JP2013508320A - 置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＸは、特許請求の範囲に定義のとおりである］
で示される置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体化合物、該化合物の調製方法、該化合物を含む組成物および組み合わせ物ならびに単独の物質としてまたは他の活性成分と組み合わせて、疾患、特に、過剰増殖性疾患および／または血管新生疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造における該化合物の使用に関する。

Description

本発明の分野
本発明は、本明細書に記載または定義の、置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体（以下、「一般式（Ｉ）で示される化合物」と称する）、該化合物の調製方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物ならびに単独の物質としてまたは他の活性成分と組み合わせて、疾患、特に、過剰増殖性疾患および／または血管新生疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造における該化合物の使用に関する。

本発明の背景
癌は、組織の異常成長に起因する疾患である。特定の癌は、局部組織に侵入し、さらに、遠隔臓器に転移する可能性がある。該疾患は、種々の異なる臓器、組織、および細胞型で発症しうる。そのため、「癌」なる語は、一千以上の異なる疾患の一群をいう。

２００２年には、全世界の４．４百万以上の人々が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、または前立腺癌と診断され、２．５百万以上の人々が、これらの診断疾患で死亡している（Ｇｌｏｂｏｃａｎ ２００２ Ｒｅｐｏｒｔ）。米国単独で、２００５年には、１．２５百万以上の新規症例および５００，０００以上の癌による死が予測されていた。これらの新規症例の大多数は、大腸癌（約１００，０００）、肺癌（約１７０，０００）、乳癌（約２１０，０００）および前立腺癌（約２３０，０００）であると予測されていた。癌の発症率および罹患率は両方とも、１．４％の平均成長率を示しながら、向こう１０年かけて約１５％増加すると予測されている［１］。

累積根拠は、癌が、癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の発現および／または機能に作用する細胞ゲノムの変化が、細胞増殖、分化、およびプログラム細胞死（アポトーシス）を正常に制御するシグナル伝達に最終的に作用する、「シグナル伝達病」として想定されることを示唆する。

ヒトの癌において制御不能であるシグナル伝達経路を解明することは、増加している作用機序に基づく治療剤の設計をもたらしている［２］。ヒト悪性腫瘍の治療的戦略としてシグナル伝達抑制は、近年、「分子標的」療法の新時代の到来を告げる、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置のためのＧｌｅｅｖｅｃの開発などの、著しい成果を得ている［３−５］。

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）モジュールは、増殖、分化および生存に対する種々の細胞外刺激に関連するシグナル伝達カスケードの間の重要な統合点である。ここ２０年間の科学的研究は、該経路のかなり詳細な分子的精査をもたらしており、それは現在、異なる分子的および機能的特徴を有する、５種の異なるＭＡＰＫサブファミリー［細胞外シグナル制御キナーゼＥＲＫ−１／２、ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ｐ３８キナーゼ、ＥＲＫ−３／４、およびＥＲＫ−５］を含むまでになった［６−８］。特定のサブファミリー、例えば、ｐ３８ファミリーは、炎症性および増殖性疾患の治療標的になっているが、ＲａｓからＥＲＫ−１／２に進行するＭＡＰＫカスケード（ペプチド成長因子によって開始される主要なマイトジェン経路）は、異なる種類のヒトの癌の分子的療法の第一標的として現れ始めいる［９−１１］。ＭＡＰＫ経路は、アポトーシス刺激に対する増殖および耐性の増加をもたらす、遺伝的および後成的変化の結果として多数のヒトの腫瘍で異常に活性化される。特に、突然変異したＲａｓの発癌形態は、５０％の大腸癌および＞９０％の膵臓癌で見出される［１２］。最近になって、ＢＲＡＦ変異は、＞６０％の悪性黒色腫で見出された［１３］。これらの変異は、構成的に活性化したＭＡＰＫ経路をもたらす。さらに、特定の受容体チロシンキナーゼの過剰発現または突然変異による活性化はまた、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を増大しうる。

Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードのモジュラー機能は、ＭＥＫによって制御される交差点で多面的ではなくなる［１４］。ＭＥＫの基質は、ＥＲＫ−１／２以外は同定されていない。リン酸化ＥＲＫはＭＥＫ活性の生成物であるので、癌細胞および腫瘍細胞におけるその検出はＭＥＫ阻害の直接的測定を提供する。二重リン酸化型および活性化型のＥＲＫに対して特異的な抗体の有用性に関連するＥＲＫ１／２に対するＭＥＫの選択性は、ＭＥＫを抗癌剤開発の魅力的な標的とする。さらに、ＭＥＫ活性化がマトリックス石灰化を調節することが最近になって示されたことにより（Ｂｌｏｏｄ ２００７，４０，６８）、ＭＥＫ活性の調節はまた、組織石灰化の調節異常をもたらすかまたはそれを伴う疾患の処置、より具体的には、骨石灰化の調節異常をもたらすかまたはそれを伴う疾患の処置に適用されうる。

第一世代のＭＥＫ阻害薬、ＰＤ９８０５９［１５］およびＵ０１２６［１６］は、ＡＴＰと競合しそうにないので、固有のＭＥＫの結合部位を有する可能性が高い；これらの化合物は、ＥＲＫ１／２に対する生物活性に起因するインビトロおよびインビボのモデル系において広く用いられている。第二世代のＭＥＫ１／２阻害薬、ＰＤ１８４３５２（現在のＣＩ−１０４０）は、バイオアベイラビリティが増強された、低いナノモル範囲のＩＣ_５０を有し、さらに、アロステリック非ＡＴＰ競合機構を介して作用するように思われる［１７］。マウスモデルでは、ＣＩ−１０４０での経口処置がインビボにて大腸癌増殖を阻害することが示されており［１８］、該化合物は、不十分な効果により最終的には失敗したヒトのフェーズＩ／ＩＩ臨床試験にて評価された［１９］。近年、さらなるアロステリックＭＥＫ阻害薬が臨床試験に入っているが、制限、例えば、弱い曝露プロファイル、制限された効果および／または毒性問題を有することが見出された。低分子ＭＥＫ阻害薬は、米国特許出願公開番号第２００３／０２３２８６９号、第２００４／０１１６７１０号、第２００３／０２１６４２０号ならびに米国特許出願番号第１０／６５４，５８０号および第１０／９２９，２９５号など（その各々は、出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている。米国特許第５，５２５，６６２５号；ＷＯ９８／４３９６０；ＷＯ９９／０１４２１；ＷＯ９９／０１４２６；ＷＯ００／４１５０５；ＷＯ００／４１９９４；ＷＯ００／４２００２；ＷＯ００／４２００３；ＷＯ００／４２０２２；ＷＯ００／４２０２９；ＷＯ００／６８２０１；ＷＯ０１／６８６１９；ＷＯ０２／０６２１３；ＷＯ０３／０７７９１４；ＷＯ０３／０７７８５５；ＷＯ０４／０８３１６７；ＷＯ０５／０２８１１２６；ＷＯ０５／０５１３０１；ＷＯ０５／１２１１４２；ＷＯ０６／１１４４６６；ＷＯ９８／３７８８１；ＷＯ００／３５４３５；ＷＯ００／３５４３６；ＷＯ００／４０２３５；ＷＯ００／４０２３７；ＷＯ０１／０５３９０；ＷＯ０１／０５３９１；ＷＯ０１／０５３９２；ＷＯ０１／０５３９３；ＷＯ０３／０６２１８９；ＷＯ０３／０６２１９１；ＷＯ０４／０５６７８９；ＷＯ０５／０００８１８；ＷＯ０５／００７６１６；ＷＯ０５／００９９７５；ＷＯ０５／０５１３００；ＷＯ０５／０５１３０２；ＷＯ０５／０２８４２６；ＷＯ０６／０５６４２７；ＷＯ０３／０３５６２６；およびＷＯ０６／０２９８６２を含む、多数のさらなる特許出願が、この数年間に現れている。

技術的に進歩しているにも関わらず、癌治療および抗癌化合物は未だに必要なままである。より具体的には、バランスの取れた効果−特性プロフィールを有する、構造上新規なＭＥＫ阻害薬が未だに必要なままである。強力なＭＥＫ阻害と互換性があることが未だに実証されていない、構造モチーフを組み込む新規ＭＥＫ阻害薬を同定するのが特に望ましい。これらの構造モチーフが、ＭＥＫ効果の改善および／または化合物特性（物理化学的、約力学的および薬物動態的特性を含む）の調節をさらに可能にする場合が特に好ましい。

ＷＯ２００８／１３８６３９（Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）は、置換されたフェニルアミノベンゼン化合物、該化合物を含有する医薬組成物および過剰増殖性疾患および／または血管新生疾患の処置のための該化合物または組成物の使用に関する。該化合物は、強力かつ選択的ＭＥＫ阻害薬であることが見出された。該化合物は、フェニル骨格の６位にさらに特異的に置換された側鎖を有する１−置換−２−フェニルアミノ−フェニル骨格から生じる。公表されたフェニル骨格由来ＭＥＫ阻害薬の調査および以前の構造−活性相関分析（例えば、Ｈａｉｌｅ Ｔｅｃｌｅ／Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：「ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｄｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで発表，２００６年６月１５日を参照）は、フェニル骨格に基づくＭＥＫ阻害薬では、より大きな６−置換基が高ＭＥＫ阻害能をもたらすのに弊害となるということを示唆していたので、該所見は驚くべきものであった。該化合物は、強力なＭＥＫ阻害薬であり、ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を阻害する。

しかしながら、上記の先行技術には、本明細書に記載および定義の、および、以下「本発明の化合物」という、中心のフェニル環の３位に選択された置換基（ハロゲン原子、特にフッ素原子）を有し、かつ、西側のフェニル環の３位に選択された置換基（具体的に選択されたスルファモイル基を有するメチル基）を有する、本発明の一般式（Ｉ）で示される選択された化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬理活性については何ら記載されていない。

本発明の該化合物が予期せぬ有利な特性を有することが現在見出されており、このことは本発明の基盤となる。

特に、本発明の該化合物が、意外にも、癌細胞増殖を効果的に強力に抑制することのみならず、著しく低下したヒト炭酸脱水酵素に対する親和性を有することも見出した。ヒト炭酸脱水酵素に対する親和性がヒト赤血球において各化合物の不要な蓄積をもたらすことは当業者に周知である。

したがって、本発明の一般式（Ｉ）で示される該化合物は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応がマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路によってもたらされる疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移腫瘍などの処置または予防のために用いられうる。

本発明の開示
第一態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、ハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、ハロゲン原子またはＣ_２−アルキニルであり；
Ｒ^３は、ハロゲン原子であり；
Ｒ^３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル基であり；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
Ｘは、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素原子、または１個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよい−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、水素原子または１個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグを包含する。

定義
本明細書に記載の用語は、好ましくは、以下の意味を有する：

「ハロゲン原子」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解される。

「Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル」なる語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、特に１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、直線状または分枝、飽和、一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、もしくは１，２−ジメチルブチル基、またはその異性体を好ましくは意味するものと理解される。特に、該基は、１、２または３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」）、メチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソ−プロピル。

「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル」なる語は、直線状または分枝、飽和、一価の炭化水素基（ここで、「Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル」なる語は上記の定義と同義であり、１個または複数の水素原子は、同一のまたは異なる位置において、ハロゲン原子で置き換えられる、すなわち、１個のハロゲン原子は別のものから独立している）を好ましくは意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル基は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

「Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ」なる語は、式−Ｏ−アルキル（ここで、「アルキル」なる語は上記の定義と同義である）の直線状または分枝、飽和、一価の炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ、もしくはｎ−ヘキソキシ基、またはその異性体を好ましくは意味するものと理解される。

「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ」なる語は、直線状または分枝、飽和、一価の、上記に定義されるＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ基（ここで、１個または複数の水素原子は、同一のまたは異なる位置において、ハロゲン原子で置き換えられる）を好ましくは意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

「Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル」なる語は、直線状または分枝、飽和、一価の上記に定義されるアルキル基（ここで、１個または複数の水素原子は、同一のまたは異なる位置において、上記に定義される、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ基で、置き換えられる）、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基（ここで、「Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル」なる語は上記の定義と同義である）、またはその異性体を好ましくは意味するものと理解される。

「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル」なる語は、直線状または分枝、飽和、一価の上記に定義されるＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル基（ここで、１個または複数の水素原子は、同一のまたは異なる位置において、ハロゲン原子で置き換えられる）を好ましくは意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル基は、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

「Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル」なる語は、１個または複数の二重結合を含有し、かつ、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル」）、直線状または分枝、一価の炭化水素基を好ましくは意味するものと理解され、該アルケニル基が１以上の二重結合を含有する場合には、前記二重結合が相互に分離されうるかまたは共役されうると理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ブト−２−エニル、（Ｅ）−ブト−１−エニル、（Ｚ）−ブト−１−エニル、ペント−４−エニル、（Ｅ）−ペント−３−エニル、（Ｚ）−ペント−３−エニル、（Ｅ）−ペント−２−エニル、（Ｚ）−ペント−２−エニル、（Ｅ）−ペント−１−エニル、（Ｚ）−ペント−１−エニル、ヘキシ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロプ−２−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロプ−１−エニル、３−メチルブト−３−エニル、２−メチルブト−３−エニル、１−メチルブト−３−エニル、３−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−１−エニル、１，１−ジメチルプロプ−２−エニル、１−エチルプロプ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペント−４−エニル、３−メチルペント−４−エニル、２−メチルペント−４−エニル、１−メチルペント−４−エニル、４−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−１−エニル、３−エチルブト−３−エニル、２−エチルブト−３−エニル、１−エチルブト−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−１−エニル、２−エチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−１−エニル、２−プロピルプロプ−２−エニル、１−プロピルプロプ−２−エニル、２−イソプロピルプロプ−２−エニル、１−イソプロピルプロプ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロプ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。具体的には、該基は、ビニルまたはアリルである。

「Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキニル」なる語は、１個または複数の三重結合を含有し、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは２または３個の炭素原子を含有する（「Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル」）、直線状または分枝、一価の炭化水素基を好ましくは意味するものと理解される。該Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニル、ペント−４−イニル、ヘキシ−１−イニル、ヘキシ−２−イニル、ヘキシ−３−イニル、ヘキシ−４−イニル、ヘキシ−５−イニル、１−メチルプロプ−２−イニル、２−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−２−イニル、３−メチルブト−１−イニル、１−エチルプロプ−２−イニル、３−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−４−イニル、１−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−３−イニル、１−メチルペント−３−イニル、４−メチルペント−２−イニル、１−メチルペント−２−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３−メチルペント−１−イニル、２−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−２−イニル、１−プロピルプロプ−２−イニル、１−イソプロピルプロプ−２−イニル、２，２−ジメチルブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−３−イニル、１，１−ジメチルブト−２−イニル、または３，３−ジメチルブト−１−イニル基である。具体的には、該アルキニル基は、エチニル、プロプ−１−イニル、またはプロプ−２−イニルである。

「Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル」なる語は、飽和、一価の、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子、好ましくは３、４、５、または６個の炭素原子を含有する（「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」）単環式または二環式炭化水素環を好ましくは意味するものと理解される。該Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル基、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレン（perhydropentalenylene）またはデカリン環である。該シクロアルキル環は、１個または複数の二重結合を所望により含有していてもよい、例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロノネニル、またはシクロデセニル基、ここで、残りの分子と該環の間の結合は、該環の任意の炭素原子に対するものであり、飽和または不飽和でありうる。

「アルキレン」なる語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい炭化水素鎖（または「テザー（ｔｅｔｈｅｒ）」）、すなわち、所望により置換されていてもよい−ＣＨ_２−（「メチレン」または「一員テザー」または、例えば、−Ｃ（Ｍｅ）_２−）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「エチレン」、「ジメチレン」、または「二員テザー」）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「プロピレン」、「トリメチレン」、または「三員テザー」）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「ブチレン」、「テトラメチレン」、または「四員テザー」）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「ペンチレン」、「ペンタメチレン」または「五員テザー」）、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」、または「六員テザー」）基を好ましくは意味するものと理解される。特に、該アルキレンテザーは、１、２、３、４、または５個の炭素原子、より好ましくは、１または２個の炭素原子を有する。

本明細書全体に用いられる、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ」、または「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ」の定義の中における、「Ｃ_１−Ｃ_６」なる語は、１〜６個の有限個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解される。「Ｃ_１−Ｃ_６」なる該用語は、その中に含まれる任意の小範囲、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；具体的にはＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；より具体的にはＣ_１−Ｃ_４；「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ」の場合において、さらにより具体的にはＣ_１−Ｃ_２として解釈されるべきものとさらに理解する。

同様に、本明細書全体に用いられる、例えば、「Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル」および「Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル」の定義の中における、本明細書に用いられる、「Ｃ_２−Ｃ_６」なる語は、２〜６個の有限個の炭素原子、すなわち、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解される。「Ｃ_２−Ｃ_６」なる該用語は、その中に含まれる任意の小範囲、例えば、Ｃ_２−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_５；具体的にはＣ_２−Ｃ_３として解釈されるべきものとさらに理解する。

さらに、本明細書全体に用いられる、例えば、「Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル」の定義の中における、本明細書に用いられる、「Ｃ_３−Ｃ_１０」なる語は、３〜１０個の有限個の炭素原子、すなわち、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、具体的には３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するものと理解される。「Ｃ_３−Ｃ_１０」なる該用語は、その中に含まれる任意の小範囲、例えば、Ｃ_３−Ｃ_１０、Ｃ_４−Ｃ_９、Ｃ_５−Ｃ_８、Ｃ_６−Ｃ_７；具体的にはＣ_３−Ｃ_６として解釈されるべきものとさらに理解する。

本明細書に用いられる、例えば、本発明の一般式で示される化合物の置換基の定義における、「１回または複数回」なる語は、「１、２、３、４または５回、具体的には１、２、３または４回、より具体的には１、２または３回、さらにより具体的には１または２回」を意味するものと理解される。

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などを意味するとも解釈される。

本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、１または複数の不斉中心を含有しうる。不斉炭素原子は、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、および複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在しうる。ある場合には、非対称はまた、所定の結合、例えば、特定の化合物の２つの置換された芳香族環に隣接している中心結合についての制限された結合のため存在しうる。

環上の置換基はまた、シス型またはトランス型のいずれかで存在しうる。（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）あらゆる該立体配置が本発明の範囲内に含まれることを意図とする。

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の、分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物はまた、本発明の範囲内に含まれる。かかる物質の精製および分離は、当該技術分野にて周知の標準的技法によって達成されうる。

光学異性体は、従来方法にしたがって、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成または共溶媒ジアステレオマーの形成によってラセミ混合物の分解によって得られうる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当該技術分野にて周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的相違点に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離されうる。次いで、光学的に活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から解離される。光学異性体の異なる分離法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される、従来の誘導体化の有無に関わらない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用に関する。適当なキラルＨＰＬＣカラムは、多数の他のもの、通常選択可能なあらゆるものの中からＤｉａｃｅｌ、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪによって製造される。誘導体化の有無に関わらない、酵素的分離もまた、有用である。同様に、本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発物質を利用するキラル合成によって得られうる。

相互に異なる種類の異性体を限定するために、ＩＵＰＡＣ命名規則Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１−３０，１９７６）を参照。

本発明は、単一立体異性体として、または任意の割合の、前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物のあらゆる可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一立体異性体、例えば、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの単離は、任意の適当な従来の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどによって達成されうる。

さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在しうる。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部を含有する本発明の任意の化合物は、例えば、１Ｈ互変異性体、もしくは２Ｈ互変異性体として、または２種の互変異性体の任意の量の混合物として存在しうる、あるいは例えばトリアゾール部は、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体、もしくは４Ｈ互変異性体、または前記１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：

として存在しうる。

本発明は、単一互変異性体として、または任意の割合の、前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物のあらゆる可能な互変異性体を含む。

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されていることが定義される、Ｎ−オキシドとして存在しうる。本発明は、あらゆる可能な該Ｎ−オキシドを含む。

本発明はまた、本明細書に記載の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬上許容される塩、および共沈物に関する。

本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在しうる、ここで、本発明の化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的または非化学量論的割合で存在しうる。化学量論的溶媒和物、例えば、水和物の場合には、ヘミ、（セミ）、モノ、セスキ、ジ、トリ、テトラ、ペンタなどの溶媒和物または水和物それぞれが、生じうる。本発明は、あらゆる該水和物または溶媒和物を含む。

さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または両性イオンとして存在しうるか、あるいは塩の形態で存在しうる。該塩は、薬学分野において慣習的に用いられる、任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、具体的には任意の医薬上許容される有機または無機付加塩でありうる。

「医薬上許容される塩」なる語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を示す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ら．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９．を参照。

適当な本発明の化合物の医薬上許容される塩は、例えば、高塩基性である、鎖中または環中に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、または硝酸との酸付加塩、あるいは有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸（glucoheptanoic）、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸などとの酸付加塩でありうる。

さらに、高酸性である本発明の化合物の別の適当な医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学上許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック（ｓｏｖａｋ）−塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化されてもよい。

当業者であれば、本願化合物の酸付加塩が、多数の周知方法のいずれかを介して該化合物と適当な無機または有機酸との反応によって調製されうることをさらに認識するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の周知方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。

本発明は、単塩として、または任意の割合の、前記塩の任意の混合物として本発明の化合物のあらゆる可能な塩を含む。

本明細書に用いられる、「インビボ加水分解性エステル」なる語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、親酸またはアルコールを産生するためにヒトまたは動物の体内で加水分解される医薬上許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに対する適当な医薬上許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されうる。

ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機塩、例えば、リン酸エスエルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテルならびにエステルのインビボ加水分解の結果として、親ヒドロキシ基を得るために分解する関連化合物が含まれる。

［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを得るため）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを得るため）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は、かかる全てのエステルを包含する。

さらに、本発明は、単一多形として、または任意の割合の、１以上の多形の混合物として、本発明の化合物のあらゆる可能な結晶形、または多形を含む。

第二の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ^１は、フッ素原子であり；
Ｒ^２は、ヨウ素原子であり；
Ｒ^３は、ハロゲン原子であり；
Ｒ^３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
Ｘは、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素原子、または１個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよい−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、水素原子または１個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキルである］
で示される化合物または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグを包含する。

第三の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ^１は、フッ素原子であり；
Ｒ^２は、ヨウ素原子であり；
Ｒ^３は、フッ素原子であり；
Ｒ^３ａは、水素原子であり；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ^７およびＲ^８は両方とも、水素原子であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、水素原子または１個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグを包含する。

