DE60022523T2

DE60022523T2 - Aminopiperidinderivate als antibakterielles arzneimittel

Info

Publication number: DE60022523T2
Application number: DE60022523T
Authority: DE
Inventors: David Thomas Harlow DAVIES; Andrew Harlow LIGHTFOOT; Roger Edward Harlow MARKWELL; Neil David Harlow PEARSON
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1999-07-23
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2020-07-18
Also published as: JP2003505455A; EP1214314A2; DE60022523D1; ATE304006T1; AU5986200A; ES2246244T3; US7001913B1; WO2001007432A2; WO2001007432A3; WO2001007432A8; US20060079546A1; EP1214314B1; GB9917408D0

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel.
Die DE2315148A , EP0030044 , NL7908030 , EP0053964 , EP0031753 , EP0042781 und BE706646 offenbaren Chinolinverbindungen mit kardiovaskulären, hypnotischen, antikonvulsiven und gegen Malaria gerichteten Wirkungen.
Die EP0579263 , EP0742207 , JP2169569 , EP0296560 , WO9103243, EP0449186 offenbaren Piperidinverbindungen als Acetylcholinesterase-Inhibitoren und Sigmarezeptor-Antagonisten.
Die WO9802438 und WO9703069 offenbaren bestimmte bicyclische heteroaromatische Verbindungen mit Wirkung als Proteintyrosinkinase- und Zellproliferations-Inhibitor.
Die WO9217475, WO9802438, WO9703069 und WO9639145 offenbaren bestimmte bicyclische heteroaromatische Verbindungen mit Wirkung als Cholinesterase-Inhibitor, Proteintyrosinkinase-Inhibitor, Zellproliferations-Inhibitor und Inhibitor des humanen epidermalen Typ-2-Wachstumsfaktor-Rezeptors.
Wir haben nunmehr eine neue Gruppe von Aminopiperidinen mit antibakterieller Wirkung gefunden.
Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein(en) pharmazeutisch verträgliches(n) N-Oxid, Salz oder Ester davon bereit:
, wobei
entweder Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a sind; oder
einer von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist und die restlichen CR^1a sind;
R¹ und R^1a unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy; (C_1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei (C_1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylresten, CONH₂, Hydroxy, Thiol, (C_1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Aclyoxy oder (C_1-6)-Alkylsulfonyloxy; mit (C_1-6)-Alkoxy substituiertes (C_1-6)-Alkyl; Halogen; (C_1-6)-Alkyl; (C_1-6)-Alkylthio; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder eine Aminogruppe, ein Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinorest, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei (C_1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylresten, sind;
und
desweiteren, wenn Z⁵ CR^1a ist, kann R^1a (C_1-4)-Alkyl-CO₂H oder (C_1-4)-Alkyl-CONH₂, wobei das (C_1-4)-Alkyl mit R¹² substituiert ist; (C_1-4)-Alkyl, substituiert mit Cyano, Amino oder Guanidino; Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl oder CH(R¹³)CO₂H oder CH(R¹³)CONH₂, gegebenenfalls ferner substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Hydroxy-(C_1-6)-alkyl; Carboxy; Cyano oder (C_1-6)-Alkoxycarbonyl sein;
wobei R¹³ eine natürliche α-Aminosäurenseitenkette oder deren Enantiomer ist;
mit der Maßgabe, dass wenn Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a sind, R¹ nicht Wasserstoff ist;
R² Wasserstoff oder (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus:
Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C_1-4)-Alkylresten; Carboxy; (C_1-4)-Alkoxycarbonyl; (C_1-4)-Alkylcarbonyl; (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C_1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-4)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-4)-Alkenylsulfonyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Thiol; Halogen; (C_1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-4)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C_1-4)-Alkylsulfonyl; (C_2-4)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl;
R³ Wasserstoff ist; oder
R³ an Position 2, 3 oder 4 vorliegt und folgendes ist:
Carboxy; (C_1-4)-Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_1-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; oder (C_1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert, oder Ethenylsubstituiert, mit einem der vorstehend für R³ aufgeführten Substituenten und mit bis zu 3 Resten R¹², unabhängig ausgewählt aus:
Thiol; Halogen; (C_1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-Alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder mit (C_2-6)-Alkenyl; Oxo; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl;
ferner, wenn R³ mit einem Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und Carboxy enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese zusammen jeweils eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können; oder
wenn R³ an Position 3 oder 4 vorliegt, es mit R² oder R⁴ einen gegebenenfalls mit einem Rest R⁵ substituierten C_3-5-Alkylenrest bilden kann, wobei R⁵ ausgewählt ist aus:
(C_1-12)-Alkyl; Hydroxy-(C_1-12)-alkyl; (C_1-12)-Alkoxy-(C_1-12)-alkyl; (C_1-12)-Alkanoyloxy-(C_1-12)-alkyl; (C_3-6)-Cycloalkyl; Hydroxy-(C_3-6)-cycloalkyl; (C_1-12)-alkoxy-(C_3-6)-cycloalkyl; (C_1-12)-Alkanoyloxy-(C_3-6)-cycloalkyl; (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-12)-alkyl; Hydroxy-, (C_1-12)-Alkoxy- oder (C_1-12)-Alkanoyloxy-(C_3-6)-cycloalkyl-(C_1-12)-alkyl; Cyano; Cyano-(C_1-12)-alkyl; (C_2-12)-Alkenyl; (C_2-12)-Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C_1-12)-alkylamino-(C_1-12)-alkyl; Acylamino-(C_1-12)-alkyl; (C_1-12)-Alkyl- oder Acylaminocarbonyl-(C_1-12)-alkyl; Mono- oder Di-(C_1-12)-Alkylamino(hydroxy)-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_1-12)-alkyl, Phenoxy-(C_1-12)-alkyl oder Phenyl(hydroxy)-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Diphenyl-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_2-12)-alkenyl; gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oder Benzoyl-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl-(C_1-12)-alkyl; und gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl oder Heteroaroyl-(C_1-12)-alkyl;
R⁴ mit R³ wie vorstehend definiert einen Rest bildet, oder ein Rest -CH₂-R⁵ ist, wobei R⁵ wie vorstehend definiert ist:
n 0, 1 oder 2 ist;
A NR¹¹ oder CR⁶R⁷ ist und B NR¹¹, O, SO₂ oder CR⁸R⁹ ist und wobei:
R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff; (C_1-6)-Alkylthio, Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkyl; (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie die entsprechenden Substituenten R¹² für R³; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkenyl;
oder R⁶ und R⁸ zusammen eine Bindung darstellen und R⁷ und R⁹ wie vorstehend definiert sind;
oder R⁶ und R⁷ oder R⁸ und R⁹ zusammen Oxo darstellen;
mit der Maßgabe, dass:
wenn A NR¹¹ ist, B nicht NR¹¹, O oder SO₂ ist;
wenn A CO ist, B nicht CO, O oder SO₂ ist;
wenn n 0 ist und A NR¹¹ ist, CR⁸R⁹ nur CO sein kann;
wenn A CR⁶R⁷ ist und B SO₂ ist, n 0 ist;
wenn n 0 ist, B nicht NR¹¹ oder O ist; und
wenn A-B CR⁷=CR⁹ ist, n 1 oder 2 ist;
R¹⁰ ausgewählt ist aus (C_1-4)-Alkyl; (C_2-4)-Alkenyl und Aryl, wobei diese jeweils gegebenenfalls mit einem Rest R¹² wie vorstehend definiert substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C_2-6)-Alkenylcarbonyl;
R¹¹ Wasserstoff; Trifluormethyl, (C_1-6)-Alkyl; (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl, (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_2-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl;
wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Benzoyl-, Heteroaryl- und Heteroaroylreste, gegebenenfalls mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus Halogen, Mercapto, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, (C_1-6)-Alkoxy, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Mercapto-(C_1-6)-alkyl, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, (C_1-6)-Alkylcarbonyloxy, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, Formyl und (C_1-6)-Alkylcarbonylresten substituiert sind.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, insbesondere beim Menschen, bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern bereit.
Die Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein(e pharmazeutisch verträgliches(n) N-Oxid, Salz oder Ester davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, bereit.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen umfassen diejenigen, bei denen:

(a) Z¹ N ist und Z² bis Z⁵ CH sind,
(b) Z¹ bis Z⁵ jeweils CH sind, und
(c) Z⁵ N ist und Z¹ bis Z⁴ CH sind.

Wenn R¹ oder R^1a substituiertes Alkoxy ist, ist es vorzugsweise (C_2-6)-Alkoxy, das mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Guanidino oder Amidino substituiert ist, oder (C_1-6)-Alkoxy, das gegebenenfalls mit Piperidyl substituiert ist. Geeignete Beispiele von R¹- und R^1a-Alkoxy schließen Methoxy, n-Propyloxy, iso-Butyloxy, Aminoethyloxy, Aminopropyloxy, Aminobutyloxy, Aminopentyloxy, Guanidinopropyloxy, Piperidin-4-ylmethyloxy und Phthalimidopentyloxy ein.
Vorzugsweise sind R¹ und R^1a unabhängig voneinander Methoxy, Amino-(C_3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C_3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C_3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor; stärker bevorzugt Methoxy, Amino-(C_3-5)-alkyloxy oder Guanidino-(C_3-5)-alkyloxy.
Z² und Z⁴ sind vorzugsweise CH.
Wenn Z⁵ CR^1a ist, ist R^1a vorzugsweise Wasserstoff, Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy.
Vorzugsweise ist n gleich 0.
R² ist vorzugsweise Wasserstoff; (C_1-4)-Alkyl, substituiert mit Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Hydroxy, gegebenfalls substituiertem Aminocarbonyl, gegebenfalls substituiertem Amino oder (C_1-4)-Alkoxycarbonyl; oder (C_1-4)-Alkenyl, substituiert mit (C_1-4)-Alkoxycarbonyl oder Carboxy. Stärker bevorzugte Gruppen für R² sind Wasserstoff, Carboxymethyl, Hydroxyethyl, Aminocarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylallyl und Carboxyallyl.
Bevorzugte Beispiele von R³ schließen Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl; gegebenenfalls substituiertes (C_1-4)-Alkyl; Carboxy-(C_1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl; Cyano-(C_1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl und gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl-(C_1-4)-alkyl ein. Stärker bevorzugte R³-Gruppen sind Wasserstoff; CONH₂; 1-Hydroxyalkyl, wie z. B. CH₂OH, CH(OH)CH₂CN; CH₂CO₂H; CH₂CONH₂; 1,2-Dihydroxyalkyl, wie z. B. CH(OH)CH₂OH; CH₂CN; 2-Oxo-oxazolidin-5-yl und 2-Oxo-oxazolidin-5-yl-(C_1-4)-alkyl.
R³ liegt vorzugsweise an Position 3 oder 4 vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen, wenn R³ an Position 3 vorliegt, die Substituenten an Position 3 und 4 des Piperidinrings in cis-Stellung vor.
Vorzugsweise ist A CHOH oder NR¹¹.
Vorzugsweise ist B CH₂, SO₂ oder CO.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen A NH ist und B CO ist, oder A CHOH ist und B CH₂ ist, wobei stärker bevorzugt A das R-Isomer von CHOH ist.
Vorzugsweise ist R¹¹ Wasserstoff oder (C_1-4)-Alkyl, wie z. B. Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
Vorzugsweise ist R⁴ (C_5-12)-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl-(C_2-3)-alkyl oder unsubstituiertes Phenyl-(C_3-4)-alkenyl. Geeignete R⁴-Gruppen schließen n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und 3-Phenyl-prop-2-en-yl, gegebenenfalls am Phenylring substituiert, ein; stärker bevorzugt ist R⁴ Hexyl, Heptyl, 5-Methylhexyl, 6-Methylheptyl oder 3-Phenyl-prop-2-en-yl, insbesondere Heptyl oder Hexyl.
Wenn hier verwendet, schließt der Begriff „Alkyl" Gruppen mit unverzweigten und verzweigten Ketten, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein. Der Begriff „Alkenyl" ist dementsprechend auszulegen.
Bevorzugte R⁵-Reste sind an den Positionen α und, wo angemessen, β unverzweigt.
Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Der Begriff „heterocyclisch", wie er hier verwendet wird, schließt gegebenenfalls substituierte aromatische und nicht-aromatische, einzelne und kondensierte Ringe ein, die in geeigneter Weise in jedem Ring bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthalten, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit beispielsweise bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Amino, Halogen, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carbonsäuresalzen, Carbonsäureestern wie z. B. (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-(C_1-6)-alkyl, Aryl und Oxo, substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring weist geeigneterweise von 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Ringatome auf. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen, und muss nur einen heterocyclischen Ring einschließen. Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine Heterocyclylgruppe enthalten, können in Abhängigkeit der Natur der Heterocyclylgruppe in zwei oder mehreren tautomeren Formen vorkommen; alle solche tautomeren Formen sind im Umfang der Erfindung enthalten.
Wenn eine Aminogruppe einen Teil eines einzelnen oder kondensierten, nicht-aromatischen heterocyclischen Rings, der wie vorstehend definiert ist, bildet, schließen geeignete optionale Substituenten bei solchen substituierten Aminogruppen (C_1-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C_1-6)-Alkoxy, Thiol, (C_1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl, und Aminoschützende Gruppen, wie z. B. Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylgruppen, ein.
Der Begriff „Heteroaryl" schließt die aromatischen heterocyclischen Gruppen ein, auf die vorstehend Bezug genommen wurde. Beispiele von Heteroarylgruppen schließen Pyridyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Thienyl, Isoimidazolyl, Thiazolyl, Furanyl, Chinolinyl, Imidazolidinyl und Benzothienyl ein.
Wenn hier verwendet, schließt der Begriff „Aryl" Phenyl und Napthyl ein.
Arylgruppen, wie z. B. Phenyl und Benzoyl, Heteroaryl- und Heteroarolygruppen können gegebenenfalls mit bis zu fünf vorzugsweise bis zu drei, Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Mercapto, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, (C_1-6)-Alkoxy, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Mercapto-(C_1-6)- alkyl, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, Nitro, Carboxy, (C_1-6)-Alkylcarbonyloxy, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, Formyl und (C_1-6)-Alkylcarbonyl, substituiert sein.
Der Begriff „Acyl" schließt Formyl- und (C_1-6)-Alkylcarbonylgruppen ein.
Der Begriff „Acyloxy" schließt (C_1-6)-Alkoxycarbonyl ein.
Einige der Verbindungen der Erfindung können aus Lösungsmitteln, wie z. B. wässrigen und organischen Lösungsmitteln, kristallisiert oder rekristallisiert werden. In solchen Fällen können Solvate gebildet werden. Die Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Solvate, einschließlich Hydrate, ebenso wie Verbindungen, die veränderliche Mengen von Wasser enthalten, die bei Verfahren wie z. B. der Gefriertrocknung erzeugt werden können, ein.
Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen vorgesehen sind, ist es selbstverständlich, dass sie jeweils vorzugsweise in wesentlich reiner Form bereitgestellt werden, wie z. B. wenigstens 60 % rein, besser geeignet wenigstens 75 % rein und vorzugsweise wenigstens 85 %, insbesondere wenigstens 98 % rein (%-Angaben entsprechen Gewichts-%). Verunreinigte Zubereitungen der Verbindungen können verwendet werden, um die reineren Formen, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, herzustellen; diese weniger reinen Zubereitungen der Verbindungen sollten wenigstens 1 %, besser geeignet wenigstens 5 % und vorzugsweise von 10 bis 59 % einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon enthalten.
Besondere Verbindungen der Erfindung schließen diejenigen ein, die in den Beispielen genannt sind, und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate, die Salze und Ester sind.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Ester liegen dem Fachmann nahe, und schließen beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, p-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Tribromethyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Allyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Pentachlorphenyl, Acetonyl, p-Toluolsulfonylethyl, Methoxymethyl, eine Silyl, Stannyl oder Phosphor enthaltende Gruppe, ein Oximradikal der Formel N=CHR^y, wobei R^y Aryl oder Heterocyclyl ist, oder ein wie nachstehend definiertes in vivo hydrolysierbares Esterradikal, ein.
Beispiele von geeigneten in vivo hydrolysierbaren Estergruppen schließen beispielsweise Acyloxy-(C_1-6)-alkylgruppen, wie z. B. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, α-Acetoxyethyl, α-Pivaloyloxyethyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl und (1-Aminoethyl)carbonyloxymethyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyloxy-(C_1-6)-alkylgruppen, wie z. B. Ethoxycarbonyloxymethyl, α-Ethoxycarbonyloxyethyl und Propoxycarbonyloxyethyl; Di-(C_1-6)-alkylamino-(C_1-6)-alkyl-, insbesondere Di-(C_1-4)-alkylamino-(C_1-4)-alkylgruppen, wie z. B. Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminomethyl oder Diethylaminoethyl; 2-((C_1-6)-Alkoxycarbonyl)-2-(C_2-6)-alkenylgruppen, wie z. B. 2-(Isobutoxycarbonyl)-pent-2-enyl und 2-(Ethoxycarbonyl)-but-2-enyl; Lactongruppen, wie z. B. Phthalidyl und Dimethoxyphthalidyl, ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze liegen dem Fachmann nahe, und schließen beispielsweise Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure; und organischen Säuren, wie z. B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure gebildet werden, ein. Andere Salze, wie z. B. Oxalate, können beispielsweise bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, und sind im Umfang der Erfindung enthalten.
Verbindungen der Formel (I) können auch als die entsprechenden N-Oxide hergestellt werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in Form von optischen Isomeren vorliegen, wie z. B. Diastereoisomere und Isomerengemische in allen Verhältnissen, wie z. B. racemische Mischungen. Die Erfindung umfasst alle solche Formen, insbesondere die reinen isomeren Formen. Beispielsweise umfasst die Erfindung eine Verbindung, bei der eine A-B Gruppe CH(OH)-CH₂ in einer isomeren Konfiguration vorliegt, wobei das R-Isomer bevorzugt ist. Die verschiedenen isomeren Formen können mit herkömmlichen Verfahren getrennt oder voneinander getrennt werden, oder jedes gegebene Isomer kann mit herkömmlichen Syntheseverfahren oder mit stereospezifischen oder asymmetrischen Synthesen erhalten werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
wobei Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ und n wie in Formel (I) definiert sind; R^1', R^2', R^3' und R^4' die Bedeutung von R¹, R², R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert oder von dazu umwandelbaren Gruppen haben;
und X und Y die folgenden Kombinationen sein können:

