DE69120348T2

DE69120348T2 - Cyclopropachromenderivate

Info

Publication number: DE69120348T2
Application number: DE69120348T
Authority: DE
Inventors: Kayoko Nomura; Toshio Tatsuoka
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1990-06-06
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1996-12-12
Anticipated expiration: 2011-03-01
Also published as: JP3054207B2; EP0461343B1; ES2090155T3; CA2037187A1; DE69120348T4; DE69120348D1; DK0461343T3; ATE139533T1; HUT57759A; EP0461343A1; GR3020288T3; JPH04235180A; HU910676D0

Description

Diese Erfindung betrifft neue Cyclopropachromenderivate mit der unten gezeigten Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden breite Verwendung als Mittel zur Verbesserung und Behandlung von zerebral-organischen und funktionellen Störungen.
Lebende zerebrale Zellen halten ihr intrazelluläres Milieu ganz anders aufrecht als ihre Umgebung (extrazelluläre Fluide). Das Aufrechterhalten solch eines Unterschiedes bedarf der konstanten Erzeugung von Energie und deren Bereitstellung. Der größte Teil der von zerebralen Nervenzellen benötigten Energie wird durch Sauerstoff und Glucose bereitgestellt. Diese Energiequellen, die nicht in nenneswerter Weise im Gehirn gelagert werden, müssen ständig vom Blut bereitgestellt werden.
Im Falle von Störungen im Gehirn, die die Versorgung mit Sauerstoff und Glucose abschneiden, tritt normalerweise ein Defizit an metabolischer Energie auf, das schrittweise voransahreitet, und die Zellen verlieren mit der Zeit langsam ihre Funktion und erleiden letztlich strukturelle Zerstörung und erfüllen nicht mehr ihre normalen Funktionen.
Daher hat das Gehirn einen gut entwickelten Mechanismus zur Beeinflussung des Blutflusses seiner eigenen Blutgefäße, um eine stabile Versorgung des zerebralen Gewebes mit den Energiequellen zu gewährleisten, und um die extrazellulären Bedingungen konstant zu halten.
Zur internen Behandlung von Störungen der zerebralen Blutgefäße wurden verschiedene Wirkstoffe, wie Mittel zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation, zerebrale Vasodilatoren, Mittel zur Verbesserung des zerebralen Metabolismus und dergl., verwendet. Unter bestimmten Umständen jedoch führen diese Wirkstoffe zu keiner substantiellen Verbesserung von neurotischen oder psychischen Symptomen, obwohl Verbesserungen bei subjektiven Symptomen beobachtet wurden.
EP-A-0238883 offenbart verschiedene Oxabicycloheptanderivate, die pharmazeutisch nützlich zur Linderung oder Beseitung der Symptome sind, die entweder auf organischen Schädigungen im Gehirn oder auf Pathergasia beruhen.
Die Erfinder haben extensive und intensive Untersuchungen hinsichtlich Verbindungen angestellt, die wirksam die Symptome von verschiedenen Störungen im Gehirn verbessern und behandeln lassen. Als Ergebnis wurde nun gefunden, daß die neuen erfindungsgemäßen Cyclopropachromenderivate und deren Salze extrem wirksam bei der Behandlung von verschiedenen Sauerstoffdefizitzuständen (zerebrale Anoxia) in zerebralen Nervenzellen sind, bei denen davon ausgegangen wird, daß sie mit den obengenannten Störungen verwandt sind und so die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
Die erfindungsgemäßen neuen Cyclopropachromenderivate verbessern im Tierversuch die zerebrale Funktion bei Tieren, die an verschiedenen zerebralen anoxemischen Zuständen leiden, selbst bei geringen Dosen und sind daher wirksam zur Linderung und Behandlung von organischen und funtkionalen Störungen.
Die vorliegende Erfindung stellt Cyclopropachromenderivate mit der Formel (I):
bereit, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet; R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind; A¹ und A² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe, die wahlweise mit einer Phenylgruppe oder einer Pyridylgruppe substituiert sein kann, sind; B¹ und B² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe, die wahlweise mit einer Phenylgruppe oder Pyrridylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, unter der Vorausetzung, daß beide Substituenten an wenigstens einem der Benzolringe von Wasserstoff verschiedene Substituenten bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Der Ausdruck "Halogen", wie hierin verwandt, schließt Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
Die ganze Zahl, für die n steht, ist bevorzugt 2 - 4 und besonders bevorzugt 2 oder 3.
