DE69005248T2

DE69005248T2 - 2-Aminopyrimidin-3-oxid-Derivate enthaltende Zusammensetzungen zur Verwendung zum Vermindern des Haarausfalles und zum Induzieren und Stimulieren des Haarwuchses und neue von 2-Aminopyrimidin-3-oxid abgeleitete Verbindungen.

Info

Publication number: DE69005248T2
Application number: DE90402361T
Authority: DE
Inventors: Didier Dufetel; Francoise Estradier; Quintino Gaetani; Michel Hocquaux
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1989-08-29
Filing date: 1990-08-24
Publication date: 1994-04-14
Anticipated expiration: 2010-08-25
Also published as: US5760043A; JPH03118372A; JP3053200B2; CA2024156C; ATE98468T1; EP0420707A1; DE69005248D1; CA2024156A1; US5610302A; FR2651122A1; EP0420707B1; FR2651122B1

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die insbesondere zur topischen Applikation bestimmt sind, zur Verminderung des Haarausfalles und zum Induzieren und Stimulieren des Haarwuchses, die 2-Amino-pyrimidin-3-oxid-Derivate enthalten, sowie neue Derivate von 2-Amino-pyrimidin-3-oxid, die in diesen Zusammensetzungen verwendet werden.
Mann kennt bereits aus dem Stand der Technik das 2,4-Diamino- 6-piperidino-pyrimidin-3-oxid oder "Minoxidil" als Mittel mit Antihochdruckeigenschaften, aber ebenso auch seine Verwendung zur Behandlung des Haarausfalles, des Haarschwundes von Schüppenbildung und der Alopexie.
Man kennt auch 7-Amino-(5-amino-substituierte)-2H-oxadiazolo- 1,2,4[2,3a]pyrimidinon-Verbindungen und isomere 7-Aminoformen (5-Amino-substituierte)-2H-1,2,4-[2,3c] pyrimidinon-2- Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung des Haarausfalles und der Erkrankungen der Kopfhaut. Sie sind in EP-0303871 beschrieben.
Die Anmelderin hat neue Zusammensetzungen zur Behandlung und zur Vorbeugung von Haarausfall, insbesondere zur topischen Applikation gefunden, die insbesondere wirksam sind bei der Behandlung von Kopfhauterkrankungen, die aus einer besonderen Reihe von Verbindungen von 2-Amino-pyrimidin-3-oxid-Derivaten bestehen.
Diese Verbindungen haben die Aufmerksamkeit der Anmelderin auf sich gezogen, insbesondere aufgrund der Tatsache, daß sie für das Wachstum der Haare und insbesondere zum Induzieren und Stimulieren des Haarwuchses und zur Verminderung des Haarausfalles wirksam sind und im Vergleich zum Minoxidil keine oder nur eine geringe antihypertensive Wirkung besitzen.
Die Verbindungen zeigen in in der Kosmetik und in der Pharmazie üblicherweise verwendetem Milieu eine deutlich bessere Löslichkeit als die von Minoxidil.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb neue Zusammensetzungen zur Behandlung und zur Vorbeugung von Haarausfall, die insbesondere Derivate von 2-Amino-pyrimidin- 3-oxid enthalten.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate von 2- Amino-pyrimidin-3-oxid, die in diesen Zusammensetzungen verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand betrifft die Verwendung dieser erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen Behandlung von Haarausfall.
Andere Aufgabestellungen der Erfindung werden beim Lesen der folgenden Beschreibung und der Beispiele ersichtlich.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind im wesentlichen dadurch charakterisiert, daß Sie in einem physiologischen annehmbaren Milieu mindestens eine Verbindung der folgenden Formel enthalten:
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, ein gesättigtes und lineares C&sub1;-C&sub8; Alkylradikal, oder R formt mit dem Pyrimidinkern einen carbonzyclischen Ring der Formel:
worin n 1, 2 oder 3 ist;
X bedeutet:
(i) ein Wasserstoffatom
(ii) eine Gruppe
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte gesättigte C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, eine lineare C2- C12-Alkenylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cykloalkylgruppe, eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe der Formel:
worin R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen bedeuten;
R&sub1; und R&sub2; können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus bilden, ausgewählt aus den folgenden Gruppen: Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenamino, Heptamethylenamino, Octamethylenamino, Tetrahydropyridino, Dihydropyridino, Pyrrol, Pyrrazol, Imidazol, Triazol, 4-Alkyl-piperazin, Morpholin, Thiomorpholin;
(iii) eine Gruppe -OR&sub3;, worin R&sub3; ein lineares oder verzweigtes, gesättigtes C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylradikal bedeutet, das durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, ein lineares C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylradikal, ein C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cykloalkylradikal, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylradikal, ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, die unabhängig von einander, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylradikal, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyradikal, ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal bedeuten können;
(iv) ein Gruppe -SR&sub4;, worin R&sub4; die gleiche Bedeutung wie sie vorstehend für R&sub3; angegeben ist, bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -OSO&sub3;&supmin; bedeutet;
R' ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden Gruppen bedeutet:
worin bedeuten:
R&sub5; und R&sub6; C&sub1;-C&sub4; Niederalkylradikale;
R&sub7; und R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;- Niederalkylradikal, unter der Bedingung, daß sie nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten.
Wenn Y ein Sauerstoffatom bedeutet, kann die erfindungsgemäße Erfindung der Formel (I), in ihrer tautomeren Formel (I&sub2;) gemäß dem folgenden Gleichgewicht existieren:
Gemäß der Natur des Milieus kann die eine tautomere Form gegenüber der anderen tautomeren Form überwiegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen der Formel (I) können in ihre kosmetisch oder pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze überführt werden, wie z.B. in die Salze der Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzolsäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Mallinsäure, Pamoasäure (acid pamoic), Methansulfonsäure, Picrinsäure, Milchsäure u.s.w.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind eine gewisse Zahl von Verbindungen als solche bekannt und werden als antihypertensive Mittel oder als Synthesezwischenprodukte beschrieben.
Sie sind insbesondere beschrieben in den amerikanischen Patenten USP 3464987, 3644364, 4013778 und 4287338; dem französichen Patent Nr. 2087936; den europäischen Patenten EP 058476 und EP 057546, oder in der technischen Literatur angegeben (Can. J. Chem. 1984, 62(6), 1176-80), (Müller, Ramuz, Helv. Chim., Act. 65 (5), 1982, Seiten 1454-66).
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel (I'):
worin bedeuten:
R, R' und Y besitzen die gleiche Bedeutung wie sie vorstehend für die Formel (I) angegeben sind, und X bedeutet:
(i) eine Gruppe -SR&sub4;, worin R&sub4; ein lineares oder verzweigtes gesättigtes C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkylradikal bedeutet, das durch ein Halogenatom oder durch ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, ein lineares C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylradikal, ein C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Zykloalkylradikal, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylradikal, ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, die unabhängig von einander ein Halogenatom, ein C&sub1;- C&sub6;-Alkylradikal, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyradikal oder ein Trifluormethylradikal bedeuten können, ersetzt sein kann;
(ii) eine Gruppe -OR&sub3;, worin R&sub3; die gleiche Bedeutung wir R&sub4; besitzt, mit der Maßgabe, daß wenn Y ein Sauerstoffatom bedeutet, R eine Alkylgruppe und R' ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub3; aber kein C&sub1;-C&sub4;-Alkylradikal oder ein gegebenenfalls durch eine oder zwei Halogenatomen substituiertes Phenylradikal bedeutet.
Die neue Zusammensetzungen der Formel (I') können in Form ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze vorliegen. Die erfindungsgemäßen, der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Verbindungen werden ausgehend von einem 2- Amino-pyrimidin-3-oxid, in Stellung 6 substituiert, der folgenden Formel erhalten:
worin bedeuten:
R besitzt die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I);
Z bedeutet ein Halogenatom, ausgewählt aus Chlor oder Brom, eine Sulfonatgruppe, wie z.B. Tosylat, Brosylat oder Mesylat oder eine durch elektronenanziehende Gruppen substituierte Phenoxygruppe, wie z.B. durch Halogenatome oder die Nitrogruppen.
Die besonderen erfindugsgemäßen Verbindungen der Formel (IA):
worin R die vorstehend in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, werden durch Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel (II) worin Z insbesondere ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, erhalten. Die Reduktion wird gemäß klassischem Verfahren, wie sie in der technischen Literatur beschrieben sind (D.J. Brown, The Pyrimidines, Vol. 16, Supplement II, Kapitel 10, 360) durchgeführt. Das Vefahren zur ihren Herstellung kann durch das folgende Schema angegeben werden: SCHEMA A
Die besonderen Verbindungen der Formel (IB):
werden enthalten, indem man eine Lösung des Alkoholats R&sub3;O&supmin; W&spplus;, worin R&sub3; die gleiche Bedeutung wie sie für die allgemeine Formel (I) angegeben ist, und W ein Alkalimetall bedeutet, wie z.B. Natrium, Kalium oder Lithium, in einem entsprechenden Alkohol zu den Verbindungen der Formel (II) reagieren läßt, worin Z ein Chlor oder Brom bedeutet, oder eine durch elektronenanziehende Gruppe substituierte Phenoxygruppe bedeutet.
Man wendet das Verfahren von Williamson an, daß im europäischen Patent EP-57 546 beschrieben ist, und zwar bei einer Temperatur zwischen 40 und 100 ºC.
Die Herstellung dieser Verbindungen kann durch das folgende Schema veranschaulicht werden: SCHEMA B
Die besonderen Verbindungen der folgenden Formel (IC):
werden hergestellt, indem man die Verbindungen der Formel (II) mit einem Thiolat der Formel R&sub4;S&supmin; W&spplus; reagieren läßt, in dem R&sub4; und W die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und zwar in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgewählt aus den Ethern, und vorzugsweise von Methylcellosolve oder dem Dimethylether von Ethylenglycol, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150 ºC.
Man verfährt nach klassischen Verfahren der Literatur (D.J. Brown, The Pyrimidines, Vol. 16, Supplement II, Kapitel VI, Abschnitt F).
Die Herstellung dieser Verbindungen kann nach dem folgenden Schema dargestellt werden. SCHEMA C Solvant:Ether
Die besonderen Verbindungen der folgenden Formel (ID):
können erhalten werden indem man ein Amin
worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie sie für die allgemeine Formel (I) angegeben sind, mit der Verbindung der Formel (II) reagieren läßt. Man arbeitet in Gegenwart eines Lösungsmittels, das ein Alkohol sein kann, vorzugsweise Ethanol, oder ein Amin, das sowohl als Reaktans als auch als Lösungsmittel dienen kann, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 ºC, und zwar nach dem in den amerikanischen Patenten USP 3644364 und 3464987 beschriebenen Verfahren.
Die Herstellung dieser Verbindungen kann in dem folgenden Reaktionschema dargestellt werden: SCHEMA D
Die besonderen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet, können gemäß den verschiedenen vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden, und können in ihre homologen O-Sulfate, durch chemische Sulfatation gemäß klassischen Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, überführt werden (J. Med. Chem. 1983, 26, Seiten 1791-1793).
