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DE69202491T2 - Disubstituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe. - Google Patents

Disubstituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe.

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DE69202491T2
DE69202491T2 DE69202491T DE69202491T DE69202491T2 DE 69202491 T2 DE69202491 T2 DE 69202491T2 DE 69202491 T DE69202491 T DE 69202491T DE 69202491 T DE69202491 T DE 69202491T DE 69202491 T2 DE69202491 T2 DE 69202491T2
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DE
Germany
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phenyl
methylethyl
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substituted
alkyl
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Paolo Cozzi
Daniele Fancelli
Giancarlo Ghiselli
Dino Severino
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Pfizer Italia SRL
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Pharmacia SpA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Harnstoff- und Thioharnstoffderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • EP-A-344425 beschreibt N-[[(2,6-disubstituierte)-phenyl]-N'-arylalkyl]-harnstoffe als antihypercholesterinämische und antiatherosklerotische Agentien, welche am Beispiel von N-[2,6-Bis(1-methylethyl)- phenyl]-N'-(2-phenyl-2-propylpentyl)-harnstoff und N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-ethyl-2-phenylbutyl)-harnstoff erläutert werden.
  • EP-A-0384320 beschreibt dreifach substituierte Harnstoffverbindungen als antihyperlipidämische und antiatherosklerotische Verbindungen, welche am Beispiel von N'-(2,4-difluorphenyl)-N-benzyl-N-[(2,2-diphenyl)-ethyl- harnstoff und N-[(2,6-dimethyl)-phenyl]-N-benzyl-N-[(2,2-diphenyl)-ethyl]- harnstoff erläutert werden.
  • EP-A-0335374 beschreibt N-[[(2,6-Disubstituierte)-phenyl]-N-diarylalkyl]-harnstoffe als antihyperlipidämische und antiatherosklerotische Agentien, welche am Beispiel von N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(1,2-diphenylethyl)-harnstoff und N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(diphenylmethyl)-harnstoff erläutert werden.
  • WO-A-90/15048 beschreibt Harnstoffderivate, welche antihyperlipidämische und antiatherosklerotische Verbindungen sind, die am Beispiel von N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[[1-(4-dimethylaminothienyl)-cyclopentyl)-methyl]-harnstoff und N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[[1,[3- [(dimethylamino)-methyl]-phenyl]-cyclopentyl]-methyl]-harnstoff erläutert werden.
  • EP-A-0293880 beschreibt antihyperlipidämische und antiatherosklerotische Harnstoff- und Carbamatverbindungen, die am Beispiel von N-(2,6- Dimethylphenyl)-N'-(1-phenylcyclopentyl)-harnstoff und N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]-harnstoff veranschaulicht werden.
  • DeVries u. a., J. med. chem. (1986), 29, 1131-1133, beschreibt die Synthese und die biologischen Eigenschaften von N'-(2,4-Difluorphenyl)-N- [[4-(2,2-dimethylpropyl)-phenyl]-methyl]-N-heptylharnstoff, bei dem es sich um ein antiatherosklerotisches oder antihyperlipidämisches Agens handelt.
  • Die Erfindung stellt Verbindungen bereit, welche folgende allgemeine Formel (I) haben.
  • worin
  • m 0, 1 oder 2 ist,
  • n 1, 2 oder 3 ist,
  • Q Sauerstoff oder Schwefel ist,
  • X und Y, welche identisch sind, Sauerstoff oder Schwefel sind,
  • A a) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlewasserstoffkette, welche unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind,
  • b) ein C&sub3;-C&sub7;-cycloalkylring, welcher unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind,
  • c) eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino ausgewählt sind,
  • d) eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die durch zwei benachbarte Substituenten substituiert ist, die eine Methylendioxygruppe bilden und gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, wie sie oben unter c) definiert sind, substituiert sind, oder
  • e) eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe ist, die durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, welche ihrerseits gegebenenfalls durch C&sub1;- C&sub4;-Alkyl substituiert ist,
  • sowohl R&sub1; als auch R&sub2; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylenkette sind, in welcher jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabghängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
  • B eine Phenylgruppe ist, welche unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, welche unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonyl ausgewählt sind;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Die Erfindung schließt in ihrem Schutzbereich alle möglichen Isomere, Stereoisomere und deren Mischungen der Verbindungen der Formel (I) ein.
  • Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Dialkylamino- und Alkylsulfonylgruppen können verzweigte oder geradlinige Gruppen sein.