Beispiele für die Alkylgruppe, dargestellt durch R¹ und R² sind geradkettig oder verzweigt. Diejenigen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl und Ethyl, sind bevorzugt.
Beispiele für die Aralkylgruppe, dargestellt durch R¹ und R², schließen Benzyl und Phenylethyl ein.
Es ist zu bemerken, daß die erfindungsgemäße Verbindung verschiedene Isomere, wie schematisch unten illustriert, einschließt. Es gibt nämlich zwei geometrische Isomere (E-Form und Z-Form) in der Oximstruktur, und weiterhin hat jeder der geometrischen Isomere zwei optische Isomere. Jedes Isomere kann auf eine herkömmliche Weise, z.B. durch Umkristallisation, Säulenchromatographie, TLC, HPLC oder durch Verwendung von chemischen Substanzen, die herkömmlicherweise zur Trennung von optischen Isomeren verwendet werden, abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem in der japanischen Offenlegungsschritt Nr. Sho-62-198676 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden, wie im folgenden Reaktionsschema illustriert:
Verbindung (II) wird mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin umgesetzt, um Verbindung (III) zu erhalten.Verbindung (III) wird dann in einer Kondensationsreaktion mit einer halogenierten Aminverbindung mit der Formel
umgesetzt, wobei R¹, R² und n wie oben definiert sind, und X ein Halogenatom bedeutet, um Verbindung (I) zu erhalten.
Alternativ wird Verbindung (III) in einer Kondensationsreaktion mit einer difunktionalen Verbindung mit der Formel
X¹ - (CH)n - X²
umgesetzt, worin X¹ ein Halogenatom und X² ein Halogenatom oder eine Ethylenoxidgruppe bedeuten, um Verbindung (IV) zu erhalten, die dann mit einem passenden Amin umgesetzt wird, um Verbindung (I) zu erhalten.
Die Ausgangsverbindung (II) ist als solche bekannt und in P. Bennett et al, J.Chem. Sec., Perkin Trans., I, Nr. 12, Seite 2990 (1979) oder nach den darin offenbarten Verfahren synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen geringe Toxizität und können entweder als solche oder als Salz, wie als Salz einer anorganischen Säure (z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat), als Salz einer organischen Säure (Acetat, Propionat, Butyrat, Tartrat, Malonat, Sukzinat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Zitrat, Malat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat) und als Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz), wenn entweder A¹ oder A² eine Hydroxylgruppe ist, zusammen mit bekannten Trägern zu verschiedenen Präparaten zur Verbesserung und Behandlung von Symptomen, bedingt durch verschiedene Störungen im Gehirn, formuliert werden. Zum Beispiel wird die aktive Komponente entweder allein oder in Kombination mit herkömmlichen Vehikeln in geeigneter Dosierung, z.B. zur oralen oder nichtoralen Verabreichung, als Kapseln, Tabletten, Injektionslösungen usw. formuliert.
Diese Präparate können z.B. wie folgt hergestellt werden. Kapseln werden hergestellt durch Mischen der pulverisierten aktiven Komponente mit Vehikeln, z.B. Laktose, Stärke oder deren Derivate, Cellulosederivate usw., und dann wird die Mischung in Gelatinekapseln gefüllt. Tabletten werden durch Mischen der aktiven Komponente mit den obengenannten Vehikeln und 2usätzlich mit Bindemitteln, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Algininsäure, Gummiarabikum usw., und Wasser, Granulieren der Mischung, falls gewünscht, Zusatz von Gleitmitteln, z.B. Talk, Stearinsäure usw., zu der Mischung, und Pressen der Mischung mittels einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt. Injektionsfähige Lösungen zur nichtoralen Administration werden hergestellt durch Auflösen der aktiven Komponente in sterilisiertem destillierten Wasser oder sterilisierter physiologischer Salzlösung zusammen mit Lösungshilfen und Versiegeln der Lösung in Ampullen. Falls gewünscht, können die injektionsfähigen Lösungen zusätzlcih Stabilisatoren, Puffermittel und dergl. enthalten.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung wird im folgenden anhand von Referenzbeispielen und Beispielen verdeutlicht. Referenzbeispiele betreffen die Herstellung von Ausgangsverbindungen, die zur Synthese der Verbindungen mit der Formel (I) verwendet werden. Auf die Referenzbeispiele wird mit einer Kombination aus zwei Zahlen Bezug genommen, wobei die erste Zahl den obengenannten Formeln (II) bis (IV) entspricht [z.B. Referenzbeispiel II-1 betrifft die Herstellung von Verbindung (II)].

Referenzbeispiel II-1

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-1a- phenylcyclopropa[b]chromen-7-(1H)-on

In 100 ml Dimethylsulfoxid wurden 6,78 g (30,8 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid gelöst, und die Lösung mit 1,24 g (30,8 mMol) Natriumhydrid (60 % in Öldispersian) in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wird so lange gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dann wird zu der Reaktionsmischung eine Dimethylsulfoxidlösung von 5,82 g (20,5 mmol) 6,7-Dimethoxyflavon gegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Filtrat konzentriert und der Rückstand durch Silikagel- Säulenchromatographie unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan-Ethylacetat (70:30) als Eluenz gereinigt, um 2,72 g (Ausbeute: 44,8 %) der Titelverbindung zu erhalten.

Referenzbeisdiele II-2 bis II-7

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel II-1 hergestellt.
1a,7a-Dihydro-3,4-dimethoxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen-7(1H)-on (Referenzbeispiel II-2);
4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-1a-phenylcyclopropa[b]chromen-7(1H)-on (Referenzbeispile II-3);
4,5-Dibenzyloxy-1a,7a-dihydro-1a-phenylcyclopropa[b]chromen-7(1H)-on (Referenzbeispile ii-4);
1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydrocyclopropa[b]chromen-7(1H)-on (Referenzbeispiel II-5);
1a,7a-Dihydro-1a-(3,4-dimethoxyphenyl(cyclopropa[b]chromen-7(1H)-on (Referenzbeispiel II-6);
1a,7a-Dihydro-1a-phenylcyclopropa[b]chromen-7(1H)-on Referenzbeispiel II-7).
Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen gemäß Referenzbeispiel II-1 bis II-7 sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Referenzbeispiel Struktur Referenzbeispiel Struktur

Referenzbeisdiel III-1

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-hydroxyimino- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen

In 50 ml Pyridin werden 500 mg (1,69 mMol) der in Referenzbeispiel II- 1 erhaltenen Verbindung gelöst und mit 469 mg (6,76 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und anschließend eine Stunde bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird einkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Filtrat konzentriert und der Rückstand durch Silikalgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan-Ethylacetat (2:1, bezogen auf das Volumen) als Eluenz gereinigt, um 492 mg (93,6 %) der Titelverbindung zu erhalten.

Referenzbeispiele III-2 bis III-7

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel III-1 hergestellt.
1a,7a-Dihydro-3,4-dimethoxy-7(1H)-hydroxyimino-1a- phenylcyclopropa[b]chromen(Referenzbeispiel III-2);
4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-hydroxyimino-1a- phenylcyclopropa[b]chromen(Referenzbeispiel III-3);
4,5-Dibenzyloxy-1a,7a,dihydro-7(1H)hydroxyimino-1a- phenylcyclopropa[b]chromen(Referenzbeispiel III-4);
1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)- hydroxyiminocyclopropa[b]chromen(Referenzbeispiel III-5);
1a,7a-Dihydro-1a-(3,4-dimethoxyphenyl)-7(1H)- hydroxyiminocyclopropa[b]chromen(Referenzbeispiel III-6);
1a,7a-Dihydro-7(1H)-hydroxyimino-1a-phenylcyclopropa[b]chromen (Referenzbeispiel III-7).
Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen gemäß Referenzbeispielen III-1 bis III-7 sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Referenzbeispiel Struktur Referenzbeispiel Struktur

