DE69930308T2

DE69930308T2 - Selektive 5-ht 6-rezeptor-liganden

Info

Publication number: DE69930308T2
Application number: DE69930308T
Authority: DE
Inventors: A. Richard Midiothian GLENNON; L. Bryan Morelandhills ROTH
Original assignee: Virginia Commonwealth University
Current assignee: Virginia Commonwealth University
Priority date: 1998-12-11
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2019-12-11
Also published as: AU2356200A; CA2353962A1; EP1149078B1; EP1149078A4; WO2000034242A1; CA2353962C; PT1149078E; DE69930308D1; MXPA01005905A; DK1149078T3; EP1149078A1; AU767009B2; ATE319683T1; ES2260958T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von neuen Liganden, welche für eine Untergruppe von Rezeptoren für Serotonin (5-HT) selektiv sind. Obgleich es sieben Untergruppen von 5-HT-Rezeptoren gibt, ist diese Erfindung selektiv für die 5-HT₆-Untergruppe. Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Synthese von neuen Liganden, welche für den 5-HT₆-Untergruppen-Rezeptor selektiv sind, welche als Agonisten für die natürlichen Liganden für diesen Rezeptor wirken. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Erzeugung von neuen Liganden, welche als Antagonisten gegenüber dem 5-HT₆-Rezeptor wirken. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung der Verbindungen, um Säuger zu behandeln, welche durch Zustände nachteilig beeinflusst werden, die durch den 5-HT₆-Rezeptor vermittelt werden.
Beschreibung des Standes der Technik
Serotonin-Rezeptoren sind in eine Vielzahl von Familien und Unterfamilien (5-HT₁ – 5-HT₇) eingeteilt worden, und etwa 14 Populationen sind kloniert worden. Eine der neuesten Populationen, die nachgewiesen wurden, ist die 5-HT₆-Untergruppe. Es ist beobachtet worden, dass verschiedene trizyklische psychotrope Mittel (Neuroleptika, Antidepressiva und atypische neuroleptische Mittel) den 5-HT₆-Rezeptor mit nanomolaren Affinitäten binden (Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410). Ein Ratten-5-HT₆-Rezeptor wurde zuerst in 1993 kloniert, und erst kürzlich beschrieb die gleiche Gruppe die Klonierung eines humanen 5-HT₆-Rezeptors. Die 5-HT₆-Serotonin-Rezeptoren sind Mitglieder der G-Protein-Überfamilie, sind positiv an ein Adenylatcyclase-zweites Boten-System gekoppelt und werden primär im zentralen Nervensystem gefunden. Serotonin, welches an der 5-HT₆-Rezeptor-Untergruppe gebunden ist, verursacht eine Aktivierung des Adenylatcyclaseenzyms, unter gleichzeitig erhöhten Spiegeln von intrazellulären cAMP. Obgleich die exakte physiologische Funktion und klinische Bedeutung der 5-HT₆-Rezeptor-Untergruppe nicht bekannt ist, wie oben angemerkt, binden viele antipsychotische Mittel diese Rezeptoren mit hoher Affinität. Ebenfalls verhalten sich bei Ratten, welche die 5-HT₆-Rezeptoren nicht exprimieren, die Tiere in einer Weise, welche anscheinend eine Zunahme in der cholinergen Funktion involviert, was nahe legt, dass 5-HT₆-spezifische Liganden von Wert sein könnten bei der Behandlung von mit Angst in Zusammenhang stehenden Störungen und Gedächtnisdefiziten.
Beim Binden an zellulären Rezeptoren können Liganden als Agonisten oder Antagonisten gegenüber endogener Rezeptor-Liganden-Funktion wirken. Im Fall des 5-HT₆-Rezeptors wurden mehrere spezifische Liganden gefunden, welche als 5-HT₆-spezifische Antagonisten wirken, jedoch waren vor der vorliegenden Erfindung selektive Liganden, welche als Agonisten gegenüber dem 5-HT₆-Rezeptor wirken, unbekannt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist ein Ziel der Erfindung, Derivate von Serotonin (5-HT) zu kreieren, welche spezifisch die 5-HT₆-Rezeptor-Untergruppe der Serotonin-Rezeptorfamilie binden. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, 5-HT₆-selektive Liganden zu kreieren, welche als Agonisten wirken, wenn sie an dem 5-HT₆-Rezeptor gebunden sind. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, 5-HT₆-selektive Liganden zu kreieren, welche als Antagonisten wirken, wenn sie an dem 5-HT₆-Rezeptor gebunden sind. Ferner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche Antagonistenaktivität besitzen, Tryptamin-Derivate und sind strukturell nicht mit den früher beschriebenen 5-HT₆-Antagonisten verwandt. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, 5-HT₆-selektive Liganden an Tiere zu verabreichen, um die physiologischen und biochemischen Wirkungen der spezifischen Aktivierung und die Inhibition der 5-HT₆-Rezeptor-Funktion zu bestimmen. Schließlich ist es ein Ziel dieser Erfindung, mentale Störungen, welche durch die 5-HT₆-Funktion vermittelt werden, zu behandeln, und zwar durch die Verabreichung der 5-HT₆-selektiven Agonisten und Antagonistenverbindungen, die hierin beschrieben werden, an Behandlungssubjekte.
Man hat von verschiedenen Indolalkylaminen, einschließlich Serotonin (5-HT) und 5-Methoxytryptamin, festgestellt, dass sie den 5-HT₆-Rezeptor mit hoher Affinität binden und eine potente dosisabhängige Zunahme in cAMP-Spiegeln hervorrufen. Diese Tryptamine sind jedoch nicht-selektiv und binden an multiple Familien von 5-HT-Rezeptoren. Gemäß der Erfindung wurden verschiedene Modifikationen von 5-HT gemacht, um Liganden mit Selektivität für den 5-HT₆-Rezeptor zu erzeugen. Ein Analog von 5-HT mit einem eingeführten 2-Methyl-Substituenten (2-Methyl-5-HT) bindet den 5-HT₆-Rezeptor mit einer Affinität, die äquivalent zu der der Stammverbindung ist. Das obige Analog ist selektiv für die 5-HT₆- und 5-HT₃-Rezeptoren und bindet an der 5-HT₆-Untergruppe mit einer 20fach größeren Affinität als an 5-HT₃-Rezeptoren.
Ein 2-Methyl-Analog von 5-Methoxytryptamin, 5-Methoxy-2-methyltryptamin, bindet an dem 5-HT₆-Rezeptor mit einer Affinität, welche zum 2-Methyl-5-HT vergleichbar ist. Gleichwohl mangelt es 5-Methoxy-2-methyltryptamin an Affinität für 5-HT₃-Rezeptoren. Somit stellt 5-Methoxy-2-methyltryptamin einen Liganden mit Spezifität für die 5-HT₆-Rezeptor-Untergruppe dar. In der vorliegenden Erfindung wurde die 5-Methoxy-2-methyltryptamin-Verbindung modifiziert, und mehrere ihrer Alkylderivate binden mit vergleichbarer Affinität und aktivieren die Adenylatcyclaseaktivität bei Spiegeln, die mit Serotonin vergleichbar sind. Ferner bindet ein Derivat, 5-Methoxy-2-phenyltryptamin, an den 5-HT₆-Rezeptor mit einer hohen Affinität, jedoch macht die Phenyladdition die Verbindung zu einem Antagonisten für 5-HT-stimulierte Adenylatcyclaseaktivität.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Das Vorstehende und andere Ziele, Aspekte und Vorteile werden aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung mit Bezug auf die Zeichnungen besser verstanden werden, in welchen:
Die 1 ein Graph ist, der die Adenylatcyclaseaktivität zeigt, die mit mehreren Verbindungen der Erfindung festgestellt wurde.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
Die Erfindung sieht neue Tryptaminderivatverbindungen mit Selektivität für die 5-HT₆-Rezeptor-Untergruppe vor. Für den vorliegenden Zweck wird ein Mittel als selektiv bezeichnet, wenn es eine Affinität für 5-HT₆-Rezeptoren zeigt, welche zehnfach höher als die Affinitäten ist, welche sie für andere verwandte Rezeptorpopulationen zeigt. Die Erfindung sieht ferner ein Verfahren vor, welches die Verbindungen gegenüber dem Rezeptor-Untertyp 5-HT₆ als Agonisten verwendet, oder als Antagonisten zu Serotonin. Die Verbindungen der Erfindung können entweder als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform, zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Tartrat und Maleat, verwendet werden. Sie können in oralen oder injizierbaren pharmazeutischen Präparationen als prophylaktische und akut-phasige Hilfsmittel zu Erleichterung und Umkehrung von Serotonin-regulierten Symptomen verwendet werden. Sie können allein oder in Kombinationen miteinander oder anderen bekannten Medikationen verwendet werden. Schließlich können die Verbindungen wie oben zur Bestimmung der 5-HT₆-Rezeptor-Funktion eingesetzt werden.
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, oder 5-HT) ist ein Produkt des Tryptophanmetabolismus und ist ein Tryptaminderivat, welches ein potenter Neurotransmitter ist. Serotonin ist ein gut charakterisiertes Tryptaminderivat, welches die Calciumionenkanäle auf der Oberfläche von Nerven- und Muskelzellen reguliert. Viele mentale Störungen beim Menschen sind mit Fluktuationen in Serotoninspiegeln assoziiert und werden wirksam mit Arzneimitteln behandelt, welche spezifisch mit Serotoninrezeptoren wechselwirken, oder welche die die Wiederaufnahme von Serotonin in den präsynaptischen Axonenden blockieren, was nahe legt, dass eine Serotonin-Dysregulierung bei verschiedenen mentalen Störungen involviert sein kann. Einige Serotonin-Rezeptor-Liganden sind klinisch als Arzneimittel zur Behandlung von Migränekopfschmerzen, Depression, Bluthochdruck und Psychose zugelassen.
Im Allgemeinen sind Tryptaminderivate nicht-selektiv und binden an mehreren 5-HT-Rezeptor-Untergruppen. Serotonin ist keine Ausnahme und bindet an verschiedenen Unterfamilien des 5-HT-Rezeptors, einschließlich der 5-HT₆-Untergruppe, wo es ein potenter Aktivator der Adenylatcyclase-Enzymaktivität ist. Serotonin besitzt die folgende chemische Formel:
Einige Modifikationen von Serotonin führen zu einem Verlust der Affinität für verschiedene 5-HT-Rezeptor-Untergruppen. Es wurde früher gedacht, dass die Einführung eines 2-Methyl-Substituenten bei 5-HT von keinen 5-HT-Rezeptoren außer der 5-HT₃-Untergruppe toleriert wurde. Somit dachte man vor der Identifizierung des 5-HT₆-Rezeptors, dass die 2-°-Methylierung von 5-HT das Produkt für die 5-HT₃-Untergruppe selektiv macht. Wir haben herausgefunden, dass das Zwei-Methyl-Derivat von 5-HT, 2-Methyl-5-HT, eine hohe Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor besitzt. In der Tat bindet 2-Methyl-5-HT den 5-HT₆-Rezeptor mit einer 20fach größeren Affinität gegenüber 5-HT₃-Rezeptoren. Der 5-HT₆-selektive Ligand 2-Methyl-5-methoxytryptamin enthält ein primäres Amin, welches ein Hindernis für die Verbindung ist, die Blut-Gehirn-Schranke zu überqueren, und ebenfalls die Verbindung anfällig für eine schnellen Verstoffwechselung aufgrund oxidativer Desaminierung macht. Unsere Erkenntnis, dass ein Methylsubstituent an der 2-Position durch den 5-HT₆-Rezeptor toleriert wurde, führte zusammen mit der vorausgehenden Beobachtung, dass eine O-°-Methylierung von 5-HT die Affinität für den 5-HT₃-Rezeptor zunichte macht, zu der vorliegenden Erfindung.
Um die obigen Beschränkungen von 2-Methyl-5-methoxytryptamin zu bestimmen, wurden mehrere Derivatverbindungen synthetisiert, welche lipophil waren, und ebenfalls gegenüber einem schnellen Metabolismus weniger zugänglich waren. N,N-Dimethyl-Substituenten wurden 2-Methyltryptamin hinzugesetzt, um 2-Methyl-N,N-dimethyltryptamin zu erzeugen (Ki = 308 nM). Die Wiedereinführung der Methoxygruppe zu dieser Verbindung, um 2-Methyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin zu bilden, führte zu einer Verbindung (Verbindung A) mit einer Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor von Ki = 60 nM. Eine Homologenisierung des 2-Methyl-Substituenten der obigen Verbindung zur Bildung von 2-Ethyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin führte zu einem Liganden mit einer erhöhten Affinität für 5-HT₆ von Ki = 16 nM (Verbindung B). Um zu bestimmen, ob voluminösere Additionen anstelle einer Methyl- oder Ethylgruppe eingefügt werden könnten oder nicht, wurde das 2-Phenol-Derivat des 2-Methyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptamins erzeugt. Diese Verbindung D bindet den 5-HT₆-Rezeptor mit einem Ki = 20 nM. Diese Derivate waren von der allgemeinen Formel 1
worin R₁ und R₂ = H oder CH₃ sind,
R₃ = H, OH, OCH₃ oder ein substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl ist,
R₄ = H, CH₂-Phenyl, SO₂-Phenyl oder CH₂ als Teil eines substituierten oder nicht substituierten Alkylrings, der R₄ und R₅ verbindet, ist,
R₅ = H, CH₃ oder CH₂ als Teil eines substituiertern oder nicht substituierten Alkylrings, der R₅ mit entweder R₄ oder R₆ verbindet, ist,
R₆ = H, CH₃ oder CH₂ als Teil eines substituierten oder nicht substituierten Alkylrings, der R₆ und R₅ verbindet, ist. Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verbindungen, die in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6 oder 9 definiert sind.
Die Verbindungen der Erfindung und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Erfindung können in Form von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden. Die Präparationen können oral, zum Beispiel in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann rektal, zum Beispiel in Form von Zäpfchen, oder parenteral, zum Beispiel in Form von Injektionslösungen, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von pharmazeutischen und Forschungspräparationen produziert werden. Die Präparationen können Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Salze zur Variierung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenfalls noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls radiomarkiert werden und verwendet werden, um andere 5-HT₆-Liganden zu identifizieren, und zwar unter Verwendung von im Fachbereich gängigen Techniken. Dies kann erreicht werden, indem der Rezeptor in Gegenwart eines Ligandenkandidaten plus einer äquimolaren Menge an radiomarkierter Verbindung der Erfindung inkubiert wird. Liganden, welche für 5-HT₆ selektiv sind, werden dann als jene enthüllt, die nicht signifikant durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ersetzt werden können.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung kann die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung an Tiere in Arzneistoffdiskriminierungsassays sein. In einem Arzneimitteldiskriminierungsparadigma können Tiere (für gewöhnlich Ratten) trainiert werden, um die Wirkungen von gegebenen Mitteln zu erkennen. Wenn diese Tiere einmal trainiert wurden, können sie in Tests zur Stimulusgeneralisierung verwendet werden, um andere Mittel zu identifizieren, welche ähnliche Wirkungen hervorrufen (d. h. Agonisten), oder die Tiere können in Tests des Stimulusantagonismus verwendet werden, um Mittel zu identifizieren, welche die Wirkungen des Trainingsarzneistoffes blockieren oder antagonisieren (d. h. Antagonisten). Somit kann die Prozedur verwendet werden, um Agonisten zu identifizieren, welche eine Wirkung hervorrufen, die dem Trainingsarzneistoff entspricht, mehr Antagonisten, welche die Wirkungen des Trainingsarzneistoffes blockieren können. Speziell können mit einem 5-HT₆-selektiven Agonisten als Trainingsarzneistoff die Tiere verwendet werden, um andere 5-HT₆-Agonisten zu identifizieren und 5-HT₆-Antagonisten zu identifizieren.
Eine Familie von Verbindungen, die zur Verwendung in dieser Erfindung in Betracht gezogen wird, wird durch die Formel 2 repräsentiert
worin R₂ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Ethyl, n-Propyl und Phenyl besteht.
Eine andere Familie von Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung wird durch die Formel 3 angegeben
worin R₁ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Niederalkylen wie Ethyl und Propyl, Methyl und Wasserstoff, besteht, und es kann an jeder Position gleich oder unterschiedlich sein, und R₄ ist aus der Gruppe, die H, Methyl, Ethyl oder Propyl umfasst.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung genauer.
Beispiel 1
Synthese von 2-Ethyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptaminmaleat (Verbindung B). Eine 2,5 M Lösung von nBuLi (1,75 ml, 4,38 mMol) wurde in tropfender Weise zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (Verbindung A in den unten stehenden Beispielen) als freie Base (1,00 g, 4,33 mMol) in trockenem THF (7 ml) bei –78 °C unter N₂ gegeben.
Nach dem Rühren der Reaktionsmischung für fünf Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und CO₂-Gas wurde 10 Minuten lang in die Lösung geleitet. Das Lösungsmittel wurde bei 0 °C unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man einen transparenten Feststoff erhielt. Der Kolben wurde mit N₂ gespült, und trockenes THF (7 ml) wurde hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei –150 °C unter reduziertem Druck von 1 mMHg entgast, dann auf –78 °C erwärmen gelassen; 1,7 M tNuLi (2,8 ml, 4,8 mMol) wurde in tropfender Weise hinzugesetzt. Die Lösung wurde bei –78 °C drei Stunden lang gehalten. Es wurde sichergestellt, dass die Reaktion mit einer gesättigten ätherischen Lösung von HCl angesäuert wurde. Wasserfreies Et₂O wurde zu der resultierenden Suspension hinzugesetzt, und der Überstand wurde dekantiert. Der Rückstand wurde bei 100 °C unter reduziertem Druck 20 Minuten lang erhitzt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH; 12:1) gereinigt, wodurch man 0,17 g eines hellgelben Öls (16 %) erhielt. ¹H-NMR (CDCl₂) δ 8,06 (s, 1H, J = 8,67 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 2,34, 8,73 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,91-2,87 (m, 2H), 2,71 (q, 2H, J = 7,38 Hz), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,38 (s, 6 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,38 Hz). Das Maleatsalz wurde hergestellt und aus einer EtOAc/Et₂O-Mischung umkristallisiert; Schmp.: 123 °C.
Beispiel 2
Magnesiumspäne und NH₄Cl wurden zu einer Lösung vom Beispiel 11 unten (1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-2-n-propyl-N,N-dimethyltryptamin, freie Base; 259 mg, 0,65 mMol) in MeOH (17 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Eine gesättigte NH₄Cl-Lösung wurde hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO₄), und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH; 9:1) gereinigt, wodurch man 75 mg eines hellgelben Öls erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,71 (brs, 1H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J = 7,56 Hz), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 1,68 (tq, 2H, J = 7,28, 7,56 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,28 Hz). Das Salz wurde hergestellt und aus Aceton umkristallisiert; Schmp.: 146-147 °C.
Beispiel 3
5-Methoxy-2-phenyl-N,N-dimethyltryptaminoxalat (Verbindung D). 5-Methoxy-2-phenylindol (3 g, 13,44 mMol) wurde zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 1-Dimethylamino-2-nitroethylen (1,56 g, 13,44 mMol) in Trifluoressigsäure (8 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter N₂ bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann in Eis/Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und der organische Teil wurde der Reihe nach mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, H₂O und dann Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO₄), und Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus CH₂Cl₂/Hexan umkristallisiert, wodurch man 2,36 g (60 %) eines roten Pulvers erhielt. ¹H-NMR (Aceton-d6) δ 8,82 (brs, 1H), 3,92 (s, 3H), IR (KBr) 1 601, 1 475, 1 251 cm^–1. Eine Lösung dieses Materials (2 g, 6,75 mMol) in trockenem THF wurde tropfenweise zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension von LiAlH₄ (1,54 g, 40,5 mMol) in trockenem THF unter N₂ gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluss eine Stunde lang erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierende Mischung wurde mit H₂O und dann mit 15%iger NaOH-Lösung gelöscht. Celite wurde hinzugesetzt, und die Lösung wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (CH₂Cl₂/MeOH; 9:1), wodurch man 1 g (55 %) des primären Amins als ein Öl erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,19 (brs, 1H, J = 2,37 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,24, 8,75 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,04 (brs, 4H). IR (KBr) 3 397, 3 347 cm^–1. Natriumcyanoborhydrid (510 mg, 8,12 mMol) wurde zu einer Lösung des primären Amins (700 mg, 2,63 mMol) und 37%iger wässriger CH₃O in MeCN (10 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde auf einen pH-Wert von 5 mit HOAc eingestellt und bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Eine 15%ige Lösung von NaOH wurde hinzugesetzt, um die Mischung zu neutralisieren, und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der vereinigte organische Teil wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH; 9:1) gereinigt, wodurch man 195 mg 5-Methoxy-2-phenyl-dimethyltryptamin, freie Base, als ein weißes Pulver erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,05 (brs, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,29, 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 2,25 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,52, 8,73 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,39 (s, 6H). Obgleich bei dem HCl-Salz bereits früher von Schwierigkeiten bei seiner Reinigung berichtet wurde, erfolgte die Isolierung des Produktes als sein Salz nach Umkristallisation aus Aceton.
Referenzbeispiel 4
4-Dimethylaminomethyl-9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid (Verbindung E). Eine Mischung von 4-Methoxyphenylbenzylamin (42 g, 0,2 Mol) und Ethyl-6-bromcyclohexanoncarboxylat (J. Org. Chem. 1961, 26, 22) (24,9 g, 0,1 Mol) wurden am Rückfluss in trockenem Benzol (250 ml) 24 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und gefälltes (4-Methoxyphenyl)benzylaminhydrobromid wurde mittels Filtration abgetrennt. Der Benzolextrakt wurde konzentriert und verstaubtes Zinkchlorid (40 g) wurden unter Rückfluss in absolutem Ethanol (125 ml) sechs Stunden lang hinzugesetzt. Die gekühlte Mischung wurde in H₂O (250 ml) aufgeschlämmt und mit (Et₂O; 4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurde mit 5%iger HCl (100 ml), gefolgt von Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Der Etherextrakt wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wodurch man den rohen Ethylester der Titelverbindung erhielt, welche mit einer Lösung von KOH (50 g) in H₂O (150 ml) und CH₃OH (150 ml) bei Rückflusstemperatur drei Stunden lang behandelt wurde. Die Lösung wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, der resultierende Rückstand wurde in H₂O (250 ml) gelöst, und die wässrige Lösung wurde mit Et₂O extrahiert und mit 10 % HCl angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde getrocknet, wodurch man 22 g (33 %) der Titelverbindung erhielt, und er wurde aus 1 s.PrOH-H2 umkristallisiert; Schmp.: 212-214 °C. Zu einer Mischung von Natriumhydrid (0,96 g, 0,04 Mol) in trockenem Benzol (200 ml) wurde portionsweise 9-Benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-4-Carbonsäure (14,00 g, 0,04 Mol) gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Thionoylchlorid (3,00 ml, 0,04 Mol) wurde langsam hinzugesetzt, und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde in eine wässrige Dimethylaminlösung (40 %) (36,50 ml) unter Eisbadkühlung gegossen. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt, mit 100 ml H₂O, NaHCO₃ (50 ml) und gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet, verdünnt mit n-Pentan (200 ml) und gekühlt, wodurch man 4-Dimethylaminocarbonyl-9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (9,10 g, 60 %); Schmp.: 153-155 °C, erhielt. Zu einer gerührten Lösung von LiAlH₄ (4,71 g, 94,2 mMol) in trockenem THF wurde portionsweise 4-Dimethylaminocarbonyl-9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (9,00 g, 24,8 mMol) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss fünf Stunden lang erhitzt, die Reaktionsmischung wurde mit kaltem Wasser (5,0 ml), NaOH-Lösung (5,0 ml) versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne abgedampft, wodurch man 4-Dimethylamino-9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (8 g, 92 %) erhielt. Die freie Base wurde in Ether gelöst, zu dem Salz unter Verwendung von ätherischem Hydrochlorid umgewandelt und aus einer Mischung von EtOH und Et₂O umkristallisiert; Schmp.: 238-240 °C.
Referenzbeispiel 5
Die Verbindung F ist bekannt und wurde gemäß der folgenden Patentprozedur hergestellt: 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole, US-Patent Nr. 3 939 177, 17. Februar 1976.
