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DE1695560C3 - Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1695560C3
DE1695560C3 DE1695560A DE1695560A DE1695560C3 DE 1695560 C3 DE1695560 C3 DE 1695560C3 DE 1695560 A DE1695560 A DE 1695560A DE 1695560 A DE1695560 A DE 1695560A DE 1695560 C3 DE1695560 C3 DE 1695560C3
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pyrid
thione
hydroxy
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compositions containing
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Vegard Nordal
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Original Assignee
Nyegaard & Co Oslo No AS
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Publication date
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Publication of DE1695560B2 publication Critical patent/DE1695560B2/de
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vorteilhaft können die Zusammensetzungen in 5 Dosierungseinheiten formuliert sein. Tabletten, Oberzugstabletten oder Dragees, Pillen, Oblaten, Ampullen oder Kapseln sind Beispiele bevorzugter Dosierungs-(I) einheitsformen.
Die neuen erfindungsgemäßen Pyridinderivate können auf übliche Weise, beispielsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
1) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden erhalten, indem man ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel II
Gegenstand der Erfindung sind Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel I
OR
R2
(I)
R1
worin R, R1 und R2 je ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine wertvolle pharmakodynamische Aktivität und eine bedeutende antibakterielle und Antivirus-Aktivität besitzen. Es wird angenommen, daß die Nähe der drei benachbarten elektro-negativen Gruppen für ihre physiologische Aktivität verantwortlich ist
Die Antivirus-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich beispielsweise gegen japanischen B. Encephalitis Virus, die antibakterielle Aktivität beispielsweise gegen E. coli und die Antikrebsaktivität beispielsweise gegen Helazellen.
So ist beispielsweise 3-Hydroxy-6-methyl-pyrid-2-thion besonders nützlich gegen das Jap. B. Encephalitis-Virus, 3-Hydroxy-6-methyl-pyrid-2-thion und sein N-Äthylderivat zeigen eine außergewöhnliche Aktivität gegen Helazellen sowie eine starke Aktivität gegen E. coli.
Erfindungsgemäß werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können in üblichen Formen für orale oder parenterale Verabreichung angeboten werden. So können beispielsweise Zusammensetzungen für orale Verabreichung, fest oder flüssig sein; geeignete Tabletten-Streckmittel enthalten Lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talk, Gelatine, Stearin- und Kieselsäure, Stearate und Polyvinylpyrrolidon.
Zur parenteralen Verabreichung kann das Trägeroder Streckmittel eine sterile parenteral verträgliche Flüssigkeit, beispielsweise pyrogen-freies Wasser oder OR
worin Z eine reaktionsfähige Estergruppe oder ein Halogenatom ist, mit einem Metallhydrogensulfid, beispielsweise einem Alkalimetallhydrogensulfid wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfid umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vorteilhafterweise in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie Propylen, Äthylenglykol oder Dimethylformamid durchgeführt
Wenn anstelle eines Hydrogensulfids Thioharnstoff verwendet wird, ist das Produkt eine Isothiouronium-Verbindung, die durch alkalische Hydrolyse in das gewünschte Pyrid-2-thion überführt werden kann. Die ähnliche Umsetzung mit Alkylxanthogenat, Thiosulfat oderThiocyanat ergibt Verbindungen mitS—C—S—O— Alkyl, S2O3 oder SCN in der 2-Stellung, die durch Hydrolyse !eicht das gewünschte Thiol bzw. Thion ergeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Z ein Halogenatom ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
OR
(ΠΙ)
durch direkte Halogenierung hergestellt werden.
Die 2-Bromverbindungen können durch Reaktion mit molekularem Brom vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins wie Pyridin oder in einer flüssigen Carbonsäure in Anwesenheit eines Salzes davon, beispielsweise Essigsäure/Natriumacetat hergestellt werden. N-Bromamide oder -imide können auch zur Bromierung verwendet werden. 2-Chlorverbindungen können durch Diazotierung des entsprechenden 2-Amino-pyridins und Ersatz der Diazogruppe durch ein Chloratom hergestellt werden, entweder indem die
bo Reaktion in Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird oder durch Reaktion der Diazoniumverbindungen mit Wasserstoffperoxid und Chlorwasserstoffsäure. 2-Jodverbindungen können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Uli mit molekularem
b5 Jod unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Anwesenheit von wäßrigem Natriumbicarbonat oder bevorzugter als ein Jodpyridinkomplex hergestellt werden.
2) Umlagerung durch saure Katalyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
Die als Katalysator verwendete Säure kann beispielsweise eine Mineralsäure, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure sein. Das Reaktionslösungsmittel ist vorzugsweise ein polares Lösungsmittel wie Wasser, ein Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder ein substituiertes Amidlösungsmittel wie Dimethyl- oder Diäthylformamid oder Acetamid. Das Furanausgangsmaterial kann beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Esters, Thioesters oder Thioacylhalogenids mit Ammoniak oder einem Amin R'NHiiiergestellt werden.
Beispiel 1
A) Herstellung der Ausgangsverbindung
2-Brom-3-hydroxy-6-methyIpyridin
2-Methylpyridin-5-sulfonsäure wurde durch Sulfonierung von oc-Picolin gemäß dem Verfahren von S.M. McElvain und MA. Goose (J. Am. Chem. Soc, 65, 2233 (1943)) hergestellt
5-Hydroxy-2-methylpyridin wurde dann durch Schmelzen von 2-Methylpyridin-5-sulfonsäure mit Kaliumhydroxid gemäß dem Verfahren von L Marion und W.F. Cockbrien, (J. Am. Chem. Soc, 71, 3402 (1949)) hergestellt
4,4 g (0,04 Mol) 5-Hydroxy-2-methylpyridin wurden in 80 ml trockenem Pyridin aufgelöst und eine Lösung von 7,05 g (0,044MoI) Brom in 40 ml trockenem Pyridin wurde während 10 Minuten tropfenweise zu der gerührten Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben, der grauweiße Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 5,5 g (74%); weiße Kristalle aus Äthanol, Ep. 187 bis 190°.
„•KHr r niiix
3000-25 000,1550,1490,1290,1210,
1130,1080,830,780 und 670 cm-'.
Die grünliche Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluß gerührt und das Glykol unter reduziertem Druck bei 100° C entfernt Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgelöst mit Aktivkohle behandelt and die Lösung mit 30 ml 50%iger Essigsäure langsam angesäuert Nach Steher, in der Kälte über Nacht wurde der gelbe Feststoff (73 g, 82%), F=170 bis 175" C, gesammelt und aus Äthanol umkristaliisiert, Fp. 174 bis 177°.
»r 3400,3200-2940,1600,1510,1400,
1260,1220,1100,900 und 820 cm -'
UV-Absorption in
0,1 η NaOH: Aro„bei270und370mn,
0,1 η HCl: AmMbei 260 und 360 mu.
Das PMR-Spektrum in TFE besaß Peaks bei 7,33 (3H, singulett Aryl-CH3), 2,68 und 2,24 (2H, AB, 1 = 8,4 Hz, -CH = CH-). DSC auf Ionenaustauschcellulose in 4%igem wäßrigen NaCl: Rf=0,9.
C6H7OS
Berechnet: C 51,09, H 5,14, N 9,91, S 22,61%;
gefunden: C 51,07, H 5,00, N 9,93, S 22,73%.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Hydroxypyrid-2-thion
18 g (0,25 Mol) Kaliumhydrogensulfid wurden in 250 ml Propylenglykcl durch Erhitzen auf 160°C aufgelöst Die Temperatur der grünen Lösung wurde auf 90°C gesenkt und 17,4 g (0,10 Mol) 2-Brom-3-hydroxypyridin in kleinen Portionen während 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 12O0C gerührt, unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft der Rückstand in 40 ml Wasser vom pH ~10 aufgelöst und die Lösung mit 50%iger Essigsäure (pH ~ 5) angesäuert, wobei ein gelber Feststoff (10,2 g, 80%) ausfiel; nach Umkristallisieren aus Äthanol ergab sich ein Fp. von 144 bis 145° C.
UV-Absorption in
0,1 η NaOH; XmBX bei 242 und312 πιμ,
0,1 η HCl: AmMbei 305 πιμ
C6H6BrNO
Berechnet: C 38,42, H 3,22, Br 42,50, N 7,45%;
gefunden: C 38,44, H 3,10, Br 42,58, N 7,47%.
Das PMR-Spektrum in Trifluoressigsäure (TFE) besitzt Peaks bei 7,20 (3H, singulett, Aryl—OH), 1,97 und 2,41τ (2H, AB, 1=8,6 Hz, -CH=CH-). Dünnschichtchromatographie (DSC) auf Ionenaustauschcellulose in 4%igem wäßrigen NaCI: Rf=0,4.
B) Herstellung von
S-Hydroxy-i-mercapto-e-methylpyridin
15 g Kaliumhydrogensulfid wurden zu 250 ml trockenem Propylenglykol gegeben und die gerührte Mischung zum Sieden erhitzt, als der Feststoff gelöst war. Die Temperatur wurde auf 160° C gesenkt und 12 g (0,064 Mol) 6-Brom-5-hydroxy-2-methylpyridin wurden während 15 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. B e i s ρ i e 1 3
A) Herstellung der Ausgangsverbindung
2-Brom-1,6-dimethyl-3-hydroxypy ridiniumjodid
54,6 g (0,3 Mol) 2-Brom-3-hydroxy-6-methylpyridin wurden in 250 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst und 57,0 g (0,4 Mol) Methyljodid wurden zugegeben. Die Lösung wurde in einem dickwandigen verschlossenen 500-ml-Kolben in einem ölbad 2 Tage bei 70° C erhitzt Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt, mit Methanol gut gewaschen und ergab das gewünschte Produkt (73 g, 74%), Fp.=231 bis 233° C, das direkt ohne weitere Reinigung bei nachfolgender Synthese verwendet wurde. Eine Analysenprobe, aus Wasser umkristallisiert, besaß einen Fp. von 234 bis 235° C
C7H9BrJNO
Berechnet: N 4,24%;
gefunden: N 4,34%.
Eine ähnliche Synthese in Methanol anstelle von DMF mit 3 Äquivalenten Methyljodid ergab 64% des gewünschten Produkts.
B) Herstellung von
l,6-Dimethyl-3-hydroxypyrid-2-thion
25 g (0,075 Mol) 2-Brom-l,6-dimethyl-3-hydroxypyriuniiumjodid wurden in kleinen Portionen bei 8O0C zu einer gerührten Lösung von 13,5 g(0,19 Mol) Kaliumhy-
drogensulfid in 500 ml trockenem DMF gegeben. Nach 1 Stunde wurde das DMF bei reduziertem Druck bei etwa 8O0C abdestilliert. Der verbleibende braune Feststoff wurde mit 100 ml Wasser verrieben und der pH mit Essigsäure auf 6,5 gebracht Der blaßgraue Feststoff wog nach Filtrieren. Waschen und Trocknen 10,9 g (94%), Fp. 140 bis 1500C (mit ab 1100C erfolgender Sublimation). Diese Substanz war chromatographisch homogen. Eine Analysenprobe, zweimal aus Methanol umkristallisiert, schmolz bei 151 bis 154°C mit ab 105° C erfolgender Sublimation.
C7H9NOS
Berechnet: C 54,17, H 5,84, N 9,02%;
gefunden: C 53,70, H 5,72, N 9,01%.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Hydroxy-6-methylpyrid-2-thion
Aus Thioharnstoff:
1,9 g (0,01 Mol) 2-Brcm-3-hydrox:'-6-methylpyridin und 1,5 g (0,02 Mol) Thioharnstoff wurden zusammen in 75 ml Propylenglykol bei 1600C 24Std. erhitzt. Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand durch Erhitzen in 5 ml Methanol gelöst und die heiße Lösung mit wenig Aktivkohle
10
15
20
25 behandelt. Ein gelblicher Feststoff fiel beim Kühlen aus, 0,53 g, 37%, Fp. 167 bis 1800C. Nach zweimaligem Umkristallisieren dieses Materials aus Äthanol veränderten sich die Kristalle der blaß grau-gelben gebildeten Nadeln bei etwa 1500C und schmolzen bei 167 bis 175°C. Die IR-Spektren und chromatographischen Daten dieses Produkts waren dieselben wie für das mit KHS hergestellte Produkt Unter den angewandten kräftigen Bedingungen muß sich daher das ursprünglich gebildete Isothiouroniumsalz zu dem gewünschten Produkt zersetzt haben.
Der folgende Vergleichsversuch zeigt die überlegene antibakterielle und Antifungus-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
1. Bestimmung der Aktivität »in vitro« gegen
Mycobacterium BCG 1077
Es wurden Verdünnungsversuche an flüssigem Dubos-Medium, inoculiert mit einer 2 Wochen alten Kultur von Mycobacterium BCG durchgeführt. Die inoculierten Verdünnungen wurden 4 Wochen bei 37° C incubiert bevor die Ergebnisse aufgezeichnet wurden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Verbindung
Minimale inhibitorische
Konzentration (ug/ml)
BCG
S-Hydroxy-o-methyl-pyrid-l-thion (Beispiel 4) l-Äthyl-3-hydroxy-6-methyl-pyrid-2-thion
3-Hydroxy-pyrid-2-thion (Beispiel 2)
S-Hydroxy-o-isopropyl-pyrid^-thion
l-Methyl-3-hydroxy-6-methyl-pyrid-2-thion (Beispiel 3) 3-Hydroxy-6-äthyl-pyrid-2-thion
l-Methyl-3-hydroxy-pyrid-2-thion
1 -Äthyl-S-hydroxy-pyrid^-thion
N-Hydroxy-2-pyridin-thion (Vergleich)
31,25
2,0
62,5
31,25
7,8
15,6
7,8
1,0
62,5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich somit als äußerst aktiv. Ihre Toxizitäten sind dagegen sehr gering. Das 3-Hydroxy-6-methylpyrid-2-thion (Beispiel 4) zeigte bei oraler Verabreichung an die Maus in Dosierungen von 100 mg/kg keine schädlichen Auswirkungen. Die DL50 von 3-Hydroxypyrid-2-thion (Beispiel 2) und l-Äthyl-3-hydroxy-6-methylpyrid-2-thion (Beispiel 3) liegt bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus bei 300 mg/kg.
2. Antifungus-Untersuchungen »in vivo«
A Künstliche Infektion von
Meerschweinchen mit Microsporum canis
Albinomeerschweinchen von 250 bis 300 g Gewicht wurden mit einer 14 Tage alten Kultur von M. canis Stamm »Arkland« kultiviert an Sabouraud-Agarplatten, infiziert. Wenn nach 8- bis 10%tägiger Inoculation die Anzeichen einer Infektion vorlagen, wurde mit der topischen Behandlung begonnen, die während 9 Tagen durchgeführt wurde. Vom 4. Tag nach der Behandlung an wurden die Infektionen bewertet und je nach dem Infektionsausmaß mit 0, 1, 2 oder 3 bezeichnet, wobei 0 bedeutet, daß die Infektion völlig unter Kontrolle gebracht wurde, während 3 der Infektion von nicht behandelten Kontrolltieren entspricht.
B Künstliche Infektion von
Kaninchen mit Trichophyton mentagrophytes
Es wurde nach einer der vorstehenden Technik entsprechenden Technik vorgegangen.
Als Ergebnisse dieser Untersuchungen konnte festgestellt werden, daß die Vergleichssubstanz N-Hydroxy-2-pyridin-thion lediglich zu der Bewertung 3 führte, also
bo praktisch keine Wirkung aufzeigte. Die erfindungsgemäßen Substanzen hingegen zeigten eine ausgezeichnete Wirkung, so lag die Bewertung für N-Äthyl-3-hydroxy-6-methyl-2-pyridin-thion beispielsweise bei etwa 0,5.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Pyrid-2-thione der allgemeinen Formel I
OR
worin R, R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon oder parenteral verträgliches öl, beispielsweise Erdnußöl, sein.
DE1695560A 1966-05-12 1967-05-12 Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE1695560C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB21078/66A GB1190268A (en) 1966-05-12 1966-05-12 Pyridine Derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1695560A1 DE1695560A1 (de) 1971-05-06
DE1695560B2 DE1695560B2 (de) 1980-12-04
DE1695560C3 true DE1695560C3 (de) 1981-10-29

Family

ID=10156834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1695560A Expired DE1695560C3 (de) 1966-05-12 1967-05-12 Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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