(i) X ist A'-COW, Y ist H und n ist 0;
(ii) X ist CR⁶=CR⁸R⁹, Y ist H und n ist 0;
(iii) X ist Oxiran, Y ist H und n ist 0;
(iv) X ist N=C=O und Y ist H;
(v) X ist NH₂ und Y ist CO₂W;
(vi) eines von X und Y ist CO₂R^y und das andere ist CH₂CO₂R^x;
(vii) X ist CHR⁶R⁷ und Y ist CR⁸O;
(viii) X ist CR⁶=PR^z ₃ und Y ist CR⁸O;
(ix) X ist CR⁶O und Y ist CR⁸=PR^z ₃;
(x) eines von X und Y ist COW und das andere ist NHR^11';
(xi) X ist CR⁶O und Y ist NHR^11' oder X ist NHR^11' und Y ist CR⁸O;
(xii) X ist NHR^11' und Y ist CR⁸R⁹W;
(xiii) X ist CR⁶R⁷W und Y ist NHR^11' oder O; oder
(xiv) X ist CR⁶R⁷SO₂W und Y ist H und n = 0;
(xv) X ist NHR^11' und Y ist SO₂W;

^x

^y

_1-6

^z

_1-6

^11'

¹¹

⁶

⁸

⁹

^1'

^2'

^3'

^4'

^11'

¹

²

³

⁴

^11'

¹

²

³

⁴

Die Verfahrensvariante (i) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung A'-CO hat, her.
Die Verfahrensvariante (ii) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CHR⁶-CR⁸R⁹ hat, her.
Die Verfahrensvariante (iii) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CR⁶(OH)-CR⁸R⁹ hat, her.
Die Verfahrensvarianten (iv) und (v) stellen anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung NH-CO hat, her.
Die Verfahrensvariante (vi) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CO-CH₂ oder CH₂-CO hat, her.
Die Verfahrensvariante (vii) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CR⁶R⁷-CR⁸OH hat, her.
Die Verfahrensvarianten (viii) und (ix) stellen anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CR⁶=CR⁸ hat, her.
Die Verfahrensvariante (x) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CO-NR^11' oder NR^11'-CO hat, her.
Die Verfahrensvariante (xi) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CHR⁶-NR^11' oder NR^11'-CHR⁶ hat, her.
Die Verfahrensvariante (xii) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung NR^11'-CR⁸R⁹ hat, her.
Die Verfahrensvariante (xiii) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CR⁶R⁷-NR^11' oder CR⁶R⁷-O hat, her.
Die Verfahrensvariante (xiv) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung CR⁶R⁷-SO₂ hat, her.
Die Verfahrensvariante (xv) stellt anfangs Verbindungen der Formel (I), wobei A-B die Bedeutung NR^11'-SO₂ hat, her.
Bei den Verfahrensvarianten (i), (v) und (x) ist die Umsetzung eine herkömmliche Amidbildungsreaktion unter Beteiligung von z. B.:

1. Aktivierung einer Carbonsäure (z. B. zu einem Säurechlorid, gemischten Anhydrid, aktiven Ester, O-Acylisoharnstoff oder einer anderen Spezies) und Behandlung mit einem Amin (Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Editor: Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Teil 1 (John Wiley and Sons, 1979), Seiten 442–8; Beckwith, A. L. J. in The Chemistry of Functional Groups (Editor: Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Editor: Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), Seite 73 und nachfolgende). Die Säure und das Amid werden vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie z. B. 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) umgesetzt; oder
2. den speziellen Verfahren von: a. in situ-Umwandlung einer Säure in die Aminkomponente gemäß einem modifizierten Curtius-Reaktionsverfahren (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698); b. in situ-Umwandlung der Säurekomponente in das Säurechlorid unter neutralen Bedingungen (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).

Die Verfahrensvariante (ii) ist eine herkömmliche Additionsreaktion unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin, durchgeführt.
Bei der Verfahrensvariante (iii) kann die Kopplung in Acetonitril bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Äquivalents Lithiumperchlorat als Katalysator bewirkt werden (allgemeines Verfahren nach J. E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 59395942, 1991). In einigen Fällen kann eine erhöhte Temperatur, wie z. B. 40–70 °C, hilfreich sein. In einer anderen Ausführungsform kann das Piperazin mit eine Base, wie z. B. einem Äquivalent Butyllithium, behandelt werden, und das erhaltene Salz mit dem Oxiran in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt werden, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, wie z. B. 80 °C. Die Verwendung eines chiralen Epoxids wird einzelne Diastereomere liefern. In einer anderen Ausführungsform können Diastereomerengemische durch präparative HPLC oder durch herkömmliche Trennung über Kristallisation von mit chiralen Säuren gebildeten Salzen getrennt werden.
Die Verfahrensvariante (iv) ist eine herkömmliche Harnstoffbildungsreaktion mit der Umsetzung eines Isocyanats mit einem Amin, und wird mit dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt (siehe beispielsweise March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), Seiten 802–3). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
Bei der Verfahrensvariante (vi) weist das Verfahren zwei Schritte auf zuerst eine Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder -alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Ether, THF oder Benzol; zweitens eine Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen Säure, vorzugsweise HCl, in wässriger organischer Lösung bei 0–100 °C. Analoge Wege sind in DE330945 , EP31753 , EP53964 und H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688–2692 (1946) beschrieben. Ein ähnliches Claisen-Verfahren ist in Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przj. Nauk., (1962), 10, 15 beschrieben.
Bei Verfahrensvariante (vii) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Organometall- oder Metallhydrid, wie z. B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25 °C durchgeführt (analoges Verfahren in Gutswiller et al. (1978) JACS 100, 576).
Bei den Verfahrensvarianten (viii) und (ix) ist, falls eine Base verwendet wird, diese vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, beispielsweise BuLi, ein Metallalkoxid, beispielsweise NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, beispielsweise Diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in US 3989691 und M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, wie auch in Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218, beschrieben.
Bei der Verfahrensvariante (xi), wobei X oder Y CHO ist, ist die Umsetzung eine herkömmliche reduktive Alkylierung unter Verwendung von beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Editor: Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), Seite 4649).
Die Verfahrensvarianten (xii) und (xiii) sind herkömmliche, dem Fachmann bekannte Alkylierungsreaktionen, beispielsweise indem ein Alkohol oder Amin mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base behandelt wird (siehe z. B. March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), Seiten 364–366 und Seiten 342–343). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
Bei den Verfahrensvarianten (xiv) und (xv) ist die Umsetzung eine herkömmliche, dem Fachmann bekannte Sulfonamidbildungsreaktion. Dies kann beispielsweise die Umsetzung eines Sulfonylhalogenids mit einem Amin sein.
Das Reduzieren einer Carbonylgruppe B zu CHOH kann leicht durch Verwendung von dem Fachmann bekannten Reduktionsmitteln, wie z. B. Natriumborhydrid in wässriger Ethanollösung oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung, erzielt werden. Dies ist analog zu Verfahren, die in EP53964 , US 384556 und J. Gutzwiller et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576, beschrieben sind.
Die Carbonylgruppe B kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Hydrazin in Ethylenglykol, bei beispielsweise 130–160 °C in Gegenwart von Kaliumhydroxid zu CH₂ reduziert werden.
Die Umsetzung einer Carbonylgruppe B mit einem organometallischen Reagens ergibt einen Rest, bei dem R⁸ OH ist und R⁹ Alkyl ist.
Eine Hydroxygruppe an A oder B kann durch dem Fachmann bekannte Oxidationsmittel, beispielsweise Mangandioxid, Pyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat, zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
Ein Hydroxyalkyl-A-B-Rest CHR⁶CR⁸OH oder CR⁶(OH)CHR⁸ kann durch Behandlung mit einem Säureanhydrid, wie z. B. Essigsäureanhydrid, dehydriert werden, um den Rest CR⁶=CR⁸ zu ergeben.
Verfahren zur Umwandlung von CR⁶=CR⁸ durch Reduktion zu CHR⁶CHR⁸ sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise das Verwenden von Hydrierung über Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator. Verfahren zur Umwandlung von CR⁶=CR⁸, die den A-B-Rest CR⁶(OH)CHR⁸ oder CHR⁶CR⁸OH ergeben, sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise durch Epoxidierung und anschließende Reduktion durch Metallhydride, Hydrierung, Hydroborierung oder Oxymercurierung.
Ein Amidcarbonylrest kann durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zu dem entsprechenden Amin reduziert werden.
Eine Hydroxygruppe an A oder B kann durch Aktivierung und Austausch beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen unter Verwendung von Hydrogenazid oder durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und einer Base in Azido umgewandelt werden, und die Azidogruppe kann weiter durch Hydrieren zu Amino reduziert werden.
R^1', R^2', R^3' und R^4' sind vorzugsweise R¹, R², R³ und R⁴. R^1' ist vorzugsweise Methoxy. R^2' ist vorzugsweise Wasserstoff. R^3' ist vorzugsweise Wasserstoff, CONH₂, CH₂OH, CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, CH(OH)CH₂OH, CH(OH)CH₂CN, CH₂CN, 2-Oxo-oxazolidin-5-yl und 2-Oxo-oxazolidin-5-yl-(C_1-4)-alkyl. R^4' ist vorzugsweise Heptyl.
Umwandlungen von R^1', R^2', R^3' und R^4' und gegenseitige Umwandlungen von R¹, R², R³ und R⁴ sind herkömmlich. Bei Verbindungen, die eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe enthalten, schließen geeignete herkömmliche Hydroxyschutzgruppen, die entfernt werden können, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören, Acyl- und Alkylsilylgruppen ein.
Beispielsweise ist R^1'-Methoxy durch Behandlung mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren beschrieben in Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) oder HBr in R^1'-Hydroxy umwandelbar. Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, und eine geschützte Amino-, Piperidyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe, oder eine dazu umwandelbare Gruppe trägt, ergibt nach Umwandlung/Schutzgruppenentfernung R¹-Alkoxy, das mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino substituiert ist.
R³-Alkenyl ist durch Hydroborierung unter Verwendung eines geeigneten Reagens, wie z. B. 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan, Epoxidierung und Reduktion oder Oxymercurierung in Hydroxyalkyl umwandelbar.
R³ 1,2-Dihydroxyalkyl kann aus R^3'-Alkenyl durch Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen dem Fachmann bekannten Reagenzien (siehe Advanced Organic Chemistry, Editor: March, J., John Wiley and Sons, 1985, Seiten 732–737, und darin zitierte Verweise), oder durch Epoxidierung, die von Hydrolyse gefolgt wird (siehe Advanced Organic Chemistry, Editor: March, J., John Wiley and Sons, 1985, Seiten 332, 333 und darin zitierte Verweise) hergestellt werden.
R³-Vinyl kann durch herkömmliche Homologisierung kettenverlängert werden, beispielsweise durch Umwandlung in Hydroxyethyl, gefolgt von Oxidation zum Aldehyd, das dann einer Wittig-Reaktion unterworfen wird.
Das Öffnen eines Epoxid-enthaltenden R^3'-Rests mit Cyanidanionen ergibt eine CH(OH)-CH₂CN Gruppe.
Das Öffnen eines Epoxid-enthaltenden R^3'-Rests mit Azidanionen ergibt ein Azidderivat, das zum Amin reduziert werden kann. Umwandeln des Amins in ein Carbamat wird von Ringschluss mit einer Base gefolgt, um den R³-Rest, der 2-Oxo-oxazolidinyl enthält, zu ergeben.
R³-Reste, die substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl enthalten, können aus dem entsprechenden Aldehyd durch herkömmliche Umsetzung mit einem Glycinanionenäquivalent, gefolgt von Cyclisierung des erhaltenen Aminoalkohols (M. Grauert et al., Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1) 91) hergestellt werden. Der erhaltene 2-Oxo-oxazolidinylrest enthält eine Carboxygruppe, die durch herkömmliche Verfahren in andere R¹⁰-Reste umgewandelt werden kann.
Carboxygruppen in R³ können durch Jones-Oxidation des entsprechenden Alkohols CH₂OH unter Verwendung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser/Methanol (E. R. H. Jones et al., J. Chem. Soc., 1946, 39) hergestellt werden. Andere Oxidationsmittel können für diese Umwandlung verwendet werden, wie z. B. Natriumperiodat, das mit Rutheniumtrichlorid katalysiert ist (G. F. Tutwiler et al., J. Med. Chem, 1987, 30(6), 1094), Chromtrioxid/Pyridin (G. Just et al., Synth. Commun., 1979, 9(7), 613), Kaliumpermanganat (D. E. Reedich et al., J. Org. Chem, 1985, 50(19), 3535, und Pyridiniumchlorochromat (D. Askin et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277).
Andere Wege zur Synthese von Carboxygruppen in R³ sind dem Fachmann bekannt.
R³-Reste, die eine Cyanogruppe enthalten, können durch Umwandlung eines Alkohols zu einer geeigneten Abgangsgruppe, wie z. B. dem entsprechenden Tosylat durch Umsetzung mit para-Toluolsulfonylchlorid (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), oder dem Iodid unter Verwendung von Triphenylphosphin, Iod und Imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473), hergestellt werden. Der zweite Schritt ist das Entfernen der Abgangsgruppe mit Cyanidanionen (L. A. Paquette et al., J. Org. Chem, 1979, 44(25), 4603; P. A. Grieco et al., J. Org. Chem, 1988, 53(16), 3658).
Andere funktionelle Gruppen in R³ können durch herkömmliche Umwandlungen von Carboxy- oder Cyanogruppen erhalten werden.
Tetrazole werden in vorteilhafter Weise durch Umsetzung von Natriumazid mit der Cyanogruppe (beispielsweise F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631; K. Kubo et al., J. Med. Chem, 1993, 36, 2182) oder durch Umsetzung von Azidotri-n-butylstannan mit der Cyanogruppe, gefolgt von Säurehydrolyse (P. L. Ornstein, J. Org. Chem, 1994, 59, 7682 und J. Med. Chem, 1996, 39(11), 2219) hergestellt.
Die 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-ylgruppe (beispielsweise R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757, und W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720) kann durch die folgende Abfolge hergestellt werden: (1) eine Verbindung, bei der R³ (CH₂)_nCHO (n = 0, 1, 2) ist, wird mit Triethylamin, Kohlenstofftetrabromid/Triphenylphosphin behandelt, um anfangs (CH₂)_nCH=CHBr zu ergeben; (2) Dehydrobrominierung dieses Zwischenprodukts, um das entsprechende Bromethinderivat (CH₂)_nC≡CBr zu ergeben (zu dieser zweistufigen Abfolge siehe D. Grandjean et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529); (3) Palladium-katalysiertes Koppeln des Bromethins mit 4-(1-Methylethoxy)-3-(tri-n-butylstannyl)cyclobut-3-en-1,2-dion (Liebeskind et al., J. Org. Chem, 1990, 55, 5359); (4) Reduktion der Ethineinheit zu -CH₂CH₂- unter Standardbedingungen von Wasserstoff und Katalyse mit Palladium auf Kohle (siehe Howard et al., Tetrahedron, 1980, 36, 171); und schließlich (4) Säurehydrolyse des Methylethoxyesters, um die entsprechende 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-diongruppe zu erzeugen (R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757).
Die Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe kann aus der entsprechenden Carbonsäure und 2-Aminotetrazol durch Dehydrieren mit herkömmlichen Peptidkopplungsmitteln, wie z. B. 1,1'-Carbonyldiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem, 1996, 39(11), 2232), hergestellt werden.