Als Sulfatationsreagens kann man Komplexe von Schwefeltrioxidpyridin, Schwefeltrioxid-triethylamin oder Schwefeltrioxidethyldiisopropylamin verwenden. Die verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform oder ihre binären Mischungen. Die Temperatur liegt in der Größeordnung von 0 bis 25 ºC, und die Zeit der Reaktion variiert zwischen 1 und 24 Stunden.
Die besonderen erfindungsgemäßen Erfindungen der Formel (I) worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet, können in ihre homologen Amide, Ureide oder Carbamate überführt werden, indem man klassischen in der Literatur beschriebenen Methoden folgt (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, Seite 370), z.B. durch Einwirkung von Chloressigsäure, Essigsäureanhydrid, Carbaminsäurechlorid oder Alkylchlorformiat; man arbeitet in Gegenwart eines tertiaren Amins, wie z.B. von Pyridin.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel:
worin R, R', X die gleiche Bedeutung wie sie für die vorstehend für die Formel (I) angegeben sind, sind z.B. leicht in einem alkalischen alkoholischen Milieu hydrolisierbar, und können wieder in ihre Vorläufer der Formel (I) zurückkehren, worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Überführung der Zusammensetzung der Formel (I), worin Y ein Sauerstoff und R' ein Wasserstoffatom ist, in ihre homologen O-Sulfate, Amide, Ureide oder Carbamate, kann nach dem folgenden Schema dargestellt werden: SCHEMA E
Die Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Formel (IE) können Zwischenprodukte zur Synthese von Oxadiazolpyrimidinen der nachfolgenden Formel (III) darstellen:
worin R und X die gleiche Bedeutung wie für die allgemeine Formel (I) bedeuten:
Die Zusammensetzungen (III) werden durch Zyklisierung-interne Eliminierung der Carbamat- oder Ureidderivate der Formel (IE) gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren (J.C. Müller, Helvetica Chimica Acta, Vol. 66, 1983, Seite 669-672) erhalten.
Die Zusammensetzungen der Formel (III) und ihre Salze sind neu, mit der Ausnahme der folgenden Verbindung: 2-Oxo-2,8- dihydro[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidincarbamat, das in der Arbeit (Müller, Ramuz, Helvetica Chimica Acta 65 (5), 1982, Seite 1454-66) beschrieben ist, und einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellen. Sie können für verschiedene Applikationen verwendet werden, insbesondere für die Verwendung zur Behandlung und Vorbeugung von Haarausfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in einem physiologisch annehmbaren Milieu mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines seiner physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten, können auf dem kosmetischen oder pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, insbesondere für topische Applikationen. Sie sind zur Behandlung und Vorbeugung von Haarausfall und insbesondere zum Haarschwund, von Alopexie sowie von Hautabschuppungen bestimmt.
Die Zusammensetzungen können als physiologisch annehmbares Milieu jedes zur topischen, kosmetischen, pharmazeutischen Applikationen geeignetes Milieu enthalten, das mit der aktiven Substanz kompatibel ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in diesem Milieu gelöst oder dispergiert vorliegen, oder insbesondere in mikronisierter Form.
Die zur Verwendung in der Pharmazie bestimmten Zusammensetzungen liegen in Form einer Salbe, einer Tinktur, einer Creme, einer Pommade, eines Pulvers, eines Pflasters, eines gedränkten Tampons, einer Lösung, einer Emulsion oder einer bläschenförmigen Dispersion, einer Lotion, eines Gels, eines Sprays oder einer Suspension vor. Sie können je nach der klinischen Indikation wasserfrei oder wässerig sein.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen in pharmazeutischen Zusammensetzungen vor, die Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, und vorzugsweise zwischen 0,2 und 5 Gew.-% aufweisen.
Die kosmetischen Zusammensetzugen sind insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoos, einer Aerosols oder eines Schaums bestimmt, und enthalten in einem kosmetisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes daran.
Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in diesen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise zwischen 0,01 und 5 Gew.-% und insbesondere zwischen 0,05 und 3 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können verschiedene auf dem kosmetischen oder pharmazeutischen Gebiet gebräuchliche Additive enthalten, und insbesondere aktive Substanzen, wie z.B. Hydratationsmittel, wie z.B. Thiamorpholin und seine Derivate oder Harnstoff; Antiseboroe- Mittel, wie z.B. S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, und ihre Derivate; und das Thioxolon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit diesen Verbindungen assoziiert ihre Aktivität im Hinblick auf das Wachstum und/oder die Verminderung des Haarausfalles verbessern, und zwar insbesondere mit den folgenden Verbindungen:
- den Nikotinsäureestern, vorzugsweise dem C&sub1;-C&sub6;- Alkylnikotinat, und insbesondere dem Methylnikotinat;
- den antiinflammatorischen Steroiden und nicht- Steroiden, die im Stand der Technik gut bekannt sind, und insbesondere dem Hydrocortison, seinen Salzen und seinen Derivaten, und den Nifluminsäure;
- den Retinoiden, insbesondere der t-trans-Retinsäure, die auch als Tretinoin bezeichnet wird, Isotretinoin, Retinol oder dem Vitamin A und seinen Derivaten, sowie dem Acetat, Palmitat oder dem Propionat, dem Motretinin, Etretinat, dem Zink-t-transretinoat;
- den antibakteriellen Mitteln, insbesondere ausgewählt unter Makroliden, Pyranosiden und Tetrazyklinen, und insbesondere von Erythromycin;
- den Calciumantagonisten, wie z.B. insbesondere Cinnarizin und dem Diltiazem;
- den Hormonen, wie z.B. Estriol oder den Analogen oder dem Thyroxin und seinen Salzen;
- antiandrogenen Mitteln, wie z.B. Oxendolonen, Spironolakton, Diethylstilbestrol;
- OH-Radikalfängen, wie z.B. Dimethylsulfoxid.
Man kann außerdem die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen Verbindungen, wie z.B. Diazoxid, das dem 7-Chlor-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxid entspricht, Spiroxason oder 7-(Acetylthio)-4',5'- dihydrospiro[androst-4-ene-17,2'-(3'H)furan]-3-on; Phosphorlipiden wie z.B. Lecithin, Linolsäure und Linolensäure; Salicylsäure und seinen Derivate, die insbesondere im französichen Patent 2581542 beschrieben sind, und insbesondere die Derivate der Salicylsäure, die eine Alkangruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen in Position 5 des Benzolrings tragen; die Hydroxycarbonsäuren oder Ketocarbonsäuren und ihre Ester, die Laktone und ihre entsprechenden Salze; Anthralin oder das 1,8,9-Trihydroxyanthracen, die Carotinoide, die 5,8,11,14- Eicosatetraynoidesäuren oder die5,8,11-Eicosatriynoidesäuren, ihre Ester und Amide, kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem mit oberflächenaktiven Mitteln assoziiert sein, wie z.B. insbesondere mit solchen ausgewählt aus den nicht-ionischen oder amphoteren oberflächenaktiven Mitteln.
Unter den oberflächenaktiven nicht-ionischen Mitteln kann man insbesondere nennen die Polyhydroxypropylether, die insbesondere in den französischen Patenten 1477048, 2091516, 2169787, 2328763, 2574786 genannt sind, die oxyethylenierten (C8-C9)-Alkylphenole, die 1 bis 100 Mol Ethylenoxid tragen und vorzugsweise 5 bis 35 Mol Ethylenoxid; die Alkylpolyglycoside der Formel:
(A) CnN&sub2;n&sbplus;&sub1;(C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub5;)xH
worin n zwischen 8 und einschließlich 15 variiert und x 1 bis einschließlich 10 bedeutet.
Unter den amphoteren oberflächenaktiven Mitteln sind insbesondere zu nennen die Amphocarboxyglycinate und die Amphocarboxypropionate, wie sie in CTFA-Dictionary, 3. Auflage, 1982 definiert sind, und insbesondere unter der Bezeichnung MIRANOL von der Firma MIRANOL vertrieben werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Trägern eingearbeitet sein, die ihre Haarwuchsaktivität verbessern und zum einen vorteilhafte Eigenschaften für die kosmetische Behandlung darstellen, weil es flüchtige ternäre Mischungen von Alkylethern, von Ethylenglycol, insbesondere C&sub1;-C&sub4;- Alkyletheralkylen mit C&sub1;-C&sub4;-Glycol oder Dialkylenglycol sind, vorzugsweise Dialkylene von C&sub1;-C&sub4;-Glycol, Ethylalkohol und Wasser, glycolische Lösungsmittel, insbesondere die Monoethylether von Ethylenglycol, die Monoethylether von Propylenglycol, die Monoethylether von Diethylenglycol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in gelierte oder verdickte Träger eingearbeitet sein, wie z.B. im wesentlichen durch Heterobiopolysaccharide gelierte wässerige Träger, wie z.B. Xanthangummi oder Cellulosederivate, im durch Polyhydroxyethylacrylate oder Methacrylate gelierte hydroalkoholische Träger, oder in im wesentlichen verdickte wässerige und insbesondere durch vernetzte Polyacrylsäuren, durch ein polyfunktionelles Agens, wie z.B. Carbopol, vertrieben von der Firma Goodrich, verdickte Träger.
Die Zusammensetzungen können außerdem Konservierungsmittel enthalten, Stabilisierungsmittel, pH-Regulierungsmittel, Modifizierungsmittel für den osmotischen Druck, Emulgiermittel, UVA- und UVB-Filter, Antioxidantien, wie z.B. α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol.
Das physiologisch annehmbare Milieu kann aus Wasser oder einer Mischung mit Wasser und einem Lösungsmittel aufgebaut sein, wobei die Lösungsmittel ausgewählt sind unter für die kosmetische oder pharmazeutische Anwendung geeigneten Lösungsmittel, und insbesondere ausgewählt sind unter den C&sub1;- C&sub4;-Niederalkoholen, wie z.B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Tert-butylalkohol, den Alkylenglycolen, den Alkylethern von Alkylenglycol und von Dialkylenglycol, wie z.B. dem Monoethylether von Ethylenglycol, dem Monomethylether von Propylenglycol, dem Monomethylether von Diethylenglycol. Die Lösungsmittel sind, wenn sie vorhanden sind, in Anteilen zwischen 1 und 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden.
Das physiologisch annehmbare Milieu kann mit Hilfe gebräuchlicher Verdickungsmittel, wie sie in der Kosmetik oder Pharmazie verwendet werden, verdickt sein, von denen insbesondere zu nennen sind die Heterobiopolysaccharide, wie z.B. Xanthangummi, die Skleroglucane, die Cellulosederivate wie die Ether der Cellulose, die vernetzten oder nichtvernetzten Acrylpolymere.
Die Verdickungsmittel sind vorzugweise in Anteilen zwischen 0,1 und 5 Gew.-%, und insbesondere zwischen 0,4 und 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare oder der Kopfhaut, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf sie mindestens eine der vorstehend definierten Zusammensetzungen aufbringt, um das ersthetische Aussehen der Haare zu verbessern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in der Verwendung der vorstehend definierten die Verbindung der Formel (I) enthaltenden Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikamentes zu Induzierung und Stimulierung des Haarwuchses und zur Verminderung des Haarausfalles.
Die Behandlung besteht im wesentlichen darin, daß man auf die Alopexiezonen der Kopfhaut eines Individums die vorstehend definierte Zusammensetzung aufbringt.
Die bevorzugte Ausführungsform besteht in einer Applikation von 1 bis 2 g der Zusammensetzung auf eine Alopexiezone, mit einer Häufigkeit von 1 oder 2 Applikationen pro Tag, während 1 bis 7 Tage pro Woche, und bis zu einer Dauer von 1 bis 6 Monaten.
Die Zusammensetzungen können insbesondere zur Behandlung von Haarschwund, Haarausfall und Schuppen dienen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erleutern, ohne sie auf irgendeine Weise darauf zu beschränken.

HERSTELLUNGSBEISPIELE

Beispiel 1

2-Amino-4-methyl-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid

Ausführungsform:

15 g (9,35.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin- 3-oxid werden in eine Suspension in 150 ml Piperidin gebracht. Die Mischung wird auf 100 ºC während 8 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Piperidin und dann mit Ethylether gewaschen. Er wird dann zu 35 ml einer wässerigen Sodalösung (10 %), die 6 g Natriumchlorid enthält, eingebracht; man rührt eine halbe Stunde bis man den resultierenden Niederschlag abfiltriert, der nach Trocknung aus Wasser-Ethanol (80/20) umkristallisiert wurde.
Erhaltenes Gewicht = 12,5 g
Ausbeute = 64 %
Fp. = 262 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;O; MG = 208
C H N O
Berechnet 57,69 7,69 26,92 7,69
Gefunden 57,76 7,73 26,81 7,71
NMR-Spektren ¹H und ¹³C sowie die Massenspektren entsprechen der Struktur.

Beispiel 2

2-Amino-4-methyl-5-pyrrolidino-pyrimidin-3-oxyd

Ausführungsform:

In einem 250 ml Dreihalskolben der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Kühler versehen ist, gibt man 9 g (5,61.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxyd in Suspension in 90 ml Pyrrolidin. Mann rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, d.h. bei 25 ºC. Nach Abkühlen auf 5 ºC filtriert man den Niederschlag über eine Glasfritte ab. Man wäscht mit 100 ml Aceton und dann mit 2 x 100 ml Ethylether. Das erhaltene Gewicht beträgt 8,85 g.
Der Niederschlag wird in einer Mischung aus Acetonitril-Wasser (95/5) umkristallisiert. Man erhält einen Niederschlag in Form weißer Blättchen.
Erhaltenes Gewicht = 4,70 g
Ausbeute = 43 %
Fp. = 260 ºC (Zersetzung)
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;0; MG = 194
C H N O
Berechnet 55,67 7,22 28,86 8,25
Gefunden 55,69 7,29 29,03 8,37
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 3

2-Amino-4-methyl-6-morpholino-pyrimidin-3-oxid

Ausführungsform:

In einem 100 ml Dreihalskolb der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Kühler versehen ist, gibt man 5 g (3,12.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxyd in Suspension in 50 ml Morpholin. Mann rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, d.h. bei 25 ºC. Nach Abkühlen auf 5 ºC filtriert man den Niederschlag über eine Glasfritte ab. Mann wäscht mit 2 x 50 ml Aceton und schließlich mit 2 x 50 ml Ethylether. Das erhaltene Gewicht beträgt 9,10 g.
Man nimmt den Niederschlag in 90 ml alkoholische Kalilauge (10 %) auf. Man rührt eine Stunde und filtriert dann über eine Glasfritte, die vorher mit Kieselerde gefüllt wurde. Die Lösung wird zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Acetonitril-Wasser (90/10) umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht = 2,1 g
Ausbeute = 35 %
Fp. > 260 ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;O; MG = 210
C H N O
Berechnet 51,43 6,66 26,67 15,24
Gefunden 51,48 6,71 26,57 15,48
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 4

2-Amino-4-methyl-6-thiomorpholino-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 6 beschriebenen Ausführungsform, aber man verwendet Thiomorpholin.
Temperatur: 25 ºC
Zeit: 2 Stunden
Umkristallisation aus Acetonitril-ethanol (90/10)
Ausbeute: 42 %
Fp.: 243 ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;OS; MG = 226
C H N O S
Berechnet 47,78 6,19 24,78 7,08 14,16
Gefunden 47,88 6,25 24,86 7,22 14,03
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 5

2-Amino-4-methyl-6-(N-methylpiperazino)-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 3 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von N-Methylpiperazin.
Temperatur: 30 ºC
Zeit: 18 Stunden
Umkristallisation aus einem System von Acetonitril- Ethanol (50/50)
Ausbeute = 36 %
Fp. = 220 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub5;O.1/4H&sub2;O; MG = 223
C H N O
Berechnet 52,75 7,69 30,77 8,79
Gefunden 52,90 7,66 30,95 8,83
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 6

2-Amino-4-methyl-6-diethylamino-pyrimidin-3-oxid

Ausführungsform:

In einem 250 ml Dreihalskolb der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Kühler versehen ist, gibt man 10 g (6,24.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxid in Suspension in 70 ml Ethanol. Man gießt bei Raumtemperatur 10 equivalente Diethylamin zu, d.h. 60 ml. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ºC während 24 Stunden erhitzt. Man kühlt auf 5 ºC ab und gießt schließlich 70 ml alkoholische Kalilauge (10 %) zu.
Man rührt eine Stunde. Man filtriert über eine Glasfritte die vorher mit Kieselerde gefüllt wurde. Die Lösung wird zur Trockene verdampft. Das erhaltene Gewicht beträgt 9,5 g.
Den Niederschlag wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht = 7,15 g
Ausbeute = 58 %
Fp. = 188 ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O; MG = 196
C H N O
Berechnet 55,10 8,16 28,57 8,16
Gefunden 54,93 8,13 28,77 8,40
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 7

2-Amino-4-methyl-6-dimethylamino-6-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 6 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Dimethylamin.
Temperatur: 25 ºC
Zeit: 3 Stunden
Umkristallisation aus einem System von Acetonitril-Wasser (90/10)
Ausbeute = 67 %
Fp. = 222 ºC
Elementaranalyse für C7H&sub1;&sub2;N&sub4;O; MG = 168
C H N O
Berechnet 50,00 7,14 33,33 9,52
Gefunden 49,99 7,16 33,29 9,64
Die NMR-Spektren ¹³C und ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 8

2-Amino-4-methyl-6-diallylamino-pyrimidin-3-oxid

Ausführungsform:

In einem 100 ml Dreihalskolb der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer und einem Kühler ausgerüstet ist, gibt man 5 g (3,12.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-chlor- pyrimidin-3-oxid in Suspension in 50 ml Ethanol. Man gießt bei Raumtemperatur 2,2 equivalente Diethylamin zu, d.h. 6,7 g zu. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 ºC während 24 Stunden erhitzt. Man kühlt auf 5 ºC ab und filtriert schließlich den entsprechenden Niederschlag des Restes an 2-Amino-4-methyl-6- chlor-pyrimidin-3-oxid ab. Die Lösung wird zur Trockene verdampft. Man gibt ethanolischen Chlorwasserstoff bis zu einen sauren pH-Wert zu. Nach Zugabe von Ethylether fällt das Monochlorhydrat des 2-Amino-4-methyl-6-diallylamino-pyrimidin- 3-oxid aus.
Der Niederschlag wird in einer Mischung aus Aceton/Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht = 1 g
Ausbeute = 12 %
Fp. = 166 ºC
Das Derivat wird in Form seines Chlorhydrats isoliert.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub4;OCl; MG = 256,5
C H N O Cl
Berechnet 51,45 6,63 21,83 6,23 13,84
Gefunden 51,56 6,65 21,92 6,38 13,72
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 9

2-Amino-4-methyl-6-(n-butylamino)-6-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 2 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von n-Butylamin.
Temperatur: 55 ºC
Zeit: 18 Stunden
Umkristallisation aus einem System von Acetonitril-Wasser (70/30)
Ausbeute = 49 %
Fp. = 216 ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub6;N4O; MG = 196
C H N O
Berechnet 55,10 8,16 28,57 8,16
Gefunden 54,91 8,22 28,72 8,25
Die NMR-Spektren ¹³C und ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 10

2-Amino-4-methyl-6-benzylamino-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 2 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Benzylamin.
Temperatur: 60 ºC
Zeit: 6 Stunden
Umkristallisation aus einem System von Wasser-Ethanol (75/25)
Ausbeute = 53 %
Fp. = 226 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;O; MG = 230
C H N O
Berechnet 62,60 6,09 24,35 6,95
Gefunden 62,69 6,02 24,43 7,06
Die RMN-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklank mit der Struktur.

Beispiel 11

2-Ethoxycarbonylamino-4-methyl-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid

Durch Einwirkung von Ethylchlorformiat auf 2-Amino-4-methyl-6- piperidino-pyrimidin-3-oxid in Gegenwart von Triethylamin erhält man das erwartete Ethylcarbamat.

Ausführungsform:

In einem 50 ml Dreihalskolb der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einer Zugabeampulle ausgerüstet ist, gibt man 2 g (1,25.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-piperidino-pyrimidin-3- oxid in Suspension in 20 ml Dichlormethan, das vorher über ein Molekularsieb getrocknet wurde. Man gibt 1 Equivalent Triethylamin, d.h. 1,35 ml, zu. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 0 ºC ab und gibt tropfenweise 1 Equivalent Ethylchlorformiat, d.h. 1,05 g, zu. Man läßt bei Raumtemperatur (25 ºC) und rührt während 2 Stunden.
Man gießt 10 ml Wasser zum Reaktionsmilieu. Die organische Phase wird extrahiert mit:
- 10 ml 1 %-iger Chlorwasserstoffsäure
- 10 ml einer 1 %-igen Lösung von Natriumcarbonat
- 2 x 10 ml Wasser
schließlich wird sie über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtration über Papier wird die Lösung verdampft.
Man erhält einen weißen Niederschlag.
Erhaltenes Gewicht = 2 g.
Dieser Niederschlag wird in 45 ml Wasser umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht = 1,60 g
Ausbeute = 60 %
Fp. = 134 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;; MG = 280
C H N O
Berechnet 55,71 7,14 20,00 17,14
Gefunden 55,80 7,18 20,09 17,05
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 12

2-Amino-4-methyl-6-dimethylamino-6-pyrimidin-3-oxid

Nach der im Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsvorschrift läßt man Acetylchlorid in Gegenwart von Triethylamin mit 2-Amino-4- methyl-6-dimethylamino-6-pyrimidin-3-oxid reagieren.
Temperatur: 25 ºC
Zeit: 2 Stunden
Umkristallisation aus Ethylacetat-methanol (50/50)
Ausbeute = 10 %
Fp. = 208 ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;; MG = 210
C H N O
Berechnet 51,43 6,67 26,67 15,24
Gefunden 51,32 6,66 26,66 15,36
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 13

7-Methyl-pyrrolidino-5-2H-oxadiazol-1,2,4[2,3a]2-oxo-pyrimidin

Ausführungsform:

In einem 50 ml Dreihalskolb der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einer Zugabeampulle ausgerüstet ist, gibt man 2 g (1,25.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-pyrrolidino-pyrimidin- 3-oxid in Suspension in 20 ml Dichlormethan, das vorher über ein Molekularsieb getrocknet wurde. Man gibt 1 Equivalent Triethylamin, d.h. 2,9 ml, zu. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 0 ºC ab und gibt tropfenweise 2 Equivalente Dimethylcarbamylchlorid, d.h. 2,2 g, zu. Man läßt bei Raumtemperatur (25 ºC) und rührt während 2 Stunden.
Man kühlt auf 0 ºC bis man den entsprechenden Niederschlag von Triethylaminchlorhydrat abfiltriert. Die Lösung wird zur Trockene verdampft. Man nimmt den Feststoff in Ethanol auf. Nach einstündigem Rühren filtriert man den Niederschlag. Der Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht = 0,5 g
Ausbeute = 23 %
Fp. = 255 ºC (Zersetzung)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;H.1/5H&sub2;O; MG = 220
C H N O
Berechnet 53,66 5,54 25,05 15,74
Gefunden 53,96 5,51 25,25 15,66
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 14

2-Amino-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin-3-oxid

Man löst 10 g Natrium in 750 ml Methanol. Man gießt 50 g 2- Amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxid zu und hält das Reaktionsgemisch während 4 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel, gießt die Mischung in 250 ml Wasser und 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, filtriert und macht schließlich durch Zugabe von Soda alkalisch. Der erhaltene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute = 43 %
Fp. = 210 ºC
Elementare Analyse für C&sub6;H&sub9;N&sub3;O&sub2;H.0,15/H&sub2;O; MG = 155
C H N O
Berechnet 45,66 5,90 26,63 21,81
Gefunden 45,77 5,93 26,56 21,84
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 15

2-Amino-4-methyl-6-ethoxy-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 14 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Ethanol.
Temperatur: 80 ºC
Zeit: 4 Stunden
Nach Trocknen der Reaktionsmischung und Zugabe von Ether filtriert man den erhaltenen Niederschlag. Man verdampft die wässerigen Mutterwasser und man fällt mit Aceton aus. Der erhaltene weiße Niederschlag wird aus einer Mischung aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 25 %
Fp. = 155 ºC
Elementare Analyse für C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;; MG = 169
C H N O
Berechnet 49,70 6,51 24,85 18,93
Gefunden 49,34 6,6 24,63 18,69
Die NMR-Spektren ¹H, ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 16

2-Amino-4-methyl-6-butyloxy-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 14 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Butanol.
Temperatur: 118 ºC
Zeit: 4 Stunden
Umkristallisation aus einer Mischung aus Petrol/Aceton
Ausbeute: 34 %
Fp. = 137 ºC
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;; MG = 197
C H N O
Berechnet 54,82 7,61 21,32 16,24
Gefunden 54,74 7,65 21,20 16,41
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 17

2-Amino-4-methyl-6-(1-methyl-ethyloxy)-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 14 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Isopropanol.
Temperatur: Rückflußtemperatur
Zeit: 48 Stunden
Umkristallisation aus einer Mischung aus Acetonitril/Wasser (98/2)
Ausbeute: 10 %
Fp. = 190 ºC
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;; MG = 183
C H N O
Berechnet 52,46 7,10 22,95 17,49
Gefunden 52,44 7,20 22,92 17,58
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 18

2-Amino-4-methyl-6-(2,2-dimethyl-propyloxy)-pyrimidin-3-oxid

Man löst 0,32 g Natrium in 50 ml 2,2-Dimethylpropanol-1 in der Wärme. Man gießt 2 g (0,0125 mol) 2-Amino-4-methyl-6-chlor- pyrimidin-3-oxid zu und hält die Reaktionsmischung während 22 Stunden bei 105 ºC. Man gießt die noch warme Mischung in 300 ml einer wässerigen Sodalösung (10 %). Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat. Man konzentriert auf und erhält ein braunes Öl. Man filtriert über Silikagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten mit Ethylacetat-methanol. Nach Verdampfung erhält man ein rohes festes Produkt, das aus einer Mischung Acetonitril/Wasser (98/2) umkristallisiert wird.
Ausbeute = 11 %
Fp. 213 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;; MG = 211
C H N O
Berechnet 56,87 8,06 19,90 15,16
Gefunden 56,74 8,04 19,80 15,15
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 19

2-Amino-4-methyl-6-(cyclohexylmethyloxy)-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 14 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Cyclohexylmethanol.
Temperatur: 85 ºC
Zeit: 5 Stunden
Umkristallisation aus einer Mischung aus Acetonitril/Wasser (98/2)
Ausbeute: 30 %
Fp. = 161 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;, 0,1 H&sub2;O; MG = 237
C H N O
Berechnet 60,25 8,04 17,57 14,13
Gefunden 60,26 8,05 17,60 14,10
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 20

2-Amino-4-methyl-6-(hexen-5-yl-oxy)-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 14 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Hexen-5-ylol-1.
Temperatur: 35 ºC
Zeit: 3 Stunden, 15 Minuten
Umkristallisation aus Acetonitril
Ausbeute: 27 %
Fp. = 103 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;, 0,1 H&sub2;O; MG = 223
C H N O
Berechnet 58,66 7,65 18,66 15,01
Gefunden 58,68 7,65 18,52 14,93
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 21

2-Amino-4-methyl-6-benzyloxy-pyramidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 14 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von Benzylalkohol.
Temperatur: 83 ºC
Zeit: 2 Stunden, 30 Minuten
Umkristallisation aus einer Mischung aus Acetonitril/Wasser (98/2)
Ausbeute: 45 %
Fp. = 188 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;; MG = 231
C H N O
Berechnet 62,33 5,62 18,18 13,85
Gefunden 62,40 5,59 18,06 13,89
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 22

2-Amino-4-methyl-6-(2,4-dimethyl-phenyloxy)-pyrimidin-3-oxid

Man folgt der im Beispiel 14 beschriebenen Ausführungsform, unter Verwendung von 2,4-Dimethylphenol.
Temperatur: 75 ºC
Zeit: 4 Stunden
Umkristallisation aus einer Mischung aus Acetonitril/Wasser (95/5)
Ausbeute: 60 %
Fp. = 214 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;; MG = 245
C H N O
Berechnet 63,67 6,12 17,14 13,06
Gefunden 63,60 6,16 17,16 13,19
Die NMR-Spektren ¹³C, ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 23

2-Amino-4-methyl-6-methyltio-pyrimidin-3-oxid

Die Verbindung (I) wird durch Einwirkung von Natriummethylthiolat in der Wärme auf 2-Amino-4-methyl-6- chlor-pyrimidin-3-oxid erhalten.

Ausführungsform:

5 g (3.12.10&supmin;² mol) 2-amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxid werden in 75 ml 1,2-Dimethoxyethan eingebracht; man gießt 5,46 g (7,81.10&supmin;² mol) Natriummethylthiolat zu und hält schließlich bis zum Verschwinden des Ausgangsproduktes (Reaktionszeit = 55 Stunden) am Rückfluß. Der erhaltene Niederschlag wird nach Filtration des Reaktionsmischung in Methanol und zusätzlicher ethanolischen Chlorwasserstoffsäure bis zu einen pH-Wert von 2 gelöst; das Chlorhydrat der Verbindung (I) wird isoliert, schließlich die freie Base durch Zugabe zu eine Lösung von Natriummethylat (30 %) in Alkohol in Freiheit gesetzt; nach Entfernung des Salzes durch Ausfällung in Ethylether wird das resultierende Filtrat zur Trockene eingedampft und schließlich im System Acetonitril/Ethanol (70/30) umkristallisiert. Man erhält 1,55 g der Verbindung (I).
Ausbeute = 29 %
Fp. = 172 ºC
Elementaranalyse für C&sub6;H&sub9;N&sub3;O&sub5;; MG = 171
C H N O S
Berechnet 42,10 5,26 24,56 9,35 18,71
Gefunden 42,17 5,31 24,65 9,45 18,47
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 24

2-Amino-4-methyl-6-ethylthio-pyrimidin-3-oxid

5 g (3,12.10&supmin;² mol) 2-Amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxid werden in eine Suspension in 75 ml 1,2-Dimethoxy-ethan gebracht; man gießt 3,92 g (4,68.10&supmin;² mol) Natriumethylthiolat zu, und hält schließlich bis zum Verschwinden der Ausgangssubstanz unter Rückfluß (Reaktionszeit = 18 Stunden). Der aus dem Reaktionsgemisch stammende Niederschlag wird in Suspension in 30 ml Wasser gerührt, schließlich filtriert, getrocknet und in Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,1 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute = 36 %
Fp. = 152 ºC
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub3;OS; MG = 185
C H N O S
Berechnet 45,40 5,94 22,70 8,65 17,29
Gefunden 45,33 5,95 22,82 8,78 17,32
Die NMR-Spektren ¹H und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 25

2-Amino-4-methyl-pyrimidin-3-oxid

Man mischt 15 g 2-Amino-4-methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxid, 11 g Natriumcarbonat, 2,4 g Palladium/Kohle (10 %) in 1 Liter Methanol. Man hydriert in einem PARR-Apparat unter 2x10&sup5; Pa während 2 Stunden und 30 Minuten. Man filtriert das Reaktionsmilieu und verdampft schließlich das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit kochendem Methylacetat extrahiert.
Ausbeute = 20 %
Fp. = 145 ºC
Elementaranalyse für C&sub5;H&sub7;N&sub3;O; MG = 125
C H N O
Berechnet 48,00 5,6 33,6 12,8
Gefunden 47,97 5,6 33,7 12,87
Die NMR-Spektren ¹³C und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 26

Inneres Salz von 2-Amino-4-methyl-6-dimethylamino-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid

In eine Lösung von 1,03 ml (0,006 mol) N,N- Diisopropylethylamin in 8 ml von in Eis gekühltem Chloroform gießt man unter Rühren 0,2 ml (0,003 mol) Chlorsulfonsäure. Nach 30 Minuten gießt man 0,252 (0,0015 mol) 2-Amino-4-methyl- 6-dimethylamino-pyrimidin-3-oxid zu und hält 2 Stunden zwischen 0 ºC und 5 ºC unter Stickstoff. Man filtriert den ausgeschiedenen weißen Rückstand, und wäscht schließlich mit etwas Chloroform.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser erhält man 0,11 g der Verbindung (I), die sich bei 250 ºC zersetzt. Die Ausbeute beträgt 30 %.
Elementare Analyse für C&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub4;S; MG = 248
C H N O S
Berechnet 33,88 4,84 22,58 25,80 12,90
Gefunden 33,90 4,86 22,62 25,82 12,81
Massenspektrum: entsprechend

Beispiel 27

Internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-pyrrolidino-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid

In eine Suspension von 0,194 ml (0,001 mol) 2-Amino-4-methyl- 6-pyrrolidino-pyrimidin-3-oxid gießt man unter Rühren 0,23 ml (0,002 mol) eines Komplexes aus Schwefeltrioxid/Pyrimidin und hält bei Umgebungstemperatur während 3 Stunden. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit 15 g Eiswasser. Man filtriert den weißen Niederschlag ab, und wäscht schließlich mit etwas Eiswasser.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Dimethylformamid-Wasser erhält man 0,085 g der Verbindung (2), die sich bei 260 ºC zersetzt.
Ausbeute = 31 %
Elementare Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;S; MG = 274
C H N O S
Berechnet 39,42 5,11 20,44 23,36 11,68
Gefunden 39,35 5,16 20,33 23,36 11,61
Massenspektrum: entsprechend

Beispiel 28

Internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-piperidino-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid

Man verfährt nach dem im Beispiel 27 beschriebenen Verfahren, in dem man 2-Amino-4-methyl-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid verwendet.
Das aus einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser umkristallisierte erhaltene Produkt ist ein Monohydrat, das sich bei 184 ºC zersetzt.
Die Ausbeute beträgt 73 %.
Elementare Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;S; MG = 306
C H N O S
Berechnet 39,21 5,88 18,30 26,14 10,46
Gefunden 39,27 6,08 18,48 26,02 10,44
Massenspektrum: entsprechend
¹H-RMN-Spektrum: entsprechend

Beispiel 29

Internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-morpholino-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid

Man arbeitet nach dem im Beispiel 26 beschriebenen Verfahren in dem man 2-Amino-4-methyl-6-morpholino-pyrimidin-3-oxid verwendet.
Die Reaktionszeit beträgt 3 Stunden und die Temperatur wird zwischen 5 ºC und 10 ºC gehalten.
Das aus einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser umkristallisierte Produkt zersetzt sich bei 250 ºC.
Die Ausbeute beträgt 56 ºC
Elementare Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub5;S; MG = 290
C H N O S
Berechnet 37,24 4,83 19,31 27,59 11,03
Gefunden 37,29 4,81 19,39 27,83 10,96
Massenspektrum: entsprechend

Beispiel 30

Internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-thiomorpholino-3- sulfooxy-pyrimidiniumhydroxid

Man arbeitet nach dem im Beispiel 26 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 2-Amino-4-methyl-6-thiomorpholino- pyrimidin-3-oxid.
Die Reaktionszeit beträgt 1 Stunde und 30 Minuten.
Das aus einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser umkristallisierte Produkt zersetzt sich unterhalb von 260 ºC.
Die Ausbeute beträgt 74 ºC.
Elementare Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;S&sub2;; MG = 306
C H N O S
Berechnet 35,29 4,57 18,30 20,91 20,91
Gefunden 35,15 4,50 18,35 21,10 20,88
Massenspektrum: entsprechend

Beispiel 31

Internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-(4-methyl-piperazino)-3- sulfooxy-pyrimidiniumhydroxid

Man arbeitet nach dem im Beispiel 26 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 2-Amino-4-methyl-(4-methyl-piperazino)-6- pyrimidin-3-oxid.
Die Reaktionszeit beträgt 3 Stunden.
Das aus einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser umkristallisierte Produkt zersetzt sich bei 265 ºC.
Die Ausbeute beträgt 90 ºC.
Elementare Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;S; MG = 303
C H N O S
Berechnet 39,27 5,65 22,91 21,68 10,47
Gefunden 39,18 5,72 23,01 21,68 10,46
Massenspektrum: entsprechend

Beispiel 32

Internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-methoxy-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid

Man arbeitet nach dem im Beispiel 26 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 2-Amino-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin-3- oxid verwendet.
Die Reaktionszeit beträgt 1 Stunde und 30 Minuten.
Die Ausbeute an Rohprodukten beträgt 60 ºC.
Massenspektrum: entsprechend

Beispiel 33

Internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-ethoxy-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid

Zu einer Lösung von 1,03 ml (0,006 mol) N,N- Diisopropylethylamin in 8 ml eisgekühltem Chloroform gießt man unter Rühren 0,2 ml (0,003 mol) Chlorsulfonsäure zu. Nach 30 minutigem Warten gießt man 0,253 g (0,0015 mol) 2-Amino-4- methyl-6-ethoxy-pyrimidin-3-oxid zu und hält 2 Stunden zwischen 0 ºC und 5 ºC unter Stickstoff. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, zu einem weißen Produkt auskristallisieren gelassen, das filtriert und getrocknet wird.
Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 25 %.
Massenspektrum: entsprechend

Beispiel 34

2-Amino-4,5-tetramethylen-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid

1. Teil:

Herstellung von 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-hydroxy-pyrimidin

In einem mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlaßrohr versehenen Dreihalskolben löst man 2,15 g (9,35.10&supmin;² mol) Natrium in 70 ml absolutem Ethanol, gießt schließlich 8,95 (9,37.10&supmin;² mol) Guanidiumchlorid in festen Portionen zu und hält auf einer Temperatur von 25 ºC.
Man gießt schließlich schrittweise 16,66 ml Ethylzyklohexanon- 2-carboxylat (90 %) (9,37.10&supmin;² mol), die vorher in einer Ampule mit Brom eingebracht wurde, zu; die Zeit der Zugabe beträgt 20 Minuten und die Temperatur der exothermen Reaktion steigt bis auf 45 ºC.
Nachdem die Temperatur des Reaktionsgemisches wieder auf Raumtemperatur gefallen ist, filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, um Natriumchlorid zu entfernen, und schließlich mit Alkohol; die so erhaltene rohe Masse wird aus Wasser umkristallisiert.
Umkristallisierte Masse: 11,84 g
Ausbeute = 76,3 %
Analyse:
Fp. = 300 ºC
Elementare Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub3;O;0,1H&sub2;O MG = 165
C H N O
Berechnet 57,55 6,65 25,18 10,55
Gefunden 57,57 6,73 25,09 10,56
Die ¹H-NMR-Spektren und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der angenommenen Struktur.

2. Teil:

Herstellung von 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-chlor-pyrimidin

In einem 250 ml Dreihalskolb, der mit einem Thermometer, einem Kühler, der mit Calciumchlorid versehen ist, und einem Magnetrührer versehen ist gibt man 10 g (6.10&supmin;² mol) 2-Amino- 4,5-tetramethylen-6-hydroxy-pyrimidin in 100 ml Phosphoroxychlorid.
Man erhitzt die Reaktionsmischung während einer halben Stunde auf 100 ºC, läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft; das erhaltene Öl wird in eine wässerige Lösung von Ammoniak (6,6 %) (300 ml) eingegossen und bei einer Temperatur unterhalb von 10 ºC gehalten.
Man rührt eine halbe Stunde und filtriert den weißen Niederschlag, den man mit Wasser bis zur Neutralität wäscht.
Die so erhaltene rohe Masse wird aus Ethanol umkristallisiert.
Umkristallisierte Masse = 4 g
Ausbeute = 36,4 %
Analyse:
Fp. = 207 ºC
Elementare Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub3;Cl; MG = 183,5
C H N Cl
Berechnet 52,32 5,45 22,89 19,34
Gefunden 52,27 5,49 22,98 19,46
Das ¹H-NMR-Spektrum und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der angenommenen Struktur.

3. Teil:

Herstellung von 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-chlor-pyrimidin-3- oxid

In einem 1 Liter Dreihalskolb, der mit einem Thermometer und einem Magnetrührer versehen ist, gibt man 30 g (16,34.10&supmin;² mol) 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-chlor-pyrimidin in einer Suspension in 600 ml Methanol; man gießt dann 76,2 g (1,5 Equivalente) Metachlorperbenzolsäure (55 %) zu und hält auf einer Temperatur von 5 ºC.
Man rührt schließlich 4 Stunden bei Raumtemperatur (25 ºC).
Die Reaktionsmischung wird filtriert und der abgetrennte Niederschlag mit kaltem Methanol gewaschen, und dann mit Ethylether.
Erhaltene Masse = 28,5 g
Ausbeute = 87 %
Analyse:
Fp. = 188 ºC
Elementare Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O; MG = 199,5
C H N O Cl
Berechnet 42,12 5,01 21,05 8,02 17,79
Gefunden 48,07 5,05 21,09 7,95 17,85
Die ¹H-NMR-Spektren und die Massenspektrum stehen im Einklang mit der erwarteten Struktur.

4. Teil:

Herstellung von 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-piperidino- pyrimidin-3-oxid

Ausführungsform:

10 g (5.10&supmin;² mol) 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-chlor-pyrimidin- 3-oxid werden in 100 ml Piperidin eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird während 8 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, schließlich über eine Glasfritte filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird in festen Portionen zu einer gekühlten Lösung von 30 g Wasser gegebene indem 2 g Natrium und 3 g Natriumchlorid gelöst sind. Man rührt eine Stunde, filtriert, und wäscht schließlich mit Wasser bis zur Neutralität; die weisen Kristalle werden aus einer Mischung von Wasser/Ethanol (50/50) umkristallisiert.
Erhaltene Masse = 5,4 g
Ausbeute = 43,5 %
Analyse:
Fp. = 178 ºC
Elementare Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O; MG = 248
C H N O
Berechnet 61,56 5,13 22,09 8,21
Gefunden 62,02 8,11 22,19 8,24
Die 1H-NMR-Spektren und die Massenspektren stehen im Einklang mit der angenommenen Struktur.

Beispiel 35

Herstellung von 2-Amino-4,5-tetramethylen-5-butoxy-pyrimidin- 3-oxid

Ausführungsform:

In einem Dreihalskolb, der mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Einlaßrohr für Argon ausgestattet ist, gießt man 1,72 g (7,5.10&supmin;² mol) Natrium in 100 ml wasserfreiem Butanol, rührt während 3/4 Stunden und läßt die aufgrund der Bildung von Natriumbutylat folgende exotherme Reaktion entwickeln. Man gibt schließlich feste Portionen von 10 g (5.10&supmin;² mol) 2- Amino-4,5-tetramethylen-6-chlor-pyrimidin-3-oxid zu, und schließlich während einer Stunde in Butanol.
Nach Abkühlung der Reaktionsmischung filtriert man, und neutralisiert das Filtrat durch Zugabe von ethanolischer Chlorwasserstoffsäure; das Natriumchlorid wird verworfen, und die organische Phase wird schließlich mit 30 ml destilliertem Wasser gewaschen, zur Trockene verdampft und der resultierende öllige Rückstand wird durch Zugabe von Ethylether ausgefällt. Man rührt in einem Eiswasserbad während einer halben Stunde und filtriert schließlich.
Die rohe erhaltene Masse (9 g) wird in einer Mischung von Acetonitril/Ethanol (50/50) umkristallisiert, und man erhält so 4,65 g der reinen Verbindung.
Ausbeute = 39 %
Analyse:
Fp. = 166 ºC
Elementare Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;; MG = 237
C H N O
Berechnet 60,76 8,02 17,72 13,50
Gefunden 60,76 8,06 17,78 13,69
Die ¹³C-NMR-Spektren und die Massenspektren entsprechen der angenommenen Struktur.

Beispiel 36

Herstellung von 2-Amino-4-methyl-6-anilino-pyrimidin-3-oxid

In einem Dreihalskolb, der mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Magnetrühre versehen ist, gibt man 20 g 2-Amino-4- methyl-6-chlor-pyrimidin-3-oxid, 25,65 g Anilin und 100 ml Ethanol. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang auf 55 ºC gehalten.
Nach Rückkehr auf Raumtemperatur filtriert man über ein Papierfilter, verdampft schließlich zur Trockene, nimmt das Öl in 10 ml Ethanol auf, stellt dann durch Zugabe von ethanolische Chlorwasserstoffsäure einen pH-Wert von 4 ein. Man gibt 100 ml Ethylether zu. Es fällt ein xxx verarbeiteter Niederschlag aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylether gewaschen, unter Vakuum getrocknet, schließlich in 50 ml Soda aufgenommen. Nach 1-stundigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, unter Vakuum und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man kristallisiert in 120 ml Dimethylformamid um und erhält 3,1 g 2-Amino-4-methyl-6-anilino-3-oxid.
Ausbeute = 11,5 %
Analyse:
Fp. = 260 ºC
Elementare Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;&sub0;; MG = 216
C H N O
Berechnet 61,12 5,50 25,92 7,40
Gefunden 61,12 5,50 25,82 7,62
Die Massenspektren und das 1H-NMR-Spektren entsprechen der angenommenen Struktur.

Beispiel 37

Herstellung von 2-Amino-4-methyl-6-(N-methylphenetylamino)- pyrimidin-3-oxid

Man arbeitet nach dem im Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, in dem man N-Methylphenethylamin verwendet.
Temperatur: 40 ºC
Zeit: 3 Stunden
Umkristallisation aus Acetonitril
Ausbeute: 33 %
Fp. = 170 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4;O; MG = 258
C H N O
Berechnet 65,12 6,98 21,70 6,20
Gefunden 64,82 6,96 21,50 6,64
Die Massenspektren und die ¹H-NMR-Spektren entsprechen der angenommenen Struktur.

Beispiel 38

Herstellung von 2-Amino-4-methyl-6-hexamethylenimino- pyrimidin-3-oxid

Man arbeitet nach der im Beispiel 3 angegebenen Methode unter Verwendung von Hexamethylenimin.
Temperatur: 38 ºC
Zeit: 3 Stunden
Umkristallisation aus Acetonitril/Ethanol (70/30)
Ausbeute = 17 %
Fp. = 218 ºC
Elementare Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O; MG = 222
C H N O
Berechnet 59,46 8,10 25,22 7,20
Gefunden 59,47 8,21 25,40 7,30
Die Massenspektren und die ¹H-NMR-Spektren stehen im Einklang mit der angenommenen Struktur.

Beispiel 39

Herstellung des internen Salzes von 2-Amino-4,5-tetramethylen- 6-butoxy-3-sulfooxy-pyrimidiniumhydroxid

Zu einer Lösung von 1,2 ml (0,007 mol) N,N- Diisopropylethylamin in 6 ml eisgekühltem Chloroform gibt man unter Rühren 0,2 ml (0,003 mol) Chlorsulfonsäure zu. Nach Belassen bei 30 Minuten gibt man 0,237 g (0,001 mol) 2-Amino- 4,5-tetramethylen-6-butoxy-pyrimidin-3-oxid zu und hält 2 Stunden zwischen 0 ºC und 5 ºC, unter Stickstoff. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, und man erhält ein weißes kristallines Produkt, das man abfiltriert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Dimethylformamid/Wasser erhält man 0,13 g weißer Kristalle, die sich bei 122 ºC zersetzen.
Ausbeute = 41 ºC
Elementare Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5;S;0,21 H&sub2;O MG = 317
C H N O S
Berechnet 44,89 6,05 13,09 25,9 9,97
Gefunden 44,89 6,08 13,09 26,02 9,93
Die Massenspektren und die ¹H-NMR-Spektren sind im Einklang mit der angenommenen Struktur.

Beispiel 40

Herstellung des internen Salzes von 2-Amino-4-methyl-6-(N- methylphenethylamino)-3-sulfooxy-pyrimidiniumhydroxid

1. Verfahren

Zur einen Lösung von 0,72 ml (0,0042 m) N,N- Diisopropylethylamin in 6 ml eisgekühltem Chloroform werden unter Rühren 0,133 ml (0,002 m) Chlorsulfonsäure zugegeben. Nach 30-minutigem Warten gießt man 0,258 g (0,001 m) 2-Amino- 4-methyl-6-(N-methylphenethylamino)-pyrimidin-3-oxid zu und hält während 3 Stunden zwischen 0ºC und 5 ºC unter Stickstoff. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Man nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf und hält ein weißes kristallines Produkt, das man abfiltriert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Acetonitril/Wasser erhält man 0,27 g des internen Salzes, das sich bei 213 ºC zersetzt.
Ausbeute = 30 %
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;S;0,21 H&sub2;O MG = 338
C H N O S
Berechnet 49,05 5,40 16,35 19,85 9,34
Gefunden 48,98 5,29 16,27 19,94 9,43
Die Massenspektren und die ¹H-NMR-Spektren sind im Einklang mit der angenommenen Struktur.

2. Verfahren

In einer Suspension von 0,258 g (0,001 m) 2-Amino-4-methyl-6- (N-methylphenetylamino)-pyrimidin-3-oxid in 3 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,32 g (0,002 m) des Schwefeltrioxid/Pyridinkomplexes zugegeben. Nach 2 Stunden bei 15-20 ºC gießt man 0,16 g (0,001 m) des Komplexes zu und beläßt noch eine weitere Stunde bei 15 ºC bis 20 ºC. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit 15 g Eiswasser. Man filtriert den weißen erhaltenen Niederschlag ab, und wäscht ihn mit Eiswasser. Nach Umkristallisation in einer Mischung aus Acetonitril/Wasser erhält man 0,24 g des inneren Sulfats, das sich bei 213 ºC zersetzt.
Ausbeute 71 %

Beispiel 41

Herstellung des internen Salzes von 2-Amino-4-methyl-6- anilino-3-sulfooxy-pyrimidiniumhydroxid

Man folgt dem Verfahren der ersten Methode des Beispiels 40 in dem man 0,216 g 2-Amino-4-methyl-6-anilino-pyrimidin-3-oxid verwendet. Das aus einer Mischung von Acetonitril/Wasser umkristallisierte erhaltene Produkt zersetzt sich unterhalb von 260 ºC.
Ausbeute = 64 %
Elementare Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub4; MG = 296
C H N O S
Berechnet 44,59 4,05 18,92 21,62 10,82
Gefunden 44,68 4,07 18,95 21,54 10,69
Die Massenspektren und die ¹H-NMR-Spektren sind im Einklang mit der angenommenen Struktur.

Beispiel 42

Herstellung des internen Salzes von 2-Amino-4-methyl-6- hexamethylenimino-3-sulfooxy-pyrimidiniumhydroxid

Man folgt dem Verfahren der ersten Methode des Beispiels 40 in dem man 0,222 g 2-Amino-4-methyl-6-hexamethylenimino- pyrimidin-3-oxid verwendet. Das aus einer Mischung von Acetonitril/Wasser umkristallisierte erhaltene Produkt zersetzt sich unterhalb von 195 ºC.
Ausbeute = 46 %
Elementare Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;S MG = 302
C H N O S
Berechnet 43,71 5,96 18,54 21,19 10,60
Gefunden 43,79 6,04 18,71 21,20 10,40
Die Massenspektren und die ¹H-NMR-Spektren sind im Einklang mit der angenommenen Struktur.

FORMULIERUNGSBEISPIELE

Man stellt eine zur Behandlung von Haarausfall bestimmte Lotion mit der folgenden Zusammensetzung her:

Lotion 1

- 2-Amino-4-methyl-6-piperidiono-pyrimidin-3-oxid (Beispiel 1) 5,0 g
- Propylenglycol 23,0 g
- Ethanol 55,0 g
- Wasser auf 100,0 g

Lotion 2

- 2-Amino-4-methyl-6-piperidino pyrimidin-3-oxid (Beispiel 1) 2,0 g
- Ethanol 49,0 g
- Wasser auf 49,0 g

Lotion 3

- 2-Amino-4-methyl-6-morpholino pyrimidin-3-oxid (Beispiel 3) 2,0 g
- Propylenglycol 4,9 g
- Ethanol 93,1 g

Lotion 4

- 2-Amino-4-methyl-6-dimethylamino-pyrimidin-3-oxid (Beispiel 7) 5,0 g
- Propylenglycol 23,0 g
- Ethanol 55,0 g
- Wasser auf 100,0 g

Lotion 5

- 2-Amino-4-methyl-6-dimethylamino pyrimidin-3-oxid (Beispiel 7) 2,0 g
- Prophylenglycol 4,9 g
- Ethanol 93,1 g

Lotion 6

- 2-Amino-4-methyl-6-butyloxy pyrimidin-3-oxid (Beispiel 16) 8,0 g
- Propylenglycol 23,0 g
- Ethanol 55,0 g
- Wasser auf 100,0 g

Lotion 7

- 2-Amino-4-methyl-6-methoxy pyrimidin-3-oxid (Beispiel 14) 1,0 g
- Prophylenglycol 5,0 g
- Ethanol 94,0 g

Lotion 8

- 2-Amino-4-methyl-6-pyrimidin-3-oxid (Beispiel 15) 5,0 g
- Ethanol 47,5 g
- Wasser 47,5 g

Lotion 9

- 2-Amino-4-methyl-pyrimidin-3-oxid (Beispiel 25) 3,0 g
- Ethanol 30,0 g
- Prophylenglycol 20,0 g
- Wasser auf 100,0 g

Lotion 10

- 2-Amino-4-methyl-pyrimidin-3-oxid (Beispiel 25) 2,0 g
- Propylenglycol 4,9 g
- Ethanol 93,1 g
Man appliziert 1 bis 2 g jeder der Lotionen auf die Alopexiezonen der Kopfhaut, und zwar eine Applikation pro Tag während 7 Tagen pro Woche, und das während 3 Monaten.

Claims

1. Zusammensetzung zur Verwendung zur Verminderung des Haarsausfalls und zum Induzieren und Stimulieren des Haarwuchses, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch annehmbaren Milieu mindestens eine Verbindung der folgenden Formel enthält:

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, ein gesättigtes und lineares C&sub1;-C&sub8;- Alkylradikal, oder R mit dem Pyrimidinring einen Kohlenstoffring der Formel:

bilden kann worin n gleich 1, 2 oder 3 ist;

X bedeutet: (i) ein Wasserstoffatom;

(ii) eine Gruppe

worin R&sub1; und R&sub2; identisch oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine gesättigte, lineare oder verzweigte C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe bedeuten, die durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, eine lineare C&sub2;- C&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cykloalkylgruppe, eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe der Formel:

worin

R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, C1-C4-Alkyl, Hydroxyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen bedeuten;

R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus bilden können, ausgewählt aus: Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, Tetrahydropyridino, Dihydropyridino, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, 4-Alkyl-Piperazino, Morpholino, Thiomorpholino;

(iii) eine Gruppe -OR3 worin bedeutet:

R3 ein gesättigtes lineares oder verzweigtes C1-C12- Alkylradikal, das durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, ein lineares C2- C12-Alkenylradikal, ein C3-C10-Cykloalkylradikal, ein C7-C12- Aralkylradikal, ein gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen, die unabhängig voneinander ein Halogenatom, ein C1-C6- Alkylradikal, ein C1-C6-Alkoxyradikal oder ein Trifluormethylradikal bedeuten können, substituiertes Phenylradikal;

(iv) eine Gruppe -SR4, worin R4 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt;

Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -OSO3&supmin; bedeutet;

R' ein Wasserstoffatom oder eines der folgenden Radikale bedeutet:

worin bedeuten:

R5 und R6 ein C1-C4-Niederalkylradikal;

R7 und R8 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4- Niederalkylradikal, mit der Maßgabe, daß keiner der Reste gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeutet;

oder ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit der Maßgabe, daß, wenn R' Wasserstoff bedeutet, X nicht -NR1R2 bedeutet, und die Verbindung der Formel (I) von 2-Amino- pyrimidin-3-oxid oder 2-(Ethoxycarbonylamino)-pyrimidin-3-oxid oder ihren Säureadditionssalzen verschieden ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe, Tinktur, Creme, Pomade, eines Pulvers, Pflasters, getränkten Tampons, einer Lösung, einer Emulsion, einer bläschenförmigen Dispersion, einer Lotion, eines Gels, eines Sprays oder einer wasserfreien oder wässerigen Suspension vorliegt, die für eine pharmazeutische Applikation geeignet ist, und die mindestens eine Verbindung, wie sie im Anspruch 1 definiert ist, enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt, und insbesondere zwischen 0,2 und 5 Gew.-%.

4. Zusammensetzung zur kosmetischen Verwendung, wie sie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoos, eines Aerosols oder eines Schaums vorliegt, und in einem zur kosmetischen Verwendung geeigneten Träger-mindestens eine Verbindung, wie sie im Anspruch 1 definiert ist, enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindungen, die die Wirkung der Abwehr und/oder der Verminderung des Haarausfalles verbessern, solche enthält,die ausgewählt sind unter Diazoxyd, Spiroxason, Phosphorlipiden, Linolsäuren und Linolensäuren, den Hydroxycarbonsäuren oder Ketocarbonsäuren, ihren Estern, den Lactonen und ihren entsprechenden Salzen, Anthralin, den Carotinoiden, den Eicosatetrain-5,8,11,14-säuren und Eicosatriin-5,8,11-säuren, ihren Estern und Amiden, der Salicylsäure und ihren Derivaten, die eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen in 5 Stellung des Benzolringes tragen.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem oberflächenaktive Mittel,ausgewählt aus den nicht-ionischen und amphoteren oberflächenaktiven Mitteln, enthält.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das kosmetisch annehmbare Milieu aus Wasser, einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, oder aus einer Mischung von organischen Lösungsmitteln besteht, wobei die organischen Lösungsmittel pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbar sind.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel ausgewählt sind unter den C1-C4-Niederalkoholen, den Alkylenglycolen und den Alkylethern von Mono- und Dialkylenglycol.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das kosmetisch annehmbare Milieu mittels Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln verdickt ist und Konservierungsmittel, Stabilisatoren, pH-Regulatoren, Modifiziermittel für den osmotischen Druck, Emulgiermittel, UVA- und UVB-Filter und Antioxydantien enthält.

10. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel entspricht:

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder ein gesättigtes lineares C1-C8- Alkylradikal, oder R zusammen mit dem Pyrimidinring einen Kohlenstoffring der Formel bildet:

worin n gleich 1, 2 oder 3 ist;

R' ein Wasserstoffatom oder eines der folgenden Radikale bedeutet:

worin bedeuten:

R5 und R6 ein C1-C4-Niederalkylradikal;

R7 und R8 ein Wasserstoffatom oder ein C1-C4- Niederalkylradikal bedeuten, mit der Maßgabe, daß Sie nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten;

Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -OSO3&supmin; bedeutet;

X bedeutet:

(i) eine Gruppe SR4, worin R4 ein gesättigtes lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkylradikal bedeutet, das durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal ersetzt sein kann, ein lineares C2-C12-Alkenylradikal, ein C3-C10- Cykloalkylradikal, ein C7-C12-Aralkylradikal, ein gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiertes Phenylradikal, die unabhängig voneinander ein Halogenatom, ein C1-C6-Alkylradikal, ein C1-C6-Alkoxyradikal oder ein Trifluormethylradikal bedeuten;

(ii) eine Gruppe -OR3, worin R3 die gleiche Bedeutung wie R4 besitzt, unter der Bedingung, daß, wenn Y ein Sauerstoffatom, R eine Alkylgruppe und R' ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 kein C1-C4 Alkylradikal und keine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome substituierte Gruppe bedeutet; sowie die kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt ist aus den folgenden:

- 2-Amino-4-methyl-6-(2,2-dimethylpropyloxy)-pyrimidin-3-oxid;

- 2-Amino-4-methyl-6-(1-cyclohexylmethloxy)-pyrimidin-3-oxid;

- 2-Amino-4-methyl-6-(hexen-5-yloxy)-pyrimidin-3-oxid;

- 2-Amino-4-methyl-6-benzyloxy-pyrimidin-3-oxid;

- 2-Amino-4-methyl-6-(2,4-dimethyl-phenyloxy)-pyrimidin-3- oxid;

- 2-Amino-4-methyl-6-methylthio-pyrimidin-3-oxid;

- 2-Amino-4-methyl-6-ethylthio-pyrimidin-3-oxid;

- internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-methoxy-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid;

- internes Salz von 2-Amino-4-methyl-6-ethoxy-3-sulfooxy- pyrimidiniumhydroxid:

- 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-butoxy-pyrimidin-3-oxid;

- internes Salz von 2-Amino-4,5-tetramethylen-6-butoxy-3- sulfooxy-pyrimidiniumhydroxid.

12. Verbindung gekennzeichnet dadurch, daß sie der folgenden Formel entspricht:

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, ein gesättigtes und lineares C1-C8- Alkylradikal, oder R zusammen mit dem Pyrimidinring einen Kohlenstoffring der Formel bildet,

worin n 1, 2 oder 3 bedeutet;

X bedeutet:

(i) ein Wasserstoffatom

(ii) eine Gruppe

worin R1 und R2 identisch oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine gesättigte lineare oder verzweigte C1- C12-Alkylgruppe bedeuten, die durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, eine lineare C2- C12-Alkenylgruppe, eine C3-C10-Cycloalkylgruppe, eine C7-C12- Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe der Formel:

worin R9 und R10 identisch oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Hydroxyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen bedeuten;

R1 und R2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden können, der ausgewählt ist aus: Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, Tetrahydropyridino, Dihydropyridino, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiomorpholino,

(iii) eine Gruppe -OR3, worin bedeuten:

R3 ein gesättigtes lineares oder verzweigtes C1-C12- Alkylradikal, das durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, ein lineares C2- C12-Alkenylradikal, ein C3-C10-Cycloalkylradikal, ein C7-C12- Aralkylradikal, ein gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiertes Phenylradikal, die unabhängig voneinander ein Halogenatom, ein C1-C6-Alkylradikal, ein C1-C6-Alkoxyradikal oder ein Trifluormethylradikal sein können;

(iv) eine Gruppe -SR4, worin R4 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt;

mit der Maßgabe, daß sie verschieden ist von den Verbindungen 2-0xo-2,8-dihydro[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidincarbamat und 2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin oder einem ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze.

13. Kosmetische Zusammensetzung zur Verminderung des Haarausfalles und zur Induzierung und Stimulierung des Haarwuchses, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch annehmbaren Milieu mindestens eine Verbindung der im Anspruch 12 definierten Formel (III) enthält.

14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin R, R', X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung der Alopexie, von Haarschwund, von Haarausfall und von Schuppen.

15. Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare oder der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 13 appliziert.

16. Verwendung der Verbindung der Formel (III) gemäß Anspruch 12 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alopexie, von Haarschwund, von Haarausfall und von Schuppen.

17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verminderung des Haarausfalles, zur Induzierung und zur Stimulierung des Haarwuchses, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,1 bis 10 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, in ein pharmazeutisch annehmbares Milieu einbringt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in Form einer Salbe, einer Tinktur, einer Creme, einer Pomade, eines Pulvers, eines Pflasters, eines getränkten Tampons, einer Lösung, einer Emulsion, einer bläschenförmigen Dispersion, einer Lotion, eines Gels, eines Sprays oder einer wasserfreien oder wässerigen Suspension vorliegt.