Referenzbeispiel IV-1

7(4H)-(2-Chlorethyloxyimino)-4,5-dimethoxy-4a,7a-dihydro- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen

In 20 ml Dioxan werden 300 mg der in Referenzbeispiel III-1 erhaltenen Verbindung gelöst, und die Lösung mit 57,9 mg (1,5 Äquivalenten) Natriumhydrid (60 % in Öl dispergiert) versetzt. Dann werden 0,482 ml (6 Äquivalente) 1-Bromo-2-chlorethan zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 100ºC gerührt und anschließend einkonzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherphase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Filtrat einkonzentriert, und der Rückstand durch Silikalgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines gemischen Lösungsmittels aus Hexan und Ethylacetat (85:15 nach Volumen) als Eluenz gereinigt, um 275 mg (76,3 %) der Titelverbindung zu erhalten.

Referenzbeisdiel IV-2

7(1H)-(3-chlorpropyloxyimino)-4,5-dimethoxy-1a,7a-dihydro- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-1 auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel IV-1 synthetisiert. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen gemäß der Referenzbeispiele IV-1 und IV-2 sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Referenzbeispiel Struktur

Beispiel 1

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-(2- methylaminoethyloxyimino)-1a-phenylcyclopropy[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH³ und n = 2 bedeuten]
In 10 ml Dioxan werden 270 mg der Verbindung gemäß Referenzbeispiel IV-1 gelöst und die Lösung mit 10 ml einer gesattigten Mono- Methylaminlösung in Dioxan versetzt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Rohr 17 Stunden bei 100ºC gehalten und dann durch Destillation von Dioxan befreit. Der Rückstand wird mit Wasser und einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Filtrat einkonzentriert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Methanol (9:1) als Eluenz gereinigt, um 165 mg (62 %) der Titelverbindung zu erhalten.
Die erhaltene Verbindung wurde auf herkömmliche Weise in ihr L-Tartrat überführt.

Beispiel 2

4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4 Cl; A² = 5-Cl; B¹ = H, B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2 bedeuten]
In 7 ml Tetrahydrofuran werden 95 mg (0,3 mMol) der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-3 gelöst, mit 18 mg (0,45 mMol) Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl) versetzt und anschließend bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 128 mg (1,19 mMol) Dimethylaminoethylchlorid versetzt und anschließend 17 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird einkonzentriert und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Filtrat einkonzentrier und der Rückstand durch neutrale Silikagel-Säulenschromatographie unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchrorid und Methanol (95:5) als Eluenz gereinigt, um 112 mg (99,0 %) der Titelverbindung zu erhalten.
Die erhaltene Verbindung wurde auf herkömmliche Weise in ihr Maleat überführt. Die physikalischen Eigenschaften des Maleats sind in Tabelle 4 gezeigt.

Beispiel 3

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-1 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 4

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2- dimethylaminoethyloxyimino)cyclopropa(b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = H; A² = H; B¹ 3-Cl; B² = 4-Cl; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-5 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 5

7(1H)-2-(Diethylaminoethyloxyimino)1a,7a-dihydro- 4,5-dimethoxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹= H; B² = H; NR¹R² = N(C&sub2;H&sub5;)&sub2; und n = 2 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-1 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 6

4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4-Cl; A² 5-Cl; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-3 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 7

1a-7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel IV-2 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.

Beispiel 8

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = H A² = B¹= 3-Cl; B² = 4-Cl; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-5 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 9

4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-ethylaminopropyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ - 4-Cl; A² = 5-Cl; - H B² - H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel 111-3 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 10

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- ethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-Cl; B²= 4-Cl; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und N = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-5 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Bespiel 11

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-3,4- dimethoxy-1a-phenylcyclopropa(b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 3-OCH&sub3;; A² = 4-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-2 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 12

4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(iH)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ - 4-Cl; A² = 5-Cl; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-3 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 13

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-791H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4-OCH&sub3;; A² 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-1 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 14

4,5-Dibenzyloxy-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ - 4-OCH&sub2;-C&sub6;H&sub5;; A² = 5-OCH&sub2; - C&sub6;H&sub5;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-4 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 15

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-Cl; B² = 4-Cl; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-5 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 16

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a- (3,4-dimethoxyphenyl)cyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-OCH&sub3;; B² = 4-OCH&sub3;; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3 bedeuten]
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung gemäß Referenzbeispiel III-6 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.

Beispiel 17

1a,7a-Dihydro-4,5-dihydroxy-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen

[Verbindung mit Formel (I), worin A¹ = 4-OH; A² = 5-OH; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3 bedeuten]
In 20 ml Ethylacetat wurden 48 mg 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff suspendiert. Nach dem Austauschen der Atmosphäre durch Wasserstoff wurden 240 mg der Verbindung gemäß Beispiel 14 zu der Suspension gegeben und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstom (Umgebungsdruck) gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 aufgearbeitet, um 67 mg (41,5 %) der Titelverbindung zu erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen gemäß Beispiele 1 bis 17 sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Beispiel Struktur Elementaranylse/MS L-Tartat Maleat berechnet: gefunden: Beispiel Struktur Elementaranylse/MS Maleat Citrat Fumarat berechnet: gefunden: Beispiel Struktur Elementaranylse/MS L-Tartrat Maleat Fumarat berechnet: gefunden: Beispiel Struktur Elementaranylse/MS Maleat Citrat berechnet: gefunden: Beispiel Struktur Elementaranylse/MS Maleat berechnet: gefunden: Beispiel Struktur Elementaranylse/MS Öl

Testbeisdiel

Antihypoxia-Wirkung (hirnschützende Wirkung gegen Sauerstoffdefizit unter vermindertem Druck)

Männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Gewicht von 22 bis 30 g (7 bis 10 Mäuse pro Gruppe) wurden in einen Exikkator mit einem Volumen von etwa 1 1 gesetzt, und der innere Druck wurde auf 180 mm Hg durch Absaugen mit einer Vakuumpumpe gesenkt. 30 Minuten vor der Druckreduktion erhielt eine Testgruppe intraperitonal eine Lösung von 25 mg/kg einer Testverbindung, während eine Kontrollgruppe nur das Lösungsmittel erhielt. Die Öberlebenszeit von Beginn der Druckreduktion bis zum Ausbleiben der Atmung wurde gemessen. Wenn ein Tier mehr als 15 Minuten nach der Hypoxia- Induktion überlebt, wird die Öberlebenszeit mit 15 Minuten notiert. Im Ergebnis verlängert die erfindungsgemäße Verbindung signifikant die Überlebenszeit gegenüber derjenigen der Kontrollgruppe.

Claims

1. Cyclopropachromenderivat mit der Formel (1)

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet; R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind; A1 und A² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe, die wahlweise mit einer Phenylgruppe oder einer Pyridylgruppe substituiert sein kann, sind; B¹ und B² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe, die wahlweise mit einer Phenylgruppe oder Pyrridylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, unter der Vorausetzung, daß beide Substituenten an wenigstens einem der Benzolringe von Wasserstoff verschiedene Substituenten bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin einer von R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und A¹ und A² beide von Wasserstoff verschiedene Gruppe bedeuten.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der A¹ und A² unabhängig voneinander eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die wahlweise mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, oder ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der einer von R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist, und der andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und B¹ und B² beide eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe bedeuten.

5. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der A¹ und A² unabhängig voneinander eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeuten.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R¹, R², A¹ und A² alle von Wasserstoff verschiedene Gruppen bedeuten.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R¹, R², B¹ und B² alle von Wasserstoff verschiedene Gruppen bedeuten.

8. Ein Cyclopropachromenderivat gemäß Anspruch 1 bis 7 oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Verwendung als Medikament.

9. Verwendung eines Cyclopropachromenderivats gemäß Ansprüchen 1 bis 7, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikaments gegen zerebrale organische und funktionale Störungen.