Die Alkyl- und Alkenyl-Sulfonylcarboxamide werden in ähnlicher Weise aus der entsprechenden Carbonsäure und dem Alkyl- oder Alkenyl-Sulfonamid durch Dehydrieren mit herkömmlichen Peptidkopplungsmitteln, wie z. B. 1,1'-Carbonyldiimidazol (P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem, 1996, 39(11), 2232), hergestellt.
Die Hydroxamsäurereste werden aus den entsprechenden Säuren durch herkömmliche Amidkopplungsreaktionen hergestellt, beispielsweise N. R. Patel et al., Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375.
2,4-Thiazolidindionreste können aus den Aldehyden durch Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion und nachfolgendes Entfernen der olefinischen Doppelbindung durch Hydrieren hergestellt werden.
Die Herstellung von 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolen aus Nitrilen wird von Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903, beschrieben.
1,2,4-Triazol-5-ylreste können aus dem entsprechenden Nitril durch Umsetzung mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen, gefolgt von Umsetzung mit Hydrazin und anschließend einer R¹⁰-substituierten aktivierten Carbonsäure erzeugt werden (siehe J. B. Polya in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"; Edition 1, Seite 762, Editoren: A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984, und J. J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).
Andere Substituenten an R³-Alkyl oder -Alkenyl können durch herkömmliche Verfahren gegenseitig umgewandelt werden, beispielsweise kann Hydroxy durch Esterbildung, Acylbildung oder Etherbildung derivatisiert verden. Hydroxygruppen können durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Ersetzung durch die gewünschte Gruppe, oder angemessene Oxidation, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, Isocyanat oder Alkoxyisocyanat in Halogen, Thiol, Alkylthio, Azido, Alkylcarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Oxo, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl oder Aminosulfonyl umgewandelt werden. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu einem Aldehyd bzw. einem Keton oxidiert werden, und mit einem geeigneten Mittel, wie z. B. einem organometallischen Reagens, alkyliert werden, um wie angemessen einen sekundären oder tertiären Alkohol zu ergeben.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R² und R³ ein zweiwertiger Rest =CR^5'R^6' sind, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), bei der R³ Alken-1-yl ist, mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Ph₂PLi/PhLi (wie in Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829 beschrieben), t-BuLi, und geeignete Lösungsmittel umfassen THF und Ether.
NH wird mit herkömmlichen Mitteln, wie z. B. Alyklierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, Acylierung/Reduktion oder reduktiver Alkylierung mit einem Aldehyd, in NR⁴ umgewandelt.
Es ist bekannt, dass unter bestimmten Umständen gegenseitige Umwandlungen störend auftreten können, beispielsweise erfordern A- oder B-Hydroxygruppen in A oder B und das Piperidin-NH während der Umwandlung von R^1', R^2', R^3' oder R^4' Schutz, z. B. als eine Carboxy- oder Silylestergruppe für Hydroxy und als ein Acylderivat für Piperidin-Stickstoff.
Verbindungen der Formel (IV), bei denen X CR⁶R⁷SO₂W ist, können auf einem Weg hergestellt werden, der zu dem von Ahmed El Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631 analog ist. Daher können Verbindungen der Formel (IV), bei denen X CH₂SO₂OH ist, durch Umsetzen der entsprechenden 4-Methylverbindung mit N-Bromsuccinimid, gefolgt von Behandlung mit Natriumsulfit, hergestellt werden. Die Abgangsgruppe W kann mit herkömmlichen Verfahren in eine andere Abgangsgruppe W umgewandelt werden, beispielsweise eine Halogengruppe.
Das Isocyanat der Formel (IV) kann herkömmlich aus einem 4-Aminoderivat, wie z. B. 4-Aminochinolin, und Phosgen oder einem Phosgenäquivalent (beispielsweise Triphosgen) hergestellt werden, oder es kann einfacher aus einer 4-Carbonsäure durch eine Eintopf-Curtiusreaktion mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) hergestellt werden [siehe T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698–2704 (1987)].
Die 4-Aminoderivate sind im Handel erhältlich oder können mit herkömmlichen Verfahren aus einem entsprechenden 4-Chlorderivat durch Behandlung mit Ammoniak (O. G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942) oder Propylaminhydrochlorid (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986) hergestellt werden.
4-Alkenylverbindungen der Formel (IV) können mit herkömmlichen Verfahren aus einem entsprechenden 4-Halogenderivat hergestellt werden, beispielsweise durch eine Heck-Synthese wie beispielsweise in Organic Reactions, 1982, 27, 345 beschrieben.
4-Halogenderivate von Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinolin wird aus dem entsprechenden Chinolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid, PCl₅, hergestellt. Ein 4-Chlorchinazolin wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid, PCl₅, hergestellt. Ein Chinazolinon und Chinazoline können auf herkömmlichen Wegen, wie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Editor: R. C. Elderfield, beschrieben, hergestellt werden.
4-Carboxyderivate von Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können mit herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Carboxyheteroaromaten hergestellt werden. Beispielsweise können Chinazoline auf herkömmlichen Wegen, wie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Editor: R. C. Elderfield, beschrieben, hergestellt werden. Pyridazine und Napthyridine können auf Wegen, die den in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bände 2 & 3, Editoren: A. J. Boulton und A. McKillop, beschriebenen analog sind, hergestellt werden. Diese 4-Carboxyderivate können mit herkömmlichen Verfahren aktiviert werden, beispielsweise durch Umwandlung in ein Acylhalogenid oder -anhydrid.
Ein 4-Oxiranderivat von Verbindungen der Formel (IV) wird leicht aus der 4-Carbonsäure hergestellt, durch anfangs Umwandlung mit Oxalylchlorid in das Säurechlorid, und anschließend Umsetzung mit Trimethylsilyldiazomethan, um das Diazoketonderivat zu ergeben. Nachfolgende Umsetzung mit 5 M Salzsäure ergibt das Chlormethylketon. Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol ergibt das Chlorhydrin, das durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise Kaliumhydroxid in Ethanol-Tetrahydrofuran, Ringschluss erfährt, um das Epoxid zu ergeben.
Wenn Natriumborhydrid durch ein chirales Reduktonsmittel, wie z. B. (+)- oder (–)-B-Chlordiisopincamphenylboran [„DIP-Chlorid"], ersetzt wird, wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale Chlorhydrin mit ee-Werten von im Allgemeinen 85–95 % umgewandelt [siehe C. Bolm et al., Chem. Ber. 125, 1169–1190, (1992)]. Rekristallisation des chiralen Epoxids ergibt ein Material mit verbesserter optischer Reinheit (typischerweise ee 95 %) in der Mutterlösung.
Das (R)-Epoxid ergibt, wenn es mit einem Piperazinderivat umgesetzt wird, Ethanolaminverbindungen als einzelne Diastereomere mit (R)-Stereochemie an der Benzylposition.
In einer anderen Ausführungsform kann das Epoxid aus dem 4-Carboxaldehyd mit einem Wittig-Ansatz unter Verwendung von Trimethylsulfoniumiod [siehe G. A. Epling und K-Y Lin, J. Het. Chem, 1987, 24, 853–857], oder durch Epoxidierung eines 4-Vinylderivats hergestellt werden.
4-Hydroxy-1,5-naphthyridine können aus 3-Aminopyridinderivaten durch Umsetzung mit Malonsäureethoxymethylenester, um das 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivat zu erhalten, mit anschließender Hydrolyse zur Säure, gefolgt von thermischer Decarboxylierung in Chinolin hergestellt werden (wie beispielsweise für 4-Hydroxy-[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure beschrieben, Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Ein 4-Hydroxy-[1,5]naphthyridin kann durch Erwärmen in Phosphoroxychlorid in das 4-Chlorderivat umgewandelt werden. Ein 4-Amino-1,5-naphthyridin kann aus dem 4-Chlorderivat durch Umsetzung mit n-Propylamin in Pyridin erhalten werden. Ähnlich können 6-Methoxy-1,5-naphthyridinderivate aus 3-Amino-6-methoxypryidin hergestellt werden.
1,5-Naphthyridine können mit anderen dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden (für Beispiele siehe P. A. Lowe in „Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Band 2, Seiten 581–627, Editoren: A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
Für Verbindungen der Formel (V) können geeignete Amine aus der/dem entsprechenden 4-substituierten Piperidinsäure oder -akohol hergestellt werden. In einem ersten Beispiel kann ein N-geschütztes Piperidin, das einen säuretragenden Substituenten enthält, eine Curtius-Umlagerung erfahren und das intermediäre Isocyanat kann durch Umsetzung mit einem Alkohol in ein Carbamat umgewandelt werden. Umwandlung in das Amin kann mit herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren zum Entfernen von Aminschutzgruppen erreicht werden. Beispielsweise kann ein säuresubstituiertes N-geschütztes Piperidin eine Curtius-Umlagerung erfahren, beispielsweise bei Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Erwärmen, und das intermediäre Isocyanat setzt sich in Gegenwart von 2-Trimethylsilylethanol um, um das Trimethylsilylethylcarbamat zu ergeben (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Dieses wird durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid gespalten, um das 4-aminsubstituierte N-geschützte Piperidin zu ergeben.
In einem zweiten Beispiel erfährt ein N-geschütztes Piperidin, das einen alkoholtragenden Substituenten enthält, eine Mitsunobu-Reaktion (beispielsweise wie in Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1 im Überblick beschrieben), beispielsweise mit Succinimid in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin, um das Phthalimidethylpiperidin zu ergeben. Entfernung der Phthaloylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit Methylhydrazin, ergibt das Amin der Formel (V).
Umwandlungen von R^1', R^2', R^3' und R^4' können an den Zwischenprodukten der Formeln (IV) und (V) vor ihrer Umsetzung zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie vorstehend für Umwandlungen nach ihrer Umsetzung beschrieben wurde.
Weitere Einzelheiten über die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind in den Beispielen zu finden.
Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Verbindungsbibliotheken, die mindestens 2, beispielsweise 5 bis 1000 Verbindungen, stärker bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I) umfassen, hergestellt werden. Bibliotheken mit Verbindungen der Formel (I) können mit einem kombinatorischen „Split-and-Mix"-Ansatz oder durch mehrfache Parallelsynthese unter Verwendung von Flüssigphasen- oder Festphasenchemie mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Daher wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung eine Verbindungsbibliothek, die mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Derivate davon umfasst, bereitgestellt.
Neue Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) sind ebenfalls Teil dieser Erfindung.
Die antibakteriellen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Analogie mit anderen antibakteriellen Mitteln auf jede geeignete Weise zur Verabreichung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung umfassen solche mit einer zur oralen, topischen oder parenteralen Verwendung angepassten Form, und können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendet werden.
Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jedem Weg formuliert sein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulatkörnern, Pastillen, Cremes oder Flüssigpräparaten, wie z. B. orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können beispielsweise als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrtropfen, getränkte Verbandsmaterialien und Aerosole vorgelegt werden, und können geeignete herkömmliche Zusatzstoffe, wie z. B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel zum Unterstützen der Arzneistoffpenetration und Weichmacher in Salben und Cremen, enthalten.
Die Formulierungen können auch verträgliche herkömmliche Träger enthalten, wie z. B. Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen. Solche Träger können von etwa 1 % bis zu etwa 98 % der Formulierung verkörpern. Üblicherweise werden sie bis zu etwa 80 % der Formulierung bilden.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Form einer Dosierungseinheit vorgelegt werden, und können herkömmliche Exzipienten, wie z. B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Tablettierungsgleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Kieselerde; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß in der üblichen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet sein. Orale Flüssigpräparate können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie z. B. Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbitol, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummiarabicum; nichtwässrige Schleppersubstanzen (die Speiseöle enthalten können), beispielsweise Mandelöl, ölige Ester wie z. B. Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalcohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche geschmacksgebende oder farbgebende Stoffe enthalten.
Zäpfchen werden herkömmliche Zäpfchengrundlage enthalten, beispielsweise Kakaobutter oder andere Glyceride.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Formen einer Dosierungseinheit unter Verwendung der Verbindung und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt. In Abhängigkeit von Träger und der verwendeten Konzentration kann die Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion in Wasser gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert werden.
In dem Träger können vorteilhaft Wirkstoffe wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungs- und Puffermittel gelöst sein. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene, gefriergetrocknete Pulver wird dann in dem Fläschchen verschlossen, und es kann ein begleitendes Fläschchen mit Wasser zur Injektion geliefert werden, um die Flüssigkeit vor der Verwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in den Träger suspendiert anstatt darin gelöst wird, und dass Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Ethylenoxidexposition vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger sterilisiert werden. Vorteilhaft enthält die Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
In Abhängigkeit vom Verfahren der Verabreichung können die Zusammensetzungen ab 0,1 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.-%, des Wirkstoffs enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise von 50 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten. Die Dosierung, wie sie für die Behandlung erwachsener Menschen angewendet wird, wird vorzugsweise im Bereich von 100 bis 3000 mg pro Tag liegen, beispielsweise 1500 mg pro Tag, in Abhängigkeit des Weges und der Häufigkeit der Verabreichung. Eine solche Dosierung entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Geeigneterweise beträgt die Dosierung von 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
Es sind keine toxikologischen Wirkungen angezeigt, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in dem vorstehend genannten Dosierungsbereich verabreicht wird.
Die Verbindung der Formel (I) kann der einzige Wirkstoff in den Zusammensetzungen der Erfindung sein, oder mit anderen antibakteriellen Mitteln kombiniert sein. Wenn es sich bei dem anderen antibakteriellen Wirkstoff um ein β-Lactam handelt, kann auch ein β-Lactamase-Inhibitor eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel (I) sind gegen einen breiten Bereich von Organismen wirksam, einschließlich sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Organismen.
Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Patente und Patentanmeldungen, auf die in dieser Beschreibung verwiesen wird, sind hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, als ob jede einzelne Veröffentlichung speziell und einzeln dafür gekennzeichnet wäre, durch Bezugnahme hierin eingeschlossen zu sein als ob vollständig dargelegt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und die Wirkung bestimmter Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene bakterielle Organismen.
Beispiele
Beispiel 1. cis-3-(R/S)-Ethoxycarbonyl-4-(S/R)-heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat Beispiel 1. cis-3-(R/S)-Ethoxycarbonyl-4-(S/R)-heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat
(a) [R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
Eine Lösung von 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure (10 g) in Dichlormethan wurde mit Oxalylchlorid (5 ml) und Dimethylformamid (2 Tropfen) 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) wurde mit einer 2 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (50 ml) behandelt, und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. 5 M Salzsäure (150 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Sie wurde mit Natriumcarbonatlösung basisch eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert und auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um das Chlormethylketon (4,2 g) zu ergeben. Ein Ansatz des Chlormethylketons (20 g) wurde mit (+)-B-Chlordiisopinocamphenylboran (40 g) in Dichlormethan (400 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden reduziert, gefolgt von 3 Stunden Behandlung mit Diethanolamin (30 g). Das Produkt wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um den Chloralkohol (16,8 g) zu ergeben, der in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (2,6 g) in Wasser (13 ml) 1,5 Stunden umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingedampft und auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (10,4 g) zu ergeben (84 % ee nach chiraler HPLC). Rekristallisation aus Ether/Pentan ergab Mutterlösung (7,0 g) (90 % ee).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 202 (MH+).
Die absolute Stereochemie wurde durch eine NMR-Untersuchung der aus dem Produkt abgeleiteten Mosher-Ester, die durch Umsetzung mit 1-t-Butylpiperazin erhalten wurden, als (R) bestimmt.
(b) 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-4-heptylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonylpiperidin-4-on (aus 3-Ethoxycarbonylpiperidin-4-on und Di-tert-butyldicarbonat in Dichlormethan und Triethylamin hergestellt) (8,5 g) und Heptylamin (3,61 g) in Toluol (100 ml) wurde unter Rückfluss in einem Dean-und-Stark-Gerät 18 Stunden erwärmt und dann zur Trockne eingedampft, um ein Öl zu ergeben.
(c) cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(R/S)-ethoxycarbonyl-4-(S/R)-heptylaminopiperidin
Das Enamin (1b) in Ethanol (100 ml) wurde bei 50 psi über 10 % Palladium/Kohlenstoff (2 g) 48 Stunden hydriert (Parr-Reaktionsgefäss), filtriert und zur Trockne eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das Produkt wurde auf Silicagel chromatographiert (Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung (4,5 g) als ein Öl zu ergeben.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 371 (MH+).
(d) cis-3-(R/S)-Ethoxycarbonyl-4-(S/R)-heptylaminopiperidin
Das Amin (1c) (1,2 g) wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden mit Dichlormethan (30 ml) und Trifluoressigsäure (30 ml) behandelt und zur Trockne eingedampft. Es wurde mit Natriumcarbonatlösung basisch eingestellt, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben (0,9 g).
(e) Titelverbindung
Eine Lösung von [R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran (1a) (0,626 g) und dem Piperidin (1d) (0,85 g) in Acetonitril (5 ml), das Lithiumperchlorat (0,332 g) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, mit Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf Silicagel chromatographiert (Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung (0,69 g) als die ölige freie Base zu ergeben.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 472 (MH+).
Die freie Base wurde mit 2 Moläquivalenten Oxalsäure in Ether behandelt, und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und mit Ether verrieben, um das Dioxalatsalz als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 2. cis-4-(S/R)-Heptylamino-3-(R/S)-hydroxymethyl-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethylpiperidindioxalat
Der Ester Beispiel (1) (0,105 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 3 Stunden bei –10 °C mit Lithiumaluminiumhydrid (0,27 ml einer 1 M Lösung in Ether) behandelt und dann durch Zugabe von 2 M Natriumhydroxid gequencht. Dichlormethan und Natriumsulfat wurden zugegeben und die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde auf Silicagel chromatographiert (Methanol/Dichlormethan), um die Titelverbindung (0,057 g) als die ölige freie Base zu ergeben.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,30 (9H, bs), 1,47 (2H, bs), 1,75 (1H, bt), 1,952,80 (–8H, m), 2,98 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,25 (1H, bt), 5,41 (1H, m), 7,17 (1H, bs), 7,39 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).
Die freie Base in Dichlormethan/Ether wurde auf die übliche Weise in das Dioxalatsalz umgewandelt, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 3. cis-3-(R/S)-Carboxy-4-(S/R)-heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidintrihydrochlorid
Der Ester Beispiel (1) (0,07 g) wurde unter Rückfluss 5 Stunden in 2 M Salzsäure (7 ml) erwärmt und dann zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 4. cis-3-(R/S)-Aminocarbonyl-4-(S/R)-heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat
Der Ester Beispiel (1) (0,18 g) in Methanol (3 ml) wurde mit Ammoniak (3 ml) und Natriumcyanid (5 mg) 4 Tage bei 50 °C (verschlossene Bombe) erwärmt, und zur Trockne eingedampft. Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat, dann Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (0,046 g) als die freie Base.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 443 (MH+).
Die freie Base in Dichlormethan/Ether wurde auf die übliche Weise in das Dioxalatsalz umgewandelt, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 5. 4-Hezylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methozychinolin-4-yl)]ethylpiperidinoxalat
(a) 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin.
[R]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran (1a) (470 mg) und 1,4-Dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decan (0,33 ml) wurden in trockenem Dichlormethan (5 ml) gelöst, und Ytterbiumtriflat (30 mol-%) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt, durch Celit filtriert, eingedampft und auf Silicagel chromatographiert (Dichlormethan, dann Methanol/Dichlormethan), um die Titelverbindung zu ergeben (690 mg).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 345 (MH+).
(b) 4-Oxo-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin.
Das Acetal (5a) wurde durch Behandlung mit 5 M HCl (10 ml) in Aceton (20 ml) bei 60 °C über Nacht gespalten. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung basisch eingestellt und konzentriert. Extraktion in Dichlormethan, Eindampfen und Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan, dann Methanol/Dichlormethan) ergab einen gelben Gummi (482 mg).
(c) Titelverbindung
Das Keton (5b) (159 mg) wurde 1 Stunde mit Hexylamin (0,12 ml) in Methanol behandelt, und Natriumtriacetoxyborhydrid (170 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan/Wasser aufgeteilt. Der Dichlormethanextrakt wurde eingedampft und auf Silicagel chromatographiert (Dichlormethan, dann Methanol/Dichlormethan), um ein farbloses Öl als die freie Base (150 mg) zu ergeben, die auf die übliche Weise in das Dioxalatsalz umgewandelt wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 386 (MH⁺).
Beispiel 6. 4-Heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat
Die Titelverbindung wurde aus dem Keton (5b) unter Verwendung von Heptylamin wie in Beispiel (5c) beschrieben hergestellt.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 400 (MH+).
