SE531318C2 - Injicerbar suspension innefattande titan-,titanlegerings- eller titanoxidpartiklar av mikrostruktur - Google Patents

Description

531 318 2 liknar Ti-peroxigelen kan även bildas mellan TiOz och peroxinitrit. Det visades nyligen att peroxisalpetersyrlighet, den protonerade formen av peroxinitrit (pKa = 6,8), bildar ett komplex som liknar Ti-peroxigelen med Ti(|V) under sura betingelser (referens 8). Vidare antyder den blåa nyansen som ibland hittas i vävnad omkring titanimplantat att _Ti(lV) reagerar med ROS och bildar stabila Ti(lll)-komplex (se referens 9). Det har även visats att tjockleken av titanoxidskiktet på implantat ökar med tiden in vivo (referens 10), vilket an- tyder att Ti-metall möjligen verkar som en nedsänkare av syresorter. Alla dessa reaktioner är möjligen involverade i den direkta nedbrytningen av ROS som äger rum på TlOz-ytan och den länkade antiinflammatoriska effekten.

Titan (dvs titanmetall med ett ytskikt av titanoxid) har rapporterats att minska inflammation (Overgaard, Danielsen et al 1998) och även att vara mindre mottagliga för infektioner än andra material (Johansson, Lindgren et al 1999). Det finns även rapporter som beskriver unika egenskaper hos titan som är orsakade av dess kemiska interaktioner med reaktiva syresorter (ROS). Den katalytiska egenskapen hos 'titan har visat sig vara relaterad till titanoxiden på ytan som förekommer på ytor som är sammansatta av endast titanoxid (Sahlin et al 2006). En sådan katalytisk egenskap beskrivs tex i US- patentansökan 2005074602 (Bjursten et al) och även vid genereringen av titanperoxiföreningar (Tengvall, Elwing et al 1989; Tenvall, Lundstrom et al 1989) med antiinflammatoriska (Larsson, Persson et al 2004) och bakterie- dödande egenskaper (Tengvall, Hornsten et al 1990). De ovan nämnda för- delaktiga egenskaperna hos titan verkar således vara länkade till dess kemis- ka interaktion med en levande vävnadsomgivning.

För referenser av implantat där titan kan användas beskrivs det i US 5 015 256 (Bruce et al) hjälpmedel och ett förfarande för fixering av en avlång protes, såsom skaftet på en höftprotes, till levande vävnad, vilken avgränsar en hålighet i vilken en längd av protesen mottages med ett tomrum till grän- sen av håligheten. väsentligen hela tomrummet fylls med lösa, men packade, korn av ett biokompatibelt material, varvid nämnda korn sammankopplas.

Som ett exempel på granulärt material nämns titan och kornen anges att vara oregelbundna, väsentligen icke-elastiska och företrädesvis porösa, varvid den senare egenskapen sägs främja tillväxt av benvävnad som har växt från ben- 10 15 20 25 30 5331 318 3 väggen. Kornsammankopplingen har erhållits genom vibrerande av skaftet in i en bädd av korn som ryms i nämnda hålighet och genom ett slutgiltigt slag på skaftet. l WO00/64504 (Bruce et al) beskrivs en biokompatibel, plastisk eller väsentligen icke-elastisk porös kropp, såsom ett korn, med kontinuerlig poro- sitet, varvid öppningarna av håligheter och passagerna som kopplar samman dem har en bredd av > cirka 50 pm för benvävnad. Termen "kontinuerlig" sägs att innebära en porositet som möjliggör benvävnad att växa genom den porösa kroppen. Den porösa kroppen kan vara av titan.

En nackdel med uppfinningarna i enlighet med US 5 015 256 och WO00/64504 är faktumet att kornen i enlighet med dessa uppfinningar inte är optimerade med avseende på antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter. Faktumet är att det i US 5 015 256 och WO00/64504 inte beskrivs någonting om några möjliga antiinflammatoriska och/eller antibakteriella ef- fekter hos kornen eller granulerna som beskrivs däri. Applikationsområdena för kornen enligt US 5 015 256 och WO00/64504 är som ortopediska hjälp- medel, tex i en kroppshålighet runt en "helkropps"-protes för ökning av fixe- ring och beninväxt, och vid dentala applikationer, och i det fallet också för ök- ning av inväxt av benvävnad och t ex stabilitet och fixering av ett dentalt im- plantat, såsom en titanskruv. Detta "helkroppsimplantat eller -protes" i enlig- het med US 5 015 256 och WO00/64504 är såsom nämnts t ex en titanskruv eller en -tand, och allmänt för alla dessa är att de har åtminstone ett fastsätt- nings- eller fixeringselement. Såsom torde förstås är kornen i enlighet med US 5 015 256 och WO00/64504 som omgärdar en sådan "helkropps"-protes inte optimerade med avseende på uppvisande av antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter pga att detta inte är ett huvudfokus för dessa applikationsområden. Strukturen och storleken hos dessa korn eller granuler, såsom den höga porositeten, är optimerade för tillhandahållande av ökad beninväxt, och inte antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter, speciellt inte dessa effekter med avseende på specifika inflammatoriska och bakteriella tillstånd där det kan finnas praktiska problem avseende att nå ett typiskt infekterat ställe för tillståndet. 10 15 20 25 30 531 358 4 Föreliggande uppfinning har som mål att lösa dessa problem genom tillhandahållande av en injicerbar suspension för användning som ett läke- medel för behandling av sådana tillstånd effektivt med avseende på ökade antiinflammatoriska och antibakteriella effekter och praktiska fördelaktiga ändamål.

Sammanfattning av upgfinningen Problemen som nämnts ovan löses genom föreliggande uppfinning vil- ken tillhandahåller en injicerbar suspension innefattande - partiklar av mikrostruktur innefattande titan, titanlegering, åtminstone en typ av titanoxid eller en kombination därav, och som har en yta med åtminstone en väsentlig del bestående av åtminstone en typ av titanoxid, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 1 mm; och ~ en vätskeformig vehikel, för användning som ett läkemedel.

Vissa av de viktiga skillnaderna med partiklarna enligt föreliggande uppfinning är den geometriska strukturen, storleken och utseendet i sig hos dessa i förhållande till kornen eller granulerna som beskrivs i US 5 015 256 och WO00/64504. Partiklarna enligt uppfinningen är av mikrostruktur, dvs av mycket liten storlek, vilket innebär att de är mycket fina, vilket ger en hög spe- cifik ytarea. Vidare är mikrostrukturen hos dessa partiklar det huvudsakliga skälet att de är mycket enkla att applicera på och vid olika ställen. Med andra ord uppenbarar sig partiklarna enligt uppfinningen som fin sand, vilket bör jämföras med de porösa kornen eller granulerna enligt US 5 015 256 och WO00/64504. Detta innebär att en mångfald partiklar i enlighet med uppfin- ningen kommer att uppenbara sig och bete sig som ett pulver, vilket inte är fallet med en mångfald korn i enlighet med US 5 015 256 och WO00/64504. vilka korn mer skulle se ut som en grupp av metallstenar eller -koraller.