Beispiel 6
Natriummetall, Verbindung G, wurde portionsweise während einer Zeitdauer von dreißig Minuten zu einer gerührten Lösung von 4-(Dimethylaminomethyl)-9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (4 g, 0,01 Mol) in flüssigem NH₃ (300 ml) gegeben. NH₄Cl(3,0 g) wurde solange hinzugesetzt, bis die blaue Farbe der Mischung verschwand. Das NH₃ wurde abgedampft, Wasser (50 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde mit CH₂Cl₃ extrahiert. Der vereinigte organische Teil wurde mit Wasser (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (CHCl₃/MeOH; 9:1) gereinigt und zu einem Oxalatsalz umgewandelt. Das Salz wurde aus wasserfreiem Et₂O/absolutem EtOH umkristallisiert, wodurch man 1,8 g des gewünschten Ziels als ein weißes Pulver erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃, freie Base) δ 8,10 (s, 1H, NH), 7,20 (t, 1H, ArH), 6,90 (d, 1H, ArH), 6,70 (dd, 1H, ArH), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,40 (t, 1H, CH), 3,15 (d, 1H, CH), 3,0 (t, 1H, CH), 3,00 (t, 1H, CH), 2,82 (s, 6H, 2XCH3), 2,63-2,73 (m, 2H, CH2), 2,23 (m, 1H, CH), 1,8-2,0 (m, 3H, CH2-CH).
Beispiel 7
Eine Mischung der Verbindung G als freie Base (0,5 g, 1,94 mMol) und Natriumhydrid (60 %) (0,085 g, 3,54 mMol) wurde bei 100 °C unter Stickstoff erhitzt, bis die Entwicklung von H₂-Gas aufhörte. Die resultierende Masse wurde in wasserfreiem DMF gelöst, und Benzolsulfonylchlorid (0,30 ml, 2,35 mMol) wurde tropfenweise bei 0 °C hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Gesättigte NaHCO₃-Lösung wurde hinzugesetzt und mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH; 9:1) als Eluent gereinigt, wodurch man ein Öl (0,60 g, 76 %) erhielt, und zum Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol und wasserfreiem Ether umkristallisiert; Schmp.: 259-261 °C.
Referenzbeispiel 8
6,7,8,9-Tetrahydro-2-methoxy-10-(N,N-dimethylaminoethyl)pyridol[1,2-a]indol-9-on-oxalat (I). Eine Mischung von 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin (freie Base) (2,00 g, 9,17 mMol) und 60%igem NaH (0,41 g, 10,1 mMol) wurde bei 100 °C unter N₂ erhitzt, bis die Entwicklung von Gas aufgehört hatte. Die resultierende Masse wurde in wasserfreiem DMF (25 ml) gelöst, und wasserfreies γ-Butyrolacton (1,4 ml, 18,2 mMol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 20 h lang erhitzt, auf 0 °C gekühlt und durch Zugabe von ätherischer Lösung von HCl angesäuert. Zusätzlich wurde Et₂O zu der resultierenden Suspension hinzugesetzt, und der Überstand wurde dekantiert. Der Rückstand wurde in PPE (52,5 ml) und CHCl₃ (100 ml) gelöst, und die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 3 h lang unter N₂ erhitzt. Die resultierende Mischung wurde durch Zugabe von 15 % NaOH-Lösung bei Eis-Bad-Temperatur neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO₄), und Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (CH₂Cl₂/MeOH; 20:1), wodurch man 0,52 g (20 %) an 6,7,8,9-Tetrahydro-2-methoxy-10-(N,N-dimethylaminoethyl)pyridol[1,2-a]indol-9-on, freie Base, als ein gelbes Öl erhielt. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,35 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,18 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,60 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,66-2,62 (m, 2H). IR (CHCl₃) 1 648 cm^–1. Eine kleine Probe wurde zu dem Oxalatsalz umgewandelt; Schmp.: 191-192 °C.
Referenzbeispiel 9
6,7,8,9-Tetrahydro-2-methoxy-10-(N,N-dimethylaminoethyl)pyridol[1,2-a]indol-oxalat (J). Eine Lösung von 1,0 M Boran/THF (2 ml, 2 mMol) wurde tropfenweise zu Eisbad-gekühltem 6,7,8,9-Tetrahydro-2-methoxy-10-(N,N-dimethylaminoethyl)pyridol[1,2-a]indol-9-on-oxalat (290 mg, 1,01 mMol) unter N₂ gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Aceton (3 ml) wurde hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 1 h lang erhitzt, um das nicht umgesetzte Boranreagens zu löschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (Hexan/EtOAc; 4:1) gereinigt, wodurch man 207 mg (75 %) eines hellgelben Öls erhielt. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,34 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,21 (s, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 2H). Eine kleine Portion wurde zu ihrem Oxalatsalz umgewandelt; Schmp.: 114-115 °C.
Referenzbeispiel 10
1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin-oxalat. Eine Mischung von 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin (freie Base) (4,35 g, 19,93 mMol) und 60%igem NaH (0,87 g, 21,75 mMol) wurde bei 100 °C unter N₂ erhitzt, bis die Entwicklung von H₂-Gas aufgehört hatte. Die resultierende Masse wurde in wasserfreiem DMF (21 ml) gelöst, und Benzolsulfonylchlorid (2,8 ml, 21,94 mMol) und 60%iges NaH (0,87 g, 21,75 mMol) wurden tropfenweise bei 0 °C hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Eine gesättigte NaHCO₃-Lösung wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH; 9:1) gereinigt, wodurch man 4,39 g eines Öls erhielt (61 %). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,89-7,87 (m, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,93-6,92 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,33 (s, 6H), IR CHCl₃, 1 357, 1 115 cm^–1. Das Oxalatsalz wurde hergestellt und aus einer Aceton/Et₂O-Mischung umkristallisiert; Schmp.: 224-226 °C.
Referenzbeispiel 11
1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-2-n-propyl-N,N-dimethyltryptamin. Eine 2,5 M-Lösung von nBuLi (1,4 ml, 3,5 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-Benzolsulfonyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin-oxalat (freie Base) (1,00 g, 2,79 mMol) in DME (4 ml) bei –10 °C unter N₂ gegeben. Die resultierende Lösung wurde weitere 10 Min. lang bei –10 °C gerührt, und dann wurde nPri (0,35 ml, 3,59 mMol) hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei –10 °C gerührt. Eine gesättigte NaHCO₃-Lösung wurde hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit CHCl₂ extrahiert. Der organische Teil wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄); das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂/MeOH; 30:1) gereinigt, wodurch man 0,19 g eines hellgelben Öls erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,06 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,22 Hz), 7,51-7,46 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 4H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,48 (s, 6H), 6,87, 1,73 (q, 2H, J = 7,51 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 7,51 Hz). IR CHCl₃, 1 355 cm^–1.
Beispiel 12
5-HT-Derivat-Bindung am 5-HT₆-Rezeptor
Das Bindungsassay verwendete humanes 5-HT₆, welches stabil in humane embryonische HEK 293-Nierenzellen mit [³H]-Lysergsäurediethylamid (70 Ci/mMol; Dupont NEN) transfiziert wurde, als Radioligand.. Der Radioligand wurde in Inkubationspuffer in Borsilicatglasgefäßen verdünnt und vor Licht geschützt. Kompetitierende Mittel (1 mM Stammlösung) wurden in DMSO oder Salzlösung gelöst und bei –20 °C gelagert. Verdünnungen von Verbindungen wurden unter Verwendung von Inkubationspuffer in Platten mit 96 Vertiefungen gemacht und mittels Multikanalpipettierung gemischt. Reihenverdünnungen (1 in 4) begannen bei einer Endkonzentration von 10 000 nM. Endkonzentrationen >10 000 nM wurden individuell aus der 1 mM Stammlösung hergestellt. Ein nicht spezifisches Binden wurde durch 100 mM Serotoninkreatininsulfat (Research Biochemicals), das frisch in Inkubationspuffer zum Zeitpunkt jeder Bestimmung hergestellt wurde und vor Licht geschützt wurde, definiert. Reaktionsvolumina waren wie folgt: 200 ml Inkubationspuffer (50 mM Tris, 0,5 mM EDTA, 10 mM MgCl₂), pH 7,4 bei 22 °C, 100 ml Test-Wirkstoff oder Serotonin (100 mM) oder Puffer, 100 ml [³H]-Lysergsäurediethylamid (2 nM Endkonzentration) und 100 ml Membranpräparation (15 mg Protein). Die Inkubation wurde durch die Zugabe von Membranhomogenat initiiert, und die Platten wurden gevortext. Die Platten wurden unter Schutz vor Licht durch Schütteln bei 37 °C während 60 Min. inkubiert. Die Bindungsreaktion wurde mittels Filtration gestoppt. Die Proben wurden unter Vakuum über Glasfaserfilter mit 96 Vertiefungen filtriert, in 0,3 % PEI in 50 mM Tris-Puffer (pH 7,4) für mindestens 1 h voreingeweicht und dann 6 × mit 1 ml kaltem 50 mM Tris (4 °C, pH 7,4) unter Verwendung eines Packard Filtermate Harvester gewaschen. Die Unifilter-Platten wurden über Nacht in einem 37 °C-Trockeninkubator getrocknet. Die Unifilter-Böden wurden verschlossen, und 35 ml Packard-MicroScint wurden hinzugesetzt. Die Platten konnten sich 1 h lang äquilibrieren und wurden dann unter Verwendung eines Packard TopSeal P mit dem Packard Plate Micromate 496 versiegelt. Platten wurden mittels Flüssigszintillationsspektrometrie gezählt. Jede Vertiefung wurde 3 Min. lang gezählt. Verbindungen wurden anfänglich bei 1 000 und 100 nM bestimmt. Wenn eine Verbindung mindestens 80%ige Inhibition der [³H]-Lysergsäurediethylamid-Bindung bei 1 000 nM verursachte, wurde sie weiter getestet, und ein Ki-Wert bestimmt. Der Bereich der gewählten Konzentrationen war dergestalt, dass die mittlere Konzentration zu etwa 50%iger Inhibition führen würde.
Die Tabelle 1 zeigt die Affinität bezüglich 5-HT₆-Rezeptoren von beanspruchten Verbindungen, welche sich von der allgemeinen Formel in der obigen Formel 2 ableiten.
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der Affinität bezüglich 5-HT₆-Rezeptoren für beanspruchte und Referenzverbindungen, die sich von der allgemeinen Formel in der obigen Formel 3 ableiten.
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Affinität bezüglich 5-HT₆-Rezeptoren für Referenzverbindungen, die sich von der allgemeinen Formel in der obigen Formel 4 ableiten.
BEISPIEL 13
Charakterisierung der 5-HT₆-Selektivität
Gewählte Verbindungen wurden untersucht, um ihre Spezifität bezüglich der Bindung an den 5-HT₆-Rezeptor zu bestimmen. Verbindungen wurden bei mehr als 30 Rezeptorpopulationen untersucht. Assays für die folgenden Rezeptoren wurden gemäß NIMH-Programm zum Screenen von psychoaktiven Arzneistoffen durchgeführt. Die Verbindungen versagten darin, Radioliganden bei einer Konzentration von 10 000 nM bei den meisten Rezeptoren zu verdrängen (d. h. <50 % Verdrängung). Wenn mehr als 50 % Verdrängung festgestellt wurde, wurden die Ki-Werte bestimmt und sind die Daten in der folgenden Tabelle aufgelistet. Es kann ersehen werden, dass die Verbindungen für 5-HT₆-Rezeptoren selektiv sind.
Die Tabelle 4 zeigt die 5-Selektivität von mehreren Verbindungen der Erfindung.
TABELLE 4 Ki, nM (SEM)
Verbindungen zeigten Ki-Werte von > 10 000 nM bei den folgenden Populationen von Rezeptoren: Histamin-, NMDA-, PCP-, Acetylcholin-, Opiat- und Vasopressin-Rezeptoren. Ki-Werte lagen bei >10 000 nM für die Verbindungen A und B bei hD1-, rD2-, rD3-, rD4- und hD5-Rezeptoren und 10 000 nM für D bei hD1-, rD2- und rD4-Rezeptoren. Die Verbindung D erzeugte eine 70%ige Inhibition an rD3- und hD5-Rezeptoren. NET und SERT stehen für die Norepinephrin- und Serotonin-Transporter. Ki-Werte für alle drei Verbindungen lagen bei > 10 000 an dem Dopamin-Transporter.
BEISPIEL 14
cAMP-Aktivierungsassays. Humane 5-HT₆-Rezeptoren, die stabil in 293 HEK-Zellen exprimiert wurden, wurden in Platten mit 24 Vertiefungen fast bis zur Konfluenz wachsen gelassen, und 18 h vor dem Assay wurde das Medium durch DMEM, welches dialysiertes 10%iges fötales Kälberserum enthielt, ersetzt. Für das Assay wurde das Medium aspiriert und durch frisches DMEM ohne Serum ersetzt und mit verschiedenen Konzentrationen von Verbindungen der Erfindung in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml 15 Min. lang inkubiert. Das Assay wurde durch Wasserstrahlabpumpung bzw. Aspiration und Zugabe von 10%iger Trichloressigsäure (TCA) abgebrochen. Der TCA-Extrakt wurde für cAMP-Bestimmungen verwendet. (Die Daten stehen für den Durchschnitt von N = 4 separaten Bestimmungen.) Die Ergebnisse der cAMP-Aktivierung durch verschiedene Verbindungen der Erfindung sind in der anhängigen Zeichnung der 1 gezeigt.

Claims

Verbindung mit der Formel:
wobei R¹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist und an jeder Stelle unterschiedlich sein kann, R² aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl und Phenyl ausgewählt ist, und R³ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R¹ Methyl ist, R² aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und Phenyl ausgewählt ist und R³ Methoxy ist.
Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Ethyl-5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin und 5-Methoxy-2-phenyl-N,N-dimethyltryptamin.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung oder ein Salz gemäß Anspruch 3.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
wobei R¹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist und an jeder Stelle gleich oder unterschiedlich sein kann; und R⁴ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist; und R³ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 ferner umfassend eine Radiomarkierung.
Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
wobei R¹ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist und an jeder Stelle gleich oder unterschiedlich sein kann; R² aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl, Phenyl und Alkaphenyl ausgewählt ist; R³ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählt ist, und R⁴ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen Zusammensetzung für die Behandlung eines durch den 5-HT₆-Rezeptor-vermittelten Zustandes.
Verwendung nach Anspruch 7, ferner umfassend eine Radiomarkierung.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegt.