DE68918143T2

DE68918143T2 - Kosmetische Zusammensetzung.

Info

Publication number: DE68918143T2
Application number: DE68918143T
Authority: DE
Inventors: Martin Richard Green
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-21
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2009-03-22
Also published as: CA1336965C; ES2063814T3; DE68918143D1; ATE111340T1; JPH01299209A; EP0334585B1; JPH0460568B2; EP0334585A2; EP0334585A3; GB8806891D0

Description

Die Erfindung betrifft kosmetische Zusammensetzungen für örtliche Anwendung auf die Haut oder das Haar von Säugetieren, welche bestimmte Diacylglycerine als Enzymaktivatoren enthalten, die fähig sind, das Haarwachstum, insbesondere das endständige Haarwachstum, auf der menschlichen Kopfhaut zu fördern.

Der Haarwachstumszyklus

Es sei erläutert, daß bei den meisten Säugetieren das Haar nicht kontinuierlich wächst, sondern einen Zyklus der Aktivität durchmacht, der abwechselnde Perioden von Wachstum und Ruhepausen umfaßt. Der Haarwachstumszyklus kann in drei Hauptstufen unterteilt werden, nämlich:
(i) Die als Anagenphase bekannte Wachstumsphase, während welcher das Haarfollikel tief in die Dermis mit den Zellen der Haarwurzel eindringt, unter rascher und differenzierender Teilung zur Bildung des Haares,
(ii) die als Rückbildungsphase bekannte Übergangsstufe, welche durch Stillstand von Mitose angekündigt wird und während welcher das Follikel sich nach oben durch die Dermis zurückbildet und das Haarwachstum aufhört,
(iii) die Ruhephase, bekannt als Telogen, in welcher das zurückgebildete Follikel einen kleinen sekundären Keim mit einem darunterliegenden Ballen von dicht gepackten dermalen Papillenzellen enthält.
Der Beginn einer neuen Anagenphase wird durch rasche Proliferation in dem Keim, Expansion der dermalen Papille und Aufbau von Basalmembran-Komponenten eröffnet. Der Haarzyklus wird dann oftmals wiederholt bis, als Folge des Eintritts von Haarlosigkeit nach männlichem Muster, die meisten der Haarfollikel einen steigenden Anteil ihrer Zeit in der Telogenstufe verbringen, und die gebildeten Haare feiner, kürzer und weniger sichtbar werden. Dies ist als Abschluß bis Flaumhaartransformation bekannt.

STAND DER TECHNIK

Angebliche Haarlosigkeitsbehandlungen

Obwohl in der wissenschaftlichen Literatur viele Behauptungen bezüglich der Förderung oder Erhaltung des Haarwachstums durch örtliche Anwendungen von Haarwässern und dergleichen, mit der möglichen Ausnahme von Minoxidil, beschrieben wurden, hat sich keine in ausreichender Weise als frei von nachteiligen klinischen Nebenwirkungen erwiesen, ob örtlich, oral oder systemisch verabreicht, um eine kommerzielle Nutzung als eine ethisch-pharmazeutische, gesetzlich geschützte Medizin, oder als ein kosmetisches Produkt, zu gewährleisten. Möglicherweise ist das einzige Mittel, welches mit teilweisem Erfolg für das Haarwachstum an der Glatze oder an der beginnenden Glatzenbildung am menschlichen Kopf gefunden wurde, die Haartransplantation auf die unbehaarten Flächen. Dies ist jedoch ein extrem schmerzhafter Eingriff und ist nicht immer erfolgreich. Darüber hinaus ist es für den zufälligen Beobachter sofort zu erkennen, daß die Person ein Haartransplantat erhalten hat, und es kann viele Monate oder sogar Jahre dauern, bevor das Haarwachstum nach diesem Eingriff wieder einsetzt, und ein Aussehen verleiht, welches an das ursprüngliche natürlich wachsende Haar erinnert.
Unter den vielen Studien über das erneute Haarwachstum, die in der Literatur berichtet wurden, ist auch die Arbeit von Bazzano, beschrieben in der PCT-Internationalen Veröffentlichung No. WO 85/04577, enthalten. Diese Veröffentlichung beschreibt eine Zusammensetzung, welche für die Erhöhung des Grades des Haarwachstums auf der Säugetierhaut brauchbar ist, indem sie die Anagen-Phase des Haarwachstumszyklus verlängert und die zur Behandlung von verschiedenartigen Typen von Haar losigkeit brauchbar ist. Die in Rede stehende Zusammensetzung enthält ein Pyrimidincarbamat.
Es wurde auch in der US-Patentschrift 4 139 619, übertragen an die Upjohn Company, von Chidsey berichtet, daß eine örtliche Zusammensetzung, enthaltend Minoxidil als die freie Base oder als Säuresalz derselben, oder bestimmte spezifizierte verwandte Iminopyrimidine, zur Stimulierung der Umwandlung von Flaumhaar zum Wachstum als endgültiges Haar brauchbar ist, als auch zur Erhöhung der Wachstumsrate von endgültigem Haar.
Trotz der unabhängig von Bazzano und Chidsey berichteten offensichtlichen Stimulierung von Haarwachstum oder erneutem Wachstum nach örtlicher Anwendung von Minoxidil oder verwandten Verbindungen, besteht eine allgemeine Besorgnis, daß systemische Nebenwirkungen auftreten können, insbesondere nach folgender örtlicher Anwendung von Minoxidil. Daher wird in der medizinischen Literatur ganz allgemein anerkannt, daß die Nebenwirkungen vor oral verabreichtem Minoxidil sehr ernsthafter Natur sind und Flüssigkeitsverhaltung, Tachykardie, Dyspnoe, Gynekomastie, Ermüdung, Brechreiz und Kardiotoxizität einschließen.

VORGESCHICHTE DER ERFINDUNG

Außer den behaupteten Vorteilen der Verwendung der Pyrimidincarbamate von Bazzano oder von Minoxidil von Upjohn, haben H. Ogawa und M. Hattori in einer Veröffentlichung mit dem Titel "Regulation Mechanism of Hair Growth", die erschienen ist in "Normal and Abnormal Epidermal Differentiation", herausgegeben von M. Seiji und I.A. Bernstein, veröffentlicht von der University of Tokyo Press, Tokyo, 1983, auf den Seiten 159 bis 170, als erste berichtet, daß Phorbolester das Haarwachstum bei Mäusen örtlich steigern kann. Es war jedoch noch keine fünf Jahre später, daß diese Ergebnisse von Hideo Uno wiederholt wurden, und in einer Veröffentlichung mit dem Titel "Pharmacological Aspects of Hair Follicle Growth" auf Seite 41 der Proceedings of the Symposium, veranstaltet von der Societe de Recherche Dermatologigue" über "The Human Hair Follicle in Biomedical Research", gehalten in Brüssel am 5./6. Februar 1988, berichtete er, daß örtliche Anwendung von Phorbolester auf die Haut von Ratten eine "Minoxidil-artige" Wirkung hat und das Haarwachstum anregt. Phorbolester sind dafür bekannt, daß sie sich mit Proteinkinase C verbinden und diese aktivieren, ein Molekül, das an der Steuerung der Zellproliferation beteiligt ist und das (in seiner aktivierten Form) in der Plasmamembran vorkommt. Uno deutet an, daß die Analyse der Aktivität von Proteinkinase C ein Merkmal "für die Wirkung von Arzneimitteln auf das follikulare Wachstum" sein kann. Von Phorbolestern ist es bekannt, daß sie wirksame Tumorpromotoren sind, und demzufolge keinen kommerziellen Wert als Haarwachstumsprodukte aufweisen.
Es sind jedoch andere Moleküle in der Literatur beschrieben, welche die Proteinkinase C aktivieren können. S. Inohara et al. berichten beispielsweise in Skin Res. 29(2), 157-168 (1987), daß OAG (ein Diacylglycerin) die Verdickung von epidermalen Zellen und erhöhte Haarfollikel-Hyperplasie in dem selben Ausmaß wie TPA (ein Phorbolester) stimulieren. Von diesem Diacylglycerin ist bekannt, daß es mit Proteinkinase C wechselseitig wirkt.
EP-A-0 102 534 und DE-A-3 522 853 beschreiben ebenfalls Haarwuchszusammensetzungen, enthaltend z.B. konservierte Diglyceride und einen Träger.
Es wurde nun gefunden, daß örtliche Applikation von bestimmten Diacylglycerinen das Haarwachstum über die Aktivierung von Proteinkinase C stimulieren kann, hauptsächlich unter Verwendung der Rattenmodell-verwendenden Methodologie, welche in dieser Beschreibung später beschrieben wird, und anschließend unter Verwendung von menschlichen Versuchspersonen, welche die männlichen Symptome der Kahlköpfigkeit zeigen.

DEFINITION DER ERFINDUNG

Demzufolge sieht die Erfindung eine schützende kosmetische Zusammensetzung vor, geeignet für die örtliche Anwendung auf die Haut oder das Haar von Säugetieren zur Herbeiführung, Aufrechterhaltung oder Verstärkung des Haarwachstums, welche
(i) von 0,000001 bis 99,9 Gewichtsprozent der Zusammensetzung eines chemischen Aktivators von Proteinkinase-C-Enzymen, ausgewählt aus Diacylglycerinen der Formel (1):
in welcher X gleich oder verschieden ist und durch die nachfolgende Gruppierung:
- -[(CH&sub2;)x, (CH=CH)y]-CH&sub3;
repräsentiert wird, in welcher x eine ganze Zahl mit einem Wert von 13 bis 28 und y 0 ist, oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5, die X-Gruppen bezüglich der Kohlenstoffhauptkette des Glycerin-Moleküls irgendeine stereochemische Konfiguration aufweisen, und die Doppelbindungen entweder von cis- oder trans-Konfiguration sind, und
(ii) einen kosmetisch annehmbaren Träger für den chemischen Aktivator,
enthält.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Der chemische Aktivator der Proteinkinase-C-Enzyme

Unter "chemischer Aktivator" ist eine Substanz gemeint, welche für eine örtliche Anwendung auf die Haut nicht nur physiologisch geeignet und sicher ist, sondern die zur Aktivierung von Proteinkinase-C-Enzymen fähig ist.
Unter "schützender Zusammensetzung" ist zu verstehen, daß die Zusammensetzung frei von mikrobiellen Verunreinigungen ist, die zu einer mikrobiellen Zersetzung der Zusammensetzung und/oder zu einem biologischen Abbau des chemischen Aktivators fähig sind.
Der chemische Aktivator ist ausgewählt aus Diacylglycerinen der nachfolgenden Formel (1):
in welcher x gleich oder verschieden ist und durch die nachfolgende Gruppierung:
- -[(CH&sub2;)x, (CH=CH)y]-CH&sub3;
repräsentiert wird, in welcher x eine ganze Zahl mit einem Wert von 13 bis 28 und y 0 ist, oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5, die X-Gruppen bezüglich der Kohlenstoffhauptkette des Glycerin-Moleküls irgendeine stereochemische Konfiguration aufweisen, und die Doppelbindungen entweder von cis- oder trans-Konfiguration sind.
Besonders bevorzugte Beispiele von Diacylglycerinen, die sich von der obigen allgemeinen Formel (1) ableiten, schließen die folgenden Verbindungen ein:
1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerin,
1,2-Distearoyl-rac-glycerin,
1,2-Dipentadecanoyl-sn-glycerin,
1,2-Dipentadecanoyl-rac-glycerin,
1,2-Dipalmitoyl-rac-glycerin,
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerin,
1,2-Diseptadecanoyl-rac-glycerin,
1,2-Dioleoyl-sn-glycerin,
1,2-Dioleoyl-rac-glycerin,
1,2-Diarachidonoyl-sn-glycerin,
1,2-Dieicosanoyl-sn-glycerin,
1,2-Dieicosanoyl-rac-glycerin und
1,2-Dioctaeicosanoyl-sn-glycerin.
Mischungen, welche zwei oder mehrere der chemischen Aktivatoren enthalten, können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden.
Gegebenenfalls ist die Gesamtmenge des in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandenen chemischen Aktivators zur Erhöhung des Haarwachstums bei der Ratte, das für diesen Test ausgewählte Modell, ausreichend, wenn die erwähnte Zusammensetzung örtlich dafür über einen Zeitraum von nicht mehr als 3 Monate angewandt wird, durch zumindest 10 % mehr als das, was unter Verwendung einer Kontrollzusammensetzung erhältlich ist, von welcher der genannte Aktivator weggelassen wurde, wobei diese Bestimmung in Übereinstimmung mit dem Rattenhaarwachstumstest durchgeführt wird.
Bevorzugterweise sollte die Menge an chemischem Aktivator ausreichend sein, um das Haarwachstum bei der Ratte um zumindest 15 %, besonders bevorzugt um zumindest 20 %, ganz besonders bevorzugt um zumindest 30 % und idealerweise um mehr als 30 %, zu erhöhen.
Die ausreichende Menge wird von der Wirksamkeit eines chemischen Aktivators abhängen, wobei einige wirksamer sind als andere. Eine bevorzugte Menge liegt bei 1 bis 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

Konservierung der Zusammensetzung

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird bevorzugterweise in einer solchen Weise konserviert, daß sie eine ausgedehnte Haltbarkeit nach der Herstellung und vor dem Verkauf und der Verwendung besitzt. Idealerweise wird die Zusammensetzung eine unbegrenzte Haltbarkeit aufweisen.
Es ist demzufolge offensichtlich, daß der chemische Aktivator wahrscheinlich dazu neigt, durch Bakterien, Schimmel oder Pilze und andere mikrobielle Einflüsse angegriffen zu werden, insbesondere bei pH-Werten in der Nähe der Neutralität, die die bevorzugte Zusammensetzung charakterisieren. Die Haltbarkeit der Zusammensetzung kann demzufolge infolge des biologischen Abbaus des Aktivators unannehmbar kurz sein, es sei denn, daß Maßnahmen zur Konservierung der Zusammensetzung getroffen werden.
Damit die Zusammensetzung konserviert ist, sollte sie bevorzugterweise frei oder im wesentlichen frei von lebensfähigen mikrobiellen Verunreinigungen sein, die fähig sind, zu einer mikrobiellen Schädigung der Zusammensetzung zu führen, und/oder zu einem biologischen Abbau des Aktivators vor der örtlichen Anwendung der Zusammensetzung auf der Haut oder dem Haar des Säugetiers. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die Erfindung auch mit Zusammensetzungen befaßt ist, wie sie hierin definiert werden, die lebensfähige, jedoch inaktive Mikroorganismen enthalten können, wie bakterielle Sporen, vorausgesetzt, daß die Bedingungen der Konservierung nicht zu einer wesentlichen Proliferation der Mikroorganismen vor der Verwendung der Zusammensetzung führen.
Beispiele von Verfahren, die zur Erzielung der Konservierung der Zusammensetzung angewandt werden können, schließen die folgenden ein:

(i) Sterilisierung

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann durch Sterilisierung zur Entfernung oder Abtötung von im wesentlichen allen lebensfähigen mikrobiellen Verunreinigungen konserviert werden. Dies kann beispielsweise durch Bestrahlung unter Verwendung einer letalen Dosis von γ-Strahlen, durch Hitzesterilisierung oder durch Ultrafiltration unter Verwendung von Arbeitsweisen, die in der pharmazeutischen Industrie gut eingeführt sind, erreicht werden.

(ii) Chemische Konservierung

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch dadurch konserviert werden, daß man in sie ein chemisches Konservierungsmittel einarbeitet, welches so wirkt, daß es das Wachstum verhindert oder die Bakterien, Pilze oder andere Mikroorganismen abtötet.
Beispiele von chemischen Konservierungsmitteln schließen Ethanol, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Natriumpropionat und die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester von p-Hydroxybenzoesäure ein. Die Menge an chemischem Konserviermittel, die in die erfindungsgemäße Zusammensetzung inkorporiert werden kann, wird im allgemeinen von 0,05 bis 5 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent betragen, wobei die gewählte Menge ausreichend ist, um die mikrobielle Proliferation zu unterbrechen.

(iii) Wasseraktivität-Drücker

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch durch Einschluß eines Wasseraktivität-Drückers wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Zucker und Salze, beispielsweise Alkalimetallhalogenide, Sulfate und Carboxylate, konserviert werden. Wenn man einen Wasseraktivität-Drücker verwendet, sollte eine ausreichende Menge in die erfindungsgemäße Zusammensetzung inkorporiert werden, um die Wasseraktivität (αw) von 1 bis < 0,9, bevorzugterweise bis < 0,85 und besonders bevorzugt bis < 0,8 zu reduzieren, wobei der niedrigste von diesen Werten derjenige ist, bei welchem Hefen, Schimmel und Pilze sich nicht vermehren werden.

Der Träger

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält auch einen festen, halbfesten oder flüssigen kosmetischen und/oder physiologisch annehmbaren Träger, um den chemischen Aktivator zu befähigen, auf die Haut oder das Haar bei einer geeigneten Verdünnung übertragen zu werden. Die Natur des Trägers wird von dem Verfahren abhängen, das für die Verabreichung der Zusammensetzung auf die Haut ausgewählt ist. Der Träger kann selbst inert sein, oder er kann selbst physiologische oder pharmazeutische Vorteile aufweisen.
Es sei vermerkt, daß Träger Substanzen sind, die als Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder Lösungsmittel für den chemischen Aktivator wirken können, welche demzufolge sicherstellen, daß er über das Haar und/oder die Haut, insbesondere über die Kopfhaut, in einer geeigneten Konzentration aufgebracht werden kann. Der Träger ist bevorzugterweise ein solcher, der die Penetration des chemischen Aktivators in die Haut unterstützen kann, insbesondere um die unmittelbare Umgebung des Haarfollikels zu erreichen und dadurch seine Fähigkeit zu verbessern, die Aktivität von Proteinkinase C zu erhöhen. Die Rolle und Identität von ausgewählten Trägern als Aktivitätserhöher wird in dieser Anmeldung später beschrieben.
Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung können Wasser als Träger enthalten, üblicherweise mit zumindest einem anderen kosmetisch-verträglichen Träger.
Andere Träger als Wasser, die in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden, können Flüssigkeiten oder Feststoffe, wie Erweichungsmittel, Lösungsmittel, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel und Pulver, enthalten. Beispiele von jedem dieser Trägertypen, die einzeln oder als Mischungen von einem oder mehreren Trägern eingesetzt werden können, sind folgende:
Erweichungsmittel, wie Stearylalkohol, Glycerylmonoricinoleat, Glycerylmonostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-ol, Isocetylalkohol, Eicosanylalkohol, Behenylalkohol, Cetylpalmitat, Dimethylpolysiloxan, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglykol, Triethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter, Maiskeimöl, Cottonsamenöl, Talg, Schweinefett, Olivenöl, Palmkernöl, Rapssamenöl, Saflorsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Olivenöl, Sesamsamenöl, Kokosnußöl, Arachisöl, Ricinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petroleum, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat.
Treibmittel, wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluorethan, Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Distickstoffoxid.
Lösungsmittel, wie Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Aceton, Ricinusöl, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran.
Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbit, Natrium-2-pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Kollagen, Dibutylphthalat, Gelatine.
Pulver, wie Kreide, Talkum, Fullererde, Kaolin, Stärke, Gummis, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkyl- und/oder Trialkylarylammoniumsmectite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilicat, organisch modifizierter Montmorillonitton, hydratisiertes Aluminiumsilicat, Fumed Silica, Carboxyvinylpolymeres, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglykolmonostearat.

Aktivitätserhöher

Der in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorhandene Träger funktioniert als oder enthält einen Aktivitätserhöher zur Unterstützung des Eindringens des Aktivators in und/oder durch die Haut, oder ansonsten zur Erhöhung seiner Vorteile bei der Erhöhung des Haarwachstums.
Der Aktivitätserhöher kann außer aus manchen der vorstehend beschriebenen Träger aus einer Vielzahl von Molekülen ausgewählt sein, die in verschiedener Weise zur Steigerung der Vorteile der partiellen Abbauprodukte funktionieren können. Besondere Klassen von Aktivitätserhöhern schließen andere Haarwachstumsstimulantien, Penetrationserhöher und kationische Polymere ein, deren Anwesenheit die Lieferung des chemischen Aktivators durch das Stratum corneum zu seinem Ort der Einwirkung weiter verbessern können.
Manche Aktivitätserhöher können auch als Träger für den chemischen Aktivator funktionieren.
Die Mittel zur Erhöhung der Aktivität der chemischen Aktivatoren können auch die Form einer iontophoretischen Einrichtung annehmen, wie dies später erläutert werden wird. Diese und andere Mittel zur Erhöhung der Aktivität der erwähnten chemischen Aktivatoren sind nun mehr im Detail beschrieben.

(a) Andere Haarwachstum-Stimulantien

Beispiele von anderen Substanzen, welche selbst die Fähigkeit zur Stimulierung oder zur Erhöhung des Haarwachstums besitzen, schließen beispielsweise folgende ein:
Benzalkoniumchlorid,
Benzethoniumchlorid,
Phenol,
Estradiol,
Diphenhydramin.Hydrochlorid,
Chlorpheniramin.Maleat,
Chlorophyllin-Derivate,
Cholesterin,
Salicylsäure,
Cystin,
Paprika-Tinktur,
Benzylnicotinat,
dl-Menthol,
Pfefferminzöl,
Calciumpantothenat,
Panthenol,
Ricinusöl,
Hinokitiol,
Prednisolon,
Resorcin,
Retinoide, oder pharmazeutisch verträgliche Ester, Ether oder Salze davon.
Weitere Substanzen, welche selbst die Fähigkeit besitzen, die Rate des endständigen Haarwachstums zu erhöhen, schließen ein:
(i) Von Choay S.A. in EP-A-O 064 012 beschriebene α-1,4-veresterte Disaccharide der nachfolgenden Formel (50):
worin Z eine funktionelle Stickstoffgruppe, wie beispielsweise eine Azidgruppe oder eine Gruppe der Formel -NHB bedeutet, in welcher B -H oder eine funktionelle Gruppe, wie Acetyl oder Sulfat als ein Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation ist;
M -H oder SO&sub3;M&sub1; ist, worin M&sub1; ein organisches oder metallisches Kation, insbesondere ein Alkalimetall, bedeutet, oder eine Acetylgruppe ist;
R einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl, oder einen Arylrest, bedeutet;
A eine funktionelle Gruppe, wie beispielsweise ein Acid oder -COOR&sub1; bedeutet, worin R&sub1; -H oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl, oder ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall ist;
(ii) veresterte Oligosaccharide, wie sie von Unilever in der EP-A-0 211 610 beschrieben wurden, enthaltend zumindest eine veresterte Disaccharid-Einheit, bestehend aus einem Uronsäure- Rest der Formel (51):
und einem Hexosamin-Rest der Formel (52):
worin R' -H, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder -CH(CH&sub2;)nCH&sub3; ist,
R" -H, C1-4-Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3;, SO&sub3;M' ist,
R"' -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; od er -SO&sub3;M' ist,
M' -H oder ein metallisches oder organisches Kation ist,
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet und
m 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
wobei die mit R" bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sind, eine R"-Gruppe von jeder Pyranose-Ring-Formel durch eine glykosidische Bindung der Konfiguration α-1,3, α-1,4, β-1,3 oder β-1,4 verbunden ist, und die -COOR', -CH&sub2;OR" und -OR"- Gruppen von irgendeiner Konfiguration bezüglich der Pyranose- Ringe sind;
(iii) Minoxidil und dessen Derivate, wie sie von The Upjohn Co. in GB 1 167 735 beschrieben werden;
(iv) Minoxidil-Glucuronide, wie sie von Unilever in EP 0 242 967 beschrieben werden;
(v) Minoxidil-Sulfate, wie sie von The Upjohn Co. in WO 86/04231 beschrieben werden;
(vi) spezifische Proteoglycanase-Inhibitoren, wie 1,10-Phenanthrolin;
(vii) Glycosaminoglycanase-Inhibitoren, wie Aldonolactone und veresterte Aldonolactone der nachfolgenden Formel (53):
worin A¹ und A&sup6; -H, -CH&sub3;,
sind,
B OD" oder eine Lacton-Bindung zur Stellung 1 oder 6, oder -NHCOCH&sub3; ist und
worin D -H oder C2-8-Alkyl bedeutet,
D' der Rest des Moleküls verbunden durch ein anderes C- Atom in den Stellungen 2 bis 5 zur Bildung eines Lactons ist,
D" -H oder C&sub2;- (d.h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl von irgendeiner Konfiguration bezüglich der Hauptkette dieses Moleküls ist;
wobei bevorzugte Beispiele sind:
L-Galaktono-1,4-lacton,
L-Arabino-1,5-lacton,
D-Fucono-1,5-lacton,
D-Glucaro-1,4-lacton,
D-Glucurono-6,3-lacton,
Galaktarsäure-lacton,
2-Acetamido-2-deoxyglucono-lacton,
2-Acetamido-2-deoxygalaktono-lacton,
D-Glucaro-1,4:6,3-dilacton,
L-Idaro-1,4-lacton,
2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lacton,
2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4:6,3-dilacton;
(viii) Glycosaminoglykanase-Inhibitoren, wie Monosaccharide und veresterte Monosaccharide der nachfolgenden Formel (54):
worin A -OR oder -NHCOCH&sub3; ist,
G -H, -SO&sub3;M", C&sub2;- (d.h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl ist,
G' -H oder -OR ist,
M" -H oder ein Metallkation bedeutet,
worin die funktionellen Gruppen in irgendeiner Konfiguration bezüglich der Hauptkette des obigen Moleküls sein können; bevorzugte Beispiele davon schließen ein:
N-Acetylglucosamin,
N-Acetylgalaktosamin,
D-Galaktosamin,
D-Glucosamin-3-sulfat,
N-Acetylmannosamin;
(ix) Zelluläre Glycosaminoglykan-Ketten-Aufnahmeinhibitoren, wie Hexuronsäure und Ester derselben, die durch die allgemeine Formel (55) wiedergegeben werden können:
worin G -H, -SO&sub3;M", C&sub2;- (d.h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl ist,
D -H oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl ist,
M" -H oder ein Metallkation bedeutet,
worin die funktionellen Gruppen in jeder Konfiguration bezüglich der Hauptkette des obigen Moleküls vorliegen können;
(x) Chemische Inhibitoren der Glycosidase-Aktivität, ausgewählt aus Lactamen der nachfolgenden Formel (56):
worin A¹ und A&sup6; -H, -CH&sub3;,
-CH&sub2;OT oder
bedeuten, wobei A¹ und A&sup6; gleich oder verschieden sind und zumindest einer der Reste die Gruppe:
in einem Lactam-Ring ist,
und worin Q -OT', -NHT' oder eine Lactam-Bindung zu A¹ od er A&sup6; ist,
die Q-Gruppen gleich oder verschieden sind und zumindest eine davon in eine Lactam-Bindung einbezogen ist und
worin T gleich oder verschieden ist und aus -H, -CpH2p+1 oder einem Metallion ausgewählt ist,
T' -H oder -COCpH2p+1 ist und
p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 22 bedeutet, vorausgesetzt daß:
Falls irgendeine der Q-Gruppen
-OT' oder NHT' ist,
dann die Gruppe oder die Gruppen von irgendeiner stereochemischen Konfiguration bezüglich der Ebene des Rings sein können,
wobei bevorzugte Beispiele davon einschließen:
D-Glucaro-1,5-lactam,
L-Galaktono-1,4-lactam,
L-Arabino-1,5-lactam,
D-Fucono-1,5-lactam,
D-Glucaro-1,4-lactam,
D-Glucurono-6,3-lactam,
1,2,5-Tri-O-acetyl-D-glucurono-6,3-lactam,
2-Acetamido-2-deoxygluconolactam,
2-Acetamido-2-deoxygalaktonolactam,
D-Glucaro-1,4:6,3-dilactam,
L-Idaro-1,4-lactam,
2,3,5-Tri-O-acetyl-D-glucaro-1,4-lactam,
2,5-Di-O-acetyl-D-glucaro-1,4:6,3-dilactam,
D-Glucaro-1,5-lactam-Ethylester.

(b) Penetrationserhöher

Wie bereits früher angegeben wurde, kann die Anwesenheit eines Penetrationserhöhers den Vorteil des chemischen Aktivators durch Verbesserung seiner Lieferung durch das Stratum corneum an seinen Ort der Einwirkung in der unmittelbaren Umgebung des Haarfollikels dicht bei der Hautpapille vergrößern.
Der Penetrationserhöher kann demzufolge auf eine vielfache Weise funktionieren. Er kann beispielsweise die Verteilung des chemischen Aktivators auf der Hautoberfläche verbessern, oder er kann dessen Verteilung in die Haut aus der Zusammensetzung erhöhen, wenn er örtlich angewandt wird, und so seine Passage zu dem Ort der Einwirkung unterstützen. Andere Mechanismen, welche den Vorteil des chemischen Aktivators erhöhen, können ebenfalls umfaßt sein.
Beispiele der Penetrationserhöher schließen ein:
2-Methylpropan-2-ol,
Propan-2-ol,
Ethyl-2-hydroxypropanoat,
Hexan-2,5-diol,
POE(2)-ethylether,
Di(2-hydroxypropyl)-ether,
Pentan-2,4-diol,
Aceton,
POE(2)-methylether,
2-Hydroxypropionsäure,
2-Hydroxyoctansäure,
Propan-1-ol,
1,4-Dioxan,
Tetrahydrofuran,
Butan-1,4-diol,
Propylenglykoldipelargonat,
Polyoxypropylen-15-stearylether,
Octylalkohol,
POE-ester von Oleylalkohol,
Oleylalkohol,
Laurylalkohol,
Dioctyladipat,
Dicapryladipat,
Diisopropyladipat,
Diisopropylsebacat,
Dibutylsebacat,
Diethylsebacat,
Dimethylsebacat,
Dioctylsebacat,
Dibutylsuberat,
Dioctylazelat,
Dibenzylsebacat,
Dibutylphthalat,
Dibutylazelat,
Ethylmyristat,
Dimethylazelat,
Butylmyristat
Dibutylsuccinat,
Didecylphthalat,
Decyloleat,
Ethylcaproat,
Ethylsalicylat,
Isopropylpalmitat,
Ethyllaurat,
2-Ethylhexyl-pelargonat,
Isopropylisostearat,
Butyllaurat,
Benzylbenzoat,
Butylbenzoat,
Hexyllaurat,
Ethylcaprat,
Ethylcaprylat,
Butylstearat,
Benzylsalicylat,
2-Hydroxypropansäure,
2-Hydroxyoctansäure.
Noch weitere Penetrationserhöher schließen Ester von Pyroglutaminsäure der nachfolgenden Formel (58) ein:
worin Z C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkyl oder - HCOOZ" ist und worin
Z' und Z" gleich oder verschieden sind und jeder Rest H oder die Gruppe (59):
[(CH&sub3;)u, (CH&sub2;OH)v, (CH&sub2;)w, (CH&sub3;CH&sub2;)s, (CH=CH)z]- (59)
bedeutet,
worin u Null oder 1 ist,
v Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
w Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 21 ist,
s Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
y Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
z Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
u + v + w + x + y + z eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 22 bedeutet,
vorausgesetzt daß, wenn die Untergruppe (CH=CH) zugegen ist, dann die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppierung von 10 bis 22 beträgt.
Beispiele von geeigneten Estern von Pyroglutaminsäure, worin Z in der Formel (53) C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkyl ist, sind folgende:
Pyroglutaminsäuremethylester,
Pyroglutaminsäureethylester,
Pyroglutaminsäure-n-propylester,
Pyroglutaminsäure-n-butylester,
Pyroglutaminsäure-n-heptylester,
Pyroglutaminsäure-n-octylester,
Pyroglutaminsäure-n-nonylester,
Pyroglutaminsäure-n-decylester,
Pyroglutaminsäure-n-undecylester,
Pyroglutaminsäure-n-dodecylester,
Pyroglutaminsäure-n-tridecylester,
Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester
Pyroglutaminsäure-n-hexadecylester,
Pyroglutaminsäure-n-octadecylester,
Pyroglutaminsäure-n-eicosylester,
Pyroglutaminsäure-isopropylester,
Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester,
Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester,
Pyroglutaminsäure-3,7-dimethyloctylester,
Pyroglutaminsäure-2-hexyldecylester,
Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester,
Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester,
Pyroglutaminsäuremethyloctylester.
Besonders bevorzugte Ester dieser Gruppe sind diejenigen, worin Z in Formel (58) C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkyl (linear oder verzweigt), insbesondere C&sub1;&submin;&sub6;- (linear oder verzweigt) ist.
Weitere Beispiele von bevorzugten Estern von Pyroglutaminsäure, worin Z in der Formel (58)
- HCOOZ"
ist, sind diejenigen, in welchen Z' und/oder Z" die für die Gruppen (59) gezeigten Formeln aufweisen, einschließlich gerad- und verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppen mit von 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie die nachstehend aufgeführten Alkylgruppen:
Methyl,
Ethyl,
Propyl,
Isopropyl,
Butyl,
Isobutyl,
n-Valeryl,
Isovaleryl,
n-Caproyl,
n-Heptyl,
n-Caprylyl,
n-Capryl,
Lauryl,
Myristyl,
Palmityl,
Stearyl und
Arachidyl,
und die C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub2;-Alkenylgruppen:
Linoleyl,
Linolenyl,
γ-Linolenyl,
Arachidonyl und
Columbinyl.
Weitere Beispiele der Formeln (59) umfassen auch Hydroxyalkylgruppen mit von 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie:
Hydroxymethyl,
2-Hydroxyethyl,
2-Hydroxy-n-propyl,
3-Hydroxy-n-propyl,
2-Hydroxy-n-butyl,
3-Hydroxy-n-butyl,
4-Hydroxy-n-butyl,
5-Hydroxy-n-valeryl,
6-Hydroxy-n-caproyl,
2,3-Dihydroxy-n-propyl,
2,3-Dihydroxy-n-butyl,
12-Hydroxystearyl.
Es ist selbstverständlich, daß die vorstehende Aufzählung nicht erschöpfend ist, da viele andere Beispiele von Alkyl- oder substituierten Alkylgruppen gemäß der obigen allgemeinen Formeln (59) vorhanden sind.
Weitere spezifische Beispiele von Estern der Pyroglutaminsäure, welche besonders geeignet sind für eine Verwendung als Penetrationserhöher, sind folgende:
2-(Pyroglutamoyloxy)-propionsäure,
Methyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-acetat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-butyrat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-isobutyrat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-valerat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caproat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-heptylat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-pelargonat,
Ethyl-2-(pyroglutamoyloxy)-3-hydroxybutyrat,
Isopropyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat,
Isopropyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat,
n-Propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat,
n-Propyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat,
Stearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat,
12-Hydroxystearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat,
Stearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-stearat,
Palmityl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat,
Linoleyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat
Linoleyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat,
Lauryl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat,
Stearyl-2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat,
Glyceryl-mono[2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat],
Glyceryl-mono[2-(pyroglutamoyloxy)-n-caprylat] und
Glyceryl-di[2-(pyroglutamoyloxy)-n-propionat].
Es ist selbstverständlich, daß die vorstehende Aufzählung der spezifischen Beispiele der Ester von Pyroglutaminsäure nicht erschöpfend ist, sondern es existieren noch viele andere Beispiele gemäß der allgemeinen Formel dieser Ester.
Weitere Beispiele von Penetrationserhöhern umfassen:
Dimethylsulfoxid,
N,N-Dimethylacetamid,
N,N-Dimethylformamid,
2-Pyrrolidon,
1-Methyl-2-pyrrolidon,
5-Methyl-2-pyrrolidon
1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon,
1-Ethyl-2-pyrrolidon,
Phosphinoxide,
Zuckerester,
Tetrahydrofurfurolalkohol,
Harnstoff,
Diethyl-m-toluamid und
1-Dodecylazacycloheptan-2-on.
Weitere Beispiele von Penetrationserhöhern schließen oberflächenaktive Mittel ein, wovon bevorzugte Beispiele die folgenden Verbindungen umfassen:
(i) Anionische oberflächenaktive Mittel, wie Metall- oder Alkanolaminsalze von Fettsäuren, beispielsweise Natriumlaurat und Triethanolaminoleat;
Alkylbenzolsulfonate, beispielsweise Triethanolamindodecylbenzolsulfonat;
Alkylsulfate, beispielsweise Natriumlaurylsulfat;
Alkylethersulfate, beispielsweise Natriumlaurylethersulfat (2 bis 8 EO);
Sulfosuccinate, beispielsweise Natriumdioctylsulfosuccinat;
Monoglyceridsulfate, beispielsweise Natriumglycerylmonostearatmonosulfat;
Isethionate, beispielsweise Natriumisethionat;
Methyltauride, beispielsweise Igepon T;
Acylsarcosinate, beispielsweise Natriummyristylsarcosinat;
Acylpeptide, beispielsweise Maypons und Lamepons;
Acyllactylate;
polyalkoxylierte Etherglykolate, beispielsweise Trideceth-7-carbonsäure;
Phosphate, beispielsweise Natriumdilaurylphosphat.
(ii) Kationische oberflächenaktive Mittel, wie Aminsalze, beispielsweise Sapamin.Hydrochlorid;
quartäre Ammoniumsalze, beispielsweise Quaternium 5, Quaternium 31 und Quaternium 18.
(iii) Amphotere oberflächenaktive Mittel, wie Imidazol-Verbindungen, beispielsweise Miranol;
N-Alkylaminosäuren, wie Natriumcocaminopropionat und Asparagin-Derivate;
Betaine, beispielsweise Cocoamidopropylbetain.
(iv) Nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Fettsäurealkanolamide, beispielsweise Ölsäureethanolamid;
Ester von Polyalkoholen, beispielsweise Span;
Polyglycerinester, beispielsweise die mit C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäuren und einer oder mehreren OH-Gruppen verestert sind;
polyalkoxylierte Derivate, beispielsweise Polyoxy: Polyooxyethylenstearat, und Octylphenoxypolyethoxyethanol (TRITON X-100);
Ether, beispielsweise Polyoxyethylenlaurylether;
Esterether, beispielsweise Tween;
Aminoxide, beispielsweise Kokosnuß- und Dodecyldimethylaminoxide.
Mischungen von zwei oder mehreren der obigen oberflächenaktiven Mittel können in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden.

(c) Kationische Polymere, ausgewählt aus:

Guar-hydroxypropyltrimoniumchlorid,
Quaternium-19,
Quaternium-23,
Quaternium-40,
Quaternium-57,
Poly(dipropyldiallylammoniumchlorid),
Poly(methyl-γ-propaniodiallylammoniumchlorid),
Poly(diallylpiperidiniumchlorid),
Poly(vinylpyridiniumchlorid),
quaternisierter Poly(vinylalkohol),
quaternisiertes Poly(dimethylaminoethylmethacrylat) und Mischungen derselben.
Die Menge an Träger in der Zusammensetzung, einschließlich Wasser, falls vorhanden, sollte ausreichend sein, um zumindest einen Teil des chemischen Aktivators zu der Haut in einer Menge zu befördern, die ausreichend ist, die Hautqualität und/oder das Haarwachstum wirksam zu erhöhen. Die Menge des Trägers kann den Rest der Zusammensetzung enthalten, insbesondere wo wenig oder keine anderen Bestandteile in der Zusammensetzung vorhanden sind. Demzufolge können der Träger oder die Träger von 0,1 bis 99,999999 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 50 bis 99 Gewichtsprozent der Zusammensetzung enthalten.
Wenn der Träger ein Aktivitätserhöher ist, wird die Menge, sofern sie gemäß der Erfindung angewandt wird, normalerweise im Bereich von 0,1 bis 50 Gewichtsprozent, bevorzugterweise von 0,5 bis 25 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegen.

(d) Iontophorese

Ein weiteres Mittel zur Steigerung der Aktivität des chemischen Aktivators nach der örtlichen Anwendung ist die Verwendung von Iontophorese. Eine bevorzugte iontophoretische Vorrichtung für diesen Zweck enthält ein Kissen von absorbierendem Material, wie beispielsweise eine Faservliesschicht oder ein Schwamm, imprägniert mit einer Lösung des chemischen Aktivators, wie hierin definiert, wobei das Kissen eine Elektrode trägt, beispielsweise in der Form einer Metallscheibe, durch welche ein elektrischer Strom hindurchgeführt werden kann, um die Lieferung des chemischen Aktivators zu und durch die epidermale Schicht der Haut zu erhöhen.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind diejenigen, bei welchen die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ein zweites Haarwachstum-Stimulans, außer von zumindest einem chemischen Aktivator, wie hierin definiert, enthält.
Besonders bevorzugte Mischungen schließen die folgenden ein, bei denen Minoxidil in Zusammensetzungen gemäß der Erfindung mit einem Diacylglycerin verwendet werden kann.
Demzufolge sind bevorzugte Mischungen:
Minoxidil und 1,2-Dipentadecanoyl-sn-glycerin,
Minoxidil und 1,2-Diseptadecanoyl-rac-glycerin,
Minoxidil und 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerin,
Minoxidil und 1,2-Dioleoyl-sn-glycerin.

Parfum

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch gegebenenfalls ein Parfum in einer Menge enthalten, die ausreicht, um die Zusammensetzung für den Verbraucher akzeptabel und für die Verwendung angenehm zu machen. Gewöhnlich wird das Parfum von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ausmachen.

Andere Haarwachstum-Promotorzusätze

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch andere Zusätze als die bereits erwähnten enthalten, je nach der Form des gewünschten Produkts. Es ist beispielsweise möglich, Antiseptika, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Emulgiermittel und färbende Mittel einzuverleiben, welche die Stabilität und den Anklang der Zusammensetzung beim Verbraucher verbessern können.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch als Träger für eine weite Vielzahl von kosmetisch oder pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verwendet werden, einschließend Bestandteile, die irgendeine andere vorteilhafte Wirkung als die Förderung des Haarwachstums besitzen, wenn sie auf die Haut aufgebracht werden. Ein Beispiel derartiger pharmazeutisch aktiver Bestandteile sind entzündungshemmende Mittel, wie beispielsweise steroidale (z.B. Corticosteroide, insbesondere Hydrocortison) und nicht-steroidale (z.B. Ibuprofen und seine Derivate) Verbindungen.

VERFAHREN

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verabreichung an die Haut oder das Haar von Säugetieren, welches die Stufe des Mischens eines chemischen Aktivators, wie hierin definiert, mit einem geeigneten Träger zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfaßt, bei welchem der Aktivator von 0,000001 bis 99,9 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ausmacht.

Produktform

Die Zusammensetzung der Erfindung kann als Flüssigkeit, beispielsweise als eine Lotion, ein Shampoo, als Zusatzstoff oder Milch für die Verwendung in Verbindung mit einem Applikator, wie beispielsweise einem Roll-on-Applikator, oder einer Sprühvorrichtung, wie einer Aerosol-Dose, die ein Treibmittel enthält, oder einem mit einer Pumpe zur Verteilung des flüssigen Produkts versehen Behälter, formuliert sein.
Wenn die Zusammensetzung in einem unter Druck stehenden Aerosol-Behälter enthalten ist, wird das Treibmittel in einem inerten Sammelraum innerhalb des Behälters die Konservierung der Zusammensetzung unterstützen.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch fest oder halbfest sein, beispielsweise ein Stift, eine Creme oder ein Gel, für die Verwendung in Verbindung mit einem geeigneten Applikator oder einfach einer Tube, einer Flasche oder eines Deckelbehälters, oder als ein flüssigkeitimprägniertes Gewebe, wie beispielsweise ein Gewebewischtüchlein.
Die Erfindung liefert demzufolge auch einen geschlossenen Behälter, der eine Zusammensetzung, wie hierin definiert, enthält.

Verwendung des chemischen Aktivators zur Herbeiführung, Aufrechterhaltung oder Erhöhung des Haarwachstums

Die Erfindung sieht auch die Verwendung eines chemischen Aktivators, wie hierin definiert, für die örtliche Anwendung auf das Haar oder die Haut eines Säugetiers, insbesondere für die Kopfhaut, zur Herbeiführung, Aufrechterhaltung oder Erhöhung des endgültigen Haarwuchses, und/oder für die Umwandlung des Flaumhaars in endgültigen Haarwuchs, vor.
Die Zusammensetzung der Erfindung ist demzufolge hauptsächlich für eine örtliche Anwendung auf die Kopfhaut des menschlichen Patienten vorgesehen, insbesondere wo der Kopf bereits kahl ist oder kahl wird, um das Einsetzen der Kahlheit zu reduzieren oder zu verhindern.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung des chemischen Aktivators bei der Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung der Behandlung von Kahlheit vor.
Die Menge der Zusammensetzung und die Häufigkeit der Anwendung auf das Haar und/oder die Kopfhaut kann in weitem Umfang variieren, in Abhängigkeit von den persönlichen Bedürfnissen, jedoch wird als ein Beispiel vorgeschlagen, daß eine örtliche Anwendung von 0,1 bis 5 g täglich mit einem Gehalt von 0,00001 bis 1 g eines ausgewählten chemischen Aktivators über einen Zeitraum von zumindest sechs Monaten in den meisten Fällen zu einer Verbesserung im Haarwachstum führen wird.

BEWERTUNG DER WIRKSAMKEIT DER CHEMISCHEN AKTIVATOREN UNTER VERWENDUNG DES RATTENMODELLS

Der Rattenhaarwuchstest

Die Wirkung der Verbindungen auf das Haarwachstum wurde unter Verwendung von männlichen Albino-Wistar-Ratten als Tiermodell abgeschätzt. Die Ratten wurden aus so wenigen Würfen wie möglich ausgewählt und jede der Ratten war bei Beginn des Tests angenähert 42 Tage alt. Jede Ratte wurde einzeln untergebracht, um ein Belecken zu verhindern.
Bei jedem Vergleich wurden in jeder Gruppe 10 Ratten eingesetzt und das Haarwachstum wie folgt bestimmt:
Ein kleiner Hautfleck von normaler Haut (4 cm x 4 cm) am oberen Rücken von jeder Ratte wurde zu Beginn geschoren und 0,3 ml einer das Haarwachstum stimulierenden Zusammensetzung (oder einer Kontrolle) zweimal täglich und einmal an den Samstagen und Sonntagen auf jede geschorene Fläche aufgebracht. Die Konzentration der Testverbindung in der Zusammensetzung betrug 0,2 mg/ml.
Haar wurde von der Fläche des Hautflecks zweimal wöchentlich abgeschnitten, gesammelt und zu jedem Zeitpunkt über einen Standardzeitraum von 3 Monaten gewogen und das kumulative Haargewicht berechnet. Aus diesen Ergebnissen war es möglich, die Wirkung eines Haarwachstum-Stimulans als eine Testverbindung an der Menge und der Dauer des Haarwachstums während des Versuchs zu berechnen. Eine positive Reaktion, d.h. ein Anstieg von zumindest 10 Gewichtsprozent Haar nach 3monatiger Behandlung, verglichen mit einem Kontrollversuch, zeigt das Potential der Testverbindung zur Verhinderung des Haarverlustes und/oder der rückläufigen Kahlheit bei menschlichen Versuchspersonen an.
Wenn demzufolge die chemischen Aktivatoren, wie hierin definiert, entweder individuell oder in Kombination als Testverbindungen durch den Ratten-Haarwachstumstest bestimmt werden, wird ein Anstieg von zumindest 10 Gewichtsprozent Haar nach 3-monatiger Behandlung erhalten werden. Gewöhnlich wird der Minimalwert von 10 Gewichtsprozent schon vor dem Ende dieses 3 Monatszeitraums erreicht werden.

(ii) Bestätigung des Rattenmodells für das Haarwachstum unter Verwendung von Minoxidil

Das Rattenmodell wurde bestätigt, indem gezeigt wurde, daß eine zweimalige tägliche örtliche Anwendung eines bekannten Promotors für menschliches Haarwachstum, nämlich 2 % (Gew./Vol.) Minoxidil in einem Träger von 70 % Ethanol, 20 % Wasser und 10 % Propylenglykol, einen signifikanten Anstieg von 25 % im Haarwachstum bewirkte, wie dies nachfolgend gezeigt wird. Tabelle I Behandlung Mittleres kumulatives Haargewicht (mg) ± sd, nach 52 Tagen Bedeutungsgrad (vs Träger) 2 % Minoxidil Träger (Kontrolle)
* Statistisch signifikant

(iii) Messung des Haarwachstums nach örtlicher Anwendung von 1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerin als chemischer Aktivator und Aceton als Aktivitätserhöher

Es wurde gefunden, daß örtliche Anwendung mit einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung das Haarwachstum stimuliert. In diesem Beispiel wird die Wirkung der örtlichen Anwendung von 1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerin (das außerhalb der beanspruchten Erfindung ist) und eines Aktivators von Proteinkinase C, gezeigt. Die Testlösung in diesem Versuch enthielt 40 % (Gew./Vol.) des Diacylglycerins in der Form einer Lösung in Aceton. Das Aceton funktionierte sowohl als Träger und Konservierungsmittel. Die Versuchs- oder Kontroll-Lösungen (0,1 ml) wurden einmal pro Woche auf die geschorene Stelle aufgebracht; die Haarwachstum-Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II niedergelegt. Tabelle II Behandlung Mittleres kumulatives Haargewicht (mg) ± sd, nach 38 Tagen Bedeutungsgrad (vs Träger) % Diacylglycerin Träger (Kontrolle)
* Statistisch signifikant
Außer der Demonstration einer statistisch signifikanten Stimulierung des Haarwachstums (ein 32%iger Anstieg), wie er in Tabelle II gezeigt wird, wurde übereinstimmend gefunden, daß das Diacylglycerin die Anagen-Phase fördert, und so den Zeitbedarf reduziert, der in der Ruhestufe des Haarzyklus verbraucht wird.

Beispiele

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert ein Haartonikum, das für die Anwendung auf das Haar oder die Kopfhaut geeignet ist.
Das Haartonikum hat die folgende Formulierung: 1,2-Dioleoyl-syn-glycerin Ethanol Methyl-p-hydroxybenzoesäure Wasser Parfum

Beispiel 2

Die folgende Formulierung repräsentiert eine Lotion, die örtlich für die Behandlung von Glatze oder beginnender Glatzenbildung bei männlichen oder weiblichen Köpfen verwendet werden kann. Hydroxyethylcellulose Absolutes Ethanol Propan-1,2-diol Butan-1,3-diol Paramethylbenzoat 1,2-Dioleoyl-sn-glycerin Minoxidil Parfum Benzoesäure Wasser

Claims

1. Eine konservierte kosmetische Zusammensetzung, geeignet für die örtliche Anwendung auf die Haut oder das Haar von Säugetieren zur Herbeiführung, Aufrechterhaltung oder Verstärkung des Haarwachstums, welche enthält:

(i) Von 0,000001 bis 99,9 Gewichtsprozent der Zusammensetzung eines chemischen Aktivators von Proteinkinase-C-Enzymen, ausgewählt aus Diacylglycerinen der Formel (1):

in welcher x gleich oder verschieden ist und durch die nachfolgende Gruppierung:

repräsentiert wird, in welcher x eine ganze Zahl mit einem Wert von 13 bis 28 und y 0 ist, oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5, die X-Gruppen bezüglich der Kohlenstoffhauptkette des Glycerin-Moleküls irgendeine stereochemische Konfiguration aufweisen, und die Doppelbindungen entweder von cis- oder trans-Konfiguration sind, und

(ii) einen kosmetisch annehmbaren Träger für den chemischen Aktivator,

wobei die Zusammensetzung so konserviert ist, daß sie von mikrobiellen Verunreinigungen, die fähig sind, eine mikrobielle Schädigung der Zusammensetzung und/oder einen biologischen Abbau des chemischen Aktivators zu bewirken, frei ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher die Gesamtmenge des in der Zusammensetzung vorhandenen chemischen Aktivators zur Erhöhung des Haarwachstums bei der Ratte ausreichend ist, wenn die genannte Zusammensetzung über einen Zeitraum von nicht länger als 3 Monate angewandt wird, um zumindest 10 % mehr als der Wert, erhältlich unter Verwendung einer Kontrollzusammensetzung, in welcher der erwähnte Aktivator weggelassen wurde, in Übereinstimmung mit dem Rattenhaarwuchstest,

wobei der Rattenhaarwuchstest die folgenden Stufen umfaßt:

(i) Auswählen von Albino-Wistar-Ratten, von denen jede angenähert 42 Tage alt ist,

(ii) Scheren des Haars von einem Hautfleck von normaler Haut (4 cm x 4 cm) am oberen Rücken von jeder Ratte,

(iii) und Aufbringen von 0,3 ml einer Zusammensetzung, enthaltend 0,2 mg/ml eines Haarwachstumsstimulans (oder einer Kontrolle), auf den geschorenen Hautfleck, wobei das Aufbringen zweimal täglich und einmal an den Samstagen und Sonntagen erfolgte, und

(iv) Scheren des Haars von jedem Hautfleck zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 3 Monaten, wobei die abgeschnittenen Haare gesammelt und gewogen werden,

wobei die Wirkung eines Haarwachstum-Stimulans als Testverbindung auf das Haarwachstum als positive Reizbeantwortung bewertet wird, wenn der Anstieg im Haarwachstum, gemessen durch das angesammelte Gewicht der während des 3-Monatszeitraums gesammelten Haarabschnitte, zumindest um 10 % größer ist als der Anstieg bei der örtlichen Anwendung einer Kontrollzusammensetzung unter den gleichen Bedingungen während des gleichen Zeitraums.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in welcher das Diacylglycerin aus

1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerin,

1,2-Distearoyl-rac-glycerin,

1,2-Dipentadecanoyl-sn-glycerin,

1,2-Dipentadecanoyl-rac-glycerin,

1,2-Dipalmitoyl-rac-glycerin,

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerin,

1,2-Diseptadecanoyl-rac-glycerin,

1,2-Dioleoyl-sn-glycerin,

1,2-Dioleoyl-rac-glycerin,

1,2-Diarachidonoyl-sn-glycerin,

1,2-Dieicosanoyl-sn-glycerin,

1,2-Dieicosanoyl-rac-glycerin und

1,2-Dioctaeicosanoyl-sn-glycerin. ausgewählt ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher die Gesamtmenge des in der Zusammensetzung vorhandenen chemischen Aktivators von 1 bis 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung beträgt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein chemisches Konservierungsmittel enthält.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in welcher das chemische Konservierungsmittel aus Ethanol, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Natriumpropinat, und den Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylestern der p-Hydroxybenzoesäure ausgewählt ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche zusätzlich ein Mittel zur Erhöhung der Aktivität des erwähnten chemischen Aktivators nach dem örtlichen Aufbringen auf die Haut enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, In welcher das Mittel zur zur Erhöhung der Aktivität des genannten chemischen Aktivators ein anderes Haarwachstumsstimulans ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, in welcher das Haarwachstum-Stimulans ausgewählt ist aus:

(i) α-1,4-Veresterten Disacchariden der Formel:

worin Z eine funktionelle Stickstoffgruppe, wie beispielsweise eine Azidgruppe oder eine Gruppe der Formel -NHB bedeutet, in welcher B -H oder eine funktionelle Gruppe, wie Acetyl oder Sulfat als ein Salz mit einem organischen oder mineralischen Kation ist;

M -H oder SO&sub3;M&sub1; ist, worin M&sub1; ein organisches oder metallisches Kation, insbesondere ein Alkalimetall, bedeutet, oder eine Acetylgruppe ist;

R einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl, oder einen Arylrest, bedeutet;

A eine funktionelle Gruppe, wie beispielsweise ein Acid oder -COOR&sub1; bedeutet, worin R&sub1; -H oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere Methyl, oder ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall ist;

(ii) veresterten Oligosacchariden, enthaltend zumindest eine veresterte Disaccharid-Einheit, bestehend aus einem Uronsäure-Rest der Formel (51):

und einem Hexosamin-Rest der Formel (52):

worin R' -H, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder

ist,

R" -H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3;, -SO&sub3;M' ist,

R"' -H, -CO(CH&sub2;)mCH&sub3; oder -SO&sub3;M' ist,

M' -H oder ein metallisches oder organisches Kation ist,

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet und

m 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist,

wobei die mit R" bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sind, eine R"-Gruppe von jeder Pyranose-Ring-Formel durch eine glykosidische Bindung der Konfiguration α-1,3, α-1,4, β-1,3 oder β-1,4 verbunden ist, und die -COOR', CH&sub2;OR" und -OR"- Gruppen von irgendeiner Konfiguration bezüglich der Pyranose- Ringe sind;

(iii) Minoxidil und dessen Derivate;

(iv) Minoxidil-Glucuronide;

(v) Minoxidil-Sulfate;

(vi) Spezifische Proteoglycanase-Inhibitoren;

(vii) Glycosaminoglycanase-Inhibitoren;

(viii) Zelluläre Glykosaminoglycan-Ketten-Aufnahmeinhibitoren;

(ix) Glycosidase-Inhibitoren;

(x) Chemische Aktivatoren von Proteinkinase C; und

(xi) Mischungen derselben.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, in welcher das Haarwuchstum-Stimulans Minoxidil ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, in welcher der Glycosaminoglycanase-Inhibitor ein Aldonolacton oder ein verestertes Aldonomonolacton der Formel (53) ist:

worin A¹ und A&sup6; -H, -CH&sub3;,

sind,

B OD" oder eine Lacton-Bindung zur Stellung 1 oder 6, oder -NHCOCH&sub3; ist und

worin D -H oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet,

D' der Rest des Moleküls verbunden durch ein anderes C- Atom in den Stellungen 2 bis 5 zur Bildung eines Lactons ist,

D" -H oder C&sub2;- (d.h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl von irgendeiner Konfiguration bezüglich der Hauptkette dieses Moleküls ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, in welcher der Glycosaminoglycanase-Inhibitor ein Monosaccharid oder ein verestertes Monosaccharid der Formel (54) ist:

worin A -OR oder -NHCOCH&sub3; ist,

G -H, -SO&sub3;M", C&sub2;- (d.h. Acetyl) bis C&sub4;-Acyl ist,

G' -H oder -OR ist,

M" -H oder ein Metallkation bedeutet,

worin die funktionellen Gruppen in irgendeiner Konfiguration bezüglich der Hauptkette des obigen Moleküls sein können.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 9, in welcher der Glycosidase-Inhibitor ein Lactam der folgenden Formel (56) ist:

worin A¹ und A&sup6; -H, -CH&sub3;,

bedeuten, wobei A¹ und A&sup6; gleich oder verschieden sind und zumindest einer der Reste die Gruppe:

in einem Lactam-Ring ist,

und worin Q -OT', -NHT' oder eine Lactam-Bindung zu A¹ oder A&sup6; ist,

die Q-Gruppen gleich oder verschieden sind und zumindest eine davon in eine Lactam-Bindung einbezogen ist und

worin T gleich oder verschieden ist und aus -H, -CpH2p+1 oder einem Metallion ausgewählt ist,

T' -H oder -COCpH2p+1 ist und

p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 22 bedeutet, vorausgesetzt daß:

Falls irgendeine der Q-Gruppen

-OT' oder NHT' ist,

dann die Gruppe oder die Gruppen von irgendeiner stereochemischen Konfiguration bezüglich der Ebene des Rings sein können.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in welcher das Mittel zur Erhöhung der Aktivität des chemischen Aktivators ein Penetrationserhöher ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, in welcher der Penetrationserhöher ausgewählt ist aus:

1-Dodecylazacycloheptan-2-on,

Dibutylsebacat,

2-Hydroxyoctansäure,

Ester von Pyroglutaminsäure der Formel (10),

und Mischungen derselben.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 14, in welcher der Penetrationserhöher ein oberflächenaktives Mittel ist.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in welcher das Mittel zur Erhöhung der Aktivität des chemischen Aktivators ein kationisches Polymeres ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in welcher das Mittel zur Erhöhung der Aktivität des chemischen Aktivators eine iontophoretische Einrichtung ist.

19. Ein kosmetisches Verfahren zur Umwandlung von Flaumhaar in wachsendes endgültiges Haar, welches die Stufe des Aufbringens einer wirksamen Menge der Zusammensetzung auf die Kopfhaut im Bereich des Flaumhaars gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche umfaßt.

20. Ein kosmetisches Verfahren zur Erhöhung der Rate des endgültigen Haarwuchses, welches die Stufe des Aufbringens einer wirksamen Menge der Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 auf die Kopfhaut im Bereich des endgültigen Haars umfaßt.

21. Die kosmetische Verwendung eines chemischen Aktivators von Proteinkinase C gemäß Definition in Anspruch 1 in der Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von Kahlköpfigkeit.