Pâ grund av detta faktum är även användningsområdena för dessa olika strukturer fullständigt olika. Såsom nämnts är kornen eller granulerna i enlighet med US 5 015 256 och WO00/64504 optimerade för beninväxt, tex då de fylls i en kroppshålighet runt omkring en protes. På grund av storleken 10 15 20 25 30 534 318 5 hos dessa korn ger de stabilitet för sådana applikationer, vilket skapar en kornbädd. Vidare ger porositeten av kornen enligt WO00/64504, varvid öpp- ningarna av håligheter och passagerna som sammanbinder dem har en bredd av > cirka 50 um för benvävnad, ökad beninväxteffekt. Denna minimala storlek av vissa av porerna visar tydligt att denna geometriska struktur hos kornen är olik partiklar av mikrostruktur, speciellt med avseende på storlek, men även med hänsyn till det totala utseendet. l fallet med applikationer för stödjande av en "helkropps"-protes, så- som en titanskruv för Ortopediska ändamål, skulle inte partiklarna av mikro- struktur i enlighet med föreliggande uppfinning vara effektiva eftersom en bädd av dessa inte skulle ge en stadig struktur runt en sådan protes. Detta är emellertid inte ett av syftena enligt uppfinningen. På grund av den lilla storle- ken av partiklarna upprätthåller de var för sig en stor specifik ytarea, vilket är en av de mest viktiga parametrarna med hänsyn till de antiinflammatoriska och antibakteriella effekterna. Ett högt värde av den specifika ytarean ger höga antiinflammatoriska och antibakteriella effekter. Vidare har storleken av dessa partiklar praktiska fördelar. På grund av storleken kan de bringas i kon- takt med infekterade ställen genom hela människokroppen eller djurkroppen. Även om någon förvånansvärt nog skulle försöka att använda korn, såsom de i enlighet med US 5 015 256 och WO00/64504, för samma ändamål, skulle de inte vara möjliga att använda i samma omfattning eller med samma resul- tat. Detta är pga faktumet att de inte är av mikrostruktur och således är för stora för vissa injektionsapplikationer. Dessutom uppvisar dessa korn inte höga värden av antiinflammatoriska och antibakteriella effekter, och således är behandlingsmetoden som beskrivs i enlighet med föreliggande uppfinning inte möjlig att utföra med kornen i enlighet med någon av US 5 015 256 och wooo/e4so4. i Detaljerad beskrivning av upnfinninqen Specifika utföringsformer i enlighet med föreliggande uppfinning kom- mer att beskrivas i mer detalj nedan. Dessa utföringsformer bör anses som just sådana specifika, och bör inte tolkas som en begränsning av föreliggande uppfinning. Omfånget av uppfinningen definieras av de bifogade kraven. 10 15 20 25 30 53,1 3%?- 6 Materialet av partiklarna är väsentligt med hänsyn till föreliggande upp- finning. Först och främst är det frågan avseende de möjliga sammansätt- ningarna av partiklarna, där titan är ett element som alltid förekommer. Emel- lertid är det viktigt att förstå att basmetallen titan kan förekomma i en partike! enligt föreliggande uppfinning som en legering, som ren titanmetall, dvs med endast möjliga små mängder av orenheter, som en titanoxid eller en kombi- nation därav. De möjliga små mängderna av orenheter i rent titan är normalt sett oxider eller vissa metaller, men skulle även kunna bestå av andra kemi- kalier. Vidare förekommer titanoxid alltid i viss utsträckning på ytan av partik- lama. Olika typer av möjliga titanoxider beskrivs ovan. Vidare beskrivs även mekanismerna som driver oxidbildning på ytan.

För det andra är den geometriska strukturen och storleken viktig, vilket har nämnts ovan med avseende på uttrycket "mikrostruktur". l enlighet med en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning har därför partiklarna av mikrostruktur enligt uppfinningen en medellängd från en sida till den mot- stående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 1 mm. Mer specifikt har partiklarna av mikrostruktur enligt uppfinningen en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 0,5 mm, till och med mer specifikt av < 0,2 mm och ännu mer specifikt av < 0,1 mm. l enlighet med en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning har partiklarna av mikrostruktur en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, i intervallet 0,01-0,1 mm, mer specifikt en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 0,01 mm.

En annan viktig faktor med avseende på geometrisk struktur och ut- seende är den faktiska geometriska formen av partiklarna. I enlighet med en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är partiklarna av mikrostruk- tur l formen av sfärer, spikar, flingor, flisor eller liknande eller kombinationer därav. Mikrostrukturen såväl som formen är parametrar som påverkar den specifika ytarean, vilken således är ett direkt mått på den specifika ytarean och därför de antiinflammatoriska och antibakteriella effekterna. l jämförelse med kornen som beskrivs i enlighet med US 5 015 256 och WO00/64504 skil- jer sig alla dessa olika parametrar med partiklarna enligt föreliggande uppfin- 10 15 20 25 30 531 318 7 ning, dvs storlek, form och antiinflammatorlska och antibakteriella egenska- per.

Såsom nämnts ovan finns det även praktiska fördelar med användning av partiklarna enligt föreliggande uppfinning vid behandling av ett inflamma- toriskt och/eller bakteriellt tillstånd som förekommer i en människokropp eller djurkropp. På grund av faktumet av den lilla storleken av partiklarna kan dessa med enkelhet bringas i kontakt med ett infekterat ställe som före- kommer i människokroppen eller djurkroppen vid helt skilda ställen ijämförel- se. Specifika exempel är infekterade ställen i munnen eller nära tänderna, dvs för dentala applikationer, men även t ex i tarmen eller helt andra skilda vitala organ eller vävnader. Ett viktigt exempel är benvävnad.

För vissa av dessa specifika applikationer är det viktigt att tillhanda- hålla partiklarna i någon vehikel med förmågan att transportera partiklarna till det tilltänkta infekterade stället eller ställena. I enlighet med en specifik ut- föringsforrn av föreliggande uppfinning tillhandahålls en injicerbar suspension varvid partiklarna enligt föreliggande uppfinning är blandade med en vätske- formig vehikel som är vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluron- syra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometylcellulosa, dextran och en proteinlösning, Ett exempel på en proteinlösning är en som är möjlig för att tjäna som en vätskeforrnig vehikel, såsom albumin.

Det finns olika möjliga sätt för bringande av partiklarna enligt uppfin- ningen i kontakt med ett tilltänkt infekterat ställe i en människokropp eller djur- kropp. Partiklarna av mikrostruktur i enlighet med föreliggande uppfinning eller en injicerbar suspension, i vilken dessa partiklar är blandade med en vätskeformig vehikel vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluron- syra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometylcellulosa, dextran och en proteinlösning, kan bringas i kontakt med ett infekterat ställe genom fyllning av en hålighet i människokroppen eller djurkroppen, vilken hålighet föreligger i människokroppen eller djurkroppen eller :skapas genom en kirurgisk opera- tion. k Håligheten kan stängas därefter med en förslutningskomposition.

Denna förslutningskomposition är t ex fibrinlim, ett membran, t ex av ett polymermaterial, eller collagen. 10 15 20 25 30 531 313 8 l enlighet med föreliggande uppfinning kan den injicerbara suspen- sionen innefattande partiklarna av mikrostruktur enligt uppfinningen bringas i kontakt med nämnda åtminstone ett infekterat ställe genom injektion av sus- pensionen in i människokroppen eller djurkroppen. Vidare kan partiklarna av mikrostruktur eller den injicerbara suspensionen därav bringas i kontakt med nämnda åtminstone ett infekterat ställe vid regelbundna intervall för att upp- rätthålla den antiinflammatoriska och/eiler antibakteriella effekten. Exempel på specifika tillstånd är parodontit, periimplantit och osteit.

Olika specifika utföringsformer av en injicerbar suspension i enlighet med föreliggande uppfinning beskrivs ovan, varvid t ex medelstorleken av partiklarna varierar, formen av partiklarna av mikrostruktur varierar och den vätskeformiga vehikeln i enlighet med en specifik utföringsform skulle kunna vald från olika typer av former, etc. Vidare torde det inses att suspensionen möjligen är i formen av en pasta, och vidare kan vehikeln vara en gel. I dessa fall, ijämförelse med en vätskeformig suspension, kan partiklarna enligt före- liggande uppfinning vara större i storlek och fortfarande vara jämnt disperge- rade.

Det är möjligt att kombinera partiklarna enligt föreliggande uppfinning med mer än just en vätskeformig vehikel i suspensionen. Det kan finnas olika skäl för blandning av sådana andra substanser in i den injicerbara suspensio- nen. Sådana substanser skulle t ex kunna vara biologiskt aktiva. Specifika exempel är antibiotika, faktorer som främjar vävnadstillväxt eller -regeneration eller en kombination därav, tex "bone morphogenic factor", fibroblasttillväxt- faktor, "andronate", alfa-keto-glutarat, simvastatin, gentamycin eller syntetiskt typ l-collagen. Andra möjliga exempel är åtminstone en aktiv emaljsubstans, vilken aktiv emaljsubstans är emaljmatris, emaljmatrisderivat eller emalj- matrisproteiner eller kombinationer därav, tex Emdogain®. l enlighet med en utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålls därför en injicerbar suspension enligt uppfinningen, i vilken suspension åtminstone en annan substans har blivit tillblandad, varvid nämnda åtminstone en annan substans är vald från gruppen bestående av antibiotika, faktorer som främjar vävnads- tillväxt och faktorer som främjar vävnadsregeneration. 10 15 20 25 30 531 TIB- 9 Det finns olika sätt för bindning av substanser till, eller modifiera, par- tiklarna enligt föreliggande uppfinning. De fysikaliska och kemiska ytmodifie- ringsmetoderna kan kategoriseras itre olika typer, de icke-kovalenta belägg- ningarna, de kovalent fastsatta beläggningarna och modifieringar av den ur- sprungliga ytan.

Metoder som används för de icke-kovalenta beläggningarna är före- trädesvis lösningsmedelsbeläggningar, ytaktiva additiv eller ångdeponering av kol och metaller, i vilka viss kovalent reaktion kan ske i den senare.

De föredragna metoderna för kovalent fastsatta beläggningar är RFGD-plasmadeponering, i detta fall vid Iàgtrycksjoniserade gasmiljöer som är typiska vid cirka omgivningstemperatur, andra plasmagasförfaranden, gas- fasdeponering, såsom kemisk ångdeponering (CVD), kemisk ympning och biologiska modifieringar (biomolekylimmobilisering)_ Metoderna för modifieringar av den ursprungliga ytan är företrädesvis jonutbyte, genom kemiska reaktioner, såsom icke-specifik oxidation och om- vandlingsbeläggningar.

Det är även möjligt att behandla partiklarna genom olika metoder före att de t ex bringas ner i suspensionen för att förbättra vissa egenskaper, om de är viktiga. Ett exempel är att öka den specifika ytarean av de individuella partiklarna, vilket är möjligt att göra genom etsning av partiklarna. Ökningen av specifik ytarea skulle kunna vara av intresse pga att detta är ett mått på de antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekterna. Denna etsnings- behandling skulle kunna utföras genom behandling av partiklarna med t ex åtminstone en fluorförening, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidföre- ning som är vald från gruppen bestående av väteperoxid (H2O2) och organis- ka peroxider eller oxalsyra eller en kombination därav, eller genom torretsning med fluoriderade eller klorerade gaser. Fluorföreningen är t ex någon typ av fluorsyra, fluorvätesyra i kombination med salpetersyra, ammoniumfluorid, ammoniumbifluorid (även i kombination med salpetersyra) eller fluorväte (HF). Exempel på koncentrationer av kemikalierna är t ex från 0,05 till 1,0% för fluorsyror, från 0,5 till 30,0% för väteperoxider och från 0,2 till 20,0% för oxalsyror. I enlighet med en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är därför partiklarna förbehandlade med åtminstone en kemikalie, varvid 10 15 20 25 30 ESfl 313 10 nämnda åtminstone en kemikalie är vald från gruppen bestående av åtmin- stone en fluorförening, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidförening vald från gruppen bestående av väteperoxid (HgOg) och organiska peroxider eller oxalsyra eller en kombination därav, eller är förbehandlade genom torr- etsning med fluoriderade eller klorerade gaser.

Andra möjliga behandlingar av partiklarna är oxidation, utförd genom värmebehandlíng i oxiderande atmosfär vid temperaturer mellan 20 och 1000°C och/eller genom en elektrokemisk procedur. Den elektrokemiska proceduren utförs möjligen genom anodytoxidation genom användning av elektroerosion. Det skulle även kunna utföras för att öka ytarean. Elektro- erosionsproceduren kan användas för att erhålla fördelaktiga egenskaper.

Ytan exponeras först för elektroerosion och partiklar framställs därefter ge- nom en mekanisk procedur, såsom spåning, malning eller filning.

Andra behandlingsexempel är värmebehandlíng i inert atmosfär eller vakuum vid en temperatur av 500°C eller högre, men i fallet av titan- eller titanlegeringspartiklar under smältpunkten av titanet respektive titanlege- ringen.

Möjliga behandlingar kan även ha estetiska ändamål, vilket skulle kun- na vara fallet med vissa dentala applikationer. Därför skulle titan- eller titan- legeringspartiklar kunna oxideras till en omfattning där det åstadkoms ett titanoxidskikt på deras yta med en väsentlig tjocklek av åtminstone 500 nm.

Dessa partiklar görs därigenom gulaktiga eller vitaktiga, vilket skulle kunna vara fördelaktigt för vissa dentala applikationer.

Med föreliggande uppfinning beskrivs även användning av partiklarna. l enlighet med en specifik utföringsform tillhandahålls användning av partiklar av mikrostruktur innefattande titan, titanlegering, åtminstone en typ av titan- oxid eller en kombination därav, och som har en yta med åtminstone en vä- sentlig del bestående av åtminstone en typ av titanoxid, för framställning av ett läkemedel i form av en injicerbar suspension innefattande partiklarna av mikrostruktur och en vätskeformig vehikel, vilket läkemedel är kapabelt att lindra och/eller eliminera ett inflammatoriskt och/eller bakteriellt tillstånd och/ eller främja regeneration av vävnad vid ett implantationsställe. 10 15 20 25 30 531 318 11 Specifika utföringsformer med avseende på användning av partiklarna enligt uppfinningen, för framställning av ett läkemedel i form av en injicerbar suspension, beskrivs ovan med olika specifika utföringsformer som avser den injicerbara suspensionen enligt föreliggande uppfinning. l enlighet med en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålls t ex använd- ning av partiklar av mikrostruktur innefattande titan, titanlegering, åtminstone en typ av titanoxid eller en kombination därav, och som har en yta med åtminstone en väsentlig del bestående av åtminstone en typ av titanoxid, för framställning av ett läkemedel i form av en injicerbar suspension innefattande partiklarna av mikrostruktur och en vätskeformig vehikel, vilket läkemedel är kapabelt att lindra och/eller eliminera ett inflammatoriskt och/eller bakteriellt tillstånd och/eller främja regeneration av vävnad vid ett implantationsställe, varvid den vätskeformiga vehikeln är vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluronsyra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometylcellulosa, dextran och ett proteinlösning. Specifika exempel på tillstånden är t ex paro- dontit, periimplantit och osteit.

Slutsatser Den injicerbara suspensionen enligt föreliggande uppfinning är effektiv vid behandling av inflammatoriska och/eller bakteriella tillstånd. Vidare upp- visar materialet (partiklarna) enligt uppfinningen en upphöjd antiinflamma- torisk och/eller antibakteriell effekt i relation till andra material enligt känd tek- nik. Utöver de förbättrade egenskaperna pga strukturen i termer av storlek och form, givetvis såväl som den kemiska sammansättningen, finns det vida- re även tydliga praktiska fördelar med användningen av en injicerbar suspen- sion som beskrivs enligt föreliggande uppfinning. Den injicerbara suspensio- nen såväl som partiklarna enligt uppfinningen kan bringas i kontakt med ett infekterat ställe, var helst beläget i en människokropp eller djurkropp, vilket är en effektiv metod för att bringa ett antiinflammatoriskt och/eller antibakteriellt läkemedel i kontakt med ett infekterat ställe. 10 15 20 25 30 531 E38 12 REFERENSER 10. 11.

Sittig C, Textor M, Spencer ND;Wieland M, Vallotton PH. Surface Characterization of implant materials c.p. Ti, Ti-6Al-7Nb and Ti-6A|-4V with different pretreatments. J Mater Sci Mater Med 1999;10(1):35-46.

Suzuki R, Muyco J, McKittrick J, Frangos JA. Reactive oxygen species inhibited by titanium oxide coatings. J Biomed Mater Res A 2003; 66(2):396-402.

Scharnweber D, Beutner R, Rossler S, Worch H. Eiectrochemical be- havior of titanium-based materials - are there relations to biocompatibili- ty? J Mater Sci Mater Med 2002;13(12):1215-20.

Zhang F, Zheng Z, Chen Y, Liu X, Chen A, Jiang Z. ln vivo investigation of blood compatibility of titanium oxide films. J Biomed Mater Res 1998; 42(1):128-33.

Tengvall P, Lundstrom l, Sjoqvist L, Elwing H, Bjursten LM. Titanium- hydrogen peroxide interaction: model studies of the influence of the inflammatory response on titanium implants. Biomaterials 1989; 1 O(3): 166-75.

Tengvall P, Elwing H, Sjoqvist L, Lundstrom l, Bjursten LM. Interaction between hydrogen peroxide and titanium: a possible role in the bio- compatibility of titanium. Biomaterials 1989;10(2):118-20.

Ragai J. Trapped radicals in titania gels. Nature 1987;325(6106):703-5.

Wick PK, Kissner R, Koppenol WH. Kinetics evidence for a complex between peroxynitrous acid and titanium(lV). Inorg Chem 2004; 43(16):4805-7.

Tengvall P, Lundstrom I. Physico-chemical considerations of titanium as a biomaterial. Clin Mater 1992;9(2):115-34.

Sundgren J-E, Bodo P, Lundstrom l. Auger electron spectroscopic stu- dies of the interface between human tissue and implants of titanium and stainless steel. J Colloid Interface Sci 1986;110(1):9-20.

Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2002 Oct;22(5):783-6. Study on nanophase anatase-rutile transition with Raman spectrum.

Claims (23)

10 15 20 25 30 53:! 313 13 PATENTKRAV

1. lnjicerbar suspension innefattande - partiklar av mikrostruktur innefattande titan, titanlegering, åtminstone en typ av titanoxid eller en kombination därav, och som har en yta med åtminstone en väsentlig del bestående av åtminstone en typ av titanoxid, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 1 mm; och - en vätskeformig vehikel, för användning som ett läkemedel.

2. lnjicerbar suspension enligt krav 1, varvid partiklarna av mikrostruk- tur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geo- metriskt centrum, av < 0,5 mm.

3. lnjicerbar suspension enligt krav 1 eller 2, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, ge- nom ett geometriskt centrum, av < 0,2 mm.

4. lnjicerbar suspension enligt något av kraven 1-3, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 0,1 mm.

5. lnjicerbar suspension enligt något av kraven 1-4, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, i intervallet 0,01-0,1 mm.

6. lnjicerbar suspension enligt något av kraven 1-5, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 0,01 mm.

7. lnjicerbar suspension enligt något av kraven 1-6, varvid partiklarna av mikrostruktur är i formen av sfärer, spikar, flingor, flisor eller liknande eller kombinationer därav.

8. lnjicerbar suspension enligt något av kraven 1-7, varvid den vätske- formiga vehikeln är vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluronsyra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometylcellulosa, dextran och en proteinlösning. 10 15 20 25 30 531 338 14"

9. lnjicerbar suspension enligt något av kraven 1-8, i vilken åtminstone en annan substans har blivit tillblandad, varvid nämnda åtminstone en annan substans är vald från gruppen bestående av antibiotika, faktorer som främjar vävnadstillväxt och faktorer som främjar vävnadsregeneration.

10. lnjicerbar suspension enligt krav 9, varvid nämnda åtminstone en annan substans är vald från gruppen bestående av "bone morphogenic fac- tor", fibroblasttiliväxtfaktor, "andronate", alfa-keto-glutarat, simvastatin, gentamycin, syntetiskt typ l-collagen och åtminstone en aktiv emaljsubstans, vilken aktiv emaljsubstans är emaljmatris, emaljmatrisderivat eller emalj- matrisproteiner eller kombinationer därav.

11. lnjicerbar suspension enligt något av kraven 1-10, i vilken partik- larna är förbehandlade med åtminstone en kemikalie, varvid nämnda åtmin- stone en kemikalie är vald från gruppen bestående av åtminstone en fluor- syra, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidförening vald från gruppen bestående av väteperoxid (H2O2) och organiska peroxider och oxalsyra, eller är förbehandlade genom torretsning med fluoriderade eller klorerade gaser.

12. Användning av partiklar av mikrostruktur innefattande titan, titan- legering, åtminstone en typ av titanoxid eller en kombination därav, och som har en yta med åtminstone en väsentlig del bestående av åtminstone en typ av titanoxid, för framställning av ett läkemedel i form av en injicerbar suspen- sion innefattande partiklarna av mikrostruktur och en vätskeformig vehikel, vil- ket läkemedel är kapabelt att lindra och/eller eliminera ett inflammatoriskt och/eller bakteriellt tillstånd och/eller främja regeneration av vävnad vid ett implantationsställe.

13. Användning enligt krav 12, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 0,5 mm.

14. Användning enligt krav 12 eller 13, varvid partiklarna av mikrostruk- tur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geo- metriskt centrum, av < 0,2 mm.

15. Användning enligt något av kraven 12-14, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida tili den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 0,1 mm. 10 15 20 25 30 531 338 15

16. Användning enligt något av kraven 12-15, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida tiil den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, i intervallet 0,01-0,1 mm.

17. Användning enligt något av kraven 12-16, varvid partiklarna av mikrostruktur har en medellängd från en sida till den motstående sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 0,01 mm.

18. Användning enligt något av kraven 12-17, varvid partiklarna av mikrostruktur är i formen av sfärer, spikar, flingor, flisor eller liknande eller kombinationer därav.

19. Användning enligt något av kraven 12-18, varvid den vätskefor- miga vehikeln är vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluronsyra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometylcellulosa, dextran och en proteinlösning.

20. Användning enligt något av kraven 12-19, varvid åtminstone en annan substans är tillblandad i den injicerbara suspensionen, varvid nämnda åtminstone en annan substans år vald från gruppen bestående av antibiotika, faktorer som främjar vävnadstillväxt och faktorer som främjar vävnadsregene- ration.

21. Användning enligt krav 20, varvid nämnda åtminstone en annan substans är vald från gruppen bestående av "bone morphogenic factor", fibroblasttillväxtfaktor, "andronate", alfa-keto-glutarat, simvastatin, gentamycin, syntetiskt typ l-collagen och åtminstone en aktiv emaljsubstans, vilken aktiv emaljsubstans är emaljmatris, emaljmatrisderivat eller emalj- matrisproteiner eller kombinationer därav.

22. Användning enligt något av kraven 12-21, i vilken partiklarna är för- behandlade med åtminstone en kemikalie, varvid nämnda åtminstone en kemikalie är vald från gruppen bestående av åtminstone en fluorförening, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidförening vald från gruppen bestående av våteperoxid (HzOg) och organiska peroxider eller oxalsyra eller en kombination därav, eller är förbehandlade genom torretsning med fluoride- rade eller klorerade gaser. Lä* IL...- ...u w ...ä w 16

23. Användning enligt något av kraven 12-22, för användning som ett läkemedel för behandling av ett inflammatoriskt och/e||er bakteriellt tillstànd som är valt från gruppen bestående av parodontit, periimplantat och csteit.