第四の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ^１は、フッ素原子であり；
Ｒ^２は、ヨウ素原子であり；
Ｒ^３は、フッ素原子であり；
Ｒ^３ａは、水素原子であり；
Ｒ^４は、水素原子であり；
Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^６は、水素原子であり；
Ｒ^７およびＲ^８は両方とも、水素原子であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは全て、水素原子である］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグを包含する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^１およびＲ^２は、同一のまたは異なるものであって、独立して、水素原子、またはＣ_２−アルキニルである（ここで、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは、ハロゲン原子である））で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^３はハロゲン原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル基である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^４は、水素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｘは、Ｏ、またはＮＨである）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素原子、１個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよい−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、水素原子または１個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^３ａは、水素原子またはハロゲン原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^１は、フッ素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^２は、ヨウ素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^２は、Ｃ_２−アルキニル基である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^３は、フッ素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^３ａは、水素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^４は、水素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８が両方とも、水素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：各々存在しているＲ^６は、水素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは全て、水素原子である）で示される化合物に関する。

上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中：Ｘは、酸素原子である）で示される化合物に関する。

本発明が、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の本発明の任意の実施態様内の任意の部分的な組み合わせ（subcombination）に関すると理解される。

さらなる態様において、本発明は、下記の本明細書の実施例欄に開示されている一般式（Ｉ）で示される化合物を包含する。

別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物の調製方法、本明細書に記載の工程を含む方法を包含する。

さらなる態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載の方法において有用である中間化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：

［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＸは、上記の一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、ＰＧは、酸に不安定な保護基を示す］
で示される化合物を包含する。さらに、本発明は、一般式（ＩＶ）：

［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＸは、上記の一般式（Ｉ）に定義のとおりであり、ＰＧは、酸に不安定な保護基を示す］
で示される化合物を包含する。

さらに別の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の調製のための上記の一般式（ＩＩＩ）で示される中間化合物の使用を包含する。

さらに別の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の調製のための上記の一般式（ＩＶ）で示される中間化合物の使用を包含する。

実験の詳細および一般的製法
略語および頭字語
当該技術分野における有機化学者によって用いられる略語の総覧は、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ（第３版）またはｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに掲載されている。該総覧に含まれる略語、および当該技術分野における有機化学者によって用いられるあらゆる略語は、出典明示により本明細書の一部とする。本発明のために、化学元素は、元素周期表，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７にしたがって特定される。

より具体的には、以下の略語が本開示にわたって用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＡｃＯ（またはＯＡｃ） 酸酸塩
ａｎｈｙｄ 無水
ａｑ 水性
Ａｒ アリール
ａｔｍ 気圧
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ｂ．ｉ．ｄ． １日２回
Ｂｉｏｔａｇｅ シリカゲルクロマトグラフシステム，Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｃ．
Ｂｎ ベンジル
ｂｐ 沸点
Ｂｚ ベンゾイル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ｃａｌｃｄ 算出した
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＤ_３ＯＤ メタノール−ｄ_４
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） 珪藻土濾過剤，Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．
ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析
^１３Ｃ ＮＭＲ 炭素−１３核磁気共鳴
ｃｏｎｃ 濃縮した
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｅｃ 分解
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
Ｅ 反対側（立体配置）
ｅ．ｇ． 例えば
ＥＩ 電子衝撃
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ 当量
ＥＲＫ 細胞外シグナル調節キナーゼ
ＥＳＩ エレクトロスプレーオン化
ＥＳ−ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
ｅｔ ａｌ． など
ＥｔＯＡｃ エチル アセテート
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ 時間、時間（複数）
^１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ 塩酸
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ_５０ ５０％阻害に要する薬物濃度
ｉ．ｅ． すなわち
ｉｎｓｏｌ 不溶性
ＩＰＡ イソプロピルアミン
ＩＲ 赤外線
Ｊ 結合定数（ＮＭＲ分光法）
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＡＰＫ マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＥＫ ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分、分（複数）
μＬ マイクロリットル
ｍＬ ミリリットル
μＭ マイクロモル
ｍｐ 融点
ＭＳ 質量スペクトル、質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＭ ナノモル
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ｏｂｓｄ 観測された
ｐ 頁
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ｐｐ 頁（複数）
ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ パラジウム アセテート
ｐＨ 水素イオン濃度の負の対数
ｐＫ 平衡定数の負の対数
ｐＫ_ａ 結合平衡定数の負の対数
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
ｑ カルテット（ｎｍｒ）
ｑｔ クインテット（ｎｍｒ）
Ｒ_ｆ 保持因子（ＴＬＣ）
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳＴ ｔｗｅｅｎ含有トリス緩衝生理食塩水
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニ
ウム ヘキサフルオロホスフェート
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ 塩化トリメチルシリル
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ 容量当たりの容量
ｗ／ｖ 容量当たりの重量
ｗ／ｗ 重量当たりの重量
Ｚ 同じ側（立体配置）

以下の実験欄におけるＮＭＲピーク型は、スペクトルに現れるように示されており、起こり得る高次効果は考慮されていない。ある場合には、一般に認められた名称の商業的に入手可能な試薬を用いた。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを所望により装備していてもよいＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンで実施されうる。マイクロ波加熱を用いる報告された反応時間は、所定の反応温度に達した後の一定の反応時間として理解されることを意図する。

以下の実施例に記録される収率は、最小モル容量で用いられた出発物質に基づいている。外気および湿気感受性液体および溶液を、シリンジまたはカニューレを介して移し、ゴム隔膜を介して反応槽に加えた。商用グレード試薬および溶媒はさらに精製することなく用いられた。「減圧下で濃縮した」なる語は、約１５ｍｍのＨｇの最低圧力でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用を示す。あらゆる温度は、セ氏温度（℃）で訂正せずに記録される。

本発明をもっと理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。本明細書に記載のあらゆる刊行物は、全体を出典明示により一部とする。

一般的製法
次のパラグラフにおいて、本発明の重要な中間体および化合物の合成についての詳細な一般的製法が記載されている。

一般式（Ｉ）で示される化合物の合成
一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に示される一般的経路にしたがって合成されうる。

［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＸは、上記の一般式（Ｉ）について示される意味を有する。ＰＧは、適当な試薬、例えば、ＴＦＡまたは塩酸によって開裂されることによって、一般式（Ｉ）で示される化合物を放出しうる、「適当な保護基」、例えば、 ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）部を示す。化合物Ａ、ＢおよびＣは、商業的に入手可能である。］

適当に置換された３−（アミノメチル）フェノール（Ｘ＝ＯＨを有する一般式Ａで示される化合物）または適当に置換された３−（アミノメチル）アニリン（Ｘ＝ＮＨ_２を有する一般式Ａで示される化合物）は、０℃から室温の範囲の温度、好ましくは室温にて適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、クロロスルホニル イソシアネートおよび第三級ブタノールとの反応によって一般式（１）で示される対応するｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護スルファモイル誘導体に転換される［例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９／１，１９９３，６５−７６を参照］。

次いで、一般式（１）で示される中間体は、室温から溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは室温にて例えば、ピリジンなどの適当な塩基および例えば、酢酸銅（ＩＩ）などの、適当な銅（ＩＩ）塩の存在下において、例えば、ＤＣＭなどの適当な溶媒系中で適当なボロン酸、例えば、（３，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸と反応させて一般式２で示されるビスアリールエーテル中間体（Ｘ＝Ｏ）または一般式（２）で示されるビスアリールアニリン中間体（Ｘ＝ＮＨ）に転換される［例えば、Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓら．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９（１９９８）２９３７−２９４０；Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，２９３３を参照］。

次いで、一般式（２）で示される中間体は、−７８℃から室温の範囲の温度にて適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で適当な塩基、例えば、ＬＤＡなどと反応してメタル化され、次いで、そうして形成されたメタル化種と二酸化炭素または一般式（３）で示される中間体と同等の二酸化炭素との反応によってカルボキシル化される。

次いで、一般式（３）で示される合成中間体は、−５℃から室温の範囲の温度にて例えば、ＴＨＦなどの適当な溶媒中で例えば、ＬｉＨＭＤＳなどの適当な塩基の存在下において、一般式（Ｂ）で示される２，４−二置換アニリンと反応させて、一般式（４）で示される中間体に転換される。

次いで、一般式（４）で示される合成中間体は、０℃から５０℃の範囲の温度にてＤＭＦのような適当な溶媒中で例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適当な活性化剤の存在下において、一般式Ｈ−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）で示されるアミンと反応させて、Ｒ^５＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）の一般式（５）で示される安息香酸アミドに転換される。

次いで、一般式（５）で示される合成中間体は、当業者に周知のアルキル化反応によって一般式（６）で示される化合物に所望により転換されうる。

次いで、一般式（６）で示される合成中間体は、室温から溶媒の融点の範囲の温度にて例えば、ＤＣＭなどの適当な溶媒中で例えば、ＴＦＡなどの適当な酸の存在下において、当業者に周知の方法による保護基の開裂によって、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂によって一般式（７）で示される化合物に転換される。

一般式（７）で示される合成中間体は、当業者に周知のアルキル化反応によって一般式（Ｉ）で示される化合物に所望によりさらに転換されうる。

本発明の方法にしたがって製造される化合物および中間体は、精製を必要としうる。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同一化合物を精製する方法が複数存在しうる。ある場合には、精製を必要としなくてもよい。ある場合には、化合物は、結晶化により精製されうる。ある場合には、不純物は、適当な溶媒を用いて除去されうる。ある場合には、化合物は、適当なクロマトグラフシステム、例えば、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ（Ｓｅｐａｒｔｉｓ）またはＩｓｏｌｅｒａシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配などと組み合わせて、例えば、プレパックシリカゲルカートリッジ、例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓからのもの、例えば、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲルを用いて、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーに付して精製されうる。ある場合には、化合物は、例えば、適当なプレ充填逆相カラムおよび添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸または水性アンモニアを含有しうる水およびアセトニトリルの勾配などの溶離液を組み合わせて、ダイオードアレイ検出器および／またはオンライン式エレクトロスプレーオン化質量分析計を装備したＷａｔｅｒｓ ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒを用いて、分取ＨＰＬＣに付して精製されうる。

ある場合には、上記の精製法は、塩の形態で高い塩基性または酸性機能を有する本発明の化合物を提供しうる、例えば、高塩基性である本発明の化合物の場合には、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、あるいは、高酸性である本発明の化合物の場合には、例えば、アンモニウム塩。この種類の塩は、当業者に周知の種々の方法によって、その遊離塩基または遊離酸それぞれに転換されうるか、あるいは次の生物学的アッセイで塩として用いられうる。本明細書に記載の単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも、特定の生物学的アッセイを定量化するために該化合物が生物学的アッセイに適用されうる形態のみではないことが理解される。

分析的ＵＰＬＣ−ＭＳを以下のように行った：
方法Ａ：系：ＰＤＡ検出およびＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計を有するＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％Ａ→１％Ａ（１．６分）→１％Ａ（０．４分）；流速：０．８ｍＬ／分；注入量：１．０μｌ（０．１ｍｇ−１ｍｇ／ｍＬサンプル濃度）；検出：ＰＤＡスキャン範囲２１０−４００ｎｍ−固定およびＥＳＩ（＋）、スキャン範囲１７０−８００ｍ／ｚ
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．００を用いて、化合物名を付けた。

合成中間体
中間体１．Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ［（３−ヒドロキシベンジル）スルファモイル］カルバメートの調製

溶液Ａ：６，３２１ｇクロロスルホニル イソシアネート（４４，６５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、６０ｍｌ乾ジクロロメタンに溶解した。第三級ブタノールの３０ｍｌ乾ジクロロメタン中溶液を室温にて加え、さらに５分間撹拌した。
溶液Ｂ：５ｇ ３−（アミノメチル）フェノール（４０，５９９ｍｍｏｌ、１当量）を１１０ｍＬ乾ジクロロメタンに懸濁し、６，７９１ｍｌトリエチルアミン（４８，７１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を０℃に冷却して、溶液Ａを滴下した。室温にて１時間撹拌し続けた。

ジクロロメタンで希釈された、半濃縮塩化アンモニウムを加えて、反応混合物をクエンチし、相を分離した。分離した水相をジクロロメタンで２回再抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を結晶化により精製し、６．４６９グラム（５３％収率）の標的化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）：δ＝１０．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ）；６．５９（ｄｍ，１Ｈ）；３．８９（ｄ，２Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．８８分
ＭＳ ＥＳ⁻：３０１．２［Ｍ−Ｈ］⁻

中間体２．Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンジル］スルファモイル｝カルバメートの調製

５００ｍｇ ｔｅｒｔ−ブチル ［（３−ヒドロキシベンジル）スルファモイル］カルバメート（１，６５４ｍｍｏｌ、１．当量）を４０ｍｌ乾ジクロロメタンに溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ、７００μｌ乾ピリジン（８，２６９ｍｍｏｌ、５．当量）、３００ｍｇ酢酸銅（ＩＩ）（１，６５４ｍｍｏｌ、１．当量）および８７３ｍｇ （３，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（４，９６１ｍｍｏｌ、３．当量）を加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌した。得られたスラリーを濾過して、残存出発物質を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、８６％のＵＶ−純度を有する１１０ｍｇ（１５％収率）の標的化合物を得た。該物質を次の転換にて用いた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）：δ＝１０．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．１４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，１Ｈ）；７．０２−６．９１（ｍ，３Ｈ）；４．０９（ｄ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．３８分
ＭＳ ＥＳ⁻：４３１．１［Ｍ−Ｈ］⁻

中間体３．Ａ
６−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸の調製

１１０ｍｇ ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンジル］スルファモイル｝カルバメート（０，２５４ｍｍｏｌ、１．当量；８６％のＵＶ−純度）を１ｍＬ乾ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却して、２８３ｍｌのＬＤＡ溶液（０，５０９ｍｍｏｌ、２．当量；ＴＨＦ中１，８Ｍ）を滴下した。溶液混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、次いで、１８時間かけて室温に昇温した。反応混合物を−７８℃に冷却して、４９９ｍｌのＬＤＡ溶液（０，８９８ｍｍｏｌ、３．５３当量；ＴＨＦ中１，８Ｍ）を滴下し、反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。該温度にて、昇華した二酸化炭素の一群を、隔膜およびカニューレを用いて反応溶液に通して発泡させた。混合物を１８時間かけて室温にして、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、８ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液およびメチルエチルケトンの各々の間に分配した。水層を（ｐＨ＝１になるように）１Ｎ水性塩酸溶液で酸性化し、メチルエチルケトンで２回再抽出した。合した有機層を、１０ｍｌの水で１回および１０ｍｌのブラインで１回洗浄し、シリコーン性フィルターで乾燥し、真空中で濃縮して、８０％のＵＶ−純度を有する９２ｍｇの粗標的化合物を得た。該物質を次の転換にて用いた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）：δ＝１３．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１０．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，１Ｈ）；７．１２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｄ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１６分
ＭＳ ＥＳ⁻：４７５．４３［Ｍ−Ｈ］⁻

中間体４．Ａ
６−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸の調製

９２ｍｇ粗６−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（０，１９３ｍｍｏｌ、１．当量）を５ｍＬ乾ＴＨＦに溶解し、−５℃（浴温）に冷却し、５７９μｌのＬｉＨＭＤＳ溶液（０，５７９ｍｍｏｌ、３当量；ＴＨＦ中１Ｍ）で滴下処理した。混合物を室温にして、１８時間撹拌した。次いで、別の５７９μｌのＬｉＨＭＤＳ溶液（０，５７９ｍｍｏｌ、３当量；ＴＨＦ中１Ｍ）を室温にて滴下し、１８時間撹拌し続けた。別の２９０μｌのＬｉＨＭＤＳ溶液（０，２９０ｍｍｏｌ、１．５当量；ＴＨＦ中１Ｍ）を室温にて滴下し、３時間撹拌し続けた。反応混合物を、各々３０ｍｌの半濃縮塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。相分離後、分離した水層を、各々２５ｍｌの酢酸エチルで２回再抽出した。合した有機層を３０ｍｌの水で１回および３０ｍｌのブラインで１回洗浄し、シリコーン性フィルターで乾燥し、真空中で濃縮して、茶色がかった油として粗標的化合物を得た。
シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、２６ｍｇの標的化合物を得た（０，０３ｍｍｏｌ、１７％収率）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）：δ＝１０．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ）；６．６７−６．５３（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｄ，２Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．４３分
ＭＳ ＥＳ⁻：６９２．３９［Ｍ−Ｈ］⁻

中間体５．Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ［（３−｛２−カルバモイル−４，５−ジフルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェノキシ｝ベンジル）スルファモイル］カルバメートの調製

３３ｍｇの６−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸（０，０４８ｍｍｏｌ、１当量）を１７８ｍｌのＤＭＦに溶解し、１８ｍｇ １，１’−カルボニルジイミダゾール（０，１１０ｍｍｏｌ、２．３１当量）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、該温度にて２時間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、５５１μｌのアンモニア（７，５１０ｍｍｏｌ、１５８当量；２６％）を加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、さらに２時間撹拌して、茶色がかったスラリーを形成した。混合物を１５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、層を分離した。水層を、各々１０ｍｌの酢酸エチルで２回再抽出した。合した有機層を、１５ｍｌの乾ブラインで１回洗浄し、有機層を分離し、シリコーン性フィルターで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーに付して精製し、１１．８ｍｇの所望の生成物を得た（０，０２ｍｍｏｌ、３６％収率）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ＝１０．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；７．０６（（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；６．７０−６．６１（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｄ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．４４分
ＭＳ ＥＳ^＋：６９２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例化合物
実施例１
３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−｛３−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミドの調製

１０ｍｇ ｔｅｒｔ−ブチル ［（３−｛２−カルバモイル−４，５−ジフルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェノキシ｝ベンジル）スルファモイル］カルバメート（０，０１４ｍｍｏｌ、１当量）を１８６μＬジクロロメタンに溶解し、３３μＬトリフルオロ酢酸（０，４３３ｍｍｏｌ、３０当量）で処理し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタンと半濃縮重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水層をジクロロメタンで２回再抽出した。合した有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、８ｍｇの純度が十分な所望の生成物を得た（９４％収率）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；６．７２−６．５９（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｄ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．２７分
ＭＳ ＥＳ^＋：５９２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

さらに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に周知である任意の方法によって、本明細書に記載の任意の塩に転換されうる。同様に、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の任意の塩は、当業者に周知である任意の方法によって、遊離化合物に転換されうる。

本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種または複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与によって所望の薬理効果を達成するのに利用されうる。本発明のための、患者は、特定の病態または疾患の治療を必要としている、ヒトを含む、哺乳動物である。そのため、本発明は、医薬上許容される担体および医薬上有効な量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、担体に起因する任意の副作用が活性成分の有利な効果を損なわないように活性成分の効果的な活性と一致する濃度で患者に対し比較的毒性がなく、かつ、無害な担体である。医薬上有効な量の化合物は、好ましくは、成果を挙げるかまたは治療を受けている特定の病態に影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、経口的、非経口的、局所的、経鼻的、点眼的、光学的、舌下的、経直腸的、経膣的に即放性、徐放性および持続放出性製剤を含む、任意の有効な慣習的投与単位形態を用いて当該分野にて周知の医薬上許容される担体と共に投与されうる。

経口投与のために、化合物は、固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、ピル、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶解物、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルション中に処方され得、医薬組成物の製造のために当該技術分野に周知の方法にしたがって調製されうる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含有する通常の硬または軟シェルゼラチン型でありうるカプセル剤でありうる。

別の実施態様において、本発明の化合物は、結合剤、例えば、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン、投与後の錠剤の分解および溶解を補助するための崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、およびグァーガム、トラガカントゴム、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤ダイスおよびパンチの表面に対する錠剤物質の接着を防止するための滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を増強し、それらを患者に受け入れさせるための、染料、着色剤、および香味剤、例えば、ハッカ油、冬緑油、またはチェリー香味剤と組み合わせて、通常の錠剤基剤、例えば、ラクトース、スクロースおよびコーンスターチと錠剤化されうる。

経口液体剤形に用いるための適当な賦形剤には、医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤の添加の有無に関わらない、リン酸二カルシウムならびに希釈剤、例えば、水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の物質は、コーティング剤として存在しうるかあるいは投与単位の物理的形状を改良しうる。例えば、錠剤、ピルまたはカプセル剤は、セラック、糖または両方で被覆されうる。

分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混合して活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記されているもので例示されている。さらなる賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた、存在しうる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は、植物油、例えば、液体パラフィンまたは植物油の混合物でありうる。適当な乳化剤は、（１）天然由来のゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然由来のリン脂質、例えば、大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳化剤はまた、甘味剤および香味剤を含有しうる。

油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中、あるいは鉱油、例えば、液体パラフィン中で活性成分を懸濁化することによって処方されうる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ビーズワックス、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどを含有しうる。懸濁液はまた、１種または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル；１種または複数の着色剤；１種または複数の香味剤；および１種または複数の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有しうる。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと処方されうる。かかる処方物はまた、頭痛薬、ならびに保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベンならびに香味剤および着色剤を含有しうる。

本発明の化合物はまた、医薬上許容される界面活性剤、例えば、石けんもしくは洗剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の補助剤の添加の有無に関わらず、滅菌液または液体の混合液、例えば、水、セイライン、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドでありうる医薬担体との好ましくは生理学上許容される希釈剤中の化合物の注射剤形として非経口、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、または腹腔内投与されうる。

本発明の非経口処方物に用いられうる油の例は、石油、動物油、植物油、または合成油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石けんには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には、陽イオン洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、および酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、およびスルホコハク酸塩；非イオン性洗剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオナート、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が含まれる。

本発明の非経口組成物は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有するであろう。保存剤および緩衝剤はまた、有利に用いられうる。注射部位での刺激を最小限するかまたは取り除くために、かかる組成物は、好ましくは約１２〜１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有しうる。かかる処方物中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲に及ぶ。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一成分でありうるかまたは所望のＨＬＢを有する２種もしくは複数の成分の混合物でありうる。

非経口処方物中に用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル群、例えば、モノオレイン酸ソルビタンおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドと親油性基剤との高分子量付加物である。

医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁液の形態でありうる。かかる懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどを用いて周知の方法にしたがって処方されうる；天然由来のリン脂質、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる分散剤または湿潤剤。

滅菌注射製剤はまた、無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液でありうる。用いられうる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁化剤として用いられる。このため、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油は、用いられうる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製に用いられうる。

本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与されうる。これらの組成物は、薬物と常温では固体だが、直腸温では液体である適当な無刺激賦形剤を混合することによって調製されうるので、薬物を放出するために直腸中で溶けるであろう。かかる物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。

本発明の方法にて用いられる別の処方物は、経皮デリバリーデバイス（「パッチ剤」）を用いる。かかる経皮パッチ剤は、制御された量で本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供するために用いられうる。医薬物質のデリバリーのための経皮パッチ剤の構築および使用は当該分野において周知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許番号第５，０２３，２５２号（出典明示により本明細書の一部とする）を参照）。かかるパッチ剤は、医薬物質の連続的、パルス、またはオンデマンドデリバリーのために構成されうる。

非経口投与用制御放出型処方物には、当該分野にて既知である、リポソーム、高分子ミクロスフェアおよび高分子ゲル処方物が含まれる。

機械的デリバリーデバイスを介して患者に医薬組成物を導入するのが望ましいかまたは必要でありうる。医薬物質のデリバリーのための機械的デリバリーデバイスの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、脳に直接的に薬物を投与するための直接法は、通常、血液脳関門をバイパスするために患者の心室系への薬物デリバリーカテーテルの挿入に関与する。身体の特定の解剖領域への薬物の輸送のために用いられる、その中の植え込み型デリバリーシステムは、１９９１年４月３０日発行の米国特許番号第５，０１１，４７２号に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、一般的に担体または希釈剤と称される、他の通常の医薬上許容される化合物成分を含有しうる。適当な剤形においてかかる組成物を調製するための慣習的製法が利用されうる。かかる成分および製法には、以下の参考文献（その各々は出典明示により本明細書の一部とする）に記載されるものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ら，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」 ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ （１９９９）−Ｐａｒｔ−１」 ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ら，「Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」 ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７，５１（４），１６６−１７１。

その目的とする投与経路のための組成物を処方するのに適当なものとして用いられうる一般的に用いられる医薬成分には、以下のものが含まれる：

酸性化剤（例として、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；

アルカリ化剤（例として、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；

吸着剤（例として、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；

エアゾール噴射剤（例として、限定されるものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３が挙げられる）；

空気置換剤（例として、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；

抗真菌性保存剤（例として、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；

抗菌性保存剤（例として、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；

抗酸化剤（例として、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；

結合剤（例として、限定されるものではないが、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；

緩衝化剤（例として、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；

運搬剤（例として、限定されるものではないが、アカシアシロップ剤、芳香族シロップ剤、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ剤、ココアシロップ剤、オレンジシロップ剤、シロップ剤、トウモロコシ油、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；

キレート剤（例として、限定されるものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；

着色剤（例として、限定されるものではないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメルおよび酸化鉄レッドが挙げられる）；

清澄剤（例として、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる）；

乳化剤（例として、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レクチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられる）；

封入剤（例として、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；

香味剤（例として、限定されるものではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；

保湿剤（例として、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；

研和剤（例として、限定されるものではないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例として、限定されるものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；

軟膏基剤（例として、限定されるものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏が挙げられる）；

浸透促進剤（経皮デリバリー）（例として、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪酸アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられる）

可塑剤（例として、限定されるものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；

溶媒（例として、限定されるものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が挙げられる）；

硬化剤（例として、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられる）；

坐剤基剤（例として、限定されるものではないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；

界面活性剤（例として、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる）；

懸濁化剤（例として、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる）；

甘味剤（例として、限定されるものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられる）；

錠剤の抗接着剤（例として、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；

錠剤の結合剤（例として、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンが挙げられる）；

錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例として、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；

錠剤の被覆剤（例として、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが挙げられる）；

錠剤の直接圧縮賦形剤（例として、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる）；

錠剤の崩壊剤（例として、限定されるものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；

錠剤の流動促進剤（例として、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；

錠剤の滑沢剤（例として、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤の不透明化剤（opaquant）（例として、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる）；

錠剤の研磨剤（例として、限定されるものではないが、カルナウバワックスおよび白色ワックスが挙げられる）；

造粘剤（例として、限定されるものではないが、ビーズワックス、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；

等張化剤（例として、限定されるものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる）；

粘度増加剤（例として、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；および

湿潤剤（例として、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。

本発明に記載の医薬組成物は、以下のように説明されうる：
滅菌静脈注射用溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を用いて調製され得、ｐＨは必要に応じて調整される。溶液を、投与のために滅菌５％デキストロースで１−２ｍｇ／ｍＬまで希釈し、約６０分かけて静脈内注射として投与される。
静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）１００〜１０００ｍｇの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇデキストラン４０とともに調製されうる。処方物を、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に滅菌注射セイラインまたは５％デキストロースで再構成し、それを０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにセイラインまたは５％デキストロースでさらに希釈し、１５〜６０分かけて静脈内ボーラスまたは静脈内注射のいずれかで投与する。
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁液は、筋肉内注射のために調製されうる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の不水溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ カルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬ ＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬ 塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ ベンジルアルコール
硬シェルカプセル：多数の単位カプセルは、標準的ツーピースの硬ゼラチンカプセル各々に１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって調製される。
軟ゼラチンカプセル：活性成分の消化性油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油中混合物を調製し、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性医薬混合物を調製しうる。
錠剤：投与単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド性二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースとなるように多数の錠剤を通常の製法によって調製する。適当な水性および非水性コーティングは、味を良くするか、品質（elegance）および安定性を改善するかまたは吸収を遅らせるのに適用されうる。
即放性錠剤／カプセル：これらは、通常のおよび新規の方法によって作製された固体経口剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および輸送のための水を含有せずに経口投与される。活性成分を、成分、例えば、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料を含有する液体中で混合する。これらの液体は、凍結乾燥および固相抽出法によって固体錠剤またはカプレットに固化する。薬物化合物を、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮し、水を必要としない、即時放出を目的とする多孔質マトリックスを製造しうる。

組み合わせ療法
本発明の化合物は、医薬物質単独としてまたは組み合わせが許容されない副作用をもたらさない場合に１種もしくは複数の他の医薬物質と組み合わせて投与されうる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の薬剤など、ならびにその混合物および組み合わせ物と組み合わせられうる。他の薬剤には、限定されるものではないが、血管新生阻害剤、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、または抗ホルモン剤が含まれる。

さらなる医薬物質は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ヘキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンα、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール（ergamisol）、エストラス（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、モノリン酸５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン−α２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イレッサ、イリノテカン、カイトリル（kytril）、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ（Mesna）、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノシクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、ミオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアブレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス（Pegasys）、ペントスタチン、ピシバニル、ピオカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（rebif）、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドール、スパルホス酸、幹細胞治療剤、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シシンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード（zinecard）、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、スカシガイヘモシアニン（keyhole limpet hemocyanin）、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ（ｏｎｃｏ）−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロネート二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはその組み合わせでありうる。

組成物に加えられうる所望の抗過剰増殖剤には、限定されるものではないが、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，（１９９６）の第１１版（出典明示により本明細書の一部とする）において癌化学療法投薬計画に列挙された化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが含まれる。

本発明の組成物と共に用いるのに適当な他の抗過剰増殖剤には、限定されるものではないが、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｏｒ Ｍｏｌｉｎｏｆｆら，ｐｕｂｌ．ｂｙ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐａｇｅｓ １２２５−１２８７，（１９９６）（出典明示により本明細書の一部とする）において腫瘍性疾患の処置に用いられることが承認されている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンが含まれる。

本発明の組成物と共に用いるのに適当な他の抗過剰増殖剤には、限定されるものではないが、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンが含まれる。

本発明の化合物はまた、タンパク質治療と組み合わせて投与されうる。癌または他の血管新生疾患の処置および本発明の組成物とともに用いるのに適当なかかるタンパク質治療には、限定されるものではないが、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、β、またはγ）超作動性モノクローナル抗体、Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、Ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２−特異的イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファバート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９に基づく放射線免疫療法、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ， ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（tigapotide）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、α粒子放射ラジオアイソトープ結合リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅワクチン、ツコツズマブ・セルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン（Javelin）−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトックス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン（Albuferon）、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（efungumab）、または１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂが含まれる。タンパク質治療として有用なモノクローナル抗体には、限定されるものではないが、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ（bevicizumab）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ（muromomab）−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ、およびインフリキシマブが含まれる。

一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下において有用である：
（１）いずれかの薬剤単独の投与に比べて、腫瘍の成長を低下させるのにより良い効果を提供するかまたは腫瘍を除去する、
（２）より少量の投与された化学療法剤の投与を提供する、
（３）単剤化学療法および特定の他の組み合わせ療法で観察されるよりも有害が少ない薬理的合併症を伴う患者に十分に耐性である化学療法的処置を提供する、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて広域スペクトルの異なる癌種の治療を提供する、
（５）治療患者のより高い反応速度を提供する、
（６）標準的化学療法的処置に比べて、治療患者により長い生存時間を提供する、
（７）腫瘍進行により長い時間を提供する、および／または
（８）他の抗癌剤併用が拮抗作用をもたらす既知の事例に比べて、単独で用いられる薬剤のものと少なくとも同等の有効性および耐性結果を提供する。

放射線に対し細胞を過敏にする方法
本発明の明確な実施態様において、本発明の化合物は、放射線に対し細胞を過敏にするために用いられうる。すなわち、細胞の放射線処置前の本発明の化合物での細胞の処置は、細胞が本発明の化合物で処置されない場合に比べて細胞がＤＮＡ損傷および細胞死を生じやすくなる。１の態様において、細胞は、少なくとも１種の本発明の化合物で処置される。

したがって、本発明はまた、細胞に通常の放射線療法と組み合わせて１種または複数の本発明の化合物を投与する、細胞を破壊する方法を提供する。

本発明はまた、細胞が細胞死をより生じやすくなる方法であって、該細胞を、細胞死をもたらすかまたは誘発するために細胞の処理前に１種または複数の本発明の化合物で処理する、方法を提供する。１の態様において、細胞を１種または複数の本発明の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害または細胞を破壊する目的でＤＮＡ損傷をもたらすために、細胞を、細胞を少なくとも１種の化合物、または少なくとも１の方法、またはその組み合わせで処理する。

１の実施態様において、細胞は、少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で細胞を処理することによって破壊される。すなわち、細胞が細胞死に過敏になるように１種または複数の本発明の化合物で細胞を処理した後に、細胞を破壊するために細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明に有用なＤＮＡ損傷剤には、限定されるものではないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（Ｘ線、紫外線放射）、発癌物質、および突然変異誘発物質が含まれる。

別の実施態様において、ＤＮＡ損傷をもたらすかまたは誘発するために少なくとも１の方法で細胞を処理することによって、細胞を破壊する。かかる方法には、限定されるものではないが、経路を活性化するとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路を阻害するとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、およびＤＮＡ損傷をもたらす、細胞中の生化学的変化の誘発が含まれる。非限定的な例として、細胞中のＤＮＡ修復経路は阻害され、その結果、ＤＮＡ損傷の修復を阻害および細胞中のＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらしうる。

本発明の１の態様において、本発明の化合物は、放射または細胞中のＤＮＡ損傷の他の誘導前に細胞に投与される。

本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射または細胞中のＤＮＡ損傷の他の誘導と同時に投与される。本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物は、放射または細胞中のＤＮＡ損傷の他の誘導が開始した直後に細胞に投与される。

別の態様において、細胞はインビトロである。別の実施態様において、細胞はインビボである。

上記のように、本発明の化合物は、意外にも、同種−ＭＥＫを有効に阻害することが見出されたので、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応が、同種−ＭＥＫによってもたらされる疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移腫瘍など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移腫瘍の処置または予防のために用いられうる。

したがって、別の態様によれば、本発明は、上記の疾患の処置または予防に用いるための、本明細書に記載および定義の、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはその混合物を包含する。

したがって、本発明の別の特定の態様は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用である。

前二段落に言及される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応がＭｐｓ−１によってもたらされる疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移腫瘍など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移腫瘍である。

本発明における、特に、本明細書に用いられる「不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応」における、「不適当な」なる語は、正常に満たないか、または正常を超える反応であって、前記疾患の病理に付随するか、関与するか、またはそれをもたらす反応を好ましくは意味するものと理解される。

好ましくは、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移腫瘍である、疾患の処置または予防に用いられる。

過剰増殖性疾患の処置方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を処置するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の抑制、阻害、低下、減少など、ならびに／あるいはアポトーシスの誘発に利用されうる。該方法は、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物溶媒和物またはエステルなどの障害を処置するのに有効な量を投与することを含む。過剰増殖性障害には、限定されるものではないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす過形成、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば、胸部、呼吸器、脳、生殖器、消化器、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺およびそれらの遠隔転移の癌が含まれる。それらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。

乳癌の例として、限定されるものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および上皮内小葉癌が含まれる。

呼吸器の癌の例として、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。

脳癌の例として、限定されるものではないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が含まれる。

男性生殖器の腫瘍には、限定されるものではないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰癌、ならびに子宮肉腫が含まれる。

消化管の腫瘍には、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、腎臓、小腸、および唾液腺癌が含まれる。

尿路の腫瘍には、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。

眼癌には、限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。

肝臓癌の例として、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層板（fibrolamellar）変種を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および混合肝細胞胆管癌が含まれる。

皮膚癌には、限定されるものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非メラノーマ皮膚癌が含まれる。

頭頸部癌には、限定されるものではないが、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮癌が含まれる。リンパ腫には、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。

肉腫には、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が含まれる。

白血病には、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が含まれる。

これらの疾患は、ヒトにおいてよく特徴づけられるが、他の哺乳動物における同様の病因でも存在しており、本発明の医薬組成物を投与して処置されうる。

本開示全体に記載の「処置すること」または「処置」なる語は、通常、例えば、疾患または障害、例えば、癌の状態を治療、軽減、低下、緩和、改善することなどを目的とする対象の管理または治療に用いられる。

キナーゼ疾患の処置方法
本発明はまた、限定されるものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含む、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に付随する疾患の処置方法を提供する。

本発明の化合物の有効量は、上記の背景技術部分に記載の疾患（例えば、癌）を含む、かかる疾患を処置するのに用いられうる。にもかかわらず、かかる癌および他の疾患は、作用機序およびキナーゼと疾患の間の関係に関わらず、本発明の化合物で処置されうる。

「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」なる語句には、キナーゼをコードする遺伝子またはそれをコードするポリペプチドの異常な発現または活性が含まれる。かかる異常な活性の例として、限定されるものではないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構造上活性なまたは過剰に活性なキナーゼ活性をもたらす変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などが挙げられる。

本発明はまた、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法であって、有効量の本発明の化合物（その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例：エステル）、およびそのジアステレオ異性体を含む）を投与することを含む、方法を提供する。キナーゼ活性は、細胞（例、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞において阻害されうる。

血管新生疾患の処置方法
本発明はまた、過度のおよび／または異常な血管新生に付随する障害および疾患の処置方法を提供する。

血管新生の不適当かつ異所性発現は、生物に有害でありうる。多数の病態は、外部血管の成長に付随する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏら．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒら．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚら．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後部線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節性リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが含まれる。さらに、癌性および新生物組織に付随する血液供給の増加は、急速な腫瘍の増大および転移をもたらす、成長を促進する。その上、腫瘍における新しい血管およびリンパ管の成長は、癌の転移およびその結果としての癌の広がりを促進する、反乱細胞の避難経路を提供する。したがって、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または減少させることによって；内皮細胞増殖または血管新生に関与する他の種類を抑制、阻害、低下、減少などさせること、ならびにかかる細胞型の細胞死またはアポトーシスをもたらすことによって前述の血管新生疾患のいずれかを処置および／または予防するために利用されうる。

用量および投与
過剰増殖性疾患および血管新生疾患の処置に有用な化合物を評価することが知られている標準的実験技法に基づき、標準的毒性試験および哺乳動物における上記の病態の処置の決定のための標準的薬理アッセイによって、ならびにこれらの結果とこれらの病態を処置するのに用いられる既知の医薬の結果との比較によって、本発明の化合物の有効投与量を、各所望の適応症の処置のために容易に決定しうる。これらの病態の１つの処置において投与される活性成分の量は、特定の化合物および用いられる剤形、投与経路、処置期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される病態の特性および程度などの検討事項にしたがって大きく変化しうる。

投与される活性成分の全量は、一般的に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲に及ぶであろう。臨床上有用な投与スケジュールは、１日１ないし３回投与から４週に１回投与の範囲に及ぶであろう。さらに、患者がある期間薬物を投与しない「休薬期間」は、薬理効果および耐性の間の全体的バランスに有用でありうる。単位投与量は、活性成分を約０．５ｍｇから約１５００ｍｇ含有していてもよく、１日１回または複数回投与されうるかまたは１日１回未満しか投与されえない。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む、注射投与、および注入法の使用のための平均１日投与量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均１日直腸投薬計画は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均１日膣投薬計画は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均１日局所投薬計画は、好ましくは、１日１〜４回投与される０．１から２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日量を維持するのに必要な濃度であろう。平均１日吸入投薬計画は、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。

もちろん、各患者のための特定の開始および継続投薬計画は、担当診断医によって決定される病態の性質および重症度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与期間、投与経路、薬物の排出速度、薬物組み合わせなどにしたがって異なるであろう。所望の治療方法および本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投与回数は、通常の処置試験を用いて当業者によって確認されうる。

好ましくは、該方法の疾患は、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。

本発明の化合物は、特に、腫瘍成長および転移の、特に腫瘍成長の前処置の有無に関わらず、あらゆる兆候および段階の固形腫瘍における、治療および防止、すなわち、予防において用いられうる。

特定の生理学的または医薬的特性について試験する方法は、当業者に周知である。

本明細書に記載の実施例の試験的実験は本発明を説明するのに有用であり、本発明は所定の実施例に限定されるものではない。

生物学的評価
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらのアッセイによって説明されうる。インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床現場における抗腫瘍活性の間の関係は、当該分野において十分に確立されている。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉら．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ １９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテール（Ｂｉｓｓｅｒｙら．Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １９９５，６（３），３３９）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎら．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用で立証された。

本発明の化合物の活性は、当該技術分野において周知であるインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイを介して立証されうる。

生物学的アッセイ
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために用いられる接着腫瘍細胞増殖アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａによって開発されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと称される読み出しに関連する（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＢＡ「Ａ Ｇｒｏｗｉｎｇ Ｉｓｓｕｅ： Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ．Ｍｏｄｅｒｎ ｋｉｔｓ ｅａｓｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ」 Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ２００１，１５（１３），２６，およびＣｒｏｕｃｈ，Ｓ Ｐら，「Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＡＴＰ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓ ａ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９３，１６０，８ １−８８）。

アッセイ１：ＨＣＴ１１６ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）増殖アッセイ：
ＨＣＴ１１６細胞［ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変種を発現する、ヒト結腸直腸細胞株］を、３７℃にてインキュベートされた１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および安定なグルタミンを含む１００μｌ／ウェルのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２）で９６ウェル黒色／透明底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６０３黒色／透明底）にて３０００細胞／ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートした。すべてのプレートを３７℃にて一晩インキュベートした。ゼロ時間プレートを取り出す：１００μｌ／ウェル ＣＴＧ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ＧＩｏ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、シスタープレート中のゼロ時間ウェルに加えた；プレートを、細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で２分間混合し、１０分間インキュベートし、発光をＶＩＣＴＯＲ ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。細胞播種の２４時間後、試験化合物を５０μｌの培地中で希釈し、０．４％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した試験化合物の活性にしたがって最大１０μＭから最小３００ｐＭの範囲の最終濃度で加えた。試験化合物を加えた後に細胞を３７℃にて７２時間インキュベートした。次いで、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ＧＩｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（登録商標）アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含有する１００μｌ溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所で室温にて１０分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、試料をＶＩＣＴＯＲ ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処置（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。

アッセイ２：Ａ５４９ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）増殖アッセイ：
Ａ５４９細胞［Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ変種を発現する、ヒト非小細胞肺癌細胞株］を、３７℃にてインキュベートされた１００μｌ／ウェルの１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および適当なグルタミンを含むＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２）で９６ウェル黒色−透明底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６０３黒色／透明底）において２０００細胞／ウェルの密度で播種した。ＨＣＴ１１６細胞について上記される同一プロトコルにしたがって、Ａ５４９細胞のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ増殖アッセイを行った。

アッセイ３：Ａ３７５ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）増殖アッセイ
Ａ３７５細胞［ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変種を発現する、ヒト悪性黒色腫細胞、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１６１９］を、３７℃にてインキュベートされた１００μＬ／ウェルの１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および適当なグルタミンを含むＤＭＥＭ培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ；ＦＧ０４３５；＋３，７ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム；＋４，５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース）で９６ウェル黒色−透明底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６０３黒色／透明底）にて３０００細胞／ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートする。すべてのプレートを３７℃にて一晩インキュベートする。ゼロ時間プレートを取り出す：６７μＬ／ウェル ＣＴＧ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液）をシスタープレート中ゼロ時間ウェルに加える；細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で２分間混合し、１０分間インキュベートして、ＶＩＣＴＯＲ ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取る。細胞播種の２４時間後、５０μＬ培地で希釈された試験化合物を０．４％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続した試験化合物の活性にしたがって最大１０μＭから最小３００ｐＭの範囲の最終濃度で加える。試験化合物を加えた後に、細胞を３７℃にて７２時間インキュベートした。次いで、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（登録商標）アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含有する１００μｌ溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所で室温にて１０分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、試料をＶＩＣＴＯＲ ３（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処置（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。

アッセイ４：Ａ３７５クリスタルバイオレット増殖アッセイ
Ａ３７５細胞の細胞増殖［ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変種を発現する、ヒトメラノーマ細胞株］を、クリスタルバイオレット（ＣＶ）染色によって測定した：培養ヒトＡ３７５細胞を、９６ウェルマルチタイタープレートにて２００μｌの成長培地（１０％ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ Ｆ１２）で１５００細胞／測定点の密度で播種した。２４時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し（下記参照）、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度（０μＭ、および０．３ｎＭ−３０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）で加えられた、新しい培地（２００μｌ）に交換した。４日間試験物質の存在下において細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した：室温にて１５分間２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（酢酸を加えてｐＨをｐＨ３に調整）を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を加えて染料を溶解し、消光を５９５ｎｍの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処置（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。

あるいは、クリスタルバイオレット（ＣＶ）染色アッセイは、以下のように実施されうる：
アッセイ５：Ａ３７５クリスタルバイオレット増殖アッセイの別条件
培養ヒトＡ３７５細胞を、９６ウェルマルチタイタープレートにて２００μｌの成長培地（１０％ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ Ｆ１２（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ；ＦＧ４８１５））に１５００細胞／測定点の密度で播種した。２４時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し（下記参照）、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度（０μＭ、０．３ｎＭ−３０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）で加えられた、新しい培地（２００μｌ）に交換した。４日間試験物質の存在下において細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した：室温にて１５分間２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（酢酸を加えてｐＨをｐＨ３に調整）を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を加えて染料を溶解し、消光を５９５ｎｍの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光（＝０％）および未処置（０μＭ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて４−パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を決定した。

さらなる癌細胞株の増殖のインビトロ阻害は、上記の方法に類似の方法で測定されうる。さらなる腫瘍細胞の例を下記に詳述する：

さらに、以下のアッセイは、本発明の化合物の生物学的重要性を評価するために用いられうる：
アッセイ６：ヒト炭酸脱水酵素Ｉ１型および２型の阻害
アッセイの原理は、染料４−ニトロフェノレートのその後の光度定量を伴う炭酸脱水酵素による酢酸４−ニトロフェノールの加水分解に基づく（Ｐｏｃｋｅｒ ＆ Ｓｔｏｎｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６７，６，６６８）。
０．０３−１０μＭ（最終）の濃度範囲の、ＤＭＳＯ（１００ｘ最終濃度）中で溶解された、２μｌの試験化合物を、４回の測定として９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルにピペットした。試験化合物を含有していない溶媒を含有するウェルを、基準値として用いた（１．基質の非酵素的加水分解の補正のための炭酸脱水酵素を含有しないウェル、および２．非阻害酵素の活性を測定するための炭酸脱水酵素を有するウェル）。３単位／ウェルの炭酸脱水酵素Ｉ型またはＩＩ型（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃Ｃ４３９６，ｒｅｓｐ．Ｓｉｇｍａ−Ａｄｒｉｃｈ＃Ｃ６１６５）を含むかまたはそれを含まない、１８８μｌのアッセイバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８０ｍＭ ＮａＣｌ）を、マイクロタイタープレートのウェルにピペットした。無水アセトニトリル中で溶解された、１０μｌの基質溶液（１ｍＭの酢酸４−ニトロフェニル（Ｆｌｕｋａ ＃４６０２）（最終基質濃度：５０μＭ）を加えて、酵素反応を開始した。プレートを室温にて６０分間インキュベートした。４００ｎｍの波長での測光法によって、消光を測定した。酵素阻害を算出した。測定値を、酵素を含有しないウェル中の反応物の消光（＝１００％阻害）におよび非阻害酵素を含有するウェル中の反応物の消光（＝０％阻害）に規格化する。自社ソフトウェアを用いて４パラメーター適合法によって、ＩＣ５０値を測定した。

アッセイ７：血液および血漿の間のｃｍｐｄ分布（血液／血漿率）の測定
その血漿濃度（Ｃｐｌ）に対する（ヒト）血液（Ｃｂｌ）中の試験化合物の濃度、血液／血漿率は、異なる濃度の薬物（血液中の最大溶媒濃度は０．５％である）および合したウェルをスパイクした０．５ｍｌの新しいヘパリン化（ヒト）血液を用いて評価された。オーバーヘッド撹拌器中で３７℃にて１５分間インキュベーションした後、１０００ｘｇで遠心分離して血漿を調製した。血漿を異なる量の薬物を有する血漿をスパイクし、連続希釈して、少なくとも５つの濃度点からなる検量線を得た。検定試料および３倍の血漿試料を、適当量の内部標準を含有する４倍容量のメタノールで沈殿し、-２０℃にて一晩インキュベートし、２０００ｘｇにて２０分間遠心分離した。上清をＬＣ−ＭＳを介して分析し、血漿中薬物濃度を検量線から推測した。（ヒト）血液／血漿率を、Ｃｂｌ／Ｃｐｌ＝スパイクされた血液中薬物濃度（公称値）／血漿濃度（測定値）として算出した。

アッセイ８
ＭＥＫ生化学アッセイ：ＤＥＬＦＩＡ
ＭＥＫ阻害薬の活性を測定するために、ＤＥＬＦＩＡ ＭＥＫキナーゼアッセイを用いた。最初に７０マイクロＬのキナーゼ反応バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭグリセロホスフェート、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）を２０ｎＭ ＧＳＴ−ＭＥＫ、２０ｎＭ Ｈｉｓ−Ｒａｆおよび１００ｎＭビオチン化ＥＲＫ１（最終濃度）と合して、キナーゼ反応を９６ウェルマイクロ滴定プレート中で行った。次いで、用量反応阻害曲線を得るために、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭおよび０μＭの最終濃度を有する化合物を加えた。２０μＬのＡＴＰ（最終濃度１００μＭ）を加えてキナーゼ反応を開始した。２時間インキュベートした後、２０μｌの０．５Ｍ ＥＤＴＡを加えて反応を終了した。次いで、１００μＬの反応混合物を、９６ウェルストレプトアビジンプレート（ｃａｔ＃１５１２０，Ｐｉｅｒｃｅ Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）に移し、次いで、２時間インキュベートした。ビオチン化基質ＥＲＫ１を回収した後、プレートをＴＢＳＴで洗浄した。ホスホ−ｐ４４／４２ ＭＡＰＫ（ｃａｔ＃９１０６５，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）に対する抗体を加え、リン酸化基質に結合させた。次いで、ユーロピウム標識抗マウス抗体（ｃａｔ＃ＡＤ０１２４，Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）とインキュベートし、次いで、洗浄工程を行った。ユーロピウムイオンを溶液に解離するために増強溶液（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加え、その場合、増強溶液の成分を有する強い蛍光を発するキレートを形成した。各試料の蛍光は、キナーゼ活性に比例しており、ＶＩＣＴＯＲ５機器（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）でカウントした。ＩＣ_５０分析用のＡｎａｌｙｚｅ５ソフトウェアを用いてデータ分析を行った。

アッセイ９
ＭＥＫ１活性化キナーゼアッセイ
その活性化ループをリン酸化することによって、キナーゼＣｏｔ１はＭＥＫ１を活性化する。ＭＥＫ１の該活性化に対する本発明の化合物の阻害活性を、以下のパラグラフに記載のＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。

昆虫細胞（ＳＦ２１）にて発現され、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−標識ヒトＣｏｔ１の組換えキナーゼドメイン（アミノ酸３０−３９７，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入，ｃａｔ．ｎｏ １４−７０３）を、キナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、不活性化Ｃ−末端Ｈｉｓ６−標識ＧＳＴ−ＭＥＫ１融合タンパク質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃａｔ．ｎｏ １４−４２０）を用いた。

アッセイのために、５０ｎｌの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットし、３μｌの２４ｎＭ ＧＳＴ−ＭＥＫ１および１６６．７μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のアッセイバッファー中溶液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭジチオスレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｉｇｅｐａｌ ＣＡ ６３０（Ｓｉｇｍａ）、５ｍＭ β−ホスホ−グリセロール］を加え、混合物を２２℃にて１０分間インキュベートして、ＧＳＴ−ＭＥＫ１に試験化合物を予め結合させた後に、キナーゼ反応を開始した。次いで、２μｌのＣｏｔ１のアッセイバッファー中溶液を加えて、キナーゼ反応を開始し、得られた混合物を２２℃にて２０分の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＣｏｔ１濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲になるように適当に選択した。典型的な酵素濃度は、約２ｎｇ／μｌ（５μｌアッセイ容量中最終濃度）の範囲であった。水性ＥＤＴＡ−溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ ＫＦ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中ＨＴＲＦ検出試薬（１３ｎＭ抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５［＃６１ＧＳＴＸＬＢ，Ｆａ．Ｃｉｓ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｍａｒｃｏｕｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ］、１ｎＭ Ｅｕ−クリプテート標識抗ホスホＭＥＫ １／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）［＃６１Ｐ１７ＫＡＺ，Ｆａ．Ｃｉｓ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ］，）の５μｌの溶液を加えて反応を停止した。

得られた混合物を２２℃にて２時間インキュベートして、抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５およびＥｕ−クリプテート標識抗ホスホＭＥＫ １／２抗体にリン酸化ＧＳＴ−ＭＥＫ１を結合させた。次いで、Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１−リン酸化基質の量を、Ｅｕ−クリプテート標識抗ホスホＭＥＫ抗体から抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定して評価した。そのため、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の割合を、リン酸化基質の量の測定値として得た。データを正規化した（阻害薬を伴わない酵素反応＝０％阻害、他のすべてのアッセイ成分だが、酵素なし＝１００％阻害）。通常は、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０の異なる濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、連続１：３希釈で１００倍濃縮ストック溶液の濃度でアッセイ前に調製された希釈系列）にて同一マイクロタイタープレート上で試験化合物を各濃度について２回試験し、自社ソフトウェアを用いて４パラメーター適合法によって、ＩＣ_５０値を算出した。

アッセイ１０
ホスホ−ＥＲＫメカニズムアッセイ
Ａ３７５およびＣｏｌｏ２０５細胞を、９６−ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり２５，０００細胞で１０％ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ １６４０増殖培地に播種した。細胞を、３７℃にて５％ＣＯ_２含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、アッセイプレートを調製するために、抗ウサギＭｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＭＳＤ）プレート（ｃａｔ＃Ｌ４１ＲＡ−１，Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を、室温にて１時間１００μｌの５％ＭＳＤ阻害バッファーで阻害し、その後、それらを２００μｌのＴＢＳＴバッファーで３回洗浄した。２．５％のＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ−ＴＢＳＴ中に１：２００で希釈されたホスホ−ＥＲＫウサギポリクローナル抗体（ｃａｔ＃９１０１，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）を各ウェルに加え（２５μｌ）、次いで、プレートを振盪させながら室温にて１時間インキュベートした。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、細胞溶解物を得るために準備をした。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を１０％ＦＢＳ、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．０３％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ １６４０培地で連続希釈された、前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、プレートを３７℃にて１．５時間インキュベートした。該インキュベーション後、化合物処理プレートをＰＢＳで３回洗浄し、３０μｌのＢｉｏ−Ｒａｄ溶解バッファー（ｃａｔ＃９８６０１，Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）中で溶解し、次いで、３０分間氷上で振盪させた。次いで、溶解物をホスホ−ＥＲＫ被覆ＭＳＤプレート上に装填し、プレートを４℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートをＴＢＳＴで３回洗浄し、２５μｌの１：３０００希釈の全ＥＲＫモノクローナル抗体（Ｃａｔ＃６１０１２３，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）をプレートに加え、次いで、振盪させながら室温にて１時間インキュベートした。インキュベーション後、上記の通り、プレートをＴＢＳＴで３回洗浄し、１：１０００希釈の２５μｌのＭＳＤ ｓｕｌｆｏ−標識抗マウス抗体（ｃａｔ＃Ｒ３２ＡＣ−５）を各ウェルに加えた。プレートを振盪させながら室温にて１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳＴで４回洗浄した。プレートを直前に、１５０μｌのＭＳＤリードバッファーＴを加え、プレートをＭＳＤ装置上ですぐに読み取った。ＩＣ_５０分析用Ａｎａｌｙｚｅ５ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。

アッセイ１１
メカニズムｐＥＲＫアッセイの別条件
腫瘍細胞株におけるＥＲＫ１／２リン酸化の測定のため、ｓｉｎｇｌｅｐｌｅｘ Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを用いる。該アッセイを、サンドイッチ免疫測定法のように構築する。連続希釈ＭＥＫ阻害化合物で処置された異なる腫瘍細胞株から得られる細胞溶解物を、ＭＳＤプレート上に装填した。サンプル中に存在するリン酸化ＥＲＫ１／２は、作用電極表面に固定される補足抗体と結合する。固定ホスホ−ＥＲＫ１／２に対する検出抗体の結合によって、サンドイッチを完了する。該検出抗体を、電子−化学発光化合物で標識する。平板電極に電圧を印加することは、抗体−ホスホＥＲＫ１／２サンドイッチ複合体を介して電極表面に結合する、標識を発光させる。発光の測定値を、サンプル中に存在するリン酸化ＥＲＫ１／２の量の定量的決定を可能にする。詳細には、ホスホＥＲＫシグナルの測定値の直線範囲を、異なる細胞数を滴定することによってアッセイに用いられる細胞株ごとに決定しなければならない。最終アッセイについて、予め決定された細胞数を９６ウェルプレートに播種する。播種の２４時間後、細胞を、連続希釈したアロスティックＭＥＫ阻害化合物で１．５時間処理した後、細胞を溶解し、該溶解物をＭＳＤアッセイプレートに移した。製造業者のプロトコルから、検出抗体に対するリン酸化ＥＲＫの結合工程を、室温にて３時間実施する代わりに４℃にて一晩実施して、よりよいシグナル強度をもたらすという点が変更された。

Ａ３７５またはＣｏｌｏ２０５細胞を、それぞれ、９６ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり４５０００細胞で５０μＬの１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＃Ｓ０４１０）が補充されたＤＭＥＭ成長培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＦＧ ０４３５）（Ａ３７５）に、１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＃Ｓ０４１０）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ Ｌ１６１３）、４．５ｇ／Ｌグルコースおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ Ｌ０４７３）が補充されたＲＰＭＩ成長培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＦＧ１２１５）（Ｃｏｌｏ−２０５）に播種した。細胞を３７℃にて５％ＣＯ_２含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。

製造業者の推奨にしたがって、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙによるホスホ−ＥＲＫ（ＭＳＤ）（＃Ｋ１１１ＤＷＤ）アッセイを行った。すなわち、プロトコルは以下のとおりであった：
細胞播種の翌日、アッセイプレートを調製するために、ＭＳＤを１５０μｌのＭＳＤ阻害バッファーで室温にて１時間阻害し、その後、１５０μｌのトリス洗浄バッファーで４回洗浄した。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、１０％ＦＢＳおよび０．１％ＤＭＳＯを含有するそれぞれの成長培地で連続希釈し、プレートを３７℃にて１．５−２時間インキュベートした。該インキュベーション後、培地を吸引し、細胞を５０μｌ溶解バッファーに溶解し、次いで、４℃にて３０分間振盪し、次いで、２５μＬの溶解物を阻害されたＭＳＤプレートに充填し、プレートを４℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートをトリス洗浄バッファーで４回洗浄し、２５μｌの検出抗体溶液をプレートに加え、次いで、振盪しながら室温にて１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをトリス洗浄バッファーで４回洗浄し、１５０μｌのＭＳＤリードバッファーＴを加え、ＭＳＤ機器で即座にプレートを読み取った。ＩＣ５０分析用自社ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。

アッセイ１２
インビボ有効性試験：段階的ヒト異種移植モデル
リード化合物のインビボ抗腫瘍活性を、ヒトＢＲＡＦ変種黒色腫および大腸癌異種移植モデルを用いてマウスにおいて評価した。雌無胸腺ＮＣＲヌードマウスは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）から得られたヒト黒色腫株（ＬＯＸ）、またはヒト大腸癌株（Ｃｏｌｏ２０５）のいずれかが皮下に移植された。腫瘍の大きさが約１００ｍｇに達した場合に処置を開始した。化合物を経口投与し、ＰＥＧ／水（それぞれ８０％／２０％）中で新たに調製した。マウスの一般的健康状態を観察し、死亡率を日々記録した。腫瘍の大きさおよび体重を、初日の処置を開始してから１週間に２回記録した。Ｂａｙｅｒ ＩＡＣＵＣ基準にしたがって、動物を安楽死させた。２０％異常の致死率および／または正味２０％の体重減少をもたらす処置を「毒性」と判断した。

１週間に３回、腫瘍成長を電子キャリバーで測定し、以下の式：［長さ（ｍｍ）ｘ幅（ｍｍ）^２］／２にしたがって腫瘍重量（ｍｇ）を算出した。抗腫瘍効果を、腫瘍成長阻害率（％ＴＧＩ）の機能として決定した。測定日、以下の式：（１００−処置された平均腫瘍値（Ｔ）／平均腫瘍の対照値（Ｃ）ｘ１００）＝％Ｔ／Ｃを用いてＴＧＩを算出する。算出に用いられる対照は、「未処置対照」または「ビヒクル」のいずれかであり、いずれの場合でも、最も保守的なデータを表示する。５０％以上のＴＧＩを立証する化合物は、活性と判断される。片側または両側スチューデントのＴ−検定を用いて、統計的有意性を決定する。試験された化合物は、ＬＯＸおよびＣｏｌｏ２０５モデル両方において有意な用量依存性腫瘍成長阻害を示した。

本発明の化合物を、上記の１または複数のアッセイ法を用いて活性について試験した。

下表は、次のように、先行技術文献ＷＯ２００８／１３８６３９の化合物のＩＣ５０値と比較した、本発明の化合物の上記のアッセイ１、２、４、６および７で得られるＩＣ５０値を示す。該データから明らかなように、実施例１のｃｍｐｄは、（先行技術文献からのｃｍｐｄに比べて）例外的に高い抗増殖活性を示すことに加え、ヒト炭酸脱水酵素１および２に弱く結合しており、ヒト血液細胞中の蓄積を示さない。

当業者が、前述の情報および当該技術分野にて利用可能な情報を用いて、最大限に本発明を利用しうると考えられている。本発明が、実際に本明細書にて説明されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく開示された構造、物質、組成物および方法に関する変化を伴って行われうることならびにかかる変化が本発明の範囲内にあると見なされることは当業者であれば認識するであろう。実施例に記載の化合物は、本発明の具体例を意図とするものであり、本発明の範囲を実施例の範囲によって限定されるものではないことは理解されるであろう。上記の主題の表題は、特定の情報を本願において見出しうるガイドラインとして意味されるものであるが、かかる主題の情報が見出されうる単なる出願の情報源であることを意図とするものではない。

上記のあらゆる刊行物および特許は、出典明示により本明細書の一部とする。
参考資料
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［１１］Ｈａｎｃｏｃｋ ＣＮ，Ｍａｃｉａｓ ＡＴ，Ｍａｃｋｅｒｅｌｌ ＡＤ Ｊｒ，Ｓｈａｐｉｒｏ Ｐ．Ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＰ） ｋｉｎａｓｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＡＴＰ ａｎｄ ｎｏｎ−ＡＴＰ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００６ Ｍａｒ；２（２）：２１３−２２．
［１２］Ｄｅｒａｍａｕｄｔ Ｔ，Ｒｕｓｔｇｉ ＡＫ．Ｍｕｔａｎｔ ＫＲＡＳ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２００５；１７５６（２）：９７−１０１．
［１３］Ｌｉｂｒａ Ｍ，Ｍａｌａｐｏｎｔｅ Ｇ，Ｎａｖｏｌａｎｉｃ ＰＭ，Ｇａｎｇｅｍｉ Ｐ，Ｂｅｖｅｌａｃｑｕａ Ｖ，Ｐｒｏｉｅｔｔｉ Ｌ，Ｂｒｕｎｉ Ｂ，Ｓｔｉｖａｌａ Ｆ，Ｍａｚｚａｒｉｎｏ ＭＣ，Ｔｒａｖａｌｉ Ｓ，ＭｃＣｕｂｒｅｙ ＪＡ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＢＲＡＦ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．２００５ Ｏｃｔ；４（１０）：１３８２−４．
［１４］Ｈｅｒｒｅｒａ Ｒ，Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ ＪＳ．Ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｆ／ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２００２；８：Ｓ２７−Ｓ３１．
［１５］Ａｌｅｓｓｉ ＤＲ，Ｃｕｅｎｄａ Ａ，Ｃｏｈｅｎ Ｐ，Ｄｕｄｌｅｙ ＤＴ，Ｓａｌｔｉｅｌ ＡＲ．ＰＤ ０９８０５９ ｉｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９５；２７０：２７４８９−２７４９４．
［１６］Ｆａｖａｔａ ＭＦ，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ ＫＹ，Ｍａｎｏｓ ＥＪ，Ｄａｕｌｅｒｉｏ ＡＪ，Ｓｔｒａｄｌｅｙ ＤＡ，Ｆｅｅｓｅｒ ＷＳ，ら．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９８；２７３：１８６２３−１８６３２．
［１７］Ａｌｌｅｎ ＬＦ，Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ Ｊ，Ｍｅｙｅｒ ＭＢ．ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２），ａ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３；３０：１０５−１１６．
［１８］Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ ＪＳ，Ｄｕｄｌｅｙ ＤＴ，Ｈｅｒｒｅｒａ Ｒ，Ｖａｎ Ｂｅｃｅｌａｅｒｅ Ｋ，Ｗｉｌａｎｄ Ａ，Ｇｏｗａｎ ＲＣ，ら．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９；５：８１０−８１６
［１９］Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ Ｄ，Ｒｉｎｅｈａｒｔ Ｊ，Ａｄｊｅｉ Ａ，Ｈｅｃｈｔ Ｊ，Ｎａｔａｌｅ Ｒ，ＬｏＲｕｓｓｏ Ｐ，ら．Ａ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｎ ｏｒａｌ ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＩ−１０４０，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ，ｂｒｅａｓｔ，ｃｏｌｏｎ，ｏｒ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３；２２：２０４ａ（ａｂｓｔｒ）．

Claims (15)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、ハロゲン原子であり；
   Ｒ^２は、ハロゲン原子またはＣ_２−アルキニルであり；
   Ｒ^３は、ハロゲン原子であり；
   Ｒ^３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル基であり；
   Ｒ^４は、水素原子であり；
   Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
   Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
   Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
   Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素原子、または１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、水素原子または１個もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である］
   で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
2. Ｒ^１が、フッ素原子であり；
   Ｒ^２が、ヨウ素原子であり；
   Ｒ^３が、ハロゲン原子であり；
   Ｒ^３ａが、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｒ^４が、水素原子であり；
   Ｒ^５が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
   Ｘが、Ｏ、またはＮＨであり；
   Ｒ^６が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
   Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素原子、または１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、各々独立して、水素原子または１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
3. Ｒ^１が、フッ素原子であり；
   Ｒ^２が、ヨウ素原子であり；
   Ｒ^３が、フッ素原子であり；
   Ｒ^３ａが、水素原子であり；
   Ｒ^４が、水素原子であり；
   Ｒ^５が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
   Ｘが、Ｏであり；
   Ｒ^６が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
   Ｒ^７およびＲ^８が両方とも、水素原子であり；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、各々独立して、水素原子または１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である、請求項１または２記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
4. Ｒ^１が、フッ素原子であり；
   Ｒ^２が、ヨウ素原子であり；
   Ｒ^３が、フッ素原子であり；
   Ｒ^３ａが、水素原子であり；
   Ｒ^４が、水素原子であり；
   Ｒ^５が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）基であり；
   Ｘが、Ｏであり；
   Ｒ^６が、水素原子であり；
   Ｒ^７およびＲ^８が両方とも、水素原子であり；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが全て、水素原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
5. ３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−｛３−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェノキシ｝ベンズアミドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、一般式（６）：
   

   

   ［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＸは、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｐｇは、酸に不安定な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を示す］
   で示される中間体を酸、例えば、塩酸またはＴＦＡと反応させて、式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＸは、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｒ^ｂは、水素を示す］
   で示される化合物を得る工程を含む、方法。
7. 疾患の処置または予防に用いるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。
8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
9. −１種または複数の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、一般式（Ｉ）で示される化合物、または立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物；および
   −１種または複数の、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソール；エポチロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン、またはサゴピロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えば、シスプラチン、またはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブ
   を含む、医薬組み合わせ剤。
10. 疾患の予防または処置のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
11. 疾患の予防または処置のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
12. 該疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患であり、特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ−ＥＲＫ）経路によってもたらされるものであり、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移腫瘍である、請求項７、１０または１１に記載の使用。
13. 一般式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＸは、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の記載と同義であり、ＰＧは、酸に不安定な保護基を示す］
    で示される化合物。
14. 一般式（ＩＶ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＸは、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の記載と同義であり、ＰＧは、酸に不安定な保護基を示す］
    で示される化合物。
15. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の調製のための、請求項１３記載の一般式（ＩＩＩ）で示される中間化合物、または請求項１４記載の一般式（ＩＶ）で示される中間化合物の使用。