55 (1H, s)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;ClF 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 56,93 5,03 10,48
  • 57,16 5,44 10,46
  • Verbindung 32a: hellgelbe Kristalle
  • Schmp.: 160-165ºC (Zersetzung)
  • [α]D +110,3º (c = 0,435, 1 N wäßriges NaOH)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;ClF 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 56,93 5,03 10,48
  • Gefunden: 56,87 5,37 10,32
  • Das NMR-Spektrum von 32a stimmte vollständig mit dem von 32b überein.
    • REFERENZBEISPIEL 11 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure BF&sub2;-Chelat (Verbindung 57)
  • 15 ml Bortrifluorid-Diethylätherkomplex wurden zu einer Suspension von 3 g 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure in 30 ml Diethyläther gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mehrere Male mit Äther gewaschen und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, wobei 3,35 g der Titelverbindung 57 als farbloses Pulver erhalten wurden.
  • Schmp.: 245-260ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub7;NO&sub3;BClF&sub4;
  • C H N
  • Berechnet: 44,94 2,03 4,03
  • Gefunden: 45,07 2,21 4,12
    • BEISPIEL 18 (-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (Verbindung 32a)
  • Eine Mischung aus 700 mg Verbindung 57, 450 mg 7- Amino-5-azaspiro[2.4]heptan Dihydrochlorid (Verbindung 68b), 610 mg Triethylamin und 7 ml Dimethylsulfoxid wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Wasser gegeben und der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. 50 ml 95%iges Methanol und 1 ml Triethylamin wurden zu dem Niederschlag gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und zum Rückstand wurde 1 N Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit 1 N wäßrigein Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Chloroform gewaschen. Der pH der alkalischen wäßrigen Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung auf 7,1 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus konzentriertem Ammoniak, Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 610 mg der Titelverbindung 32a als farblose Kristalle erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 12 Alternative Synthese von 4,7-Dioxo-5-[1-(R)-phenyl- ethyl-]-5-azaspiro[2.4]heptan 12 1) 1-Acetylcyclopropan-1-carbonsäure (Verbindung 58)
  • Zu einer Lösung von 268,6 g der Verbindung 2 in 400 ml Ethanol wurde eine wäßrige Lösung von 75,67 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser während 20 Minuten bei Raumtemperatur getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 1500 ml Dichlormethan und 500 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde geschüttelt, anschließend wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht mit zwei 500 ml Portionen Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung auf pH 2 eingestellt und die Mischung wurde mit 1500 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert, wobei 232 g der Titelverbindung 58 als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,6-2,0 (4H, m), 2,21 (3H, s)
    • 2) N-[1-(R)-Phenylethyl]-1-acetyl-1-cyclopropancarboxamid (Verbindung 59)
  • Eine Lösung aus 232 g der Verbindung 58, 1500 ml Chloroform und 250,8 ml Triethylamin wurde in einem Trockeneis- Aceton-Bad auf eine Innentemperatur von -40ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 215,9 g Ethylchlorformat während 20 Minuten getropft. Die Mischung wurde 40 Minuten unter Kühlen gerührt, wobei die Innentemperatur bei etwa -30ºC gehalten wurde. Man kühlte die Mischung auf eine Innentemperatur von -40ºC und gab 241,1 g R-(+)-1-Phenylethylamin zu der Mischung. Die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 489,3 g der Titelverbindung 59 als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,6 & 1,7-1,9 (2H jeweils, m), 1,95 (3H, s), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s)
    • 3) N-[1-(R)-Phenylethyl]-1-(1,1-ethylendioxyethyl)- 1-cyclopropancarboxamid (Verbindung 60)
  • Eine Mischung aus 248,4 g der Verbindung 59, 800 ml Benzol, 230 ml Ethylenglykol und 10,9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das während der Reaktion gebildete Wasser wurde entfernt. Nach dem Abkühlen wurden 500 ml Wasser und 500 ml Benzol zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde dann geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 227,8 g der Titelverbindung 60 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,7-0,95 & 1,0-1,2 (2H jeweils, m), 1,48 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (4H, s), 5,11 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,31 (5H, s), 7,75 (1H, br s)
    • 4) N-[1-(R)-Phenylethyl]-1-(2-brom-1,1-ethylendioxy- ethyl)-1-cyclopropan-carboxamid (Verbindung 61)