Beispiel 7. 4-Heptylamino-1-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat
(a) [S]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran
Dieses wurde mit dem Verfahren von Beispiel (1a), mit der Ausnahme, dass das Chlormethylketon mit (–)-B-Chlordiisopinocamphenylboran reduziert wurde, hergestellt. Das Produkt wies 90 % ee auf.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 202 (MH+).
(b) Titelverbindung
Die Titelverbindung wurde aus [S]-2-(6-Methoxychinolin-4-yl)oxiran (7a) unter Verwendung von Heptylamin wie in Beispiel (5) beschrieben hergestellt.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 400 (MH+).
Beispiel 8. 4-Heptylamino-1-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin
(a) 4-Hydroxy-6-methoxy-[1,5]naphthyridin-3-carbonsäureethylester
3-Amino-6-methoxypyridin (12,41 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (20,2 ml) in Dowtherm A (400 ml) wurden 1 Stunde unter Argon unter Rückfluss erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Pentan (1 Liter) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Pentan gewaschen und getrocknet, um einen Feststoff zu ergeben (24,78 g, Rohprodukt).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 249 (MH⁺).
(b) 4-Hydroxy-6-methoxy-[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure
Der Ester (8a) (0,642 g) in 10%-igem wässrigen Natriumhydroxid (115 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und dann mit Eisessig gesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,542 g).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 221 (MH⁺).
(c) 4-Chlor-6-methoxy-[1,5]naphthyridin
Die Säure (8b) (6,82 g) wurde in Chinolin (20ml) 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, das Gemisch wurde abgekühlt und in Ether (200 ml) gegossen, und der orangefarbene Feststoff wurde filtriert und mit Ether gewaschen (5 × 200 ml). Eine Probe (3,87 g) des getrockneten Feststoffs wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden mit Phosphoroxychlorid (30 ml) behandelt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit gestoßenem Eis (200 g) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ammoniaklösung basisch eingestellt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan, das abgedampft wurde, gewaschen (10 × 100 ml) und auf Silicagel chromatographiert (Dichlormethan als Eluens), um einen gelben Feststoff zu ergeben (3,0 g).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 195, 197 (MH⁺).
(d) 4-Amino-6-methoxy [1,5]naphthyridin
Eine Lösung der Chlorverbindung (8c) (2,0 g) in Pyridin (30 ml) wurde mit n-Propylaminhydrochlorid (6,0 g) behandelt, und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen, die kombinierten organischen Bestandteile getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (5–10 % Methanol in Dichlormethan) ergab einen gelben Feststoff (1,0 g).
¹H-NMR CDCl₃) δ: 4,05 (3H, s), 5,36 (2H, bs), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 176 (MH⁺).
(e) 4-Oxo-1-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin, Ethylenketal
Eine Lösung des Amins (8d) (0,32 g, 2 mmol) in Chloroform (6 ml) wurde mit N,N-Dimethylaminopyridin (0,24 g, 2 mmol), und dann mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,42 g, 2,6 mmol) behandelt. Nach 2 Stunden wurde das Chloroform durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand mit einer Lösung von 4-Oxopiperidin, Ethylenketal (0,31 g, 0,22 mmol) in N,N-dimethylformamid (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 °C erwärmt, dann zwischen Ethylacetat und verdünnter Kochsalzlösung aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (3 ×), Kochsalzlösung, gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen gelben Feststoff (0,8 g) zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel ergab das Produkt als einen weißen Feststoff (0,47 g, 71 %).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 345 (MH+).
(f) 4-Oxo-1-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin
Eine Lösung von Beispiel (8e) (0,46 g, 1,4 mmol) in Aceton (25 ml) und Wasser (5 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,2 ml) behandelt und das Gemisch unter Rückfluss 4 Stunden erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,4 g). Chromatographie ergab die Titelverbindung (0,2 g, 46 %).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 301 (MH+).
(g) Titelverbindung
Eine Lösung von Beispiel (8f) (0,17 g, 0,6 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit Heptylamin (0,13 ml, 0,1 g, 0,85 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,18 g, 0,85 mmol) behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,3 g). Chromatographie ergab die Titelverbindung (0,13 g, 60 %).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 400 (MH+).
Beispiel 9. 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidinoxalat
4-Heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin (Beispiel 6) (100 mg) wurde mit Ethylbromacetat (0,026 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (105 mg) in Dimethylformamid (3 ml) alkyliert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Chromatographie auf Silicagel (10 % Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (85 mg, 70 %). Diese wurde auf die übliche Weise in das Oxalatsalz umgewandelt.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 486 (MH+).
Beispiel 10. 4-(N-Carboxymethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidinoxalat
Der Ester Beispiel (9) (60 mg) wurde in 2 M Salzsäure bei 100 °C hydrolysiert. Nach Eindampfen zur Trockne wurde das Produkt mit Ether gepulvert. Das erhaltene Salz wurde in die freie Base und anschließend auf die übliche Weise in das Oxalatsalz umgewandelt.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
Beispiel 11. 4-(N-Heptyl-N-2-hydroxyethylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat
Der Ester Beispiel (9) (60 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und bei 0 °C 3 Stunden mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Ether, 0,14 ml) behandelt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und eingedampft, um die freie Base zu ergeben (38 mg, 68 %). Diese wurde auf die übliche Weise in das Dioxalatsalz umgewandelt.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 12. 4-(N-Aminocarbonylmethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidinoxalat
4-Heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin (Beispiel 6) (100 mg) wurde mit 2-Bromacetamid (38 mg) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (105 mg) in Dimethylformamid (5 ml) alkyliert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (43 mg, 38 %). Diese wurde auf die übliche Weise in das Dioxalatsalz umgewandelt.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 457 (MH+).
Beispiel 13. 4-(N-2-Aminoethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidintetrahydrochlorid
4-Heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin (Beispiel 6) (190 mg) wurde mit einem Gemisch von N-tert-Butoxycarbonylglycin (87 mg), Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (230 mg) und N-Methylmorpholin (0,11 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) acyliert. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel (2–10 % Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, um ein Gemisch aus N-acylierten und N,O-diacylierten Produkten (86 mg) zu ergeben.
Das oben genannte acylierte Gemisch (43 mg) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel (11) reduziert. Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan) ergab ein N-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)-Produkt (15 mg), das in 5 M Salzsäure bei 100 °C erwärmt wurde. Eindampfen zur Trockne ergab die Titelverbindung (12 mg).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 443 (MH+).
Beispiel 14. 4-(N-3-Ethoxycarbonylallyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin
4-Heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin (Beispiel 6) (200 mg) wurde mit Ethyl-4-bromcrotonat (96 mg) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (210 mg) in Dimethylformamid (10 ml) alkyliert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (43 mg, 17 %).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 512 (MH+).
Beispiel 15. 4-(N-3-Carboxyallyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidintrihydrochlorid
Der Ester Beispiel (14) (35 mg) wurde in 5 M Salzsäure bei 100 °C hydrolysiert. Eindampfen zur Trockne ergab die Titelverbindung (60 mg).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 484 (MH+).
Beispiel 16. 4-Heptylamino-4-methoxycarbonyl-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat
(a) Methyl-4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-carboxylat
4-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-carboxylat (5 g) in Acetonitril (22 ml) und Methanol (2 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (3,65 ml) und Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexan, 13,9 ml) behandelt. Nach Rühren über Nacht und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt auf Silicagel (0–50 % Ethylacetat/Benzin) chromatographiert, um ein gelbes Öl zu ergeben (4 g, 76 %).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 259 (MH+).
(b) Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-heptylaminopiperidin-4-carboxylat
Eine Lösung des Aminoesters (16a) (3,77 g) in Methanol (40 ml) wurde mit Heptaldehyd (2,03 ml) behandelt und 2 Stunden gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (3,43 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben (4,34 g, 83 %).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 357 (MH+).
(c) Methyl-4-heptylaminopiperidin-4-carboxylat
Zu einer Lösung des tert-Butoxycarbonylpiperidins (16b) (0,2 g) in Dichlormethan (1 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Hydrolyse wurde das Gemisch mit Wasser extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit Ether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat basisch eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt, dann mit 5 % Methanol/Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um ein gelbes Öl (90 mg, 63 %) zu ergeben.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 257 (MH+).
(d) Titelverbindung
Ein Gemisch aus dem Piperidin (16c) (0,5 g), dem Oxiran Beispiel 1(a) (0,43 g) und Lithiumperchlorat (0,28 g) in Acetonitril (2 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann 16 Stunden bei 50 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel (Ethylacetat) chromatographiert, um die freie Base (0,35 g, 39 %) zu ergeben, die auf die übliche Weise in das Dioxalatsalz umgewandelt wurde.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
Beispiel 17. 4-Carboxy-4-Heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidintrihydrochlorid
Der Ester Beispiel (16) (50 mg) wurde unter Rückfluss 18 Stunden in 2 M Salzsäure erwärmt. Eindampfen zur Trockne und Verreiben mit Ethylacetat und Ether ergab die Titelverbindung (51 mg).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 444 (MH+).
Beispiel 18. 4-Heptylamino-4-hydroxymethyl-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidindioxalat
Der Ester Beispiel (16) (60 mg) wurde wie in Beispiel (11) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Chromatographie auf Silicagel (0–20 % Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (31 mg).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t, J = 7), 1,28 (8H, m), 1,46 (2H, m), 1,68 (4H, m), 2,41–2,58 (5H, m), 2,73 (1H, Quintett, J = 5), 2,85 (2H, dd, J = 12,3), 3,38 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,43 (1H, dd, J = 13,3), 7,18 (1H, d, J = 3), 7,37 (1H, dd, J = 9,3), 7,63 (1H, d, J = 4,5), 8,03 (1H, d, J = 9), 8,77 (1H, d, J = 4,5).
Die freie Base wurde auf die übliche Weise in das Dioxalatsalz umgewandelt, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 19. 4-Heptylamino-4-methoxycarbonyl-1-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin
Eine Lösung des Amins (8d) (0,26 g) in Chloroform (7 ml) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,2 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,44 g) behandelt und 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und durch Dimethylformamid (5 ml) ersetzt. Der Piperidinester Beispiel (16c) (0,46 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel (1:1 Hexan/Ethylacetat) chromatographiert, um die freie Base zu ergeben (0,25 g, 34 %).
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 458 (MH+).
Beispiel 20. 4-Heptylamino-4-hydroxymethyl-1-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin
Der Ester Beispiel (19) (0,1 g) wurde wie in Beispiel 11 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel (0–1 % Methanol/Dichlormethan) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
MS (+ve Ionen-Elektrospray) m/z 430 (MH+).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28 (8H, m), 1,47 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,51 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 3,59 (2H, dm, J = 13 Hz), 3,73 (2H, dm, J = 13 Hz), 4,05 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5 Hz), 9,08 (1H, s).
Biologische Wirksamkeit
Die MHK (μg/ml) von Testverbindungen gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2.
Beispiel 4 weist eine MHK von weniger als oder gleich 1 μg/ml gegen eine oder mehrere aus dem vorstehend genannten Bereich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien auf.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein(en) pharmazeutisch verträgliches(n) N-Oxid, Salz oder Ester davon:
wobei entweder Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a sind; oder einer von Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ N ist und die restlichen CR^1a sind; R¹ und R^1a unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy; (C_1-6)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-6)-Alkoxy, Amino, Piperidyl Guanidino oder Amidino, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei (C_1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylresten, CONH₂, Hydroxy, Thiol, (C_1-6)-Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Aclyoxy oder (C_1-6)-Alkylsulfonyloxy; mit (C_1-6)-Alkoxy substituiertes (C_1-6)-Alkyl; Halogen; (C_1-6)-Alkyl; (C_1-6)-Alkylthio; Nitro; Azido; Acyl; Acyloxy; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder eine Aminogruppe, ein Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinorest, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei (C_1-6)-Alkyl-, Acyl- oder (C_1-6)-Alkylsulfonylresten, sind; und desweiteren, wenn Z⁵ CR^1a ist, R^1a ist (C_1-4)-Alkyl-CO₂H oder (C_1-4)-Alkyl-CONH₂, wobei das (C_1-4)-Alkyl mit R¹² substituiert ist; (C_1-4)-Alkyl, substituiert mit Cyano, Amino oder Guanidino; Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl oder CH(R¹³)CO₂H oder CH(R¹³)CO₂NH₂, gegebenenfalls ferner substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Hydroxy-(C_1-6)-alkyl; Carboxy; Cyano oder (C_1-6)-Alkoxycarbonyl sein kann; wobei R¹³ eine natürliche α-Aminosäurenseitenkette oder deren Enantiomer ist; mit der Maßgabe, dass wenn Z¹, Z², Z³, Z⁴ und Z⁵ CR^1a sind, R¹ nicht Wasserstoff ist; R² Wasserstoff oder (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus: Amino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C_1-4)-Alkylresten; Carboxy, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl; (C_1-4)-Alkylcarbonyl; (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C_1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-4)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-4)-Alkenylsulfonyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Thiol; Halogen; (C_1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-4)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl, (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, (C_1-4)-Alkylcarbonyl, (C_2-4)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C_1-4)-Alkylsulfonyl; (C_2-4)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-4)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-4)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl; R³ Wasserstoff ist; oder R³ an Position 2, 3 oder 4 vorliegt und folgendes ist: Carboxy; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-ThiazoLidindion-5-yl; Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁰; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; oder (C_1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert, oder Ethenyl substituiert, mit einem der für R³ aufgeführten Substituerten und mit bis zu 3 Resten R¹², unabhängig ausgewählt aus: Thiol; Halogen; (C_1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C_2-6)-Alkoxycarbonyl, (C_2-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-Alkyl, Aminocarbonyl-(C_1-6)-alkyl oder mit (C_2-6)-Alkenyl; Oxo; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; ferner, wenn R³ mit einem Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und Carboxy enthaltenden Substituenten disubstituiert ist, diese zusammen jeweils eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können; oder wenn R³ an Position 3 oder 4 vorliegt, es mit R² oder R⁴ einen gegebenenfalls mit einem Rest R⁵ substituierten C_3-5-Alkylenrest bilden kann, wobei es ausgewählt ist aus: (C_1-12)-Alkyl; Hydroxy-(C_1-12)-alkyl; (C_1-12)-Alkoxy-(C_1-12)-alkyl; (C_1-12)-Alkanoyloxy- (C_1-12)-alkyl; (C_3-6)-Cycloalkyl; Hydroxy-(C_3-6)-cycloalkyl; (C_1-12)-alkoxy-(C_3-6)-cycloalkyl; (C_1-12)-Alkanoyloxy-(C_3-6)-cycloalkyl; (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_1-12)-alkyl; Hydroxy-, (C_1-12)-Alkoxy- oder (C_1-12)-Alkanoyloxy-(C_3-6)-cycloalkyl-(C_1-12)-alkyl; Cyano; Cyano-(C_1-12)-alkyl; (C_2-12)-Alkenyl; (C_2-12)-Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C_1-12)-alkylamino-(C_1-12)-alkyl; Acylamino-(C_1-12)-alkyl; (C_1-12)-Alkyl- oder Acylaminocarbonyl-(C_1-12)-alkyl; Mono- oder Di-(C_1-12)-Alkylamino(hydroxy)-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_1-12)-alkyl, Phenoxy-(C_1-12)-alkyl oder Phenyl(hydroxy)-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Diphenyl-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_2-12)-alkenyl; gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oder Benzoyl-(C_1-12)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl-(C_1-12)-alkyl; und gegebenenfalls substituiertes Heteraroyl oder Heteroaroyl-(C_1-12)-alkyl; R⁴ mit R³ wie vorstehend definiert einen Rest bildet, oder ein Rest -CH₂-R⁵ ist, wobei R⁵ wie vorstehend definiert ist; n 0,1 oder 2 ist; A NR¹¹ oder CR⁶R⁷ ist und B NR¹¹, O, SO₂ oder CR⁸R⁹ ist und wobei: R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff; (C_1-6)-Alkylthio, Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C_1-6)-Alkyl; (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert wie die entsprechenden Substituenten R¹² für R³; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C_1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_2-6-Alkyl) oder (C_1-6)-Alkenyl; oder R⁶ und R⁸ zusammen eine Bindung darstellen und R⁷ und R⁹ wie vorstehend definiert sind; oder R⁶ und R⁷ oder R⁸ und R⁹ zusammen Oxo darstellen; mit der Maßgabe, dass: wenn A NR¹¹ ist, B nicht NR¹¹, O oder SO₂ ist; wenn A CO ist, B nicht CO, O oder SO₂ ist; wenn n 0 ist und A NR¹¹ ist, CR⁸R⁹ nur CO sein kann; wenn A CR⁶R⁷ ist und B SO₂ ist, n 0 ist; wenn n 0 ist, B nicht NR¹¹ oder O ist; und wenn A-B CR⁷=CR⁹ ist, n 1 oder 2 ist; R¹⁰ ausgewählt ist aus (C_1-4)-Alkyl; (C_2-4)-Alkenyl und Aryl, wobei diese jeweils gegebenenfalls mit einem Rest R¹² wie vorstehend definiert substituiert sein können; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, (C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, (C_2-6)-Alkenylsulfonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C_2-6)-Alkenylcarbonyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkylsulfonyl; Trifluormethylsulfonyl; (C_2-6)-Alkenylsulfonyl; (C_2-6)-Alkoxycarbonyl; (C_2-6)-Alkylcarbonyl; (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C_2-6)-Alkenylcarbonyl; R¹¹ Wasserstoff; Trifluormethyl, (C_1-6)-Alkyl; (C_2-6)-Alkenyl; (C_1-6)-Alkoxycarbonyl; (C_1-6)-Alkylcarbonyl; Aminocarbonyl ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonyl, (C_2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C_2-6)-Alkenylcarbonyl, (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl und gegebenenfalls ferner substituiert ist mit (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-6)-Alkenyl; wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Benzoyl-, Heteroaryl- und Heteroaroylreste gegebenenfalls substituiert sind mit bis zu fünf Gruppen, ausgewählt aus Halogen-, Mercapto-, (C_1-6)-Alkyl-, Phenyl-, (C_1-6)-Alkoxy-, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl-, Mercapto-(C_1-6)-alkyl-, Halogen-(C_1-6)-alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, (C_1-6)-Alkylcarbonyloxy-, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-, Formyl- und (C_1-6)-Alkyl-carbonylgruppen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei (a) Z¹ N ist und Z² bis Z⁵ CH sind, (b) Z¹ bis Z⁵ jeweils CH sind, oder (c) Z⁵ N ist und Z¹ bis Z⁴ CH sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ und R^1a unabhängig voneinander Methoxy, Amino-(C_3-5)-Alkyloxy, Guanidino(C_3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C_3-5)-alkyloxy, Nitro oder Fluor sind.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R³ Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl; gegebenenfalls substituiertes (C_1-6)-Alkyl; Carboxy-(C_1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl-(C_1-4)-alkyl; Cyano-(C_1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl-(C_1-4)-Alkyl ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R³ an Position 3 vorliegt und die Substituenten an Position 3 und 4 des Piperidinrings in cis-Stellung vorliegen
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei A NH ist und B CO ist oder A CHOH ist und B CH₂ ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R¹¹ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R⁴ (C_5-12)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_2-3)-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C_3-4)-alkenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: cis-3-(R/S)-Ethoxycarbonyl-4-(S/R)-heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, cis-4-(S/R)-Heptylamino-3-(R/S)-hydroxymethyl-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, cis-3-(R/S)-Carboxy-4-(S/R)-heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, cis-3-(R/S)-Aminocarbonyl-4-(S/R)-heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxy chinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Hexylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Heptylamino-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Heptylamino-1-[2-(S)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Heptylamino-1-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin, 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-(N-Carboxymethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-(N-Heptyl-N-2-hydroxyethylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-(N-Aminocarbonylmethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-(N-2-Aminoethyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-(N-3-Ethoxycarbonylallyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-(N-3-Carboxyallyl-N-heptylamino)-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Heptylamino-4-methoxycarbonyl-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Carboxy-4-heptylamino-1-[2-(R)-hydxoxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Heptylamino-4-hydroxymethyl-1-[2-(R)-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)]ethylpiperidin, 4-Heptylamino-4-methoxycarbonyl-1-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin, 4-Heptylamino-4-hydroxymethyl-1-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein(en) pharmazeutisch verträgliches(n) N-Oxid, Salz oder Ester davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen N-Oxids, Salzes oder Esters davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern.