DE69119725T2

DE69119725T2 - Kosmetisches Mittel

Info

Publication number: DE69119725T2
Application number: DE69119725T
Authority: DE
Inventors: George Terence Evelyn Kealey; Michael Paul Philpott; Rebecca Williams
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1990-12-07
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1996-11-14
Anticipated expiration: 2011-12-06
Also published as: IN174392B; ZA919615B; AU8883091A; TW198686B; KR970001642B1; AU650923B2; CA2056901C; KR920011465A; EP0490581B1; JPH0778013B2; EP0490581A1; BR9105284A; CA2056901A1; GB9026664D0; DE69119725D1; ES2089154T3; JPH04290813A; ATE138260T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Applikation auf menschliche Haut oder menschliches Haar, die einen Haarwachstumsförderer enthalten, der das Haarwachstum, insbesondere das Terminalhaarwachstum auf der menschlichen Kopfhaut zu erhöhen oder beizubehalten vermag.

HINTERGRUND

Der Haarwachstumszyklus

Es sei erklärt, daß das Haar bei den meisten Säugetieren nicht kontinuierlich wächst, sondern einen Aktivitätszyklus durchläuft, der alternierende Perioden des Wachstums und Ruhe umfaßt. Der Haarwachstumszyklus kann in die folgenden drei Hauptstufen unterteilt werden:
(i) Die als Anagen bekannte Wachstumsphase, während der das Haarfollikel tief in die Dermis eindringt, wobei sich die Zwiebelzellen unter Bildung von Haar rasch teilen und differenzieren;
(ii) die als Catagen bekannte Übergangsphase, die sich durch die Beendigung der Mitose ankündigt und während der das Follikel nach oben durch die Dermis zurückgeht und das Haarwachstum aufhört; und
(iii) die als Telogen bekannte Ruhephase, in der das zurückgegangene Follikel einen kleinen Sekundärkeim mit einer darunterliegenden Kugel von dicht gepackten Hautpapillezellen enthält.
Der Beginn einer neuen Anagenphase zeigt sich durch eine rasche Proliferation des Keims, eine Ausdehnung der Hautpapille und eine Entwicklung der Grundmembrankomponenten. Der Haarzyklus wird anschließend oftmals wiederholt, bis als Folge des Auftretens männlicher Musterkahlköpfigkeit die meisten Haarfollikel einen zunehmenden Teil ihrer Zeit in der Telogenstufe verweilen und das gebildete Haar feiner, kürzer und weniger sichtbar wird. Dies ist als Grenze zum Übergang zum Vellushaar bekannt.

STAND DER TECHNIK

Vermeintliche Heilmittel gegen Kahlköpfigkeit

Obwohl in der wissenschaftlichen Literatur zahlreiche Mittel beschrieben sind, die für sich beanspruchen, das Haarwachstum durch topische Applikation mit Hilfe von Haartonika o.dgl. zu fördern oder beizubehalten, hat es sich gezeigt, daß keines von ihnen - mit der möglichen Ausnahme von Minoxidil - in ausreichendem Maße von nachteiligen klinischen Nebenwirkungen frei ist (unabhängig davon, ob eine topische, orale oder systemische Verabreichung erfolgt), so daß eine kommerzielle Ausnutzung als moralisches, pharmazeutisches, geschütztes Arzneimittel oder als kosmetisches Produkt nicht gerechtfertigt ist. Möglicherweise besteht die einzige Maßnahme, die auf kahlen oder kahlwerdenden menschlichen Köpfen zu einem teilweisen Erfolg in Form eines Haarwachstums führt, in einer Transplantation von Haar auf die kahlen Bereiche. Dies ist jedoch eine extrem schmerzhafte Operation, die nicht in allen Fällen erfolgreich ist. Darüber hinaus ist es dem zufälligen Beobachter unmittelbar offensichtlich, daß der Patient ein Haartransplantat erhalten hat. Darüber hinaus dauert es viele Monate oder sogar Jahre, bis ein abermaliges Haarwachstum im Anschluß an diese Operation ein Aussehen annimmt, das dem des ursprünglichen, natürlich wachsenden Haars ähnelt.
Unter den vielen in der Literatur veröffentlichten Haarwiederwachstumsuntersuchungen gibt es die Arbeit von Bazzano, die in der internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 85/04577 beschrieben ist. Diese Veröffentlichung beschreibt eine Zusammensetzung, die sich zur Erhöhung der Haarwachstumsraten auf menschlicher Haut, zur Verlängerung der Anagenphase des Haarwachstumszyklus und zur Behandlung verschiedener Typen von Alopezien eignet. Die fragliche Zusammensetzung umfaßt ein Pyrimidincarbamat.
Ferner beschreibt die auf die Upjohn Company übertragene US- A-4 139 619 von Chidsey, daß sich eine Minoxidil als freie Base oder als Säureadditionssalz hiervon oder bestimmte spezielle verwandte Iminopyrimidine enthaltende topische Zusam mensetzung zur Stimulierung der Umwandlung von Vellushaar in ein Wachstum als Terminalhaar sowie zur Erhöhung der Wachstumsrate von Terminalhaar eignet.
Trotz der offensichtlichen Stimulierung des Haarwachstums oder Haarwiederwachstums, das unabhängig voneinander von Bazzano und Chidsey berichtet wird, im Anschluß an eine topische Applikation von Minoxidil oder verwandten Verbindungen besteht die allgemeine Besorgnis, daß insbesondere nach topischer Applikation von Minoxidil systemische Nebenwirkungen auftreten können. So ist es in der medizinischen Literatur allgemein anerkannt, daß die Nebenwirkungen von oral verabreichtem Minoxidil sehr ernst sind und eine Fluidumretention, Tachycardie, Dyspnoe, Gynäkomastie, Ermüdung, Nausea und Cardiotoxizität umfassen. Ferner gibt es Hinweise, daß bestimmte Nebenwirkungen nach einer topischen Applikation von Minoxidil auftreten.
Von der Lion Corp. wird ferner in der JP-A-61 151 109 berichtet, daß ein Niedrigalkylestersalz einer basischen Mono- N-Acyl(langkettig)-Aminosäure umfassende Zusammensetzungen zusammen mit einer höheren Fettsäure mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen, einem höheren aliphatischen Alkohol mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen oder ihren Derivaten zur Regeneration und zur Erhöhung des Haarwachstums verwendet werden können.
Die DE-A-1 617 477 (Fischer) offenbart ein Haartonikum, das ein Haarwachstum garantieren soll. Das Tonikum umfaßt verschiedene Aminosäuren sowie vier Vitamine.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Unsere eigene Suche nach wirksamen Zusammensetzungen, die topisch auf die menschliche Kopfhaut zur Förderung eines Haarwachstums appliziert werden können, wurde durch die Notwendigkeit beeinflußt, Moleküle aufzufinden, die nicht nur wirksam sind, sondern auch bei der Verwendung vollkommen sicher sind und keine Kontraindikationen aufweisen, die deren Einsatz einschränken würden. Darüber hinaus waren wir bestrebt, in diesem Zusammenhang relativ einfache Moleküle zu identifizieren, die einfach zu synthetisieren und billig sind, um ein für den Massenmarkt geeignetes Produkt zu schaffen, das einer großen Zahl von potentiellen Verbrauchern zusagt.
Wir haben festgestellt, daß das Haarfollikel eine der höchsten Raten der Zellteilung im Körper aufweist. Dies bedingt einen beachtlichen Energiebedarf, um das rasche Zellwachstum aufrechtzuerhalten. Bis in jüngster Zeit ist über die bevorzugten Energiequellen für das Haarfollikel oder die Metabolismuspfade, auf denen sie ausgenutzt werden, wenig bekannt.
Mit der jüngsten Entdeckung eines Verfahrens zur Aufrechterhaltung des Follikelwachstums und der Haarproduktion in vitro waren wir jedoch zum ersten Mal in der Lage, den Energiemetabolismus der Haarfollikel zu untersuchen, wobei wir mit gutem Glauben davon ausgehen können, daß die experimentellen Beobachtungen und Schlüsse das in vivo-Verhalten der Follikel widerspiegeln.
Im Zuge dieser Experimente haben wir festgestellt, daß das Haarfollikel als Energiequelle mehrere verschiedene Energieträger neben Glucose ausnutzen kann. Diese umfassen Ketonkörper (beispielsweise 3-Hydroxybutyrat, Acetoacetat), Fettsäuren (beispielsweise Palmitat) und Glutamin.
Überraschenderweise haben wir festgestellt, daß diese alternativen Energieträger bei der Energieproduktion nicht einfach als Ersatz für Glucose wirken. Selbst in Anwesenheit von Glucose haben wir beobachtet, daß durch Zufuhr von geringen Mengen eines oder mehrerer hiervon eine signifikante Stimulierung der linearen Haarwachstumsrate erreicht werden kann.

DEFINITION DER ERFINDUNG

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein kosmetisches Verfahren zur Induzierung, Aufrechterhaltung oder Erhöhung des Haarwachstums durch topische Applikation einer Zusammen setzung, die
i. eine wirksame Menge von 0,001 bis 99 Gew.-% eines unter Glutamin, 3-Hydroxybuttersäure, Acetoessigsäure, Palmitinsäure, kosmetisch akzeptablen Salzen hiervon und Gemischen hiervon ausgewählten Haarwachstumsförderers und
ii. 1 bis 99,999 Gew.-% eines kosmetisch akzeptablen Trägers umfaßt,
wobei gilt, daß, wenn der alleinige in der Zusammensetzung vorhandene Haarwachstumsförderer Glutamin oder ein kosmetisch akzeptables Salz hiervon ist und Glutamin nicht die alleinige in der Zusammensetzung vorhandene Aminosäure ist, Glutamin in einer gewichtsprozentualen Menge vorhanden ist, die diejenige der beliebigen anderen vorhandenen Aminosäuren übersteigt,
auf die ein Haarwachstum erfordernde Körperoberfläche.
Wenn Glutamin nicht die einzige vorhandene Aminosäure ist, bildet sie vorzugsweise den gewichtsprozentualen Hauptanteil der insgesamt in der Zusammensetzung vorhandenen Aminosäuren.
Die Zusammensetzung umfaßt Glutamin oder seine kosmetisch akzeptablen Salze. Mindestens ein Bestandteil aus 3-Hydroxybuttersäure, Acetoessigsäure, Palmitinsäure und kosmetisch akzeptablen Salzen hiervon kann dann auch vorhanden sein.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Der Haarwachstumsförderer

Erfindungsgemäß umfaßt die Zusammensetzung einen unter Glutamin oder kosmetisch akzeptablen Salzen hiervon der Formel (1):
worin M für Wasserstoff oder ein unter Alkalimetallsalzen, Ammonium und Alkanolammonium ausgewähltes Kation (M kann beispielsweise Natrium sein) steht, 3-Hydroxybuttersäure, Acetoessigsäure, Palmitinsäure und Salzen hiervon ausgewählten Haarwachstumsförderer.
Wie oben erwähnt, kann die Zusammensetzung neben oder alternativ zu Glutamin als Haarwachstumsförderer einen oder mehrere Bestandteile aus 3-Hydroxybutyrat, Acetoacetat und Palmitat umfassen. Wenn diese Substanzen vorhanden sind, liegen sie vorzugsweise in Form ihrer Natriumsalze vor.
Die Gesamtmenge des in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandenen Haarwachstumsförderer ist so groß, daß sie ausreicht, ein Haarwachstum zu induzieren, beizubehalten oder zu erhöhen. Diese Menge hängt von der Wirksamkeit des Förderers ab. Im allgemeinen liegt der Haarwachstumsförderer in einer Menge von 0,0001 bis 99%, üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vor. Diese Menge sollte auf der Haut eine geeignete Dosis liefern. Die Dosis kann, wenn nötig, wiederholt aufgetragen werden, um ein Haarwachstum herbeizuführen.

Konservierung der Zusammensetzung

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise in einer derartigen Weise konserviert, daß sie nach Herstellung und vor Verkauf und Verwendung eine längere Lagerfähigkeit besitzt. Idealerweise weist die Zusammensetzung eine unbegrenzte Lagerfähigkeit auf.
Es ist folglich offensichtlich, daß der Haarwachstumsförderer mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit dem Angriff von Bakterien, Schimmel und Pilzen und anderen mikrobiellen Einflüssen insbesondere bei pH-Werten nahe dem der Haut, die die bevorzugte Zusammensetzung charakterisieren, ausgesetzt sein kann. Die Lagerfähigkeit der Zusammensetzung kann folglich infolge des biologischen Abbaus des Haarwachstumsförderers unakzeptabel kurz sein, wenn nicht Maßnahmen zur Konservierung der Zusammensetzung durchgeführt werden.
Um konserviert zu sein, sollte die Zusammensetzung vorzugsweise von lebenden mikrobiellen Verunreinigungen, die zu einem mikrobiellen Verderben der Zusammensetzung und/oder einem biologischen Abbau des Haarwachstumsförderers vor einer topischen Applikation der Zusammensetzung auf Säugetierhaut oder Säugetierhaar führen können, völlig oder im wesentlichen frei sein. Es sei darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung auch hier definierte Zusammensetzungen betrifft, die lebende, jedoch ruhende Mikroorganismen, wie bakterielle Sporen, enthalten kann, vorausgesetzt, daß die Konservierungsbedingungen nicht zu einer merklichen Proliferation der Mikroorganismen vor Verwendung der Zusammensetzung führen.
Beispiele für zur Herbeiführung einer Konservierung der Zusammensetzung durchführbare Verfahren sind die folgenden:

(i) Sterilisierung

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann durch Sterilisierung zur Entfernung oder Abtötung von im wesentlichen allen lebenden mikrobiellen Verunreinigungen konserviert werden. Dies kann beispielsweise durch Bestrahlen mit einer letalen Dosis von Gammastrahlen, durch Wärmesterilisation oder durch Ultrafiltration unter Verwendung von in der pharmazeutischen Industrie gut bekannten Techniken erfolgen.

(ii) Chemische Konservierungsmittel

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner durch Einarbeiten eines chemischen Konservierungsmittels, das dahingehend wirkt, daß das Wachstum von Bakterien, Pilzen oder anderen Mikroorganismen verhindert oder die Bakterien, Pilze oder anderen Mikroorganismen abgetötet werden, konserviert werden.
Beispiele für chemische Konservierungsmittel sind Ethanol, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Kahumsorbat, Natriumpropionat und die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester von para-Hydroxybenzoesäure. Die Menge des in die erfindungsgemäße Zusammensetzung einarbeitbaren chemischen Konservierungsmittels liegt im allgemeinen bei 0,05 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gew.-%, wobei die ausgewählte Menge ausreicht, um eine Mikrobenvermehrung zu unterbinden.

(iii) Die Wasseraktivität unterdrückende Mittel

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner durch Einarbeitung eines die Wasseraktivität unterdrückenden Mittels, wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Zucker und Salze, beispielsweise Alkalimetallhalogenide, Sulfate und Carboxylate, konserviert werden. Wenn ein die Wasseraktivität unterdrükkendes Mittel verwendet wird, sollte eine ausreichende Menge in die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingearbeitet werden, um die Wasseraktivität (αw) von 1 auf < 0,9, vorzugsweise < 0,85, insbesondere < 0,8, zu verringern, wobei der niedrigste dieser Werte der ist, bei dem Hefen, Schimmel und Pilze sich nicht vermehren.

pH-Wert

Der Haarwachstumsförderer kann für eine Hydrolyse empfänglich sein, insbesondere wenn der pH-Wert der Zusammensetzung alkalisch ist. Es ist folglich bevorzugt, daß die Zusammensetzung, wenn es sich um eine wäßrige Zusammensetzung handelt, einen sauren pH-Wert aufweist. Der bevorzugte pH-Wert der Zusammensetzung, wenn sie wäßrig ist, liegt zwischen 3 und < 7, idealerweise zwischen 4 und 6,5.

Der Träger

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt ferner einen festen, halbfesten oder flüssigen, kosmetisch und/oder physiologisch akzeptablen Träger, um eine Beförderung des Haarwachstumsförderers auf die Haut in einer geeigneten Verdünnung zu gewährleisten. Die Art des Trägers hängt von dem für die topische Verabreichung der Zusammensetzung ausgewählten Verfahren ab. Der Träger kann selbst inert sein oder selbst physiologische oder pharmazeutische Wirkungen besitzen.
Die Auswahl eines Trägers für diesen Zweck eröffnet in Abhängigkeit von der geforderten Produktform der Zusammensetzung einen breiten Bereich von Möglichkeiten. Geeignete Träger können in der folgenden Weise eingeteilt werden.
Es sei darauf hingewiesen, daß Träger Substanzen sind, die als Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder Lösungsmittel für den Haarwachstumsförderer wirken können und somit gewährleisten, daß der Haarwachstumsförderer gleichmäßig auf das (dem) Haar und/oder dei (der) Kopfhaut in geeigneter Konzentration appliziert und verteilt werden kann. Der Träger ist vorzugsweise ein solcher, der die Penetration des Haarwachstumsförderers in die Haut zu unterstützen vermag, so daß die unmittelbare Umgebung des Haarfollikels erreicht werden kann. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können als Träger Wasser und/oder mindestens einen von Wasser verschiedenen, kosmetisch akzeptablen Träger umfassen.
In erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbare, von Wasser verschiedene Träger können Feststoffe oder Flüssigkeiten, wie Erweichungsmittel, Lösungsmittel, Benetzungsmittel, Dickungsmittel und Pulver, umfassen. Beispiele für jeden dieser Trägertypen, die allein oder als Gemische von einem oder mehreren Trägern verwendet werden können, sind die folgenden:
Erweichungsmittel, wie Stearylalkohol, Glycerylmonoricinoleat, Glycerylmonostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-ol, Isocetylalkohol, Cetylpalmitat, Dimethylpolysiloxan, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglykol, Triethylenglykol, Lanolin, Sesamöl, Kokosnußöl, Arachisöl, Rizinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petroleum, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat;
Treibmittel, wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluorethan, Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Distickstoffoxid;
Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol&sub1; Rizinusöl, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran;
Benetzungsmittel, wie Glycerin, Sorbit, Natrium-2-pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Collagen, Dibutylphthalat, Gelatine; und
Pulver, wie Kalk, Talkum, Fullerde, Kaolin, Stärke, Gummis, kolbidales Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkylund/oder Trialkylarylammmoniumsmectite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilicat, organisch modifizierter Montmorrilonitton, hydriertes Aluminiumsilicat, Quarzsand, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglykolmonostearat.
Die Menge an Träger in der Zusammensetzung, einschließlich gegebenenfalls vorhandenem Wasser, sollte vorzugsweise ausreichen, um zumindestens einen Teil eines ausgewählten Haarwachstumsförderers in einer zur wirksamen Förderung eines Haarwachstums ausreichenden Menge zur Haut zu bringen. Die Menge an Träger kann den Rest der Zusammensetzung ausmachen, insbesondere, wenn wenig oder keine anderen Bestandteile in der Zusammensetzung vorhanden sind. Folglich kann (können) der (die) Träger 1 bis 99,99, zweckmäßigerweise einen Hauptteil der Zusammensetzung, vorzugsweise 50 bis 99,5, idealerweise 90 bis 99 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen.

Duftstoffe

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner gegebenenfalls einen Duftstoff in einer Menge, die ausreicht, um die Zusammensetzung für den Verbraucher akzeptabel und angenehm verwendbar zu machen, umfassen. Ublicherweise macht der Duftstoff 0,01 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung aus.

Aktivitätsverstärker

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner gegebenenfalls einen Aktivitätsverstärker umfassen.
Der Aktivitätsverstärker kann aus den verschiedensten Molekülen, die auf unterschiedliche Weise eine Verstärkung der Haarwachstumswirkungen des Haarwachstumsförderers zu bewirken vermögen, ausgewählt werden. Spezielle Klassen von Aktivitätsverstärkern umfassen andere Haarwachstumsstimulantien, Penetrationsverstärker und kationische Polymere, deren Anwesenheit die Abgabe des Haarwachstumförderers durch die Hornhaut an seine Wirkstelle in der unmittelbaren Umgebung des Haarfollikels zu verbessern vermag.
Einige Aktivitätsverstärker können auch als Träger für den Ester fungieren.

(a) Weitere Haarwachstumsstimulantien

i. Beispiele für andere Substanzen, die selbst die Fähigkeit besitzen, das Haarwachstum zu stimulieren oder zu erhöhen, sind beispielsweise:
Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Phenol, Östradiol, Diphenhydraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Chlorophyllinderivate, Cholesterin, Salicylsäure, Cystin, Schotenpfeffertinktur, Benzylnicotinat, dl-Menthol, Pfefferminzöl, Calciumpantothenat, Panthenol, Rizinusöl, Hinokitiol, Prednisolon und Resorcinol.
Weitere selbst die Fähigkeit zur Erhöhung der Rate des Terminalhaarwachstums besitzende Substanzen sind:
ii. die von Choay S.A. in der EP-A-0 064 012 beschriebenen 1,4-veresterten Disaccharide der Struktur (2):
worin bedeuten:
Z eine funktionelle Stickstoffgruppe, beispielsweise ein Acid oder eine Gruppe mit der Struktur -NHB, worin B für -H oder eine funktionelle Gruppe, wie Acetyl oder Sulfat, als Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation steht;
M -H oder SO&sub3;M&sub1;, worin M&sub1; für ein organisches oder metallisches Kation, insbesondere ein Alkalimetall, steht, oder eine Acetylgruppe;
R einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl oder einen Arylrest und
A eine funktionelle Gruppe, wie eine Säure oder -COOR&sub1;, worin R&sub1; für -H oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl, oder ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall, steht;
die von Unilever in der EP-A-0 211 610 beschriebenen veresterten Oligosaccharide, einschließlich mindestens einer veresterten Disaccharideinheit aus einem Uronsäurerest der Struktur (3):
und einem Hexosaminrest der Struktur (4):
worin bedeuten
R': -H, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder
R": -H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M,
R''': -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M,
M: -H oder ein metallisches oder organisches Kation,
n: 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 und
m: 0 oder eine ganze Zahl 1 oder 2;
wobei die mit R" bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sind, eine Gruppe R" aus jeder Pyranoseringstruktur durch eine glycosidische Bindung mit der Konfiguration α- 1,3, α-1,4, β-1,3 oder β-1,4 verknüpft ist und die Gruppen -COOR', -CH&sub2;OR" und -OR" bezüglich der Pyranoseringe in einer beliebigen Konfiguration vorliegen;
iii. die von Unilever in der EP-A-0 242 967 beschriebenen Minoxidilglucuronide;
iv. die von der Upjohn Co. in der WO 86/04231 beschriebenen Minoxidilsulfate und
v. das von der Upjohn Co. in der US-A-4 139 619 beschriebene Minoxidil oder die Derivate hiervon.
Besonders bevorzugte Gemische von Minoxidil und einem Haarwachstumsförderer gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden: Minoxidil und Glutathion, Minoxidil und Asparagin und Minoxidil und Glutamin, Minoxidil und 3-Hydroxybutyrat (Natriumsalz), Minoxidil und Acetoacetat (Natriumsalz) Minoxidil und Natriumpalmitat.
vi. die von Redken Laboratories, Inc. in der US-A-4 814 351 beschriebene Ethylendiamintetraessigsäure oder die Salze hiervon;
vii. die von Unilever in der EP-A-0 277 428 beschriebenen direkten Proteoglycanasehemmer, wie 1,10-Phenanthrolin;
viii. die von Unilever in der EP-A-0 277 428 beschriebenen Glycosaminoglycanasehemmer, wie Aldonolactone und veresterte Aldonolactone der Struktur (16):
worin A¹ und A² für -H, -CH&sub3;,
stehen,
B OD" oder eine Lactonverknüpfung mit Position 1 oder 6 oder -NHCOCH&sub3; bedeutet und wobei D für -H oder C&sub2;-C&sub8;-Alkyl steht, D' der Rest des durch ein weiteres C-Atom in den Positionen 2 bis 5 unter Bildung eines Lactons verknüpften Moleküls ist und D" -H oder C&sub2; (d.h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl einer beliebigen Konfiguration bezüglich des Rückgrats dieses Moleküls bedeutet.
Bevorzugte Beispiele hierfür sind:
L-Galactono-1,4-lacton, L-Arabino-1,5-lacton, D-Fucono-1,5- lacton, D-Glucaro-1,4-lacton, D-Glucurono-6,3-lacton, Galactarsäurelacton, 2-Acetamido-2-desoxygluconolacton, 2-Acetamido-2-desoxygalactonolacton, D-Glucaro-1,4:6,3-dilacton, L-Idaro-1,4-lacton, 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lacton und 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4:6,3-dilacton.
ix. Die von Unilever in der EP-A-0 277 428 beschriebenen Glycosaminoglycanasehemmer, wie Monosaccharide und veresterte Monosaccharide der Struktur (17):
worin A -OG oder -NHCOCH&sub3; bedeutet, G -H, -SO&sub3;M", C&sub2; (d.h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl bedeutet, G' für -H oder -OG steht und M" -H oder ein Metallkation darstellt, wobei die funktionellen Gruppen bezüglich des Rückgrats des obigen Moleküls in einer beliebigen Konfiguration vorliegen können.
Bevorzugte Beispiele hierfür sind: N-Acetylglucosamin, N- Acetylgalactosamin, D-Galactosamin, D-Glucosamin-3-sulfat und N-Acetylmannosamin.
x. die von Unilever in der EP-A-0 277 428 beschriebenen Glycosaminoglycanketten-Zellaufnahmehemmer, wie Hexoronsäure und Ester hiervon, die durch die allgemeine Struktur (18) dargestellt werden können:
worin G für -H, -SO&sub3;M", C&sub2; (d.h. Acetyl)-C&sub4;-Acyl steht, D -H oder C&sub2;-C&sub8;-Alkyl bedeutet und M" -H oder ein Metallkation ist, wobei die funktionellen Gruppen bezüglich des Rückgrats des obigen Moleküls in einer beliebigen Konfiguration vorliegen können;
xi. die von Unilever in der EP-A-0 334 586 beschriebenen chemischen Hemmer der Glycosidaseaktivität, die unter Lactamen der Struktur (19) ausgewählt sind:
worin A³ und A&sup4; für -H, -CH&sub3;,
stehen, wobei A³und A&sup4; gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste für die Gruppe:
in einem Lactamring steht, und wobei Q -OT', -NHT' oder eine Lactamverknüpfung mit A³ oder A&sup4; bedeutet, wobei die Gruppen Q gleich oder verschieden sind und mindestens eine Gruppe Q an einer Lactamverknüpfung beteiligt ist und wobei die Reste T gleich oder verschieden sind und unter -H, -CpH2p+1 oder einem Metallion ausgewählt sind, T' für -H oder -COCpH2p+1 steht und p eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist, wobei gilt, daß, wenn eine beliebige der Gruppen Q für -OT' oder -NHT' steht, die Gruppe oder die Gruppen bezüglich der Ebene des Rings eine beliebige stereochemische Konfiguration annehmen kann (können).
Bevorzugte Beispiele hierfür sind: D-Glucaro-1,5-lactam, L- Galactono-1,4-lactam, L-Arabino-1,5-lactam, D-Fucono-1,5- lactam, D-Glucaro-1,4-lactam, D-Glucurono-6,3-lactam, 1,2,5- Tri-O-acetyl-D-glucurono-6,3-lactam, 2-Acetamido-2-desoxygluconolactam, 2-Acetamido-2-desoxygalactonolactam, D-Glucaro-1,4:6,3-dilactam, L-Idaro-1,4-lactam, 2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lactam, 2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4:6,3- dilactam und D-Glucaro-1,5-lactamethylester.
xii. Die von Unilever in der EP-A-0 334 585 beschriebenen chemischen Aktivatoren der Proteinkinase-C-Enzyme, die unter Diacylglycerinen der Struktur (20) ausgewählt sind:
worin X und X¹ gleich oder verschieden sind und für die Gruppierung:
- -[(CH&sub2;)a' (CH=CH)b] CH&sub3;
stehen, wobei x 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 28 und y oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten, wobei die Gruppen X und X' bezüglich des Kohlenstoffrückgrats des Glycerinmoleküls eine beliebige stereochemische Konfiguration annehmen können.
Bevorzugte Beispiele hierfür sind 1,2-Dibutanoyl-rac-glycerin, 1,2-Dihexanoyl-sn-glycerin, 1,2-Dioctanoyl-rac-glycerin, 1,2-Dioctanoyl-sn-glycerin, 1,2-Didecanoyl-rac-glycerin, 1-Oleoyl-2-acetyl-rac-glycerin, 1-Oleyl-2-acetyl-sn- glycerin, 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerin, 1,2-Distearoyl-rac-glycerin, 1,2-Dipentadecanoyl-sn-glycerin, 1,2-Dipentadecanoyl-rac-glycerin,1,2-Dipalmitoyl-rac-glycerin, 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerin, 1,2-Diseptadecanoyl-rac-glycerin, 1,2-Dioleoyl-sn-glycerin, 1,2-Dioleoyl-rac-glycerin, 1,2-Diarachidonoyl-sn-glycerin, 1,2-Dieicosanoyl-sn-glycerin, 1,2-Didoeicosanoyl-rac-glycerin und 1,2-Dioctaeicosanoyl-sn-glycerin.
xiii. die von Unilever in der EP-A-0 348 184 beschriebenen Glycosaminoglycanasehemmer, die unter Aldonomonolacton- oder Alduronomonolactonderivaten der Struktur (21) ausgewählt sind:
worin A&sup5;
bedeutet,
A&sup6; für
oder CH&sub2;OR&sup6; steht, B¹, B², B³ und B&sup4; jeweils unter OR&sup5;, NHR&sup6;, NHR&sup7; oder einer Lactonverknüpfung mit Position 1 oder 6 und/oder einer Etherverknüpfung mit Q¹ ausgewählt sind, wobei die Substituenten B gleich oder verschieden sind und bezüglich des Rückgrats der obigen Struktur an den nicht in einen Lactonring einbezogenen Positionen C² bis C&sup5; in einer beliebigen Konfiguration vorliegen können, und -wobei R&sup4; für -H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, ein Metallkation, NH&sub4;+ oder ein Alkanolaminkation steht, R&sup5; der Rest des durch ein weiteres C-Atom in den Positionen 2 bis 5 unter Bildung eines Lactons verknüpften Moleküls ist, R&sup6; -H, -CH&sub3;, Benzyl oder C&sub2;-C&sub6;-Acyl bedeutet, R&sup7; für -H, -CH&sub3;, Benzyl oder C&sub3;- C&sub6;-Acyl steht und Q¹ der Rest des durch eine Etherverknüpfung mit entweder C&sup4; oder C&sup5; unter Bildung entweder eines Pyranose- oder eines Furanoserings verknüpften Moleküls ist, vorausgesetzt, daß, wenn A&sup5; für - =O steht, A&sup6;
bedeutet,
daß, wenn A&sup6; CH&sub2;OH ist, einer oder mehrerer der Substituenten B für -CH&sub3;, C&sub2;-C&sub4;-Acyl oder NHR&sup7; steht und daß, wenn A&sup5;
bedeutet und alle Substituenten B¹, B², B³ und B&sup4; -OH bedeuten, A&sup6;
oder CH&sub2;OR&sup6; darstellt und R&sup4; C&sub1; oder C&sub9;-C&sub2;&sub0;-Alkyl bedeutet.
Bevorzugte Beispiele für Aldonomonolactonderivate hiervon sind:
6-Acetyl-galactono-1,4-lacton, 6-Propionyl-galactono-1,4- lacton, 6-Butyryl-galactono-1,4-lacton, 2-Propionamido-2- desoxygluconolacton, 2-Butyramido-2-desoxygluconolacton, 2- Propionamido-2-desoxygalactonolacton, 2-Butyramido-2-desoxygalactonolacton, 6-Propionyl-2-acetamido-2-desoxygluconolacton, Diacetyl-6-propionyl-2-acetamido-2-desoxygluconolacton, 6-Butyryl-2-acetamido-2-desoxygalactonolacton, Diacetyl-6- butyryl-2-acetamido-2-desoxygalactonolacton, 2,3,5,6-Tetraacetyl-galactono-1,4-lacton, 2,3,5-Triacetyl-6-propionylgalactono-1,4-lacton, Triacetyl-2-propionamido-2-desoxygalactonolacton, Triacetyl-2-butyramido-2-desoxygluconolacton, 6-Methyl-glucaro-1,4-lacton, 2,3,5,6-Tetramethyl-glucaro-1,4-lacton, 6-Methyl-2,3,5-triacetylglucaro-1,4-lacton, 6- Methyl-3-methyl-glucaro-1,4-lacton und 6-Methyl-3-acetylglucaro-1,4-lacton.
Ein bevorzugtes Beispiel für ein Alduronomonolactonderivat hiervon ist 1,2,5-Triacetyl-glucurono-6,3-lacton.
xiv. Die von Unilever in der EP-A-0 348 184 beschriebenen Glycosaminoglycanasehemmer, die unter acylierten Monosacchariden der Struktur (22) ausgewählt sind:
worin A&sup7; für -OY oder -NHR&sup8; steht, B&sup5; und B&sup6; jeweils unter -OY oder einer Etherverknüpfung mit D¹ ausgewählt sind, D¹
bedeutet, wobei X² eine Etherverknüpfung entweder mit C&sup4; oder C&sup5; unter Bildung eines Pyranose- oder Furanoserings darstellt, Y für -H, -SO&sub3;M, C&sub2;-C&sub4;-Acyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl steht, wobei die Substituenten A&sup7;, B&sup5;, B&sup6; und -OY gleich oder verschieden sind und bezüglich des Rückgrats der obigen Struktur in einer beliebigen Konfiguration vorliegen und wobei Z¹ für -H oder -OY steht, R&sup8; -H, -SO&sub3;M² oder C&sub3;- oder C&sub4;-Acyl bedeutet, M² -H, ein Metallkation, NH&sub4;&spplus; oder ein Alkanolaminkation darstellt, wobei gilt, daß, wenn R&sup8; -H ist, einer oder mehrere Reste Y unter -SO&sub3;M² oder C&sub2;-C&sub4;-Acyl ausgewählt ist (sind), und Gemische hiervon.
Bevorzugte Beispiele für acylierte Monosaccharide hiervon sind 2-Propionamido-2-desoxyglucose, 1,3,4,6-Tetraacetyl-2- propionamido-2-desoxyglucose, 2-Butyramido-2-desoxygalactose, 1,3,4,6-Tetraacetyl-2-butyramido-2-desoxygalactose, 2- Sulfamido-2-desoxygalactose, 2-Sulfamido-2-desoxyglucose, 2- Butyramido-2-desoxymannose, 1,3,4,6-Tetraacetyl-2-butyramido-2-desoxymannose, 2-Butyramido-2-desoxyglucose und 1,3,4,6-Tetraacetyl-2-butyramido-2-desoxyglucose.
xv. Die von Lever Brothers Company in der US-A-4 774 255 beschriebenen Ester von Pyroglutaminsäure der Struktur (23)
worin R¹ für C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkyl oder
steht und wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für H oder die Gruppierung (24):
[(CH&sub3;)u, (CH&sub2;OH)v, (CH&sub2;)w, (CH&sub3;CH&sub2;)x, (CHOH)y, (CH=CH) z](24)
mit u gleich null oder 1, v gleich null oder einer ganzen Zahl 1 oder 2, w gleich null oder einer ganzen Zahl von 1 bis 21, x gleich null oder einer ganzen Zahl von 1 bis 4, y gleich null oder einer ganzen Zahl 1 oder 2, z gleich null oder einer ganzen Zahl von 1 bis 4 und u + v + w + x + y + z gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 22 stehen, wobei gilt, daß, wenn die Untergruppierung (CH=CH) vorhanden ist, die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppierung 10 bis 22 beträgt.
Beispiele für geeignete Ester von Pyroglutaminsäure, wobei R¹ in der Struktur (23) C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkyl ist, sind: Pyroglutaminsäuremethylester, Pyroglutaminsäureethylester, Pyroglutaminsäure-n-propylester, Pyroglutaminsäure-n-butylester, Pyroglutaminsäure-n-hexylester, Pyroglutaminsäure-n-heptylester, Pyroglutaminsäure-n-octylester, Pyroglutaminsäure-n- nonylester, Pyroglutaminsäure-n-decylester, Pyroglutaminsäure-n-undecylester, Pyroglutaminsäure-n-dodecylester, Pyroglutaminsäure-n-tridecylester, Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester, Pyroglutaminsäure-n-hexadecylester, Pyroglutaminsäure-n-octadecylester, Pyroglutaminsäure-n-eicosylester, Pyroglutaminsäureiso-propylester, Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester, Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester, Pyroglutaminsäure-3,7-dimethyloctylester, Pyroglutaminsäure-2hexyldecylester, Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester, Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester und Pyroglutaminsäuremethyloctylester.
Besonders bevorzugte Ester dieser Gruppe sind solche, bei denen R¹ in der Struktur (23) für C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl (linear oder verzweigt), insbesondere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (linear oder verzweigt) steht.
Weitere Beispiele für bevorzugte Ester von Pyroglutaminsäure, wobei R¹ in Struktur (23) für
steht, sind solche, bei denen R² und/oder R³ mit der für die Gruppierung (24) dargestellten Struktur geradkettige und verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie die Alkylgruppen, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, n-Valeryl, iso-Valeryl, n-Caproyl, n-Heptyl, n-Caprylyl, n-Capryl, Lauryl, Myristyl, Palmityl, Stearyl und Arachidyl, und die C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub2;-Alkenylgruppen: Linoleyl, Linolenyl, γ-Linolenyl, Arachidonyl und Columbinyl, umfassen (umfaßt).
Weitere Beispiele für die Gruppierung (24) sind ferner Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatom(en), beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-n-propyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 2-Hydroxy-n-butyl, 3-Hydroxy-n-butyl, 4-Hydroxy-n-butyl, 5-Hydroxy-n-valeryl, 6-Hydroxy-n-caproyl, 2,3-Dihydroxy-n-propyl, 2,3-Dihydroxy-n-butyl und 12- Hydroxystearyl.
Weitere spezielle Beispiele für Pyroglutaminsäureester, die sich insbesondere zur Verwendung als weiteres Haarwachstumsstimulans eignen, sind: 2-[Pyroglutamoyloxy]-propionsäure, Methyl-2-[pyroglutamoyloxy]-acetat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-butyrat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-iso-butyrat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-valerat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caproat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-heptylat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-pelargonat, Ethyl-2-[pyroglutamoyloxy]-3-hydroxybutyrat, iso-Propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat, iso-Propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat, n-Propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat, n-Propyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat, Stearyl-2- [pyroglutamoyloxy]-n-propionat, 12-Hydroxystearyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat, Stearyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n- stearat, Palmityl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat, Linoleyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat, Linoleyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat, Lauryl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat, Stearyl-2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat, Glycerylmono(2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat), Glyceryl-mono(2-[pyroglutamoyloxy]-n-caprylat) und Glyceryl-di(2-[pyroglutamoyloxy]-n-propionat).
xvi. Hexosaccharinsäuren oder acylierte Hexosaccharinsäuren oder Salze oder Ester hiervon der Struktur (25):
worin X¹ unter H, Alkalimetallen, Ammonium und substituierten Ammoniumgegenionen ausgewählt ist, X² unter Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatom(en) ausgewählt ist, Y¹, Y², Y³ und Y&sup4; jeweils unter H, Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) und Acylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatom(en) ausgewählt sind, 1 für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, m und n jeweils 0 oder eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten und m+n 1 oder 2 darstellt.
Beispiele für Hexosaccharinsäuren, in denen X¹, Y¹, Y², Y³ und Y&sup4; in der obigen Struktur für -H stehen, n 2 und m 0 sind, sind: Allosaccharinsäure, Altrosaccharinsäure, Glucosaccharinsäure, Mannosaccharinsäure, Gulosaccharinsäure, Idosaccharinsäure, Galactosaccharinsäure und Talosaccharinsäure.
Beispiele, worin X¹ für ein Kation steht, sind die einwertigen Alkalimetallkationen Na&spplus; und K&spplus;.
Weitere Beispiele, worin X¹ für ein Kation steht, sind die substituierten Ammoniumkationen, wie Diethanolammonium- und Triethanolammoniumkat ionen.
Beispiele, worin X² für eine Alkylgruppe steht, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Octyl und Lauryl.
Beispiele, worin Y¹, Y², Y³ und Y&sup4; für Alkylgruppen stehen, sind Methyl und Ethyl.
Beispiele, worin Y¹, Y², Y³ und Y&sup4; Acylgruppen bedeuten, sind Acetyl und Propionyl.
Eine besonders bevorzugte Hexosaccharinsäure ist Glucosaccharinsäure (auch als Saccharinsäure oder Glucarsäure bekannt und im folgenden als Glucarsäure bezeichnet) der Struktur (26):
Ein besonders stabiles, bevorzugtes Glucarsäuresalz ist das Dinatriumsalz.
xvii. Arylsubstituierte Ethylene der Struktur (27):
worin R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und unter -H, -OH, -CnH2n+1, -NO&sub2;, -Cl, -Br, -F und
- H
ausgewählt sind, R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und unter -H, -CN, - OH, - NH&sub2; und - NH&sub2; ausgewählt sind, R&sup7; unter -H und -OH ausgewählt ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner Gemische der genannten Hemmer umfassen.
Beispiele für die arylsubstituierten Ethylene sind: 1-Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicarboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2-(4-hydroxyphenyl)ethylen, 1- Carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2-(3- hydroxyphenyl)ethylen, 1-Cyano-1-carboxy-2-(2,5-dihydroxyphenyl)ethylen, 1-Carboxy-1-cyano-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2-(3-methoxy-4,5-dihydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano- 2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)ethylen, 1-Amido-1-cyano-2-(3,4- dihydroxyphenyl)ethylen, 1-Thioamido-1-cyano-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylen, 1-Cyano-2-(4-hydroxyphenyl)ethylen, 1,1- Dicyano-2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2- hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2-(3,5-dihydroxyphenyl)ethylen, 1,1-Dicyano-2-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)ethylen, 1-Carboxy-1-cyano-2-(4-methoxyphenyl)ethylen, 1-Carboxy-1-cyano-2-(4-fluorphenyl)ethylen, 1-Carboxy- 1-cyano-2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethylen, 1-Carobxy-1- cyano-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)ethylen, 1-Carboxy-1- cyano-2-(4-hydroxyphenyl)ethylen, 1-Carboxy-1-cyano-2-(4- phenylcarboxyaldehyd)ethylen und 1-Cyano-1-carboxy-2-(2,5- dihydroxyphenyl)ethylen.

(b) Penetrationsverstärker

Wie oben ausgeführt, kann die Anwesenheit eines Penetrationsverstärkers die Wirkung des Haarwachstumsförderers durch Verbessern seiner Abgabe durch die Hornhaut an die Stelle der Wirkung in der unmittelbaren Umgebung des Haarfollikels nahe der Hautpapille verstärken.
Der Penetrationsverstärker kann folglich auf verschiedene Weise fungieren. Beispielsweise kann er die Verteilung des Haarwachstumsförderers auf der Hautoberfläche verbessern oder seine Abtrennung aus der Zusammensetzung bei topischer Applikation in die Haut vergrößern, so daß seine Passage zur Wirkungsstelle unterstützt wird. Weitere die Wirkung des Haarwachstumsförderers verbessernde Mechanismen können auch beteiligt sein.
Beispiele für Penetrationsverstärker sind:
2-Methylpropan-2-ol, Propan-2-ol, Ethyl-2-hydroxypropanoat, Hexan-2,5-diol, POE(2)-ethylether, Di(2-hydroxypropyl)ether, Pentan-2,4-diol, Aceton, POE(2)-methylether, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Hydroxyoctansäure, Propan-1-ol, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Butan-1,4-diol, Propylenglykoldipelargonat, Polyoxypropylen-15-stearylether, Octylalkohol, POE-ester von Oleylalkohol, Oleylalkohol, Laurylalkohol, Dioctyladipat, Dicapryladipat, Diisopropyladipat, Diisopropylsebacat, Dibutylsebacat, Diethylsebacat, Dimethylsebacat, Dioctylsebacat, Dibutylsuberat, Dioctylazelat, Dibenzylsebacat, Dibutylphthalat, Dibutylazelat, Ethylmyristat, Dimethylazelat, Butylmyristat, Dibutylsuccinat, Didecylphthalat, Decyloleat, Ethylcaproat, Ethylsalicylat, Isopropylpalmitat, Ethyllaurat, 2-Ethyl-hexylpelargonat, Isopropylisostearat, Butyllaurat, Benzylbenzoat, Butylbenzoat, Hexyllaurat, Ethylcaprat, Ethylcaprylat, Butylstearat, Benzylsalicylat, 2-Hydroxypropansäure und 2-Hydroxyoctansäure.
Weitere Beispiele für Penetrationsverstärker sind: Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 5-Methyl-2-pyrrolidon, 1,5- Dimethyl-2-pyrrolidon, 1-Ethyl-2-pyrrolidon, Phosphinoxide, Zuckerester, Tetrahydrofurfuralalkohol, Harnstoff, Diethyl- m-toluamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on.
Weitere Beispiele für Penetrationsverstärker sind grenzflächenaktive Mittel, wobei bevorzugte Beispiele hierfür die folgenden Verbindungen sind:
(i) anionische grenzflächenaktive Mittel, wie Metall- oder Alkanolaminsalze von Fettsäuren, wie Natriumlaurat und Triethanolaminoleat, Alkylbenzolsulfonate, wie Triethanolamindodecylbenzolsulfonat, Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylethersulfate, wie Natriumlaurylethersulfat (2 bis 8 EO), Sulfosuccinate, wie Natriumdioctylsulfosuccinat, Monoglyceridsulfate, wie Natriumglycerylmonostearatmonosulfat, Isethionate, wie Natriumisethionat, Methyltauride, wie Igepon T, Acylsarcosinate, wie Natriummyristylsarcosinat, Acylpeptide, wie Maypone und Lamepone, Acyllactylate, polyalkoxylierte Etherglycollate, wie Trideceth-7-carbonsäure, Phosphate, wie Natriumdilaurylphosphat;
(ii) kationische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise Aminsalze, wie Sapaminhydrochlond, quaternäre Ammoniumsalze, wie Quaternium 5, Quaternium 31 und Quaternium 18;
(iii) amphotere grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise Imidazolverbindungen, wie Miranol, N-Alkylaminosäuren, wie Natriumcocaminopropionat und Asparaginderivate, Betaine, wie Cocoamidopropylbetain; und
(iv) nichtionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise Fettsäurealkanolamide, wie Ölsäureethanolamid, Ester von Polyalkoholen, beispielsweise Span, Polyglycerinester, beispielsweise solche, die mit C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Fettsäuren und einer oder mehreren OH-Gruppen verestert sind, polyalkoxylierte Derivate, beispielsweise Polyoxy: Polyoxyethylenstearat und Octylphenoxypolyethoxyethanol (TRITON X-100), Ether, wie Polyoxyethylenlaurylether, Esterether, wie Tween, und Aminoxide, beispielsweise Kokosnuß- und Dodecyldimethylaminoxide.
Gemische von zwei oder mehr der obigen grenzflächenaktiven Mittel können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden.

(c) Kationische Polymere

Die kationischen Polymere werden unter Guarhydroxypropyltrimoniumchlorid, Quaternium-19, Quaternium-23, Quaternium- 40, Quaternium-57, Poly(dipropyldiallylammoniumchlorid), Poly(methyl-γ-propaniodiallylammoniumchlorid), Poly(diallylpiperidiniumchlorid), Poly(vinylpyridiniumchlorid), quaternisiertem Poly(vinylalkohol), quaternisiertem Poly(dimethylaminoethylmethacrylat) und Gemischen hiervon ausgewählt.
Die Menge an Aktivitätsverstärker beträgt, wenn er erfindungsgemäß verwendet wird, normalerweise 0,1 bis 50, zweckmäßigerweise 0,5 bis 25, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung.

Weitere Haarwachstumsfördererzusätze

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner in Abhängigkeit von der Form des angestrebten Produkts weitere, von den oben bereits erwähnten Stoffen verschiedene Zusätze enthalten. Es ist beispielsweise möglich, daß antiseptische Mittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Emulgatoren und Färbemittel, einen Perlmuttglanz verleihende Mittel, Schaumverstärker, Konditioniermittel (beispielsweise kationische grenzflächenaktive Mittel, kationische Polymere und Silicone) und Mittel, wie PFPE (Perfluorpolyethylen) zur Verbesserung des Haarglanzes, die die Stabilität und den Eindruck der Zusammensetzung beim Verbraucher verbessern können, enthalten sind.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner als Träger für die verschiedensten kosmetisch oder pharmazeutisch aktiven Bestandteile, insbesondere Bestandteile, die eine gewisse nützliche, von der Förderung eines Haarwachstums bei Applikation auf die Haut verschiedene Wirkung entfalten, verwendet werden.

Verfahren

Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit Eignung zur topischen Applikation auf menschliche Haut oder menschliches Haar durch Vermischen eines Haarwachstumsförderers gemäß der obigen Definition mit einem geeigneten Träger zur Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, in der der Haarwachstumsförderer 0,0001 bis 99 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.

Produktform und Behälter

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als Flüssigkeiten, beispielsweise als Lotion, Shampoo, Milch oder Creme zur Verwendung in Verbindung mit einem Applikator, beispielsweise einem Rollballapplikator, oder einer Sprühvorrichtung, beispielsweise einer Treibmittel enthaltenden Sprühdose, oder einem mit einer Pumpe, um das flüssige Produkt zu spenden, ausgerüsteten Behälter formuliert sein. Andererseits können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen fest oder halbfest sein, beispielsweise in Form von Stiften, Cremes oder Gelen zur Verwendung in Verbindung mit einem geeigneten Applikator oder einfach einer Tube, einer Flasche oder einem Deckelgefäß oder in Form eines mit einer Flüssigkeit imprägnierten Gewebes, beispielsweise einem Wischtuch, vorliegen.
Die vorliegende Erfindung liefert folglich ferner einen eine Zusammensetzung gemäß der obigen Definition enthaltenden verschlossenen Behälter.

Grenzflächenaktive Mittel

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Zusammensetzung kann als Shampoo formuliert sein und folglich ein oder mehrere grenzflächenaktive Mittel umfassen, die kosmetisch akzeptabel sind und sich zur topischen Applikation auf Haar eignen. Beispiele für geeignete grenzflächenaktive Mittel für Shampoos sind im folgenden angegeben.

Anionische grenzflächenaktive Mittel

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt ein anionisches grenzflächenaktives Mittel, das vorzugsweise unter Alkylsulfat, Alkylethersulfat, Alkylsulfonat, Alkylarylsulfonat, Olefinsulfonat, Acylsarcosinat, Acyltaurid, Acylisethionat, Monoalkylsulfosuccinat, Dialkylsulfosuccinat, Acryllactylat, acylierter α-Aminosäure, Alkylcarboxylat, Monoalkylphosphat und Dialkylphosphat ausgewählt wird.
Geeignete Beispiele für anionische grenzflächenaktive Mittel, die in erfindungsgemäße Zusammensetzungen eingearbeitet werden können, sind:
Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat (beispielsweise EMPICOL CX von Albright & Wilson) und Triethanolamidlaurylsulfat (beispielsweise EMPICOL TL40/T von Albright & Wilson) Alkylethersulfate, wie Natriumlaurylethersulfat (beispielsweise EMPICOL ESB70 von Albright & Wilson), Alkylsulfonate, wie Natriumalkan(C&sub1;&sub3;-C&sub1;&sub8;)-sulfonat (beispielsweise HOSTAPUR SAS 30 von Hoechst), Alkylarylsulfonate, wie Natriumalkylbenzolsulfonat (beispielsweise TEEPOL CM44 von Shell), Olefinsulfonate, wie Natriumolefinsulfonat (C&sub5;-C&sub1;&sub8;) (beispielsweise HOSTAPUR OS von Hoechst);
Acylsarcosinate der Struktur (51):
worin R³ unter C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Alkyl ausgewählt ist und M für ein unter Alkalimetallen, Ammonium und substituiertem Ammonium, wie Alkanolammonium, ausgewähltes Gegenion steht (ein Beispiel für ein Acylsarcosinat der Struktur (51) ist Natriumlaurylsarcosinat, beispielsweise HAMPOXYL L-95 von Grace);
Acyltauride der Struktur (52):
worin R&sup4; unter C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Alkyl ausgewählt ist (ein Beispiel für ein Acyltaurid der Struktur (52) ist Kokosnußmethyltaurin, beispielsweise FENOPEN TC 42 von GAF);
Acylisethionate der Struktur (53):
R&sup5;- -O-(CH&sub2;)&sub2;SO&sub3;M (53)
worin R&sup5; unter C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Alkyl ausgewählt ist (ein Beispiel für ein Acylisethionat der Struktur (53) ist Natriumacylisethionat, beispielsweise JORDAPON C1 von Jordan);
Monoalkylsulfosuccinate der Struktur (54):
worin R&sup6; unter C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist (Beispiele für Monoalkylsulfosuccinate der Struktur (54) sind Natriumlaurylsulfosuccinat, beispielsweise EMPICOL SLL von Albright & Wilson, Magnesiumalkylsulfosuccinat, beispielsweise ELFANOL 616 Mg von AKZO; Natriumlaurylethoxysulfosuccinat, beispielsweise EMPICOL SDD von Albright & Wilson, Kokosnußmonoethanolamidethoxysulfosuccinat, beispielsweise EMPICOL SGG, Dinatriumlaurylpolyglykolethersulfosuccinat, beispielsweise SURTAGENE S30 von CHEM-Y; Polyethylenglykolsulfosuccinat, beispielsweise REWOPOL SBFA 30 von REWO);
Dialkylsulfosuccinate der Struktur (55):
worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und unter C&sub6;- C&sub1;&sub4;-Alkyl ausgewählt sind (ein Beispiel für ein Dialkylsulfosuccinat der Struktur (55) ist Natriumdilaurylsulfosuccinat, beispielsweise EMCOL 4500 von Witco);
Acyllactylate der Struktur (56):
worin R&sup9; unter C&sub6;-C&sub1;&sub6;-Alkyl ausgewählt ist und n 1 oder 2 bedeutet (ein Beispiel für ein Acyllactylat der Struktur (56) ist Decanoyllactylat, beispielsweise PATIONIC 122A von Patterson, CJ),
acylierte α-Aminosäuren, wie Natriumlauroylglutamat, beispielsweise ACYLGLUTAMATE LS-11 von Ajinomoto Co. Inc),
Ethylcarboxylate, wie Alkyl-C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub4;O(EO)&sub4;OCH&sub2;CO&sub2;Na, beispielsweise AKYPO RLM 38 von Akzo, und
Monoalkylphosphate und Dialkylphosphate, wie Dioctylphosphat.

Amphoteres grenzflächenaktives Mittel

Die erfindungsgemäßen Shampoozusammensetzungen umfassen ferner ein amphoteres grenzflächenaktives Mittel. Geeignete amphotere grenzflächenaktive Mittel sind Derivate von aliphatischen quaternären Ammonium-, Phosphonium- und Sulfoniumverbindungen, wobei die aliphatischen Reste 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein können und des weiteren eine anionische, in Wasser löslich machende Gruppe, wie Carboxyl, Sulfonat, Sulfat, Phosphat oder Phosphonat, enthalten.
Bevorzugte amphotere grenzflächenaktive Mittel sind:
Alkylbetaine der Struktur (57):
worin R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkyl steht (ein Beispiel für ein Alkylbetain der Struktur (57) ist Lauryldimethylbetain, beispielsweise EMPIGEN BB von Albright & Wilson);
Alkylamidopropylbetaine der Struktur (58):
(Ein Beispiel für ein Alkylamidopropylbetain der Struktur (58) ist Cocamidopropylbetain, beispielsweise TEGOBETAIN L7 von Goldschmidt);
Alkylamphoglycinate oder Alkylamphopropionate der Struktur (59):
worin R¹¹ unter H, CH&sub2;COO&supmin; und (CH&sub2;)&sub2;COO&supmin; ausgewählt ist und R¹¹¹ unter CH&sub2;COO&supmin; und (CH&sub2;)&sub2;COO&supmin; ausgewählt ist (geeignete Beispiele für Verbindungen (59) sind Cocoamphoglycinat (erhältlich von GAF) und Cocoamphopropionat);
Sultaine der Struktur (60):
worin R² unter C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Alkylalkylamido ausgewählt ist (ein Beispiel für ein Sultain der Struktur (60) ist Cocamidopropylhydroxysultain, beispielsweise CYCLOTERIC BET-CS von Alcolac).
Die am stärksten bevorzugten amphoteren grenzflächenaktiven Mittel sind Lauryldimethylbetain und Cocamidopropylbetain.
Derartige amphotere grenzflächenaktive Mittel können zur Schaumbildung des erfindungsgemäßen Shampoos beitragen, während sie gleichzeitig die Härte des anionischen grenzflächenaktiven Mittels verbessern.

Nichtionisches grenzflächenaktives Mittel

Die erfindungsgemäße Shampoozusammensetzung umfaßt ferner alkoxylierte oder glycosidische nichtionische grenzflächenaktive Mittel mit einem HLB-Wert von 8 oder mehr. Nichtionische Verbindungen mit einem HLB-Wert oberhalb dieses Werts bilden im allgemeinen in Kombination mit den anderen grenzflächenaktiven Mitteln in den oben angegebenen Bereichen klare isotrope Lösungen. Bevorzugte nichtionische grenzflächenaktive Mittel sind Polyoxyethylenalkylester und Polyoxyethylenalkylether und Alkylpolyglycoside.
Geeignete Beispiele für Polyoxyethylenalkylester sind solche mit der CTFA-Bezeichnung Polysorbat 80, bei denen es sich um Gemische von Oleatestern von Sorbit und Sorbitanhydriden, die mit etwa 20 mol Ethylenoxid kondensiert sind, handelt. Ferner geeignet ist Polysorbat 20, bei dem es sich um ein Gemisch von Lauratestern von Sorbit und Sorbitanhydriden, die mit etwa 20 mol Ethylenoxid kondensiert sind, handelt.
Polysorbat 80 und Polysorbat 20 sind im Handel als TWEEN 80 bzw. TWEEN 20 von ICI Amerika erhältlich.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ferner geeignet verwendbar sind die Polyethylenglykolether von C&sub9;-C&sub1;&sub1;-Alkoholen mit im Mittel 8 Ethoxyeinheiten, die im Handel als NONIDET LE-8T oder SYNPERONIC 91-8T erhältlich sind, und die Polyethylenglykolether von C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoholen mit im Mittel 9 Ethoxyeinheiten, die im Handel als DOBANOL 25-9 erhältlich sind.
Besonders geeignete Alkylpolyglycoside sind beispielsweise die Glycoside von Glucose oder Glucoseoligomeren, bei denen die Alkylkette 8 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen kann und die mittlere Zahl an Glucoseeinheiten 1 oder 2 beträgt. Ein geeignetes Beispiel ist ORAMIX NS 10, bei dem es sich um das Glucosid eines C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub2;-Fettalkohols mit im Mittel 1,5 Glucoseeinheiten handelt.
Die Menge an grenzflächenaktivem Mittel, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhanden sein kann, beträgt 1 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung.

Verwendung des Haarwachstumsförderers zur Induzierung, Aufrechterhaltung oder Erhöhung eines Haarwachstums

Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung eines Haarwachstumsförderers gemäß der obigen Definition zur topischen Applikation auf Säugetierhaut oder Säugetierhaar zur Induzierung, Beibehaltung oder Erhöhung eines Haarwachstums.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in erster Linie zur topischen Applikation auf die Kopfhaut eines menschlichen Patienten, insbesondere auf Stellen, wo der Kopf bereits kahl ist oder kahl wird, vorgesehen, um das abermalige Wachstum von Terminalhaar zu fördern. Die Zusammensetzungen können auch prophylaktisch auf Haar und somit die Kopfhaut zur Verringerung oder zur Verhinderung des Beginns von Kahlköpfigkeit appliziert werden.
Die Menge der Zusammensetzung und die Häufigkeit der Applikation auf Haar und/oder Kopfhaut kann in Abhängigkeit vom persönlichen Bedarf stark schwanken, es wird jedoch vermutet, daß beispielsweise die topische Applikation von 0,1 bis 5 g täglich, worin 0,00001 bis 1 g eines ausgewählten chemischen Hemmers enthalten sind, über den Zeitraum von mindestens 6 Monaten in den meisten Fällen zu einer Verbesserung des Haarwachstums führt.

BEWERTUNG DER WIRKSAMKEIT DER HAARWACHSTUMSFÖRDERER UNTER VERWENDUNG DES IN VITRO-HAARFOLLIKELWACHSUMSTESTS

Die Wirkung der Verbindungen auf das Haarwachstum wurde im Rahmen eines in vitro-Tests bestimmt, bei dem die Längenzunahme isolierter menschlicher Haarfollikel in einem Kulturmedium gemessen wird.

Isolierung der Haarfollikeln aus der Haut

Dieser Test umfaßt die wichtige Stufe einer Isolierung von Haarfollikeln mit einer unbeschädigten Haarzwiebel aus Haut, vorzugsweise aus menschlicher Haut durch Mikrosezieren.
Die kritische Stufe der Abtrennung des Haarfollikels mit einer intakten unbeschädigten Haarzwiebel aus dem subkutanen Fettgewebe, in dem es sich befindet, umfaßt folglich ein Abtrennen des Haarschafts des Follikels an einem Punkt unter der Epidermis der Hautoberfläche, so daß die Haarzwiebel intakt und unbeschädigt bleibt, während sie noch einen Teil des Haarschafts trägt.
Vorzugsweise wird der Haarschaft des Follikels an der Grenzfläche Haut/subkutanes Fett abgetrennt.
Jedes geeignete Schneidinstrument kann zur Abtrennung des Haarschafts in dieser Weise verwendet werden, bevorzugt wird jedoch ein Keratotom oder ein Skalpell.
Anschließend wird die Haarzwiebel mit einem daran hängenden Haarschaftstumpf durch mechanisches Trennen des Haars von lose daran haftendem subkutanem Fett, das normalerweise die Haarzwiebel umgibt, aus der Haut isoliert. Dies erfolgt nach Abtrennen und Entfernen der Dermis oder Oberschicht der Haut, um eine Beschädigung der Haarzwiebel bei Wegziehen derselben zu vermeiden.
Anschließend wird die Haarzwiebel zusammen mit dem daran haftenden Haarschaftstumpf in einem ansonsten unbeschädigten und vollständig funktionstüchtigen lebenden Zustand in ein Nährmedium überführt.

Kultur des isolierten Haarfollikels

Die mit Hilfe der oben beschriebenen Technik isolierten Haarfollikel werden für eine nachfolgende Untersuchung von Substanzen, die anschließend eine zukünftige Entwicklung der Haarfollikel beeinflussen können, in ein geeignetes Kulturmedium überführt.
Das im folgenden beschriebene Vorgehen stellt ein bevorzugtes Verfahren zur Züchtung und Untersuchung des Haarwachstums dar.
Gemäß dem bevorzugten Züchtungsverfahren werden isolierte Haarfollikel in 500 µl Williams E-Medium entweder mit oder ohne Testhaarwachstumssubstanz bei 37ºC in einer Atmosphäre von 5% CO&sub2; + 95% Luft in einzelnen Ausnehmungen einer 24 Ausnehmungen aufweisenden Platte (Corning), die die Durchführung einer detaillierten Messung der Länge einzelner Haarfollikel zuläßt, gehalten.
Williams E-Medium ist bei FLOW Laboratory unter der Katalog- Nr. 12-502 erhältlich. Die Formel von Williams E-Medium wird von GM Williams und Mitarbeitern in Experimental Cell Research 69 (1971) auf S. 106 beschrieben.
Die Messungen der Haarschaftlänge können bei diesen Follikeln mit Hilfe eines Nikon Diaphot-Umkehrdoppelmikroskops oder eines ähnlichen Mikroskops mit einem Augenstrichgitter zur Messung von Gegenständen über eine 4 Tage dauernde Züchtungsperiode durchgeführt werden. Während dieser Zeit nimmt die Länge der Follikel als Ergebnis eines Ansprechens auf ein Haarwachstumsstimulans merklich zu.

Bewertungsergebnisse

Das Ansprechen eines isolierten Haarfollikels auf eine Testsubstanz kann folglich durch Messen der Zunahme der Länge - falls vorhanden - in Gegenwart einer Testsubstanz gegenüber einem Vergleich bestimmt werden.
Das hier beschriebene in vitro-Verfahren wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit von drei "Energieträgern" (Haarwachstumsförderern) auf das Haarwachstum verwendet.
In jedem Fall wuchsen die isolierten menschlichen Haarfollikel in mit Glucose (50 mmol) ergänztem Williams E-Medium.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Haarwachstumsförderer in mit Glucose ergänztem Williams E-Medium Haarfollikelwachstum* nach 6 Tagen Glutamin (2 mmol) Na-3-hydroxybutyrat (1 mmol) Na-Palmitat (0,5 mmol) Vergleich
* Diese Ergebnisse sind auf einen Vergleichswert von 1,0 bezogen, wobei die Werte in jedem Fall den Mittelwert von 5 unterschiedlichen Follikeln, die 5 unterschiedlichen menschlichen Patienten entnommen worden waren (insgesamt 25 Follikel), darstellen.
Die oben zusammengefaßten Ergebnisse zeigen bei Vergleich mit einer Vergleichsprobe eine signifikante Erhöhung des Haarwachstums, die mit jedem der ausgewählten Energieträger (Haarwachstumsförderer) erreicht werden kann. In deutlicher Weise ist Glutamin am stärksten wirksam.

Beispiele

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Lotion, die sich zur topischen Applikation auf die Kopfhaut zur Förderung eines Haarwachstums eignet.
Die Lotion besitzt die folgende Rezeptur: Glutamin Ethanol Duftstoff ausreichend

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Haartonikum, das sich zur Applikation auf Haar oder Kopfhaut eignet.
Das Haartonikum besitzt die folgende Rezeptur: Glutamin Ethanol Wasser Duftstoff ausreichend

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt auch eine Lotion, die sich zur topischen Applikation auf die Kopfhaut eignet.
Die Lotion besitzt die folgende Rezeptur: Glutamin Propan-2-ol Ethanol Duftstoff ausreichend

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt auch ein Haartonikum, das sich zur Applikation auf Haar oder Kopfhaut eignet.
Das Haartonikum besitzt die folgende Rezeptur: Glutamin Ethanol Wasser Duftstoff ausreichend

Beispiele 5 bis 8

Die folgenden Rezepturen zeigen Lotionen, die topisch bei der Behandlung von kahlen oder kahlwerdenden männlichen oder weiblichen Köpfen verwendet werden können. Hydroxyethylcellulose Absolutes Ethanol Propan-1,2-diol Butan-1,3-diol Paramethylbenzoat Glutamin N-Acetylprolin Duftstoff Wasser

Beispiele 9 bis 12

(keine Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung)
Die folgenden Rezepturen zeigen Cremes, die bei der Behand lung von Kahlköpfigkeit verwendet werden können. Cetylalkoholpolyoxyethylen (10) Cetylalkohol Mineralöl Paraffinwachs Teilglycerid von Palmitinsäure und Stearinsäure 3-Hydroxybutyrat Acetoacetat Natriumpalmitat Minoxidil Triethanolamin Butan-1,3-diol Xanthangummi Konservierungsmittel Duftstoff Wasser ausreichend

Beispiel 13

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Glutamin enthaltende Wasser-in-Öl-Emulsion mit einem hohen Gehalt an disperser Phase.
Die Emulsion besteht aus 10 Vol.-% Ölphase und 90 Gew.-% wäßriger Phase.
Die Ölphase und die wäßrige Phase weisen die folgende Konstitution auf: umgekippt Sorbitanmonooleat Quaternium-18-Hectorit Flüssiges Paraffin Wäßrige Phase Glutamin Xanthangummi Konservierungsmittel Duftstoff Natriumchlorid (1% g/g-Lösung) ausreichend
Die Emulsion wurde durch Vorlegen von 10 Volumenteilen Ölphase und langsames Eintragen von 90 Volumenteilen wäßriger Phase unter Rühren hergestellt.
Die so gebildete Wasser-in-Öl-Emulsion mit hohem Gehalt an disperser Phase kann topisch auf die Kopfhaut zur Verbesserung eines Haarwachstums oder abermaligen Haarwachstums appliziert werden.
Die folgenden Beispiele 14 bis 18 veranschaulichen Shampoos zur Verwendung beim Waschen des Haars und der Kopfhaut und zur Förderung des Haarwachstums auf der Kopfhaut. Beispiel 14 Natriumlaurylethersulfat (2 EO) (21% AD) Lauryldimethylaminoessigsäurebetain (30% AD) Kokosnußfettsäurediethanolamin Oleyltriethoxyphosphat (BRIPHOS O3D) Polyglykol-Polyamin-Kondensationsharz (POLYQUART H) (50% aktive Bestandteile) Konservierungsmittel, Färbemittel, Salz Glutamin Duftstoff Wasser ausreichend Beispiel 15 Natriumlaurylethersulfat (2 EO) (100% AD) POLYMER JR400 BRIPHOS 03D Glutamin Magnesiumsulfat Duftstoff Wasser ausreichend

Beispiel 16

Dieses Beispiel veranschaulicht auch eine Lotion, die sich zur topischen Applikation auf die Kopfhaut eignet.
Die Lotion besitzt die folgende Rezeptur: Glutamin Minoxidil Propan-2-ol Ethanol

Beispiel 17

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Pulverzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die topisch auf die Kopfhaut appliziert werden kann. Chemisch modifizierte Stärke Chemisch modifizierte Cellulose Borsäure Zinkoxid Glutamin Minoxidil Duftstoff Kalk Talkum ausreichend

Beispiel 18

Das folgende Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Lotion, die topisch auf die Kopfhaut zur Verhinderung eines Haarverlusts und zur Stimulation eines abermaligen Haarwachstums appliziert werden kann. Glutamin Glucaro-1,4-lacton Ethanol Citronensäure Wasser
pH-Wert eingestellt mit Natriumhydroxid auf 4,2.

Beispiel 19

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Haartonikum, das sich zur Applikation auf das Haar und die Kopfhaut eignet.
Das Haartonikum besitzt die folgende Rezeptur: Glutamin Glucaro-1,5-lactam Ethanol Wasser

Beispiel 20

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Shampoo, das sich zur topischen Applikation auf Haar zur Reinigung desselben und zur gleichzeitigen Abgabe eines Hemmers an die Kopfhaut zur Erhöhung eines Haarwachstums oder abermaligen Haarwachstums eignet.
Das Shampoo besitzt die folgende Rezeptur: Triethanolaminlaurylsulfat Kokosnußdiethanolamid Hydroxypropylmethylcellulose (1) Maissirup (80% Feststoffe) (2) Dimethylpolysiloxan (3) Kationische Cellulose (4) Ethylalkohol (SDA 40) Vinylcarboxypolymer (5) Glutamin Duftstoff, Farbe, Konservierungsmittel Wasser ausreichend
Mit Säure oder Base auf einen pH-Wert von 6,5.
1 - Methocel E4M (Dow Chemical)
2 - 42 Dextroseäquivalente (Staley 1300)
3 - 60.000 Centistoke (Viscasil, GEC)
4 - Polymer JR 400
5 - Carbopol 941 (BF Goodrich).

Claims

1. Kosmetisches Verfahren zur Induzierung, Beibehaltung oder Erhöhung eines Haarwachstums durch topisches Applizieren einer Zusammensetzung, die

(i) eine wirksame Menge von 0,001 bis 99 Gew.-% eines unter Glutamin, kosmetisch akzeptablen Salzen hiervon und Gemischen hiervon ausgewählten Haarwachstumsförderers und

(ii) 1 bis 99,999 Gew.-% eines kosmetisch akzeptablen Trägers umfaßt,

wobei gilt, daß, wenn Glutamin oder ein kosmetisch akzeptables Salz hiervon nicht die alleinige in der Zusammensetzung vorhandene Aminosäure ist, Glutamin in einer gewichtsprozentualen Menge vorhanden ist, die den Hauptgewichtsanteil an den gesamten Aminosäuren in der Zusammensetzung ausmacht,

auf die ein Haarwachstum erfordernde Körperoberfläche.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Glutamin oder ein kosmetisch akzeptables Salz hiervon zusammen mit einem oder mehreren Bestandteilen aus 3-Hydroxybuttersäure, Acetoessigsäure, Palmitinsäure und kosmetisch akzeptablen Salzen hiervon vorliegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Haarwachstumsförderer 0,01 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung bildet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung des weiteren einen Aktivitätsverstärker umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Aktivitätsverstärker ein Haarwachstumsstimulans ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Haarwachstumsstimulans Minoxidil ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Aktivitätsverstärker ein Penetrationsverstärker ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Penetrationsverstärker ein grenzflächenaktives Mittel ist.

9. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Aktivitätsverstärker ein kationisches Polymer ist.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von 2 bis 7 aufweist.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ein Shampoo oder ein Haarkonditioniermittel ist.

12. Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung, die

(ii) 1 bis 99,999 Gew.-% eines kosmetisch akzeptablen Trägers umfaßt,

zur Induzierung, Beibehaltung oder Erhöhung eines Haarwachstums durch topische Applikation.

13. Kosmetische Verwendung von Glutamin, kosmetisch akzep tablen Salzen hiervon und Gemischen hiervon zur Induzierung, Beibehaltung oder Erhöhung eines Haarwachstums durch topische Applikation.

14. Zusammensetzung mit Eignung zur topischen Applikation auf Säugetierhaut oder Säugetierhaar zur Induzierung, Beibehaltung oder Erhöhung eines Haarwachstums, die

i) eine wirksame Menge von ≥0,001 Gew.-% eines unter Glutamin, kosmetisch akzeptablen Salzen hiervon und Gemischen hiervon ausgewählten Haarwachstums förderers,

ii) ≥1 Gew.-% eines kosmetisch akzeptablen Trägers, wobei gilt, daß, wenn Glutamin oder ein kosmetisch akzeptables Salz hiervon nicht die alleinige in der Zusammensetzung vorhandene Aminosäure ist, Glutamin in einer gewichtsprozentualen Menge vorliegt, die den Hauptgewichtsanteil an den gesamten Aminosäuren in der Zusammensetzung ausmacht, und

iii) 1 bis 20 Gew. -% eines oder mehrerer unter anionischen, amphoteren und nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln und Gemischen hiervon ausgewählter grenzflächenaktiver Mittel umfaßt.