DE69005904T2

DE69005904T2 - Phenylpyrimidonderivate.

Info

Publication number: DE69005904T2
Application number: DE90304313T
Authority: DE
Inventors: William John Coates
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1989-04-26
Filing date: 1990-04-23
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-04-24
Also published as: JPH02295977A; EP0400799A1; DE69005904D1; EP0400799B1; GB8909558D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylpyrimidonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als therapeutisches Mittel und Arzneimittel, die sie enthalten. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Inhibitoren einer Calmodulin-unempfindlichen cyclischen GMP- Phosphodiesterase und sind zur Bekämpfung von Bedingungen brauchbar, wo eine solche Hemmung als vorteilhaft erachtet wird. Sie sind Bronchialdilatatoren und sind deshalb zur Bekämpfung chronischer reversibler obstruktiver Lungenkrankheiten, wie Asthma und Bronchitis, brauchbar. Ferner sind sie Vasodilatatoren und sind deshalb zur Bekämpfung von Angina pectoris, Bluthochdruck und kongestivem Herzversagen wertvoll. Sie sind ebenfalls zur Behandlung gastrointestinaler Beweglichkeitsstörungen, zum Beispiel Reizkolon, brauchbar.
Die Patente US-3660403 und US-3745161 offenbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (A):
in der COX und OY ortho zueinander stehen und [Ar] para zu entweder COX oder OY steht, R unter anderem einen Niederalkoxyrest bedeutet, [Ar] unter anderem eine Phenylgruppe bedeutet, X unter anderem einen Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkoxyrest bedeutet und Y unter anderem ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Verbindungen sollen, eine entzündungshemmende, fiebersenkende und schmerzstillende Wirkung haben. Keine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind konkret offenbart.
Das Patent US-4031093 offenbart anti-allergische Verbindungen der Formel (B):
in der z unter anderem einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyloxyrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder den Rest eines leicht spaltbaren Esterrestes bedeutet.
Das Patent US-4082751 offenbart anti-allergische Verbindungen der Formel (C):
in in Z¹ unter anderem einen Niederalkoxy- oder Niederalkenyloxyrest bedeutet.
Das Patent US-4082751 offenbart ebenfalls Zwischenstufen der Formel (D):
in der Z¹ wie vorstehend definiert ist. In J. Med. Chem. 1982, 25, 1145-1150 wird auf Seite 1148 angegeben, daß die Verbindungen der Formel (D) eine unwesentliche antiallergische Wirkung haben.
Das Patent US-4241056 offenbart 3-(4-Hydroxy-5- pyrimidyl)ureido-Penizilline. Als Zwischenstufen für solche Verbindungen werden Verbindungen der allgemeinen Formel (E) beschrieben: in denen R unter anderem eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste, bedeutet. Keine der Verbindungen der vorliegenden Verbindungen sind konkret offenbart.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (1):
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze bereitgestellt, in denen
R¹ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, substituiert durch 1 bis 6 Fluoratome, bedeutet; und
R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Rest -NHCOR³ oder -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet, worin R³ einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest bedeutet, R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet.
Geeigneterweise bedeutet R¹ einen C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylrest, zum Beispiel eine Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylgruppe.
Geeigneterweise bedeutet R¹ einen C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenylrest, zum Beispiel eine Allyl-, Butenyl- oder Pentenylgruppe.
Geeigneterweise bedeutet R¹ eine Cyclopropylmethyl- oder Benzylgruppe.
Beispiele für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, substituiert durch 1 bis 6 Fluoratome, schließen die Gruppen -CF&sub3;, -CH&sub2;CF&sub3; oder -CF&sub2;CHFCF&sub3; ein.
Vorzugsweise bedeutet R¹ eine n-Propylgruppe.
Geeigneterweise bedeutet R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder den Rest -NHCOR³, zum Beispiel eine Acetamid-, Propionamid- oder Butyramidgruppe.
Geeigneterweise bedeutet R² den Rest -CONR&sup4;R&sup5;, zum Beispiel eine n-Methylcarboxamid-, N-Ethylcarboxamid oder N,N-Dimethylcarboxamidgruppe.
Besondere Verbindungen dieser Erfindung sind:
N-Methyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-ropoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid,
N,N-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid,
5-Amino-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on,
5-Acetamido-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on oder
2-(2-propoxyphenyl)pyrimidin-4(3H)-on, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Diese Erfindung beinhaltet alle tautomeren und optisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (1).
Verbindungen der Formel (1), in denen R² eine Aminogruppe bedeutet, können pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure bilden .
Verbindungen der Formel (1) können pharmazeutisch veträgliche Salze mit Metallionen, wie Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium oder Kalium, oder mit einem Ammoniumion bilden.
Um eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugern zu verwenden, wird es normalerweise gemäß pharmazeutischer standardverfahren als Arzneimittel formuliert.
Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können zur Behandlung der angegebenen Krankheiten in üblicher Weise verabreicht werden, zum Beispiel oral, sublingual, parenteral, transdermal, rectal, mittels Inhalation oder durch buccale Verabreichung.
Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche wirksam sind, wenn sie oral oder durch buccale Verabreichung gegeben werden, können als Flüssigkeiten, Sirup, Tabletten, Kapseln oder Pastillen formuliert sein. Eine flüssige Formulierung zur oralen Anwendung wird im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacksstoff oder Farbstoff bestehen. Wenn das Mittel in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder pharmazeutisch verträgliche Träger, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele für solche Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Cellulose, Lactose und Saccarose ein. Wenn das Mittel in Form einer Kapsel vorliegt, ist jede routinemäßige Einkapselung geeignet, zum Beispiel die Verwendung der vorstehenden Träger in einer harten Gelatine- Kapselschale. Wenn das Mittel in Form einer weichen Gelatine-Kapselschale vorliegt, können alle pharmazeutischen Träger, welche routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet werden, in Betracht gezogen werden, zum Beispiel wäßrige Gummis, Cellulosen, Silicate oder Öle und in eine weiche Gelatine-Kapselschale eingeschlossen werden.
Typische parenterale Mittel bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines Salzes in einem sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, welcher gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Öl oder lösungsverbesserndes Mittel, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Cyclodextrin, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl, enthält.
Eine typische Zäpfchen-Formulierung umfaßt eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches wirksam ist, wenn es auf diesem Weg verabreicht wird, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glycolen, Gelatinen, Cacaobutter oder anderen niedrig-schmelzenden Pflanzenwachsen oder -fetten oder deren Synthetischen Analoga.
Typische transdermale Formulierungen umfassen einen üblichen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder liegen in Form eines medizinischen Pflasters, Läppchens oder einer Membran vor.
Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, welche in Form eines Aerosols, unter Verwendung eines üblichen Treibgases, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können, oder liegen in Form eines Pulvers zur Insufflation vor.
Vorzugsweise liegt das Mittel als Einheitsdosisform vor, zum Beispiel als Tablette, Kapsel oder Aerosoldosis, so daß sich der Patient selbst eine einzelne Dosis verabreichen kann.
Jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg und vorzugsweise von 0,005 mg/kg bis 15 mg/kg, und jede Dosiseinheit zur Parenteralen Verabreichung enthält geeignetetweise 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg einer Verbindung der Formel (1) oder ein Pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als freie Base berechnet.
Der tägliche Dosierungsplan für die orale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 120 mg/kg einer Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als freie Base berechnet. Der tägliche Dosierungsplan für die parenterale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg, zum Beispiel etwa 0,005 mg/kg bis 10 mg/kg, einer Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als freie Base berechnet. Der Wirkstoff kann je nach Erfordernis 1 bis 8 Mal am Tag oder durch Infusion verabreicht werden. Die Mittel der Erfindung sind Bronchialdilatatoren und sind bei chronischer reversibler obstruktiver Lungenkrankheit, zum Beispiel Asthma und Bronchitis, nützlich. Die Mittel der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung gastrointestinaler Beweglichkeitsstörungen, wie Reizkolon, brauchbar. Die Mittel der vorliegenden Erfindung haben eine vasodilatierende Wirkung und sind zur Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck und kongestiven Herzversagen brauchbar. Solche Erkrankungen können durch orale sublinguale, lokale, rektale, parenterale Verabreichung oder durch Inhalation behandelt werden. Bei der Verabreichung durch Inhalation werden die Dosierungen durch ein Ventil kontrolliert, werden wie erforderlich verabreicht und werden für einen Erwachsenen üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 5,0 mg der Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon liegen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen verabreicht werden, zum Beispiel in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander. Üblicherweise werden die Verbindungen dieser Erfindung und die andere wirksame Verbindung oder Verbindungen in einem Arzneimittel formuliert. Beispiele der Verbindungen, die in Arzneimitteln mit den Verbindungen der Formel (1) enthalten sein können, sind Bronchialdilatatoren, wie sympathomimetische Amine, zum Beispiel Isoprenalin, Isoetharin, Sulbutamol, Phenylephrin und Ephedrin, oder Xanthin-Derivate, zum Beispiel Theophyllin und Aminophyllin, antiallergische Mittel, zum Beispiel Dinatriumcromglycerat, Histamin H&sub1;-Antagonisten, Vasodilatatoren, zum Beispiel Hydralazin, Angiotensinumwandelnde Enzyminhibitoren, zum Beispiel Captopril, antianginale Mittel, zum Beispiel Isosorbidnitrat, Glyceryltrinitrat und Pentaerythritoltetranitrat, antiarrhythmische Mittel, zum Beispiel Quinidin, Procainamid und Lignocain, Calcium-Antagonisten, zum Beispiel Verapamil und Nifedipin, Diurethica, wie Thiazide und verwandete Verbindungen, zum Beispiel Bendrofluazid, Chlorthiazid, Chlorthalidon, Hydrochlorthiazid, und andere Diurthica, zum Beispiel Frusemid und Triamteren, und Sedativa, zum Beispiel Nitrazepam, Flurazepam und Diazepam.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze bereit, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2):
