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DE69114743T2 - Verfahren zur Herstellung von Fluormethyl-substituierten Dihydropyridin-carbodithioaten. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Fluormethyl-substituierten Dihydropyridin-carbodithioaten.

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Publication number
DE69114743T2
DE69114743T2 DE69114743T DE69114743T DE69114743T2 DE 69114743 T2 DE69114743 T2 DE 69114743T2 DE 69114743 T DE69114743 T DE 69114743T DE 69114743 T DE69114743 T DE 69114743T DE 69114743 T2 DE69114743 T2 DE 69114743T2
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DE
Germany
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bis
acid
trifluoromethyl
compound
piperidine
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Sherrol Lee Baysdon
Helen Lea Janoski
Mitchell Joel Pulwer
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Rohm and Haas Co
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Rohm and Haas Co
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2,6-bis(fluoriertes Methyl)-pyridindicarboxylaten und -pyridindicarbothioaten sind in den U.S.Patenten 4,692,184 und 4,618,679 und im Europäischen Patent 135,491 geoffenbart. Diese Verbindungen sind als Herbizide brauchbar.
  • Die Verbindung 4,4,4-Trifluor-3-oxobutanmethylthioat (hier manchmal als Thiomethyltrifluoracetoacetat oder TMTFAA bezeichnet) wird im U.S.-Patent 4,785,129 als ein Ausgangsmaterial bei der Herstellung solcher Pyridindicarbothioate erwähnt.
    • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Wie hier verwendet, besitzen die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen:
  • Dithiopyr - 2-Difluormethyl-4-(2-methylpropyl)-6-trifluormethyl- 3,5-dicarbothiosäure-S,S-dimethylester
  • DABCO - 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan
  • DBU - 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en
  • EFTAA - 4,4,4-Trifluor-3-oxo-ethylbutanoat
  • TMTFAA - 4,4,4-Trifluor-3-oxo-butanmethylthioat
  • IVA - Isovaleraldehyd oder 3-Methylbutanal
  • NMR - kernmagnetische Resonanz
  • GLC - Gas/Flüssigchromatographie
  • % Assay - Gew.-% an erwünschter Produktverbindung
  • % Ausbeute - 100 x Mol erwünschtes Produkt / Mol an anfänglichem IVA-Ausgangsmaterial
  • ANMERKUNG: wo hier beim Diskutieren der Wirkung des Variierens eines Verfahrensparameters eine Ausbeute gezeigt ist, werden alle Verfahrensvariablen, die nicht ausdrücklich als variiert gezeigt sind, konstant gehalten.
  • Wie im Schema I dargelegt ist, wird die Herstellung von 2-Difluormethyl-4-(2-methylpropyl)-6-trifluormethyl-3,5-pyridindimethyldicarbothioat mittels einer mit einer Base vom Hantzsch-Typus katalysierten intermolekularen Cyklisierung von 4,4,4-Trifluor-3-oxoethylbutanoat (Ethyltrifluoracetoacetat oder EFTAA) und Isovaleraldehyd erzielt, um ein substituiertes Dihydroxypyran zu bilden, gefolgt von einer Ammonolyse. Eine Dehydratisierung der erhaltenen Dihydroxypiperidine ergibt ein Gemisch von 1,4- und 3,4-Dihydropyridinisomeren. Eine Dehydrofluorierung der Dihydropyridine unter Verwendung einer organischen Base, wie z.B. DBU oder 2,6-Lutidin, ergibt gute Ausbeuten (insgesamt 80%) des Pyridindiethylesters.
  • Die Verseifung des Diesters, die Umsetzung der erhaltenen Disäure zum Disäurechlorid und die anschließende Thioveresterung ergeben das bevorzugte Pyridindicarbothioat-Herbizid Dithiopyr.
  • Die siebenschrittige Arbeitsweise, die gemäß den Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der Lösungsmittel und Reagenzien, die im Stand der Technik geoffenbart sind, ausgeführt wird, liefert Ausbeuten an Dithiopyr im Bereich von 60%, bezogen auf den Ausgangs-IVA.
  • In Analogie zum Verfahrensschema I könnte man annehmen, daß ein Verfahren entwickelt werden könnte, welches nicht mit ETFAA, sondern mit TMTFAA beginnt, was das erwünschte Pyridindicarbothioat direkt in vier Reaktionsschritten und nicht in sieben liefert, während Verfahrensbedingungen angewendet werden, welche gleich oder ähnlich jenen sind, die in den Lehren des Standes der Technik gezeigt sind. In der Praxis wird jedoch bei Anwendung der gesamten Reaktionsabfolge von Schema II und über das Pyran als Zwischenprodukt unter Verwendung der Lösungsmittel und Reagenzien, die in den ersten vier Schritten des Schemas I angewendet werden, eine geringe Ausbeute des erhaltenen Pyridindicarbothioates, bezogen auf das Ausgangs-TMTFAA, erhalten. Dies wird unten im Vergleichsbeispiel gezeigt. Schema I Verfahren des Standes der Techik Organische Base (DBU oder Lutidin) Base (Piperidin oder KF) Dehydratisierungsmittel (1,4- und 3,4-Mischisomere; das 3,4-Isomer ist gezeigt.) Schema I (Fortsetzung) Verfahren des Standes der Technik Chlorierungsmittel Base Schema II (Gemisch aus 1,4- und 3,4-Isomeren)
    • VERGLEICHSBEISPIEL
  • Als TMTFAA (2 Äquivalente) und Isovaleraldehyd (1 Äquivalent) in Gegenwart von katalytischem Piperidin in Toluol umgesetzt wurden, wurde eine Exothermie beobachtet. Nach Rühren während 12 h bei 25ºC zeigte das ¹&sup9;F-NMR die Anwesenheit der Pyrane.
  • Als die Pyranbildungsreaktion im wesentlichen beendet war (nach etwa 12 Stunden), wurde NH&sub3; in die Toluollösung geblasen, bis die Sättigung erreicht war. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wonach ein ¹&sup9;F-NMR-Spektrum die Anwesenheit von cis- und trans-Isomeren des Dihydroxypiperidins anzeigte.
  • Die Toluollösung der Dihydroxypiperidine wurde mit konzentrierter H&sub2;SO&sub4; als ein Dehydratisierungsmittel bei einer niedrigen Temperatur, wie im U.S.-Patent 3,692,184 beschrieben, behandelt, um ein Gemisch von Dihydropyridinisomeren zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 2 h gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach Trocknen wurde die Toluollösung mit Tributylamin unter Rückfluß behandelt, um die Dihydropyridine zu dehydrofluorieren, was das erwünschte Produkt Dithiopyr ergab. Die Anwesenheit dieses gewünschten Produktes wurde mittels Analyse bestätigt, aber die Ausbeute war sehr gering (weniger als 20 Gew.-%).
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Dehydratisierung eines 4- (Niederalkyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-bis(hydroxy)piperidin-3,5-dicarbonsäurederivates, ausgewählt aus der Gruppe von Niederalkyloxyester und -thioester, um das entsprechend substituierte Dihydropyridin und Tetrahydropyridin zu bilden, zur Verfügung gestellt, bei welchem Verfahren die Piperidinverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel, ausgewählt aus Wasserstoffchlorid, Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration von mindestens 30%, und PCl&sub3;, wobei PCl&sub3; in der Gegenwart von Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, in Kontakt gebracht wird, zum Beispiel in einem Molverhältnis von Dehydratisierungsmittel zur Piperidinverbindung von 5 bis 15.
  • Das Dehydratisierungsmittel kann zum Beispiel aus Chlorwasserstoff und Chlorwasserstoffsäure gewählt werden.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist das Lösungsmittel Essigsäure und ist das Dehydratisierungsmittel PCl&sub3;.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Piperidinverbindung 2,6-Bis(trifluormethyl)-2,6-bis(hydroxy)-4-(2-methylpropyl)piperidin- 3,5-dicarbothiosäure-S,S-dimethylester und ist die Dihydropyridinverbindung ein 2,6- bis(Trifluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-dihydropyridin-3,5-dicarbothiosäure-S,S-dimethylester.
  • Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-methylpropyl)- 2,6-bis(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbothiosäure-S,S-dimethylester durch Dehydratisierung des 2,6-Dihydroxy-4-(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-3,5-piperidindicarbothiosäure-S,S-dimethylesters vor, indem die Piperidinverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel, gewählt aus Wasserstoffchlorid, Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration von mindestens 30%, und PCl&sub3;, wobei das PCl&sub3; in Gegenwart von Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, in Kontakt gebracht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verbindung 2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbothiosäure-S,S-dimethylester zur Verfügung.
  • Wie im obigen Vergleichsbeispiel wird das Verfahren dieser Erfindung unten im Detail mit Bezug auf die Herstellung einer spezifischen Pyridindicarbothioat-Verbindung veranschaulicht.
  • Um die Ausbeute des erwünschten Pyridindicarbothioat-Produktes zu verbessern, wendet das folgende Verfahren im allgemeinen die gleichen Reaktionsschritte wie Schema II an, minimiert jedoch die Lösungsmitteländerungen zwischen den Schritten und setzt Reagenzien ein, welche für die Thioesterverbindungen, die als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, und für die Produkte in den verschiedensten Schritten besser geeignet sind. Außerdem werden die Verfahrenseffizienz und Verfahrenswirtschaftlichkeit im vorliegenden Verfahren durch die Verwendung von Reagenzien, welche nicht zurückgewonnen werden brauchen, in einigen Fällen verbessert.
  • Das oben für die Herstellung des erwünschten Pyridindicarbothioat-Produktes aus TMTFAA dargestellte Verfahren besteht aus drei Arbeitsgängen, welche in einem einzigen Reaktionsgefäß ohne Isolierung von Zwischenverbindungen ausgeführt werden können. Diese drei Arbeitsgänge sind die Piperidinbildung, die Dehydratisierung und die Dehydrofluorierung, von welchen jeder unten im Detail beschrieben wird.
    • PIPERIDINBILDUNG
  • Der Arbeitsgang am Anfang dieses Verfahrens besteht in einer Zyklisierungsreaktion vom Hantzsch-Typus, welche vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, welches ein Niederalkylnitril ist. Acetonitril und Butyronitril sind besonders bevorzugt. In dieser Reaktion, welche die Schritte 1 und 2 des Schemas I zum Schritt 1 des Schemas II vereinigt, vereinigen sich zwei Moleküle TMTFAA, ein Molekül IVA (Isovaleraldehyd) und ein Molekül Ammoniak zu den Dihydroxypiperidin-Zwischenprodukten. Die Quelle des Ammoniak (NH&sub3;) in diesem Reaktionsschritt kann wasserfreier Ammoniak oder ein Ammoniumsalz (z.B. Ammoniumhydroxyd) sein, welches auf einfache Weise Ammoniak ergibt; Ammoniumhydroxid ist weniger zweckmäßig, weil seine Verwendung eine Wasserzugabe zum Verfahren mit sich bringt und das auf diese Weise zugegebene Wasser vor dem folgenden Dehydratisierungsschritt entfernt werden muß.
  • Wenn NH&sub3; verwendet wird, kann es gegebenenfalls zu einem kleinen Teil des gesamten TMTFAA zugegeben werden, um em Ammoniumsalz von TMTFAA zu bilden, und dieses Salz kann dem Rest des TMTFAA und des IVA zugegeben werden. Es wird angenommen, daß dieses Ammoniumsalz von TMTFAA im Verfahren, wie hier beschrieben, in jedem Fall gebildet wird, daß jedoch diese Technik gewisse Vorteile beim Handhaben der Verfahrensreagenzien bieten kann. Das Salz besitzt die Formel
  • und kann isoliert werden.
  • Der IVA ist im allgemeinen das limitierende Reagens in dieser Reaktion, wogegen im Stand der Technik im allgemeinen der Trifluoracetoacetatester das limitierende Reagens ist. Das am meisten bevorzugte Verfahren zum Ausführen dieses Arbeitsganges hinsichtlich Kosten versus Ausbeute ist dasjenige, welches im wesentlichen stöchiometrische Mengen von jedem der Reagenzien anwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird Acetonitril oder Butyronitril dem Reaktionsgefäß in einer Gewichtsmenge zugegeben, die dem Gesamtgewicht der Reaktanten gleich ist, zusammen mit der erwünschten Menge an TMTFAA. Gasförmiger Ammoniak (NH&sub3;) wird dann unter der Oberfläche bei einer Temperatur unterhalb 20ºC zugegeben. Dann wird die erwünchte Menge Isovaleraldehyd tropfenweise zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 20ºC gehalten wird. Die Reaktion wird auf 25ºC erwärmen gelassen und wird dann 4 Stunden auf 65ºC erhitzt. Nach Beendigung der obigen Reaktionsfolge werden die flüchtigen Stoffe im Vakuum bei 50-60ºC und 10 Torr (1,33 Kilopascal) in Vorbereitung der Dehydratisierungsreaktion entfernt. Es sollte erwähnt werden, daß in diesem ersten, eben beschriebenen Arbeitsgang die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten, die Temperatur und der Katalysator anders sind als jene des Standes der Technik: Spezifischerweise wird TMTFAA mit Ammoniak entweder vor Zugabe des Aldehyds oder in Gegenwart des Aldehyds vor der Reaktion des TMTFAA und des IVA zur Bildung eines Pyrans bei einer Temperatur unterhalb etwa 30ºC und vorzugsweise unterhalb etwa 20ºC zugegeben, und zwar ohne Zugabe von Piperidin als ein Katalysator gemäß der Lehre des Standes der Technik.
  • Die Wirkung einiger der Verfahrensparameter in diesem Schritt auf die Gesamtausbeute wird in der folgenden Tabelle gezeigt. In all diesen Durchgängen war das verwendete Lösungsmittel Acetonittril, und die Ammoniakzugabe wurde unterhalb 20ºC durchgeführt. TABELLE Durchgang Verhältnis TMTFAA zu IVA Ammoniakzugabeverfahren Temp. (ºC) Zeit (h) Ausbeute (%) NH&sub3; TMTFAA zugegeben, gefolgt von IVA Ammoniumacetat TMTFAA zugegeben, gefolgt von IVA NH&sub3; einem Gemisch aus TMTFAA und IVA zugegeben NH&sub3; TMTFAA zur Salzbildung zugegeben; Salz einem Gemisch aus TMTFAA und IVA zugegeben
    • DEHYDRATISIERUNG
  • Der zweite Arbeitsgang dieses Verfahrens entspricht Schritt 2 von Schema II und beinhaltet eine Dehydratisierung der Dihydroxypiperidine, die im ersten Schritt des Verfahrens gebildet werden. In diesem Schritt werden zwei Moleküle H&sub2;O aus den Piperidinen entfernt, um ein Gemisch von Dihydropyridinisomeren zu ergeben. In der Praxis wird dies durch Behandeln des rohen Dihydroxypiperidinrückstandes von Schritt 1 erreicht, und zwar entweder in Substanz oder in einer Lösung mit einem Dehydratisierungsmittel. Es ist bevorzugt, die Dehydratisierung am reinen Piperidinprodukt (d.h. bei Abwesenheit eines Lösungsmittels) unter Verwendung wasserfreier oder konzentrierter wäßriger HCl vorzunehmen. In einem besonders bevorzugten Aspekt dieses Verfahrens wird der rohe Dihydroxypiperidinrückstand aus dem ersten Schritt mit wäßriger 32% HCl in einem Verhältnis von etwa 5 bis etwa 15 Mol HCl pro Mol IVA, der im ersten Schritt verwendet wird, vermischt und 1-2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wird auf 40ºC abgekühlt, und eine Menge Toluol, die gewichtsmäßig der anfänglich Acetonitrilcharge gleich ist, wird zugegeben. Das Toluol/HCl-Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, wonach das Rühren beendet wird und die beiden Phasen sich trennen gelassen werden. Die untere wäßrige Säureschicht wird entfernt. Eine ausreichende Menge einer wäßrigen Base wird der Tolulollösung zugegeben, um einen stabilen pH im Bereich von 8-10 zu erhalten. Zusätzliche Durchgänge, die die Wirkung der Reaktionstemperatur bei der Dehydratisierung, die HCl-Konzentration, die Reaktionszeit bei der Dehydratisierung und das Molverhältnis HCl zu IVA, die im ersten Schritt angewendet werden, auf die Produktausbeute zeigen, sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Alle Durchgänge in dieser Tabelle wurden ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels in diesem Schritt durchgeführt. Durchgang Temp. (ºC) HCl-Konz. (%) Reaktionszeit (h) Molverhältnis (HCl/IVA) Endproduktsausbeute (%) *Anhy *Anhy bedeutet "wasserfrei"
  • In einer alternativen Ausführungsform dieses Dehydratisierungsschrittes, in welchem ein Lösungsmittel verwendet wird, ist die bevorzugte Kombination von Lösungsmittel und Dehydratisierungsmittel Essigsäure mit PCl&sub3;.
  • Es wurde nun ganz unerwartet gefunden, daß, wenn das neue Dehydratisierungsverfahren hier unter Verwendung von entweder HCl, um das Ausgangsmaterial in Substanz zu behandeln, oder wenn PCl&sub3; mit Essigsäure als ein Lösungsmittel verwendet wird, angewendet wird, eine neue Verbindung in beträchtlichen Mengen gebildet wird. Diese neue Verbindung ist 2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbothiosäure-S,S-dimethylester, Fp 154-155ºC.
  • Die oben beschriebene Dehydratisierung der Dihydroxypiperidinthioester unter Verwendung von HCl als das Dehydratisierungsmittel trifft auch für die Dehydratisierung der korrespondierenden Oxyester zu, wie auf jene, die im Schema I gezeigt sind. Die Verwendung von HCl als das Dehydratisierungsmittel für die Oxyester führt zu signifikanten Vorteilen in den Arbeitsschritten, verglichen mit dem Dehydratisierungsverfahren mit Schwefelsäure für Oxyester gemäß den Lehren des Standes der Technik.
    • DEHYDROFLUORIERUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Endschritt des Verfahrens von Schema II, die Dehydrofluorierung der Dihydropyridine, die im früheren Schritt hergestellt wurden, um das Pyridindicarbothioat-Endprodukt zu erhalten, durch Behandlung mit DABCO erzielt, im Gegensatz zum Dehydrofluorierungsschritt des Standes der Technik, welcher DBU oder 2,6-Lutidin als die organische Base verwendet.
  • In diesem Verfahrensschritt kann DABCO entweder stöchiometrisch oder in katalytischen Mengen eingesetzt werden. Weil DABCO eine difunktionelle Base ist, wendet das Verfahren mit stöchiometrischem DABCO mindestens ein halbes Mol DABCO pro Mol des Ausgangs-IVA an. Eine Verwendung von etwa einem Mol DABCO ist bevorzugt. Das Verfahren mit katalytischem DABCO setzt andererseits wesentlich weniger DABCO ein, wie z.B. etwa 0,01 bis 0,50, und vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,20 Mol DABCO pro theoretischem Mol Dihydropyridine (d.h. pro Mol des Ursprungs-IVA) in Verbindung mit einer Menge einer zusätzlichen Base, was ausreichend ist, um eine im wesentlichen vollständige Dehydrofluorierung zu bewirken. Die zusätzliche Base, die im Verfahren eingesetzt wird, in welchem DABCO als ein Katalysator eingesetzt wird, ist eine Base, die aus der Gruppe von K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, Triethylamin und Tributylamin gewählt ist. Die Anwendung einer katalytischen Menge DABCO kann daher zu einem beträchtlichen ökonomischen Vorteil im Verfahren führen.
  • Welches Dehydrofluorierungsverfahren auch immer angewendet wird, ist es zweckmäßig, etwas Wasser im Verfahren vorhanden zu haben, welches als ein Lösungsmittel für Salze wirkt (wie z.B. das Hydrofluoridsalz von DABCO und/oder der zusätzlichen Base, falls eine verwendet wird), welche im Verfahren gebildet werden können.
  • Bei Verwendung von DABCO in entweder katalytischen oder stöchiometrischen Mengen wird die neue Verbindung 2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-methylpropyl)-2,6- bis(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbothiosäure-S,S-dimethylester zu Dithiopyr über den Verlust von HCl und HF aus dem Molekül dehydrohalogeniert.
  • Welches spezifische Dehydrofluorierungsverfahren auch immer angewendet wird, ist es zweckmäßig, diesen Verfahrensschritt in der Gegenwart eines inerten aprotischen Lösungsmittels auszuführen. Solche Lösungsmittel sind z.B., jedoch nicht darauf beschränkt, Benzol, Toluol, Xylole, Cyclohexan, Monochlorbenzol, Butyronitril und ähnliche Lösungsmittel. Obgleich die in diesem Verfahrensschritt angewendete Temperatur nicht besonders kritisch ist, ist es außerdem bevorzugt, Temperaturen im Bereich von 50ºC bis 120ºC, vorzugsweise 60ºC bis 80ºC, anzuwenden.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform, welche das Dehydrofluorierungsverfahren mit katalytischem DABCO anwendet, wird die Toluollösung von Schritt 2 stark mit Stickstoff gespült, um eine Bildung von Oxidationsnebenprodukten zu minimieren. In gleicher Weise wird eine wäßrige Lösung von 40% K&sub2;CO&sub3;, welche 0,6 bis 1,0 Mol K&sub2;CO&sub3; pro theoretischem Mol Dihydropyridin (oder pro Mol/ursprüngliches Mol IVA) enthält, mit Stickstoff entgast. Die beiden Lösungen werden vereinigt, und eine katalytische Menge (5 bis 20 Mol-%, bezogen auf Mole der ursprünglichen IVA-Charge) DABCO wird als ein Feststoff zugegeben. Die erhaltene blutrote Lösung wird auf etwa 60º bis 100ºC für etwa 4 Stunden erwärmt, abgekühlt, und die wäßrige Schicht wird entfernt. Die Toluolschicht wird im Vakuum abdestilliert, um das rohe Pyridindicarbothioat in einer Gesamtausbeute von 65- 70%, bezogen auf die Anfangsmenge IVA, beschickt mit einem Gew.-%-Assay im Bereich von 80-85%, zu erhalten.
  • Bei Anwendung des Dehydrofluorierungsverfahrens mit stöchiometrischem DABCO wird die Toluollösung von Schritt 2 mit Stickstoff stark gespült, um Oxidationsnebenprodukte zu minimieren. DABCO wird in einer wäßrigen Lösung vorzugsweise bei oder nahe Sättigung in einem Verhältnis von größer als 0,50 Mol und vorzugsweise etwa 1 Mol pro theoretischem Mol Dihydropyridin (oder 1 Mol/ursprüngliches Mol IVA) auf ähnliche Weise mit Stickstoff gespült, und die beiden Lösungen werden vereinigt. Die erhaltene blutrote Lösung wird für etwa 2 Stunden auf 70ºC erhitzt, abgekühlt, und die wäßrige Schicht wird abgelassen. Die Toluolschicht wird mit zwei Teilen 1N HCl gewaschen, um restliches DABCO zu entfernen, und dann im Vakuum destilliert, um das rohe Pyridindicarbothioat in einer Gesamtausbeute von 65-70%, bezogen auf die Anfangsmenge an TMTFAA, beladen mit einem Gew.-%-Assay im Bereich von 80-85%, zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele 1 und 2 veranschaulichen das Verfahren dieser Erfindung, wie es angewendet wird, um die gleiche spezifische Pyridindicarbothioat-Verbindung Dithiopyr, die im früher präsentierten Vergleichsbeispiel gezeigt ist, herzustellen.
    • BEISPIEL 1
  • Das folgende Beispiel 1 veranschaulicht die Anwendung einer katalytischen Menge DABCO im Dehydrofluorierungsschritt und konzentrierter HCl im Dehydratisierungsschritt.
  • Ein Reaktionskolben wird mit TMTFAA (0,025 Mol, 5 g) und 15 g Acetonitril beschickt und auf 10ºC abgekühlt. Ammoniak (0,43 g, 0,025 Mol) wird unter der Oberfläche der Acetonitril/TMTFAA-Lösung eingeblasen, während die Temperatur unterhalb 20ºC gehalten wird. Nach der Ammoniakzugabe wird ein Gemisch von TMTFAA (0,025 Mol, 5 g) und IVA (0,025 Mol, 2,19 g) tropfenweise dem Kolben zugegeben, während die Temperatur weiter unter 20ºC gehalten wird. Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 20ºC oder weniger gerührt und dann 4 Stunden auf 65ºC erwärmt. Wenn die Reaktion beendet ist, wird der Druck im Reaktion langsam auf 10 Torr (1,33 Kilopascal) verringert, um das Lösungsmittel Acetonitril zu entfernen, und wenn das Lösungsmittel vollständig entfernt wurde, wird der Reaktordruck mit Stickstoff auf atmosphärischen Druck angehoben. Dem destillierten Produkt von Schritt 1 wird 32% HCl (29 g, 0,25 Mol) zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Toluol (15 g) wird dem Reaktor zugegeben, die Reaktion wird auf 30ºC abgekühlt, und die Phasen werden 1 Stunde lang sich trennen gelassen. Nach Entfernung der unteren wäßrigen Schicht wird der pH der Toluollösung mit 30% K&sub2;CO&sub3; in den Bereich von 8-9 eingestellt. Eine Charge von 30% K&sub2;CO&sub3; (11,36 g, 0,025 Mol) und DABCO (0,14 g, 0,0013 Mol) wird dem Reaktor zugegeben, welcher dann erwärmt wird, um 4 Stunden rückfließen zu lassen (85ºC). Wenn die Reaktion beendet ist, wird der Inhalt auf 30ºC abgekühlt und werden die Phasen sich trennen gelassen. Nach Entfernung der unteren wäßrigen Schicht wurde das Lösungsmittel Toluol im Vakuum entfernt, wobei 7,73 g Rohprodukt erhalten wurde, mit getesteten 79% der erwünschten Vebindung. Die Gesamtausbeute des Verfahrens an Pyridincarbodithioat war 61%.
  • Die Wirkung des Lösungsmittels, das in diesem Schritt verwendet wird, ist in der folgenden Tabelle gezeigt, in welcher in jedem Durchgang die Temperatur auf 85ºC gehalten wurde, die Zeit 4 Stunden war, die katalytische Menge an DABCO 6% der molaren Anfangsmenge an IVA war, und das Molverhältnis von K&sub2;CO&sub3; zum anfänglichen IVA 1,0 war. Durchgang Lösungsmittel Ausbeute Toluol Monochlorbenzol Butyronitril
  • Obgleich das Verfahren dieser Erfindung in spezifischer Weise mit Bezug auf ein spezifisches Pyridindicarbothioat-Produkt veranschaulicht wurde, ist es gleichermaßen auf die Herstellung anderer Pyridinverbindungen anwendbar. Die Wahl des Aldehydausgangsmaterials wird natürlich den Substituenten an der Position 4 des Pyridin-Endproduktes bestimmen. Gleichermaßen ist klar, daß andere Niederalkyltrifluoracetoacetatthioester als der Methylthioester gleichermaßen eingesetzt werden können. Demgemäß soll der Umfang dieser Erfindung lediglich in Entsprechung mit den beigefügten Ansprüchen beschränkt sein.

Claims (9)

1. Verfahren zur Dehydratisierung eines 4-(Niederalkyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6- bis(hydroxy)piperidin-3,5-dicarbonsäurederivates, ausgewählt aus der Gruppe von Niederalkyloxyester und -thioester, um das entsprechend substituierte Dihydropyridin und Tetrahydropyridin zu bilden, bei welchem Verfahren die Piperidinverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel, ausgewählt aus Wasserstoffchlorid, Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration von mindestens 30%, und PCl&sub3;, wobei PCl&sub3; in der Gegenwart von Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, in Kontakt gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Dehydratisierungsmittel aus Wasserstoffchlorid und Chlorwasserstoffsäure gewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis des Dehydratisierungsmittels zur Piperidinverbindung von 5 bis 15 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel Essigsäure und das Dehydratisierungsmittel PCl&sub3; ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Piperidinverbindung 2,6- Bis(trifluormethyl)-2,6-bis(hydroxy)-4-(2-methylpropyl)piperidin-3,5-dicarbothiosäure-S,S- dimethylester ist und die Dihydropyridinverbindung ein 2,6-Bis(trifluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-dihydropyridin-3,5-dicarbothiosäure-S,S-dimethylester ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Piperidinverbindung ein Niederalkyloxyester ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Piperidinverbindung ein Niederalkylthioester ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung 2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbothiosäure-S,S-dimethylester durch Dehydratisierung des 2,6-Dihydroxy-4-(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluormethyl)- 3,5-piperidindicarbothiosäure-S,S-dimethylesters, indem die Piperidinverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel, gewählt aus Wasserstoffchlorid, Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration von mindestens 30%, und PCl&sub3;, wobei das PCl&sub3; in Gegenwart von Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, in Kontakt gebracht wird.
9. Die Verbindung 2-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbothiosäure-S,S-dimethylester.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051512A (en) * 1990-03-19 1991-09-24 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
CA2038445C (en) * 1990-03-19 1997-09-30 William Harold Miller Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
US5055583A (en) * 1990-03-19 1991-10-08 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
DE10014607A1 (de) * 2000-03-24 2001-09-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 4,6-Bis(aryloxy pyrimidin-Derivaten
US8919422B2 (en) 2011-02-18 2014-12-30 United Technologies Corporation Die casting system and cell
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CN105130230B (zh) * 2015-10-14 2017-09-15 安徽科诺海绵城市生态技术有限公司 一种平移式钛石膏煅烧方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES535012A0 (es) * 1983-08-11 1985-07-01 Monsanto Co Un procedimiento para preparar dihidropiridinas
ES8506627A1 (es) * 1983-08-11 1985-08-01 Monsanto Co Un procedimiento para preparar derivados de piridina sustituidos en las posiciones 2 y 6
US4785129A (en) * 1988-02-16 1988-11-15 Monsanto Company Methyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanethioate
US5051512A (en) * 1990-03-19 1991-09-24 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
CA2038445C (en) * 1990-03-19 1997-09-30 William Harold Miller Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
US5055583A (en) * 1990-03-19 1991-10-08 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates

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