  • Eine C&sub3;-C&sub7;-cycloalkylgruppe ist bevorzugt Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist beispielsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist bevorzugt Methyl oder Ethyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist bevorzugt Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy.
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe ist beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Butylthio und insbesondere Methylthio und Ethylthio.
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe ist beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl.
  • Ein Halogenatom ist beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor, und insbesondere Chlor oder Fluor.
  • Eine Trihalogen-C&sub1;-C&sub3;-alkylgruppe ist beispielsweise eine Trichlor- oder Trifluor-C&sub1;-C&sub3;-alkylgruppe, insbesondere Trifluormethyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub4;-Dialkylaminogruppe ist bevorzugt eine Dimethyl- oder Diethylaminogruppe, insbesondere eine Dimethylaminogruppe.
  • A kann ein Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring sein, insbesondere 2- oder 3-Thienyl.
  • Wenn A eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe ist, welche durch eine unsubstituierte Imidazolylgruppe substituiert ist, dann kann die Tmidazolylgruppe eine Imidazol-1-yl-, eine Imidazol-2-yl- oder eine Imidazol-4(5)-ylgruppe, insbesondere eine Imidazol-1-yl- oder eine Imidazol-2- ylgruppe sein. Alternativ kann, wenn A eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe ist, welche durch eine durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituierte Imidazolylgruppe substituiert ist, die genannte Imidazolylgruppe eine 1-(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-imidazol-2-yl- oder eine 2-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-imidazol-2-ylgruppe sein.
  • Wenn A eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffkette ist, ist diese Kette bevorzugt eine C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Kette, insbesondere eine C&sub4;-C&sub7;-Kohlenwasserstoffkette, welche gegebenenfalls eine oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthält.
  • Ein C&sub3;-C&sub7;-cycloalkylring ist bevorzugt Cyclopentyl oder Cyclohexyl; wenn der genannte Ring halogensubstituiert ist, ist das Halogen bevorzugt Fluor.
  • Es ist einleuchtend, daß wenn R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub4;- Alkylenkette und X und Y Sauerstoff sind, dann der resultierende 5-, 6- oder 7-atomige 1,3-Dioxalkylring ein 1,3-Dioxolan-, 1,3-Dioxan- bzw. 1,3- Dioxepanring ist, der durch folgende chemische Formel dargestellt wird:
  • worin R&sub1;-R&sub2; eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylenkette darstellt, in welcher jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, insbesondere Fluor, und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind.
  • In analoger Weise ist, wenn R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub4;- Alkylenkette und X und Y Schwefel sind, der resultierende 5-, 6- oder 7- atomige 1,3-Dithiaalkylring ein 1,3-Dithiolan-, 1,3-Dithian- oder ein 1,3- Dithiepanring, welcher durch folgende chemische Formel dargestellt werden kann,
  • worin R&sub1;-R&sub2; eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylenkette darstellt, in welcher jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen, insbesondere Fluor, und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung schließen saure Additionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure ein.
  • Biopräkursoren (auch als Pro-Arzeimittel bekannt) der Verbindungen der Formel 1a (I) sind Verbindungen, welche eine sich von der obigen Formel (I) unterscheidende Formel haben, aber bei der Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
  • m 0 oder 1 ist,
  • n 1, 2 oder 3 ist,
  • Q Sauerstoff oder Schwefel ist,
  • X und Y, welche identisch sind, Sauerstoff oder Schwefel sind,
  • R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylenkette bilden, in welcher jedes Kohlenstoffatom unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;- C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind,
  • A a') eine verzweigte oder unverzweigte C&sub4;-C&sub7;-Kohlewasserstoffkette ist, welche gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthält, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind,
  • b') ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylring, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind,
  • c') ein Phenyl- oder Pyridylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Dialkylamino ausgewählt sind,
  • d') ein Phenylring, welcher durch zwei benachbarte Substituenten substituiert ist, die eine Methylendioxygruppe bilden und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, wie sie unter c') definiert sind, substituiert sind, oder
  • e') ein Phenylring ist, welcher durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist,
  • B ein Phenylring ist, welcher unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt sind;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Die bevorzugteren Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin
  • m 0 oder 1 ist,
  • n 1 oder 2 ist,
  • Q Sauerstoff ist,
  • X und Y, welche identisch sind, Sauerstoff sind,
  • R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub3;-Alkylenkette bilden, in welcher mindestens ein Kohlenstoffatom durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
  • A eine C&sub4;-C&sub7;-Alkylkette; ein Cyclopentyl oder Cyclohexylring, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, oder ein Phenyl- oder ein Pyridylring ist, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy und Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino ausgewählt sind;
  • B ein Phenylring ist, welcher durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind; und die pharmzeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Eine Klasse von bevorzugteren Verbindungen der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel (I), worin
  • m 0 oder 1 ist,
  • n 1 oder 2 ist,
  • Q Sauerstoff ist,
  • X und Y, welche identisch sind, Schwefel sind,
  • R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub3;-Alkylenkette bilden, in welcher jedes Kohlenstoffatom unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;- C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
  • A eine C&sub4;-C&sub7;-Alkylgruppe, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylring ist, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
  • B ein Phenylring ist, welcher durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind folgende:
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3- dioxan-2-yl]-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl)- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-diethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan- 2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-4,5-dimethyl-dioxolan-2- yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclopentyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-5,5-diethyl-1,3-dioxan- 2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-2-(4-dimethylaminophenyl)-5,5- dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithian-2-yl)- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dithian-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-heptyl-1,3-dithiolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-heptyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[4,5-dimethyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-dimethylaminophenyl)-1,3- dithian-2-yl]-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(4,5-dimethyl-2-cyclohexyldithiolan-2- yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-dimethylaminophenyl-dithiolan-2- yl]-methylharnstoff; und
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2,2-diethoxy-2-phenyl)-ethylharnstoff;
  • die je nach vorliegendem Fall entweder als ein einzelnes Isomer oder als eine Mischung von Isomeren hiervon vorhanden sind und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Die Verbindungen der Erfindung können mittels eines Verfahrens erhalten werden, welches beinhaltet:
  • a) eine Verbindung der Formel (II)
  • worin A, m, n, X, Y, R&sub1; und R&sub2; die oben definierte Bedeutung haben, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel (III)
  • B-N=C=Q (III),
  • worin B und Q die oben definierte Bedeutung haben, zu reagieren, oder
  • b) eine Verbindung der Formel (IV)
  • worin A, Q, m, n, X, Y, R&sub1; und R&sub2; die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel (V)
  • B-NH&sub2; (V),
  • zu reagieren, worin B die oben definierte Bedeutung hat, und, wenn dies erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umzuwandeln und/oder eine Mischung von Isomeren der Verbindungen der Formel (I) in die einzelnen Isomere aufzuspalten und/oder eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umzuwandeln.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) bzw. die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) sind Analogieverfahren und können entsprechend wohlbekannter Methoden aus dem Stand der Technik durchgeführt werden. Beispielsweise können diese Reaktionen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Ethylacetat oder n-Hexan oder einer passenden Mischung der beiden Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Temperatur durchgeführt werden, bei der die Reaktionsmittel am Rückflußkühler kocht.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können aus den entsprechenden Aryl-, Alkyl- oder Cycloalkylhalogenmethylketonen hergestellt werden, welche entweder im Handel erhältlich sind oder leicht aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien mittels im Stand der Technik wohlbekannter Methoden über den Ersatz des Halogens, beispielsweise des Broms, mit Alkalimetallphthalimid, bevorzugt Kaliumphthalimid, über die Ketalisierung oder Thioketalisierung und schließlich über die Hydrolyse der Phthalimidogruppe gemäß im Stand der Technik wohlbekannter Methoden synthetisiert werden.
  • Die Isocyanate und Isothiocyanate der Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können mittels bekannter Verfahren aus den entsprechenden Aminoverbindungen erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können erhalten werden, indem Verbindungen der Formel (II) mit Phosgen oder Thiophosgen gemäß bekannter Verfahren zur Reaktion gebracht werden.
  • Die Amine der Formel (V) sind bekannt oder im Handel erhältlich oder können, wenn sie nicht vorher bekannt waren, leicht aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien mittels im Stand der Technik wohlbekannter Methoden synthetisiert werden.
  • Die freigestellte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) sowie die Trennung einer Mischung von Isomeren einer Verbindung der Erfindung in einzelne Isomere oder die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon können mittels im Stand der Technik wohlbekannter Verfahren ausgeführt werden.
    • Pharmakologie
  • Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine hemmende Wirkung auf das Enzym Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT-EC 2.3.1.26), welches die intrazelluläre Veresterung von Cholesterin (Suckling K.E., Stange E.F., J. Lip. Res. (1985), 26, 647) und auf diese Weise die intrazelluläre Anhäufung von Cholesterinestern reguliert.
  • Die Aktivität dieses Enzyms erhöht sich in sehr starkem Maße während des atherosklerotischen Prozesses, in welchem die Akkumulierung von verestertem Cholesterin im atherosklerotischen Plaque eines der vorherrschenden Ereignisse ist (Brecher P., Chan C., B.B.A. (1980), 617, 458).
  • ACAT spielt auch eine Schlüsselrolle bei der intestinalen Absorption von Cholesterin, und eine signifikante Wirksamkeit des Enzyms ist in den intestinalen Mucosazellen mehrerer Tierarten beobachtet worden (Heider J.G., Pickens C.E., Kelly L.A. [J. Lip. Res. (1983), 24, 1127).
  • Aufgrund ihrer ACAT hemmenden Wirkung wirken die Verbindungen dieser Erfindung, abgesehen davon, daß sie eine antidyslipidämische Aktivität aufweisen, auch als direkte antiatherosklerotische Agentien, die fähig sind, die Entwicklung des atheromatösen Plaques zu hemmen, und deshalb besonders nützlich sind für die Verhinderung der koronaren Herzkrankheit (KHK), beispielsweise von Myokardinfarkt und Angina.
  • Die Wirksamkeit des Enzyms und seine Regulierung durch die Verbindungen der Erfindung ist in unseren Laboratorien an mikrosomalen Präparationen der atherosklerotischen Kaninchenthoraxaorta, insbesondere entsprechend F.P. Bell (Atherosclerose (1981), 38, 81), untersucht worden. Die Tabelle 1 erläutert die Ergebnisse, welche beispielsweise beim Testen einer repräsentativen Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung erhalten worden sind: N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylharnstoff (interner Code FCE 27612); N-[2,6-Bis(1-methylethyl)- phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff (interner Code FCE 27356); N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2,2- diethoxy-2-phenyl)-ethylharnstoff (interner Code FCE 27020) und die bekannte Verbindung CL 277082, deren hemmende Wirksamkeit schon in vitro gezeigt worden ist (J. Med. Chem. (1986), 29, 1131-1133). Tabelle I - IC&sub5;&sub0;-Werte für die Hemmwirksamkeit in Mikrosomen von atherosklerotischen Kaninchenthoraxaorten. Verbindung
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte der ACAT-Hemmung in der Kaninchenaorta stellen Beweismittel dafür bereit, daß die Verbindungen der Erfindung wirkungsvoller als CL 277082 sind.
  • Darüber hinaus sind die Verbindungen der Erfindung als antidyslipidämische Agentien nützlich; tatsächlich zeigen sie eine hohe Wirksamkeit beim Absenken des Gesamtserumcholesterins und der Triglyceride. Beispielsweise hatte die Verbindung der Erfindung mit dem Code FCE 27050, welche zur Diät zugefügt worden war, einen bemerkenswerten hypolipidämischen Effekt in Sprague-Dawley-Ratten, denen ein mit 1,5 Cholesterin angereichertes Futter eine Woche lang zum Fressen gegeben worden war. Bei diesem experimentellen Modell lagen die ED&sub5;&sub0;-Werte, welche für den Cholesterinerniedrigungseffekt errechnet worden waren, bei 0,83 bzw. 0,51 mg/kg/Tag. Dieselbe Verbindung, welche zur Diät zugefügt worden war, hatte einen starken hypolipidämischen Effekt und verhinderte die Akkumulierung von Cholesterin in der Leber von weißen Neuseeland-Kaninchen, welche mit einer mit 1 % Cholesterin angereicherten Diät 30 Tage lang gefüttert worden waren. Die für den Cholesterinerniedrigungseffekt im Plasma und in der Leber errechneten ED&sub5;&sub0;- Werte lagen bei 0,19 bzw. 0,16 mg/kg/Tag. Schließlich verhinderte dieselbe Verbindung, welche schnell mit einer oralen Dosis von 10 mg/kg an Albinomäuse gegeben worden war, denen eine 1,5 Cholesterin angereicherte Diät 7 Stunden lang gegeben worden war, in einer signifikanten Weise die Cholesterinakkumulierung in der Leber der Tiere. Die Tabelle II zeigt beispielhaft die Ergebnisse, welche beim Testen der hypolipidämischen Wirksamkeit einer repräsentativen Gruppe von Verbindungen der Erfindung erhalten worden waren, die mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag an Sprague-Dawley-Ratten verabreicht worden waren, welche mit einer 1,5 % Cholesterin angereicherten Diät eine Woche lang gefüttert worden waren. Tabelle II - Hypocholesterinämische Wirksamkeit von FCE- Verbindungen, welche mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag an Ratten verabreicht worden waren, die mit einer mit 1,5 % Cholesterin angereicherten Diät eine Woche lang gefüttert worden waren. Gesamtblutcholesterin (mg/dl) Verbindung %-Änderung Vergleichsprobe Mittelwert ± s (n=9) Behandlung Mittelwert ± s (n=9) * p ≤ 0,01 (Dunnett-Test)
  • In der Tabelle II bedeutet
  • interner Code FCE 27050: N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl)-N'-[(2RS, 4RS, 5RS)-4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl]-methylharnstoff;
  • interner Code FCE 27529: N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(4R, 5R)-4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl]-methylharnstoff;
  • interner Code FCE 27612 bedeutet N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'- (2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • interner Code FCE 27480: N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(4S, 5S)-2-cyclohexyl-4,5-dimethyldioxolan-2-yl]-methylharnstoff; und
  • interner Code FCE 27607: N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4- dimethylaminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl]-methylharnstoff;
  • Das für die orale Verabreichung an erwachsene Personen geeignete Dosierungsniveau der Verbindungen der Erfindung kann in Abhängigkeit von der Krankheit, dem Alter und dem Gewicht der beteiligten Patienten zwischen etwa 50 mg und etwa 500 mg pro jeweils 1- bis 3mal täglich zu verabreichende Dosis betragen. Beispielsweise ist es passend, N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)-methylharnstoff oral mit einer Dosis in diesem Bereich zu verabreichen. Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist vernachlässigbar, deshalb können sie sicher in der Therapie verwendet werden. Mäuse und Ratten, denen man 9 Stunden lang Nahrung entzogen hatte, wurden oral mit einer einzelnen Verabreichung von steigenden Dosen behandelt, dann eingesperrt und normal gefüttert. Die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;), an der man sich orientieren kann, wurde am siebten Tag nach der Behandlung, beispielsweise in der Maus nach der oralen Verabreichung, festgestellt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder einem Film überzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder als Suspension verabreicht werden.
  • Die Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel enthalten, welches ein Trägerstoff oder ein Verdünner sein kann.
  • Die die Verbindungen der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden typischerweise zubereitet, indem übliche Methoden angewandt werden, und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Beispielsweise können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünner, beispielsweise Laktose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Mais- oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, beispielweise Kieselgel, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, beispielsweise Stärken, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; entaggregierende Agentien, beispielsweise Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; schäumende Mischungen; Farbstoffe; Süßmittel; Netzmittel wie Lecithin; Polysorbate, Laurylsulfate; und ganz allgemein ungiftige und pharmakologisch inaktive Substanzen enthalten, welche in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
  • Die genannten pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise mittels Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerüberzugs- oder Filmüberzugsverfahren. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Trägerstoff, beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten. Insbesondere darf ein Sirup, welcher an Patienten mit Diabetes verabreicht werden soll, nur solche Produkte als Trägerstoffe enthalten, die nicht oder wie z. B. Sorbitol nur in einem geringen Anteil zu Glukose metabolisierbar sind.
  • Die Suspensionen und Dispersionen können als Trägerstoffe beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, begrenzen sie aber nicht:
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von (2-Phenyl-dioxolan-1-yl)-methylamin (1,79 g, 0,10 Mol) in 60 ml n-Hexan/Ethylacetat (4:1) wird bei Raumtemperatur tropfenweise 2,6-Bis(1-methylethyl-phenylisocyanat (1,94 g, 0,105 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird fünf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Festmaterial wird abfiltriert, mit n-Pentan/Ether (1:1) gewaschen und getrocknet. Es werden 3,10 g N-[2,6-Bis(1-methylethyl)- phenyl]-N'-(2-phenyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff erhalten.
  • Weißes Pulver Fp. 144 - 146ºC
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • berechnet für C&sub2;&sub3;M&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; 72,22 7,90 7,32
  • gefunden 72,22 7,85 7,26
    • Beispiel 2
  • Zu einer Lösung von (5,5-Dimethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff (2,21 g, 0,10 Mol) in 40 ml Ethylacetat wird bei Raumtemperatur tropfenweise 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenylisocyanat (1,94 g, 0,105 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Flüchtige Bestandteile werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Ethylacetat/n-Hexan kristallisiert. Es werden 3,45 g N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff erhalten.
  • Weißes Pulver Fp. 168 - 170ºC
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • berechnet für C&sub2;&sub6;M&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; 73,55 8,55 6,60
  • gefunden 73,50 8,50 6,56
  • In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2,2-diethoxy-2-phenyl)-ethylharnstoff; Fp. 134 - 136ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(2RS,4RS,5RS)-4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 176 - 178ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3- dioxan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 173 - 174ºC;
  • N-Phenyl-N'-(2,2-dimethoxy-2-phenyl)-ethylharnstoff;
  • N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N'-(2-phenyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-(2,6-Dibromphenyl)-N'-(2-phenyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(2-phenyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff);
  • N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(2-phenyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-fluorphenyl)-Dioxolan-2-yl]- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-chlorphenyl)-Dioxolan-2-yl]- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(2-chlorphenyl)-Dioxolan-2-yl]- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(2,6-difluorphenyl)-Dioxolan-2-yl]- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-benzyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(4R,5R)-4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 199 - 201ºC; [α]D = -18,6 (26ºC, c = 0,787, AcOH);
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(4S,5S)-4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 199 - 201ºC; [α]D = +18,6 (26ºC, c = 0,650, AcOH);
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(2S,4R,5S)4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 159 - 160ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-diethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2- yl]-methylharnstoff; Fp. 139 - 141ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-dimethyl-2-(4-bromphenyl)-1,3- dioxan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 201 - 203ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-dimethyl-2-(3-bromphenyl)-1,3- dioxan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 154 - 156ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-dimethyl-2-(3,4-methylendioxylphenyl)-1,3-dioxan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 178 - 180ºC;
  • N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[5,5-diethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 147 - 149ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5-methyl-2-phenyl-5-propyl-1,3- dioxan-2-yl]-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-dimethyl-2-(pyrid--4-yl)-1,3- dioxan-2-yl]-methylharnstoff; und
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-dimethyl-2-(thien-3-yl)-1,3- dioxan-2-yl]-methylharnstoff.
    • Beispiel 3
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung (2-Cyclohexyl-5,5-dimethyl- 1,3-dioxan-2-yl)-methylamin (2,27 g, 0,100 Mol) in 40 ml n-Hexan/Ethylacetat (5:1) wird tropfenweise bei Raumtemperatur 2,6-Bis(1-methylethyl)- phenylisocyanat (1,94 g, 0,105 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das ausgefallene Festmaterial wird filtriert, mit n-Pentan/Ether (1:1) gewaschen und getrocknet. Es werden 3,85 g N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-5,5-dimethyl- 1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff erhalten.
  • Weißes Pulver Fp. 188 - 190ºC;
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3; 72,51 9,83 6,50
  • gefunden 72,50 9,89 6,45
    • Beispiel 4
  • Zu einer gerührten Lösung von [(4R,5R)-2-Cyclohexyl-4,5-dimethyldioxolan-2-yl]-methylamin (2,13 g, 0,100 Mol) in 40 ml Ethylacetat wird tropfenweise bei Raumtemperatur 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenylisocyanat (1,94 g, 0,105 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Flüchtige Bestandteile werden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Ethylacetat/n-Hexan kristallisiert. Es werden 3,45 g N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(4R,5R)-2- cyclohexyl-4,5-dimethyl-dioxolan-2-yl]-methylharnstoff erhalten, [α]D = -9,1 (26ºC, C = 0,653, AcOH)
  • Weißes Pulver Fp. 160 - 162ºC
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3; 72,07 9,67 6,72
  • gefunden 72,11 9,70 6,71
  • In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(2-cyclohexyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)- methylharnstoff; Fp. 205 - 207ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclopentyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 199 - 201ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclopentyl-5,5-diethyl-1,3-dioxan- 2-yl)-methylharnstoff; Fp. 200 - 202ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclopentyl-5,5-diethyl-1,3-dioxan- 2-yl)-methylharnstoff; Fp. 183 - 185ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2,2-diethoxy-2-cyclohexyl)-ethylharnstoff;
  • N-(2,6-Dimethylphenyl)-N'-(2-cyclohexyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl)-N'-(2-cyclohexyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-(2,4-Dimethylphenyl)-N'-(2-cyclohexyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dioxan-2-yl)- methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5,5- dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexylmethyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclopentylmethyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl)-N'-[(4S,5S)-2-cyclohexyl-4,5-dimethyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 161 - 162ºC; [α]D = +9,1 (26ºC, C = 0,730, AcOH)
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(2S,4R,5S)-2-cyclohexyl-4,5-dimethyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 163 - 166ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(2R,4R,5S)-2-cyclohexyl-4,5-dimethyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 174 - 177ºC; und
  • N-(2,6-Dimethylphenyl)-N'-[(4R,5R)-2-cyclohexyl-4,5-dimethyldioxolan-2-yl)- methylharnstoff; Fp. 198 - 200ºC;
    • Beispiel 5
  • Zu einer gerührten Lösung von (2-Cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylamin (2,17 g, 0,100 Mol) in 40 ml n-Hexan/Ethylacetat (5:1) wird tropfenweise bei Raumtemperatur 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenylisocyanat (1,94 g, 0,105 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das ausgefällte Festmaterial wird filtriert, mit n-Pentan/Ether (1:1) gewaschen und getrocknet. Es werden 3,90 g N-[2,6- Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)-methylharnstoff erhalten.
  • Weißes Pulver, Fp. 184 - 186ºC
  • Elementaranalyse:
  • C H N S
  • berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;OS&sub2; 65,66 8,62 6,65 15,24
  • gefunden 65,74 8,60 6,65 15,20
    • Beispiel 6
  • Zu einer gerührten Lösung von [2-(4-Dimethylaminophenyl)-5,5-dimethyl- 1,3-dioxan-2-yl]-methylamin (2,64 g, 0,100 Mol) in 40 ml Ethylacetat wird tropfenweise bei Raumtemperatur 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenylisocyanat (1,94 g, 0,105 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Flüchtige Bestandteile werden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat/n-Hexan wird kristallisiert. Es wurden 4,0 g N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-dimethylaminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl]-methylharnstoff erhalten.
  • Weißes Pulver, Fp. 198 - 200ºC
  • Elementaranalyse:
  • C H N
  • berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub3; 71,91 8,83 8,38
  • gefunden 71,97 8,85 8,90
  • In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylharnstoff; Fp. 159 - 161ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dithian-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 138 - 140ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl)-N'-(2-heptyl-1,3-dithiolan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 100 - 102ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-heptyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff; Fp. 110 - 111ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-dimethyl-2-[4-(imidazol-1-yl)- phenyl-1,3-dioxan-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 128 - 130ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[5,5-dimethyl-2-[3-(imidazol-1-yl)- phenyl]-1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 114 - 116ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(4R,5R)-4,5-dimethyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-methylharnstoff; Fp. 165 - 167ºC; [α]D = -14,1 (22ºC, C = 0,850, EtOH)
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[4,5-dimethyl-2-[4-(1-methylimidazol- 2-yl)-phenyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Diethyl-4-fluorphenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Dibromphenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dithian-2-yl)-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(2-methylpent-2-en-5-yl)-1,3-dithiolan-2-yl]-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[(2-oct-3-en-1-yl)-1,3-dithiolan-2- yl]-methylharnstoff;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-cyclohexyl)-1,3-dithian-2-yl]- methylharnstoff; Fp. 175 - 177ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-dimethylaminophenyl)-1,3- dithian-2-yl]-methylharnstoff; Fp. 168 - 170ºC;
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(4,R-dimethyl-2-cyclohexyldithiolan-2- yl)-methylharnstoff; Fp. 175 - 178ºC;; und
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-dimethylaminophenyl)-Dithiolan- 2-yl]-methylharnstoff; Fp. 154 - 156ºC.
    • Beispiel 7
  • Mit den üblichen Methoden der pharmazeutischen Technik können Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung zubereitet werden:
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2- yl)-methylharnstoff
  • Harnstoff 200 mg
  • Stärke 8 mg
  • mikrokristalline Cellulose 23 mg
  • Talk 8 mg
  • Magnesiumstearat 5 mg

Claims (10)

1. Eine Verbindung der Formel (I):
worin
m 0, 1 oder 2 ist,
n 1, 2 oder 3 ist,
Q Sauerstoff oder Schwefel ist,
X und Y, welche identisch sind, Sauerstoff oder Schwefel sind,
A a) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlewasserstoffkette, welche unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind,
b) ein C&sub3;-C&sub7;-cycloalkylring, welcher unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind,
c) eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino ausgewählt sind,
d) eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die durch zwei benachbarte Substituenten substituiert ist, die eine Methylendioxygruppe bilden und gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, wie sie oben unter c) definiert sind, substituiert sind, oder
e) eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe ist, die durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, welche ihrerseits gegebenenfalls durch C&sub1;- C&sub4;-Alkyl substituiert ist, sowohl R&sub1; als auch R&sub2; unabhängig voneinander C&sub1;- C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylenkette sind, in welcher jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabghängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
B eine Phenylgruppe ist, welche unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, welche unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Trihalo-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonyl ausgewählt sind;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
2. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
m 0 oder 1 ist,
n 1, 2 oder 3 ist,
Q Sauerstoff oder Schwefel ist,
X und Y, welche identisch sind, Sauerstoff oder Schwefel sind,
R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylenkette bilden, in welcher jedes Kohlenstoffatom unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;- C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind,
A a') eine verzweigte oder unverzweigte C&sub4;-C&sub7;-Kohlewasserstoffkette ist, welche gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthält, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind,
b') ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylring, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind,
c') ein Phenyl- oder Pyridylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl und C&sub1;-C&sub4;-Dialkylamino ausgewählt sind,
d') ein Phenylring, welcher durch zwei benachbarte Substituenten substituiert ist, die eine Methylendioxygruppe bilden und gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, wie sie unter c') definiert sind, substituiert sind, oder
e') ein Phenylring ist, welcher durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist,
B ein Phenylring ist, welcher unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt sind;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
3. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
m 0 oder 1 ist,
n 1 oder 2 ist,
Q Sauerstoff ist,
X und Y, welche identisch sind, Sauerstoff sind,
R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub3;-Alkylenkette bilden, in welcher mindestens ein Kohlenstoffatom durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
A eine C&sub4;-C&sub7;-Alkylkette; ein Cyclopentyl oder Cyclohexylring, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, oder ein Phenyl- oder ein Pyridylring ist, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy und Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino ausgewählt sind;
B ein Phenylring ist, welcher durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
und die pharmzeutisch annehmbaren Salze hiervon.
4. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
m 0 oder 1 ist,
n 1 oder 2 ist,
Q Sauerstoff ist,
X und Y, welche identisch sind, Schwefel sind,
R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub3;-Alkylenkette bilden, in welcher jedes Kohlenstoffatom unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;- C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
A eine C&sub4;-C&sub7;-Alkylkette, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylring ist, welcher unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
B ein Phenylring ist, welcher durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
5. Eine Verbindung ausgewählt aus
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyldioxolan-2-yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3- dioxan-2-yl]-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(4,5-dimethyl-2-phenyldioxolan-2-yl)- methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(5,5-diethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan- 2-yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-4,5-dimethyl-dioxolan-2- yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclopentyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-5,5-diethyl-1,3-dioxan- 2-yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-2-(4-dimethylaminophenyl)-5,5- dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-cyclohexyl-1,3-dithian-2-yl)- methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-1,3-dithian-2-yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-heptyl-1,3-dithiolan-2-yl)- methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-heptyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[4,5-dimethyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-dimethylaminophenyl)-1,3- dithian-2-yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(4,5-dimethyl-2-cyclohexyldithiolan-2- yl)-methylharnstoff;
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(4-dimethylaminophenyl-dithiolan-2- yl]-methylharnstoff; und
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2,2-diethoxy-2-phenyl)-ethylharnstoff;
die je nach vorliegendem Fall entweder als ein einzelnes Isomer oder als eine Mischung von Isomeren hiervon vorhanden sind und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
6. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, wobei das Verfahren beinhaltet:
a) eine Verbindung der Formel (II)
worin A, m, n, X, Y, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel (III)
B-N=C=Q (III),
worin B und Q die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, zu reagieren, oder
b) eine Verbindung der Formel (IV)
worin A, Q, m, n, X, Y, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 definierte Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel (V)
B-NH&sub2; (V),
zu reagieren, worin B die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, und, wenn dies erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umzuwandeln und/oder eine Mischung von Isomeren der Verbindungen der Formel (I) in die einzelnen Isomere aufzuspalten und/oder eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umzuwandeln.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen geeigneten Trägerstoff und/oder Verdünner und als wirksamen Stoff eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon beinhaltet.
8. Eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Verhinderung der koronaren Herzkrankheit.
9. Eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als antidyslipidämisches Agens.
10. Eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als antiatherosklerotisches Agens.
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