  • 145,4 g Brom wurden während 30 Minuten bei Raumtemperatur zu 436 ml Dioxan getropft. Man rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur und gab eine Lösung von 227,8 g der Verbindung 60 in 2000 ml Dichlormethan zu der Mischung. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 326,0 g der Titelverbindung 61 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,7-1,0 & 1,0-1,25 (2H jeweils, m), 1,49 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s), 3,8-4,3 (4H, m), 5,08 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,6 (1H, br s)
    • 5) 4,7-Dioxo-5-[1-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan-7-ethylen-acetal (Verbindung 62)
  • 43 g 60%iges Natriumhydrid wurden in drei Portionen zu einer Lösung von 293 g der Verbindung 61 in 1500 ml N,N- Dimethylformamid bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gegeben. Während der Zugabe von Natriumhydrid wurde die Mischung auf eine Innentemperatur von etwa 30ºC gekühlt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 203,3 g der Titelverbindung 62 als dunkles Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,98-1,38 (4H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,07 & 3,41 (1H jeweils, d, J = 10,2 Hz), 3,83 (4H, s), 5,61 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s)
    • 6) 4,7-Dioxo-5-[1-(R)-Phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 12
  • Eine Mischung aus 203,3 g der Verbindung 62, 300 ml 1 N Salzsäure und 1000 ml Aceton wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Nastriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (1300 g) unter Eluieren mit Chloroform, das 0-10 % Ethylacetat enthielt, gereinigt, wobei 65,7 g der Titelverbindung 12 als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,61 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,75 (4H, m), 3,48 & 3,88 (1H jeweils, J = 17,7 Hz), 5,81 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (5H, s)
    • REFERENZBEISPIEL 13 Synthese von 5-t-Butoxycarbonyl-7-hydroxyimino-5- azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 67) 1) 7,7-Ethylendioxy-5-[1-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 63)
  • Man gab 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid zu einer Lösung von 7,1 g der Verbindung 62 in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und erhitzte die Mischung 3,5 Stunden unter Rückfluß. Man kühlte die Mischung mit Eis und gab 2,5 ml Wasser, 2,5 ml 15%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und 7,5 ml Wasser in dieser Reihenfolge zu der Mischung. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie (100 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (3:2) gereinigt, wobei 5,67 g der Titelverbindung 63 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,40-0,60 (2H, m), 0,76-0,96 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,40-2,88 (4H, m), 3,77 (4H, s), 7,18-7,50 (5H, m)
    • 2) 7,7-Ethylendioxy-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 64)
  • Eine Mischung aus 3,89 g der Verbindung 63, 50 ml Äthanol und 4 g 5%iges Palladium-auf-Kohle wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 4 atm geschüttelt. Das Reaktionsgefäß wurde während der Reduktionsreaktion extern mit einer Wolframlampe erhitzt. Die Reduktionsreaktion wurde 3 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat unter verringertem Druck entfernt, wobei 2 g der Titelverbindung 64 erhalten wurden.
  • ¹H-NmR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,44-0,64 (2H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 3,03 & 3,05 (2H jeweils, s), 3,86 (4H, s)
    • 3) 5-t-Butoxycarbonyl-7,7-ethylendioxy-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 65)
  • 1,515 g Triethylamin und 3,05 g di-t-Butyldicarbonat wurden zu einer eisgekühlten Lösung von 1,98 g der Verbindung 64 in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie (50 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (3:1) gereinigt, wobei 3,21 g der Titelverbindung 65 erhalten wurden.
    • 4) 5-t-Butoxycarbonyl-7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 66)
  • Eine Mischung aus 3,15 g der Verbindung 65, 30 ml Aceton und 5 ml 1 N Salzsäure wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 1,94 g der Titelverbindung 66 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; δppm:
  • 1,00-1,20 & 1,30-1.50 (jeweils 2H, m), 4,49 (9H, s), 3,78 (2H, m), 3,95 (2H, s)
    • 5) 5-t-Butoxycarbonyl-7-hydroxyimino-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 67)
  • 1,25 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,8 g Triethylamin wurden zu einer Lösung von 1,9 g der Verbindung 66 gegeben. Diese Mischung wurde einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel unter verringertem Druck und gab eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung zum Rückstand. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 1,86 g der Titelverbindung 67 erhalten wurden.
  • Schmp.: 117-119ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 0,90-1,10 & 1,14-1,34 (jeweils 2H, m), 1,45 (9H, s), 3,36 (2H, s), 4,29 (2H, s)
    • REFERENZBEISPIEL 14 7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptandihydrochlorid (Verbindung 68b)
  • Eine Mischung aus 630 mg der Verbindung 15b, 10 ml 1 N Salzsäure, 20 ml Ethanol und 800 mg 5%iges Palladium-auf- Kohle wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 4 atm geschüttelt. Das Reaktionsgefäß wurde während der Reduktionsreaktion extern mit einer Wolframlampe erhitzt. Die Reduktionsreaktion wurde 3,5 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 350 mg der Titelverbindung 68b erhalten wurden.
  • [α]D -41,5º (c = 1,616, H&sub2;O)
  • Schmp.: 230-240ºC (Zersetzung, die Zersetzung begann bei etwa 190ºC)
  • Elementaranalyse für C&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;Cl&sub2; 1/2 H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 37,13 7,79 14,43
  • Gefunden: 37,49 7,32 14,59
  • MS; m/Z:149 (M&spplus; -HCl)
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δppm:
  • 0,79-1,60 (4H, m), 3,08 (1H, d, J = 12 Hz), 3,48-3,67 (3H, m), 3,93 (1H, dd, J = 7 & 13,5 Hz)
    • REFERENZBEISPIEL 15 7-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 11b)
  • Eine Mischung aus 11,8 g der Verbindung 16b, 200 ml Ethanol und 11 g 5%iges Palladium-auf-Kohle wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 4 atm geschüttelt. Das Reaktionsgefäß wurde während der Reduktionsreaktion mit einer Wolframlampe erhitzt. Die Reduktionsreaktion wurde 6 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 7,6 g der Titelverbindung 11b erhalten wurden.
  • Schmp.: 56-59ºC
  • [α]D -68,54º (c = 1,742, CHCl&sub3;)
    • REFERENZBEISPIEL 16 1) Diethyl-cyclobutylidenmalonat (Verbindung 70)
  • Eine Lösung von 15,68 ml Titantetrachlorid in 35,7 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde rasch unter Rühren zu 285 ml Tetrahydrofuran, das auf -30ºC gekühlt war, getropft. 5 g Cyclobutanon und 10,83 g Diethylmalonat wurden zu der Mischung gegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 23,1 ml Pyridin in 50 ml Tetrahydrofuran während 1 Stunde zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von -10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, wobei die Temperatur der Mischung bei etwa 0ºC gehalten wurde. Man gab Wasser zu der Mischung und extrahierte die Mischung mit Diethyläther. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Diethyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 17,265 g der Titelverbindung 70 als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,29 (6H, 6, J = 7,3 Hz), 1,7-2,4 (2H, m), 3,15 (4H, t, J = 7,7 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,3 Hz)
  • In ähnlicher Weise wurden Diethylcyclopentylidenmalonat (Verbindung 71) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,29 (6H, t,J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 4,24 (4H, q, J = 7 Hz)) und Diethyl-cyclohexylidenmalonat (Verbindung 72) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,4-1,85 (6H, br), 2,3-2,6 (4H, br), 4,22 (4H, q, J = 7,2 Hz)) erhalten.
    • 2) Diethyl-(1-nitromethyl-1-cyclobutyl)malonat (Verbindung 73)
  • Eine Mischung aus 15,32 g der Verbindung 70, 59 ml Nitromethan und 4,5 ml Tetramethylguanidin wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine l0%ige wäßrige Zitronensäurelösung gegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 10,03 g der Titelverbindung 73 als gelbes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,28 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,4 (6H, m), 3,80 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s)
  • In ähnlicher Weise wurden Diethyl-(1-nitromethyl-1- cyclopentyl)malonat (Verbindung 74) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,27 (6H, t,J = 7 Hz), 1,6-2,0 (8H, m), 3,79 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s)) und Diethyl-(1-Nitromethyl-1- cyclohexyl)malonat (Verbindung 75) (¹H-NMR (CDCl&sub3; δppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 3,88 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,96 (2H,s)) erhalten.
    • 3) Ethyl-7-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-8-carbonsäure (Verbindung 76)
  • 30 ml mit Wasser und Ethanol gewaschenes Raney-Nickel wurden zu einer Lösung zu 10,03 g der Verbindung 73 in 400 ml Ethanol gegeben. Die katalytische Reduktion erfolgte 2 Tage. Man filtrierte den Katalysator ab und entfernte das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Man gab Ethylacetat und 1 N Salzsäure zu dem Rückstand und schüttelte die Mischung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie (100 g) unter Eluieren mit Chloroform, das 0-3 % Methanol enthielt, gereinigt, wobei 2,97 g der Titelverbindung 76 erhalten wurden. Die Salzsäureschicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 1,58 g der Titelverbindung 76 erhalten wurden. Schließlich wurden insgesamt 4,56 g der Titelverbindung 76 erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,2 (6H, m), 3,21 (1H, s), 3,41 (1H, dd, J = 9,7 & 1,4 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (1H, br)
  • In ähnlicher Weise wurden Ethyl-3-oxo-2- azaspiro[4.4]nonan-4-carboxylat (Verbindung 77) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,6-2,8 (8H, br), 3,07 (1H, s), 3,01 (1H, dd, J = 9,3 & 1,3 Hz), 3,45 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, br)) und Ethyl-3-oxo-2- azaspiro[4.5]decan-4-carboxylat (Verbindung 78) (¹H-NMR (CDCl&sub3; δppm: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,3-1,7 (10H, br), 3,05 (1H, s), 3,17 (1H, dd, J = 9,9 & 1,4 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, br)) erhalten.
    • 4) 7-Oxo-6-azaspiro[3.4]octan-8-carbonsäure Verbindung 79
  • 20 ml Wasser und 0,8 g Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 1,97 g der Verbindung 76 in 20 ml Ethanol gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde unter verringertem Druck entfernt und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 2-Butanon extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,57 g der Titelverbindung 79 als farblose Kristalle erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,6-2,7 (6H, m), 3,15 (1H, s), 3,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,2 (1H, br)
  • In ähnlicher Weise wurden 3-Oxo-2-azaspiro[4.4]nonan-4-carbonsäure (Verbindung 80) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,5-2,3 (8H, m), 3,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,28 (1H, s), 3,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,45 (1H, br)) und 3-oxo-2- azaspiro[4.5]decan-4-carbonsäure (Verbindung 81) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,2-2,0 (10H, m), 3,06 (1H, s), 3,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,47 (1H, br)) erhalten.
    • 5) 8-t-Butoxycarbonvylamino-7-oxo-6-azaspiro[3.4]- octan (Verbindung 82
  • 2,2 ml Diphenylphosphorylazid und 1,55 ml Triethylamin wurden unter Rühren zu einer Suspension von 1,57 g der Verbindung 79 in 20 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend gab man 4,4 ml t-Butanol zu der Mischung und erhitzte die Mischung 15 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie (50 g) unter Eluieren mit Chloroform, das 0-3 % Methanol enthielt, gereinigt, wobei 0,56 g der Titelverbindung 82 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,48 (9H, s), 1,5-2,5 (6H, m), 3,27 (¹H, d, J = 9,9 Hz), 3,44 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,20 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, br s)
  • In ähnlicher Weise wurden 4-t-Butoxycarbonylamino-3- oxo-2-azaspiro[4.4]nonan (Verbindung 83)
  • (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,45 (9H, s), 1,2-1,8 (8H, m), 3,13 (2H, s), 4,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, br s)) und 4-t-Butoxycarbonyl-amino-3-oxo-2- azaspiro[4.5]decan (Verbindung 84) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,46 (9H, s), 1,0-1,8 (10H, m), 2,9-3,4 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (1H, br s)) erhalten.
    • 6) 6-t-Butoxycarbonyl-8-t-butoxycarbonylamino-6- azaspiro[3.4]octan (Verbindung 87)
  • 15 ml Trifluoressigsäure wurden unter Rühren zu 560 mg eisgekühlter Verbindung 82 gegeben. Die Mischung wurde anschließend 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlte die Lösung mit Eis und gab 884 mg Lithiumaluminiumhydrid zu der Mischung. Die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlte die Mischung mit Eis und gab anschließend Wasser unter Rühren zu. Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Man vereinigte das Filtrat und die Waschflüssigkeiten und gab dazu 1,02 g di-t-Butyldicarbonat. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Silikagel- Säulenchromatographie (50 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan (1:10) gereinigt, wobei 273 mg der Titelverbindung 87 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,45 (18H, s), 1,7-2,1 (6H, m) 3,0-3,6 (4H, m), 3,8-4,2 (1H, m), 5,1 (1H, br d)
  • In ähnlicher Weise wurden 2-t-Butoxycarbonyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-azaspiro[4.4]-nonan (Verbindung 90 (¹H- NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,45 (18H, s), 1,3-1,8 (8H, m), 3,0-3,3 (3H, m), 3,4-3,7 (1H, m), 3,7-4,1 (1H, m), 4,55 (1H, br d)) und 2-t- Butoxycarbonyl-4-t-butoxcarbonylamino-2-azaspiro[4.5]-decan (Verbindung 93) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,0-1,9 (28H, m), 2,9-4,1 (5H, m), 4,51 (1H, br d)) erhalten.
    • BEISPIEL 19 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 94)
  • 2,7 ml Trifluoressigsäure wurden unter Rühren zu 173 mg eisgekühlter Verbindung 87 gegeben. Die Trifluoressigsäure wurde unter verringertem Druck entfernt. Man löste den Rückstand in 10 ml Acetonitril und gab 100 mg 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure und 0,98 ml Triethylamin zu der Lösung. Die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Diethyläther gegeben. Beim Kühlen bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol und Ammoniakwasser umkristallisiert, wobei 125 mg der Titelverbindung 94 erhalten wurden.
  • Schmp.: 260-263ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;F&sub2;
  • C H N
  • Berechnet: 58,19 5,76 10,18
  • Gefunden: 58,10 5,38 10,13
  • ¹H-NMR (0,1 N NaOD-D&sub2;O) δppm:
  • 1,05 (2H, br s), 1,13-1,20 (2H, m), 1,85-2,01 (6H, m), 2,15-2,22 (1H, m), 3,25-3,95 (6H, m), 7,56 (1H, d, J = 15 Hz), 8,41 (1H, s)
  • In ähnlicher Weise wurden 7-(4-Amino-2- azaspiro[4.4]nonan-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 95) und 7-(4-Amino-2- azaspiro[4.5]decan-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 96 erhalten. 7-(4-Amino-2-zaspiro[4.4]nonan-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 95:
  • Schmp.: 249-253ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;F&sub2; 0,7H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 60,63 5,91 10,10
  • Gefunden: 60,63 5,69 9,94
  • ¹H-NMR (0,1 N NaOD-D&sub2;O) δppm:
  • 1,00 (2H, br s), 1,11-1,15 (2H, m), 1,4-1,7 (8H, m), 3,1-3,9 (6H, m), 7,49 (1H, d, J = 13,5 Hz), 8,38 (1H, s)
  • 7-(4-Amino-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 96:
  • Schmp.: 247-274ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;F&sub2;
  • C H N
  • Berechnet: 63,30 6,04 10,07
  • Gefunden: 63,14 6,08 10,02
  • ¹H-NMR (0,1 N NaOD-D&sub2;O) δppm:
  • 1,00 (2H, br s), 1,10-1,16 (2H, m), 1,20-1,63 (10H, m), 2,99-3,90 (6H, m), 7,50 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,38 (1H, s)
    • BEISPIEL 20 10-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-9-fluor-2,3- dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure (Verbindung 98)
  • Man rührte eine Mischung aus 120 mg der Verbindung 87 in 2 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte anschließend die Trifluoressigsäure unter verringertem Druck. Zum Rückstand wurden 85 mg 9,10-Difluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido- [1,2,3de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure BF&sub2;-Chelat, 15 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Man gab 20 ml 95%iges Methanol und 1,2 ml Triethylamin zum Rückstand und erhitzte die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Man entfernte das Lösungsmittel unter verringertem Druck und gab Diethyläther zum Rückstand. Das erhaltene kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Ammoniakwasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 50 mg der Titelverbindung 98 erhalten wurden.
  • Schmp.: 229-231ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;F 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 57,96 6,08 10,14
  • Gefunden: 57,66 5,84 10,24
  • ¹H-NMR (0,1 N NaOD-D&sub2;O) δppm:
  • 1,28 (3H, s), 1,60-1,82 (5H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,08-3,17 (1H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,58-3,70 (2H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,18-4,24 (1H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 19,5 Hz), 8,13 (1H, s)
    • REFERENZBEISPIEL 17 1) t-Butyl-7-oxo-6-azaspiro[3.4]octan-8-carboxylat (Verbindung 99)
  • 2 g der Verbindung 79 wurden in 30 ml t-Butanol unter Rühren und unter Erhitzen gelöst. Man gab 2,8 ml Diphenylphosphorylazid und 1,97 ml Triethylamin zu der Lösung und erhitzte die Mischung 16 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden in gleicher Weise gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (75 g) unter Eluieren mit Chloroform, das 0-2 % Methanol enthielt, gereinigt, wobei 1,97 g der Titelverbindung 99 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,46 (9H, s), 1,7-2,4 (6H, m), 3,09 (1H, s), 3,41 (1H, d, J = 10 Hz), 3,62 (1H, d, J = 10 Hz), 6,90 (1H, br)
  • In ähnlicher Weise wurden t-Butyl-3-oxo-2- azaspiro[4.4]nonan-4-carboxylat (Verbindung 100) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (8H, br s), 2,98 (1H, s), 3,10 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,43 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,50 (IH, br s) und t- Butyl-3-oxo-2-azaspiro[4.5]-decan-4-carboxylat (Verbindung 101) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,45 (19H, br s), 2,93 (1H, s), 3,13 (1H, d, J = 11Hz), 3,32 (1H, d, J = 11 Hz), 6,90 (1H, br s) erhalten.
    • 2) 6-t-Butoxycarbonyl-8-hydroxymethyl-6-azaspiro[3.4]octan (Verbindung 103)
  • 20 ml eisgekühlte Trifluoressigsäure wurden unter Rühren zu 1,94 g eisgekühlter Verbindung 99 gegeben. Man rührte die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur und entfernte die Trifluoressigsäure unter verringertem Druck. Man löste den Rückstand in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und kühlte die Lösung in einem Eisbad. Man gab 3,11 g Lithiumaluminiumhydrid langsam zu der Lösung und erhitzte die Mischung 18 Stunden unter Rückfluß. Die Mischung kühlte man mit Eis und gab 10 ml Wasser langsam zu der Lösung. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert. Man gab di-t- Butyldicarbonat zu der Lösung und rührte die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur, Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (150 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat (3.2) gereinigt, wobei 420 mg der Titelverbindung 103 erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,46 (9H, s), 1,7-2,3 (8H, m), 3,2-3,9 (5H, m)
  • In ähnlicher Weise wurden 2-t-Butoxycarbonyl-4- hydroxymethyl-2-azaspiro[4.4]nonan (Verbindung 105) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,46 (9H, s), 1,61 (8H, s), 3,0-3,9 (7H, m)) und 2-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-2-azaspiro[4.5]decan (Verbindung 107) (¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm: 1,46 (9H, s), 1,1-1,7 (10H, m), 3,0-3,8 (5H, m)) erhalten.
    • BEISPIEL 21 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(8-hydroxymethyl-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 108)
  • 2,7 ml eisgekühlte Trifluoressigsäure wurde unter Rühren zu 120 mg eisgekühlter Verbindung 103 getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril und 100 mg 1-Cyclopropyl- 6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure gelöst und zu dieser Lösung wurden 0,22 ml Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde anschließend 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und zum Rückstand wurden konzentrierte Salzsäure und Chloroform gegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen und die Chloroform-Waschflüssigkeiten wurden mit einer geringen Menge konzentrierter Salzsäure extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit Eis gekühlt und der pH wurde mit Natriumhydroxid auf mehr als 13 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Anschließend wurde die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,4 eingestellt. Die waßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol und Ammoniakwasser umkristallisiert, wobei 52 mg der Titelverbindung 108 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
  • Schmp.: 273-274ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;F&sub2;
  • C H N
  • Berechnet: 62,37 5,48 6,93
  • Gefunden: 62,31 5,39 6,96
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,11-1,31 (4H, m), 1,89-2,31 (7H, m), 3,63-3,99 (7H, m), 7,75 (1H, dd, J = 13,5 & 1,6 Hz), 8,62 (1H, s)
  • In ähnlicher Weise wurden 1-Cyclopropyl-6,8-difluor- 7-(4-hydroxymethyl-2-azaspiro[4.4]nonan-2-yl)-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 109) und 1- Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2- azaspiro[4.5]decan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure (Verbindung 110) erhalten. 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2-azaspiro[4.4]nonan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (Verbindung 109):
  • Schmp.: 249-252ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;F&sub2;
  • C H N
  • Berechnet: 63,15, 5,78 6,70
  • Gefunden: 62,74 5,76 6,46
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,11-1,31 (4H, m), 1,50-1,77 (8H, m), 2,18-2,22 (1H, m), 3,47-4,03 (7H, m), 7,73 (1H, dd, J = 13,5 & 1,6 Hz), 8,70 (1H, s)
  • 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2- azaspiro[4.5]decan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure (Verbindung 110):
  • Schmp.: 231-234ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;F&sub2; 1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 62,58 6,17 6,35
  • Gefunden: 62,92 6,17 6,25
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δppm:
  • 1,13-1,18 (2H, m), 1,24-1,28 (2H, m), 1,30-1,69 (11H, m), 3,51-4,02 (7H, m), 7,80 (1H, dd, J = 13,5 & 1,6 Hz), 8,70 (1H, s)
    • REFERENZBEISPIEL 18 Synthese von 7-Acetoxy-5-azaspiro[2.4]heptan (Verbindung 69)
  • Eine Suspension von 1,5 g der Verbindung 12 und 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man gab 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 15%iges wäßriges Natriumhydroxid und 1,5 ml Wasser in dieser Reihenfolge zu der Mischung und rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, wobei 1,4 g 7-Hydroxy-5-[1(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan als schwach-gelbes Öl erhalten wurden.Man gab 5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin zu 1,4 g 7-Hydroxy-5-[1-(R)-phenylethyl)-5- azaspiro[2.4]heptan, das in einem Eisbad gekühlt wurde. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 1,6 g 7-Acetoxy-5-[1-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan als gelbes Öl erhalten wurden. Eine Mischung aus 1,6 g 7-Acetoxy-5- [1-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2.4]heptan und 1,2 g Palladium- auf-Kohle (50 % Wasserfeucht) in 20 ml Ethanol wurde 5 Stunden unter 3,8 atm Wasserstoffdruck geschüttelt. Während der Reduktionsreaktion wurde das Reaktionsgefäß mit einer Wolframlampe erwärmt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 880 mg der Titelverbindung 69 als Öl erhalten wurde.
  • Zusätzlich zu den voranstehenden Verbindungen wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert. Die physikalischen Daten der Verbindungen sind ebenfalls angegeben.
  • 1: (-)-7-[7-(S)-Amino-5-azaspiro[2.3]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure 33b, Schmelzpunkt: 259-261ºC
  • 2: (-)-7-[7-(S)-Amino-5-azaspiro[2.3]heptan-5-yl-6- fluoro-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carboxylat 111b, Schmelzpunkt: 232-235ºC. [α]D -20,54º (c = 0,73, CHCl&sub3;)
  • Die Erfindung wurde detailliert und unter Bezug auf spezifische Ausführungsformen beschrieben. Dem Fachmann ist jedoch ersichtlich, daß verschiedene Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Wesen und Umfang der Erfindung abzuweichen. - Tabelle; Antibakterielle Aktivität (MIC, ug/ml) - Bakterien / Verbindung E.coli NIHJ S. flexneri, 2A 5503 Pr. vulgaris, 08601 Pr. mirabillis, IFO-3849 Ser. marcescens, 10100 Ps. aeruginosa 32104 Ps. aeruginosa 32121 Ps. maltophilia, IID-1275 S. aureus, 209P S. epidermis, 56500 Str. pyogenes, G-36 Str. faecalis, ATCC-19433 - Tabelle; Antibakterielle Aktivität (MIC, ug/ml) - Bakterien / Verbindung E.coli NIHJ S. flexneri, 2A 5503 Pr. vulgaris, 08601 Pr. mirabillis, IFO-3849 Ser. marcescens, 10100 Ps. aeruginosa 32104 Ps. aeruginosa 32121 Ps. maltophilia, IID-1275 S. aureus, 209P S. epidermis, 56500 Str. pyogenes, G-36 Str. faecalis, ATCC-19433 REAKTIONSSCHEMA

Claims (11)

1. Spiroverbindung der Formel I:
worin a für die ganze Zahl 0 oder 1 steht; b für eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschließlich steht; c für die ganze Zahl 0 oder 1 steht; und d für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht; Z für CHR¹, NR², C=NOR³, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Formylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Q für eine Teilstruktur der Formel II:
steht, worin R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, cis-2-Methylcyclopropyl, 2-gem- Dihalogencyclopropyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-pyridyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Mono-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylaminogruppe, eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet; A für ein Stickstoffatom oder C-R&sup7; steht, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet; R&sup4; zusammen mit R&sup5; und/oder R&sup7; einen substituierten oder unsubstituierten 4- gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bedeuten kann, der ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom umfassen kann, wobei der Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; X ein Halogenatom bedeutet; Y ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Dihalogenborgruppe, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonyloxygruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-substituierte-2-oxo-1,3-dioxazol-4- ylmethylgruppe oder eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe bedeutet und die Salze davon.
2. Spiroverbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin a für 1, b für 2, c für 0 und d für 1 stehen und Z für CH(NH&sub2;) steht, oder ein Salz davon.
3. Spiroverbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin a für 1, b für 3, c für 0 und d für 1 steht und Z für CH(NH&sub2;) steht, oder ein Salz davon.
4. Spiroverbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin a für 1, b für 2, c für 0 und d für 2 stehen und Z für NH steht, oder ein Salz davon.
5. Spiroverbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei die Spiroverbindung ausgewählt ist unter 7-(7-Amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7-(7-Amino-5- azaspiro[2.4]-heptan-5-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro- [2.4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro-[2.4]heptan-5- yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, 10-(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-9-fluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin-6-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-7-(4,7- diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, 7-(7-Amino-5-azaspiro-[2.4]heptan-5-yl)-1- cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure, 7-(7-Hydroxy-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor- 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 7,(7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-(2-methyl-2-propyl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 7-(7- Hydroxyimino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl- 6,8-difluor-7-(8-hydroxmethyl-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7- (4-hydroxymethyl-2-azaspiro[4.4]-nonan-2-yl)-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4- hydroxymethyl-2-azaspiro-[4.5]decan-2-yl)-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure, 7-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan- 6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäure, 10-(8-Amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-yl)-9-fluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, 7-(4-Amino-2- azaspiro[4.4]nonan-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure, 7-(7-Amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und die Salze davon.
6. Spiroverbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Spiroverbindung optisch rein (reine Stereoisomere) ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Spiroverbindungen der Ansprüche 1 bis 6, wobei man ein einen Spiroring aufweisendes cyclisches Amin der folgenden Formel:
worin a, b, c, d, und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem halogenierten Chinolonderivat der folgenden Formel:
worin A, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Y und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X' ein Halogenatom bedeutet, zur Reaktion bringt.
8. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend
(A) eine antibakteriell wirksame Menge einer Spiroverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und
(B) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
9. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8, wobei das Mittel eine orale Dosierungsform umfaßt, die ausgewählt ist unter Tabletten, Pulver, Granula, Kapseln, Lösungen, Syrupe, Elixiere, öligen Suspensionen und wäßrigen Suspensionen.
10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8, wobei das Mittel eine injizierbare Lösung ist.
11. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8, wobei das Mittel eine äußerlich anzuwendende Dosierungsform umfaßt, die ausgewählt ist unter einer Lösung, Suspension, Emulsion, Salbe, Gel, Creme, Lotion und Spray.
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