in der R¹ wie vorstehend definiert ist;
mit einer Verbindung der Formel (3):
in der X einen ersetzbaren Rest bedeutet, R&sup6; einen vorstehend definierten Rest R² oder eine Vorstufe davon bedeutet und R&sup7; einen Ester-bildenden Rest bedeutet, und danach falls nötig:
º Umwandlung eines Restes R&sup6; in einen Rest R²;
º gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Geeigneterweise bedeutet X eine Hydroxygruppe oder ein Derivat davon, zum Beispiel bedeutet X eine geschützte Hydroxygruppe, wie eine Silyloxygruppe, einen Säurerest (zum Beispiel einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxyrest) oder einen Etherrest (zum Beispiel eine Methoxy- oder Ethoxygruppe). Alternativ dazu bedeutet X einen sekundären oder tertiären Aminrest, zum Beispiel einen Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminorest, wie eine Dimethylaminogruppe, oder einen cyclischen Aminorest, wie eine Piperidino- Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe. Vorzugsweise bedeutet X einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest.
Geeigneterweise bedeutet R&sup7; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Üblicherweise wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (2) zuerst durch Behandlung eines Säure- Additionssalzes einer Verbindung der Formel (2) mit einer geeigneten Base, zum Beispiel eines Natriumalkoxids oder Natriumhydrids, in einem organischen Lösungsmittel, wie ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol oder Dimethylformamid, gebildet und die Lösung wird dann mit einer Verbindung der Formel (3) bei milder Temperatur, zum Beispiel 0-60ºC, üblicherweise bei Umgebungstemperaur, behandelt. Geeignete Säure- Additionssalze sind solche, die mit anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Ein Beispiel für R&sup6; als Vorstufe für den Rest R² ist, wenn R&sup6; eine Nitrogruppe bedeutet. Dieser Rest kann zu einer Aminogruppe in üblicher Weise reduziert werden, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoffgas oder katalytischer Tranfer-Hydrierung.
Verbindungen der Formel (1), in denen R² eine Aminogruppe bedeutet, können in Verbindungen der Formel (1) in denen R² einen Rest -NHCOR³ bedeutet, durch übliche Acylierungs-Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung eines Säurehalogenids, eines Säureanhydrids oder eines aktivierten Esters, umgewandelt werden.
Alternativ dazu bedeutet R&sup6; einen Esterrest, wie einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest, der in einen Rest -CONHR&sup4;R&sup5; durch Umsetzung mit einem Amin R&sup4;R&sup5;NH umgewandelt werden kann.
Verbindungen der Formel (1) , in denen R² ein Wasserstoffatom bedeutet können durch Decarboxylierung der entsprechenden Verbindung, in der R² einen Carboxyrest bedeutet, geeigneterweise durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der R² einen Esterrest, wie C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylrest bedeutet, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (2) sind bekannt oder sind nach Patent US-3819631 in üblicher Weise herstellbar.
Pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel (1), in denen R² eine Aminogruppe bedeutet, können aus der entsprechenden Base der Verbindungen der Formel (1) in üblicher Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Base mit einer Säure in einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol umgesetzt werden oder es können Ionenaustauscherharze verwendet werden. Die Salze der Verbindungen der Formel (1) können unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen ineinander umgewandelt werden. Pharmazeutisch nichtverträgliche Salze sind deshalb von Nutzen, weil sie in pharmazeutisch verträgliche Salz umgewandelt werden können.
Pharmazeutisch verträgliche Basen-Additionssalze der Verbindungen der Formel (1) können durch Standardverfahren, zum Beispiel durch Umsetzung einer Lösung der Verbindung der Formel (1) mit einer Lösung der Base, hergestellt werden.
Außerdem stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel (4) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Verwendung als Medikament, insbesondere zur Verwendung als Bronchialdilatator und/oder Vasodilatator, bereit: in denen R¹ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub5;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, der mit 1 bis 6 Fluoratomen substituiert ist, bedeutet, und R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen Rest -NHCOR³ oder -C0NR&sup4;R&sup5; bedeutet, in denen R³ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet und R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten.
Besondere Verbindungen der Formel (4) sind:
1,6-Dihyldro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-5- carboxamid,
N-Methyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid,
N,N-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid,
5-Amino-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on,
5-Acetamido-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on, und
2-(2-Propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der Formel (4), in denen R² den Rest CONH&sub2; bedeutet, sind aus dem Patent US-4082751 bekannt. Diese Verbindungen können als Arzneimittel formuliert werden und als Medikament in Therapieverfahren verwendet werden, wie es nachstehend für Verbindungen der Formel (1) beschrieben wird.
Die folgenden biologischen Testverfahren, Daten und Beispiele dienen zur Erläuterung dieser Erfindung.

Bronchialdilatation - In vivo

A. Männliche Meerschweinchen der Dunkin Hartley-Rasse (500 - 600 g) wurden mit Sagatal (Pentobarbital-Natrium) (60 mg/kg i.p.) betäubt. Der Luftweg-Widerstand wurde unter Verwendung einer Abwandlung der klassischen Konzett-Rossler Technik (J. Pharm. Methods, 13, 309-315, 1985) gemessen. Eine Dosis Histamin, welche etwa einen 150%igen Anstieg im Luftweg-Widerstand ergab, wurde zur i.v. Verabreichung ausgewählt. Bolus-Dosen der zu testenden Verbindung wurden eine Minute vor der Histamin-Exposition (i.v.) verabreicht und die nachfolgende Spitzenhemmung der bronchienverengenden Reaktion aufgezeichnet.
Die Dosis der Verbindung, die benötigt wird die Histamin-bronchienverengende Reaktion um 50% zu verringern, wird als BD&sub5;&sub0;-Wert angegeben. Diese Ergebnisse zeigen in- vivo eine bronchienerweiternde Wirkung. Verbindung Y = 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-5- carboxamid, (Herstellung 44A des Patents US-4082751).
B. Männliche Meerschweinchen der Dunkin Hartley-Rasse (500 - 600 g) wurden mit Sagatal (Pentobarbital-Natrium) (60 mg/kg) betäubt. Der Luftweg-Widerstand wurde unter Verwendung einer Abwandlung der klassischen Konzett-Rossler Technik (J. Pharm. Methods, 13, 309-315, 1985) gemessen. U46619 (9,11-Methanepoxy-PGH&sub2;) wurde i.v. mit einer Geschwindigkeit von 2, 5 nmol/min injiziert, was einen Dauerzustand der Bronchenverengung hervorrief (etwa 120% Anstieg des normalen Luftwegwiderstands). Die zu testende Verbindung wurde durch i.v.-Bolus-Injektion verabreicht und die nachfolgende Spitzenhemmung der Bronchien-verengenden Reaktion aufgezeichnet.
Die Dosis der Verbindung, die benötigt wird die U46619- induzierte-bronchienverengenden Reaktion um 50% zu verringern, wird als BD&sub5;&sub0;-Wert gegeben. Diese Ergebnisse zeigen in-vivo eine Bronchien-erweiternde Wirkung. Verbindung

Vasodilatation - In Vivo

Männliche Wistar-Ratten (300 g) wurden mit einem Natrium-5-ethyl-5-(1-methylpropyl)-2thiobarbiturat/Natriumpentobarbiton-Gemisch i.p. (jeweils 62,5 und 22,5 mg/kg) betäubt. Die Luftröhre wurde kannüliert und die Ratten atmeten spontan O&sub2;- angereichteming). Der Blutdruck wurde an einer Arteria carotis aufgezeichnet und eine Vena jugularis wurde zur Verabreichung von Verbindungen kannüliert. Die Temperatur des Tieres wurde bei 37ºC unter Verwendung einer Heizdecke aufrechterhalten. Die Aorta abdominalis wurde distal zu den Nierenschlagadern von der Vena cava inferior getrennt und, um die Perfusionspumpe mit Blut zu versorgen, zentral und, zur Perfusion der Hinterseite bei konstantem Druck, distal kannüliert. Der Perfusions-Kreislauf wurde mit 5%igem Rinderserumalbumin, gelöst in 0,9%iger Natriumchlorid- Lösung, wobei der pH-Wert auf 7,4 eingestellt war, vorgefüllt. Anfänglich wurde die Pumpgeschwindigkeit auf einen Wert zwischen 10 und 15 ml/min festgesetzt, um den Pefusionsdruck der Hinterseiten mit dem der systemischen Zirkulation in Übereinstimmung zu bringen. Einmal eingestellt, blieb der Druck für den Rest des Experiments unverändert. Ein Wechsel in der Geschwindigkeit der Pumpe (gleich dem Blutfluß der Hinterseite) wurde verwendet, um Wechsel im vasculären Widerstand der Hinterseite zu beurteilen.
Alle Verbindungen wurden als ein Bolus i.v. verabreicht und aus den Dosis-Antwortkurven wurde die Dosis, die benötigt wird einen 50%igen Anstieg im Blutfluß der Hinterseite (EDHQ&sub5;&sub0;) herzustellen, in umol/kg bestimmt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Y ist wie vorstehend definiert.

Beispiel 1

N-Methyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid

Ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-5- carboxylat (1 g, Patent US-4031093) wurde mit Methylamin (33% in industriellem methyliertem Spiritus, 50 ml) in einem Druckgefäß (379 kPa) bei 120ºC sechs Stunden behandelt und dann ließ man abkühlen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit Ether verrieben wurde, 0,88 g, Schmp. 190-191ºC. Dieser Feststoff wurde, zusammen mit einer anderen Probe, die gleich hergestellt wurde (0,32 g), aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung, 0,98 g, Schmp. 192-193ºC, erhalten wurde.

Beispiel 2

N,N-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid

Ethyl-1, 6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-5- carboxylat (1,5 g, Patent US-4031093) wurde mit Dimethylamin (33% in industriellem methyliertem Spiritus, 50 ml) in einem Druckgefäß (414 kPa) bei 120ºC 15 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, was einen gelben öligen Rückstand ergab, der mehrmals mit Ether gewaschen wurde. Das Volumen der vereinigten etherischen Phasen wurde durch Eindampfung reduziert, wobei nach Stehen über Nacht ein weißer Niederschlag erhalten wurde (540 mg). Dieser wurde aus Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung, 310 mg, Schmp. 104-105ºC, erhalten wurde.

Beispiel 3

5-Amino-2-(2-propxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on

Ethyl-ethoxymethylennitroacetat (15,76 g) wurde langsam zu einer gekühlten (5ºC) Lösung von 2-Propoxybenzamid in Ethanol (hergestellt aus Natrium, 1,92 g, in Ethanol, 250 ml, und 2-Propoxybenzamidin-Hydrochlorid, 17,88 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen und auf 0ºC 3 Tage gekühlt, wobei das rohe Natriumsalz von 5-Nitro-2-(2- propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on als gelber Feststoff, 4,10 g, erhalten wurde. Eine Probe der Natriumsalzes (2,75 g) wurde in kochendem Wasser gelöst und 2 N Salzsäure wurde zugegeben, was die Präzipitation von 5-Nitro-2-(2- propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on, 2,60 g, Schmp. 184-186ºC, hervorrief. Eine Probe, die aus Ethanol umkristallisiert wurde, hatte einen Schmp. von 183-184ºC.
Ein Gemisch aus 5-Nitro-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-4(3H)-on (4,34 g) in Methanol (120 ml) wurde mit Wasserstoff bei Athmosphärendruck und Umgebungstemperatur in Gegenwart von 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (170 mg) fünf Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein dunkler öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde aus einer Silica-Säule mit Chloroform eluiert und die vereinigten, Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung als dunkelgelber Feststoff, 1,69 g, erhalten wurde. Dieser wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert und dann in kochender 2 N Salzsäure gelöst und die filtrierte, gekühlte Lösung wurde mit Chloroform gewaschen. Die saure Lösung wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert, was einen blaß-gelben Feststoff, 600 mg, ergab, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung, 250 mg, Schmp. 157-158ºC, erhalten wurde.

Beispiel 4

5-Acetamido-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on

Eine Lösung von 5-Amino-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin- 4(3H)-on (0,90 g) und 10 Tropfen Essigsäureanhydrid in Essigsäure ( 50 ml ) wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Weitere 10 Tropfen Essigsäureanhydrid wurden zugegeben und das Erhitzen eine Stunde fortgesetzt. Die Essigsäure wurde unter reduziertem Druck entfernt und Wasser wurde zum Rückstand zugegeben, was einen hellbraunen Feststoff, 0,87 g, ergab. Dieser wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung, 0,32 g, Schmp. 195-197ºC, erhalten wurde.

Beispiel 5

2-(2-propoxyphenyl)-pydimidin-4(3H)-on

5-Carboxy-2-(2-propoxyphenyl)-pydimidin-4(3H)-on (2,03 g, Patent US-4031093) in Chinolin (10 ml) wurde unter Rückfluß unter Stickstoff zwei Stunden erhitzt. Ether wurde zum gekühlten Reaktionsgemisch gegeben, welches dann mit wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert wurde. Der Grundextrakt wurde mit Ether gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 angesäuert. Das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroform- Extrakte wurden mit wäßriger Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Ethanol gelöst und die ethanolische Lösung wurde mit Kohle behandelt, filtriert und im Volumen reduziert. Daraus fiel ein gelbe feste Verunreinigung aus, welche durch Filtration entfernt wurde. Eine kleine Menge der rohen Titelverbindung (0,1 g) fiel aus dem Filtrat aus, jedoch wurde dies, zusammen mit einer anderen Probe der rohen Titelverbindung (0,54 g), die gleich hergestellt wurde, mit dem Filtrat vereinigt und aus einer Silica-Säule mit Chloroform eluiert. Die vereinigten, Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein Feststoff, 270 mg, erhalten wurde, der aus Ether umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung, 170 mg, Schmp. 112-113ºC, erhalten wurde.

Beispiel 6

Arzneimittel zur oralen Verabreichung werden durch Zusammengeben der folgenden Bestandteile hergestellt: 5-Acetamido-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on 2 %.-Gew/Gew Soja-Lecitin in Sojabohnenöl Hydriertes Pflanzenfett und Bienenwachs
Die Formulierungen werden dann in einzelne weiche Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 7

Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch Lösen der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,02 g) in Polyethylenglycol 300 (25 ml) unter Erhitzen hergestellt. Diese Lösung wurde dann mit Wasser für Injektionen Ph. Eur. (auf 100 ml) verdünnt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch einen 0,22 u Membranfilter sterilisiert und in sterile Behälter versiegelt.

Claims

1. Verbindung der Formel (1):

oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, in der

R¹ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, substituiert durch 1 bis 6 Fluoratome, bedeutet; und

R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Rest -NHCOR³ oder -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet, in dem R³ einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest bedeutet, R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R¹ einen C&sub2;&submin;&sub5;- Alkylrest bedeutet.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R¹ eine n-Propylgruppe bedeutet.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen Rest -NHCOR³ bedeutet.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R² einen Rest -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich:

N-Methyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid,

N,N-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2- propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid,

5-Amino-2-(2-propoxyphenyl) -pyrimidin-4(3H)-on,

5-Acetamido-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on oder

2-(2-Propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H) -on, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.

7. Verbindung der Formel (4):

in der

R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Rest -NHCOR³ oder -CONR&sup4;R&sup5; bedeutet, in dem R³ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylund R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz bedeuten, zur Verwendung als Arzneimittel.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, nämlich:

1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-5- carboxamid,

N-Methyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid,

N,N-Dimethyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2- propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid,

5-Amino-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on,

5-Acetamido-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on oder

2-(2-Propoxyphenyl)-pyrimidin-4(3H)-on,

oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz.

9. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2):

in der R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist;

mit einer Verbindung der Formel (3):

in der X eine Abgangsgruppe bedeutet, R&sup6; einen Rest R², wie in Anspruch 1 definiert, oder deren Vorstufe bedeutet, und R&sup7; einen Ester-bildenden Rest bedeutet und danach wenn nötig:

º Umwandlung eines Restes R&sup6; in einen Rest R²;

º gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes