DE69925571T2

DE69925571T2 - Sulphonamid-derivate zur behandlung von störungen des zentralnervensystems

Info

Publication number: DE69925571T2
Application number: DE69925571T
Authority: DE
Inventors: Steven Mark Third Avenue Harlow BROMIDGE; Stephen Frederick Third Avenue MOSS
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-01-22
Filing date: 1999-01-13
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2019-01-14
Also published as: CA2317740A1; EP1049679A2; JP2002501055A; WO1999037623A2; GB9801392D0; ES2243044T3; US6548504B1; WO1999037623A3; EP1049679B1; DE69925571D1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität, Verfahren für ihre Herstellung, Zusammensetzungen, welche sie enthalten und ihre Verwendung bei der Behandlung von Störungen des ZNS.
EPA 0 021 580 und EPA 0 076 072 beschreiben Naphthylsulphonamid-Derivate, welche als antiarrhythmische Aktivität aufweisend offenbart werden. Die Europäische Patentanmeldung EP 0 815 861 offenbart eine Reihe von Arylsulphonamid-Verbindungen, von denen behauptet wird, dass sie 5HT₆-Rezeptoraktivität besitzen und die bei der Behandlung verschiedener Störungen des ZNS nützlich sind. Eine strukturell verschiedene Klasse von Verbindungen ist nun entdeckt worden, von der auch gefunden worden ist, dass sie 5HT₆-Rezeptorantagonistenaktivität aufweist.
Die vorliegende Erfindung stellt daher in einer ersten Ausführungsform eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereit:
wobei der Rest D ausgewählt ist aus einem Rest der nachstehenden Formel (A):
wobei P ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer alicyclischer Ring ist, welcher bis zu 20 Kohlenstoffatome in dem/den Ring(en) enthält;
A eine Einfachbindung, ein C_1-6-Alkylen- oder ein C_2-6-Alkenylenrest ist;
R¹ Halogen, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, OCF₃, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, SR¹¹, wobei R¹¹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, oder R¹ Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welche jeweils 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten;
n 0, 1, 2 oder 3 ist; und
R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_3-6-alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl ist; oder
R³ ein Rest R⁵ ist oder zusammen mit R⁵ einen Rest (CH₂)₂O oder (CH₂)₃O, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder mehreren C_1-6-Alkylresten, bildet;
R⁴ ein Piperazinring ist, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl;
R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl oder Trifluormethyl ist.
Alkylreste, ob alleine oder als Teil eines anderen Rests, können geradkettig oder verzweigt sein. Der Begriff „Halogen", wird hierin verwendet, um, außer es ist anders angegeben, eine Gruppe, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu beschreiben. Der Begriff „Aryl" wird hierin verwendet, um, außer es ist anders angegeben, eine Gruppe, wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, zu beschreiben. Derartige Arylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren C_1-6-Alkyl oder Halogen substituiert sein.
Innerhalb der Definition eines Rests D der Formel (A):
Der Rest P kann gesättigt oder ungesättigt sein und schließt verbrückte oder nicht verbrückte bicyclische oder tricyclische alicyclische Ringe, welche gesättigte und/oder ungesättigte Ringe enthalten, ein. Bespiele für den Rest P, der sowohl einen gesättigten als auch einen ungesättigten Ring enthält, schließen Indanyl und Tetrahydronaphthyl ein. Mit derartigen Beispielen wird der Rest A an den Rest P über ein Kohlenstoffatom des ungesättigten Rings angelagert. Falls P ein monocyclischer Ring ist, schließen geeignete Beispiele Cycloalkylreste, die 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, ein, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bicyclische und tricyclische Ringe können zum Beispiel 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Bespiele für verbrückte bicyclische Reste schließen Bicyclo[2.2.1]heptyl oder Born-2-yl ein, und Bespiele für verbrückte tricyclische Reste schließen Adamantyl ein. Vorzugsweise ist P Cyclohexyl.
Falls R¹ ein bicyclischer heterocyclischer Ring ist, schließen geeignete Beispiele Benzothiophen, Indol, Benzimidazol, Chinolin oder Isochinolin ein. Geeignete 5 bis 7-gliedrige heterocyclische Ringe schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl und Pyrazinyl ein. Die heterocyclischen Ringe können mit dem Rest des Moleküls über jedwedes geeignete Kohlenstoffatom oder, falls vorliegend, über ein Stickstoffatom verbunden sein. Vorzugsweise ist R¹ ein C_1-6-Alkylrest, wie zum Beispiel Methyl oder Ethyl. Vorzugsweise ist n 0, 1 oder 2.
Falls R² ein C_3-6-Cycloalkylrest ist, ist ein bevorzugtes Beispiel Cyclohexyl. Vorzugsweise ist R² Wasserstoff oder ein C_1-6-Alkylrest, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
Geeigneterweise ist A eine Einfachbindung, eine Methylen- oder Ethylengruppe oder eine Gruppe -CH=CH-. Vorzugsweise ist A eine Einfachbindung oder Methylen.
R³ ist ein Rest R⁵ oder bildet zusammen mit R⁵ eine Gruppe (CH₂)₂O oder (CH₂)₃O. Es ist ersichtlich, dass, falls die Reste R³/R⁵ miteinander verbunden sind, die zwei Reste an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebunden sein müssen. Vorzugsweise ist R³ ein Rest R⁵, insbesondere Wasserstoff.
Vorzugsweise ist R⁴ meta in Bezug auf die SO₂-Gruppe. Optionale Substituenten für den Piperazinring, der an Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatomen vorliegen kann, schließen C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, ein. Am stärksten bevorzugst ist R⁴ ein unsubstituiertes Piperazin.
Geeigneterweise ist R⁵ C_1-6-Alkoxy. Vorzugsweise ist R⁵ eine Methoxygruppe mit einem para-Verhältnis in Bezug auf die SO₂-Gruppe.
Besondere erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
N-Cyclohexyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Indan-1-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Adamantan-1-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Cycloheptyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Cyclohexyl-4-methoxy-N-methyl-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Adamantan-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Cyclopentyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Indan-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
(R)-4-Methoxy-3-piperazin-1-yl-N-(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)benzolsulfonamid,
N-(4-tert-Butylcyclohexyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
4-Methoxy-N-(2-methylcyclohexyl)-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
4-Methoxy-N-(3-methylcyclohexyl)-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
4-Methoxy-N-(4-methylcyclohexyl)-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-(2,3-Dimethylcyclohexyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethyl]-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Cyclohexyl-4-methoxy-N-phenyl-3-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid,
N,N-Dicyclohexyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-(1-(R)-Cyclohexylethyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-(1-(S)-Cyclohexylethyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Cyclohexyl-N-ethyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
N-Cyclohexyl-N-isopropyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit Säuren bilden, wie zum Beispiel mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Salzen, zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Citronen-, Milch-, Mandel-, Wein- und Methansulphonsäure.
Verbindungen der Formel (I) können auch Solvate, wie zum Beispiel Hydrate, bilden, und die Erfindung erstreckt sich auch auf diese Formen. Falls auf hierin bezogen, ist es selbstverständlich, dass der Begriff „Verbindung der Formel (I)" auch diese Formen einschließt.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, in stereoisomeren Formen, einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren zu existieren, und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon einschließlich Racemate. Die unterschiedlichen stereoisomeren Formen können von einander durch die gewöhnlichen Verfahren abgetrennt werden, oder jedwedes gegebene Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf alle tautomeren Formen und Gemische davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren das Kuppeln einer Verbindung der Formel (II): D-H (II)wobei D wie in Formel (I) definiert ist, oder geschützte Derivate davon, mit einer Verbindung der Formel (III) umfasst:
wobei R³, R⁴ und R⁵ wie in Formel (I) definiert sind, oder geschützte Derivate davon, und L eine Abgangsgruppe ist, und gegebenenfalls anschließend

• Entfernen aller Schutzgruppen;
• Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

Geeignete Abgangsgruppen schließen Halogen, insbesondere Chlor ein. Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III) wird durch das Zusammenmischen der zwei Reagenzien durchgeführt, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan mit oder ohne Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Triethylamin.
Für Fachleute ist ersichtlich, dass es notwendig sein kann, bestimmte Gruppen zu schützen. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren für ihre Bindung und Entfernung sind im Gebiet der organischen Chemie üblich, wie zum Beispiel jene in Greene T. W. „Protective groups in organic synthesis" New York, Wiley (1981) beschriebenen.
Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind im Handel erhältlich oder können gemäß bekannten Verfahren oder analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können üblicherweise durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder dem Säurederivat hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen 5HT₆-Rezeptorantagonistenaktivität auf, und man nimmt an, dass sie von potentiellem Nutzen bei der Behandlung von bestimmten Störungen des ZNS, wie zum Beispiel Angstgefühl, Depression, Epilepsie, obsessiv-kompulsiver Störungen, Migräne, kognitiver Gedächtnisstörungen, z. B. Alzheimer, Parkinson, ADHD (Aufmerksamkeitsdefizit-Störung/Hyperaktivitätssyndrom), Schlafstörungen (einschließlich Beeinträchtigung des 24 Stunden Rhythmus'), Essstörungen, wie zum Beispiel Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug von Drogenmissbrauch, wie zum Beispiel Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit Rückenmarksverletzung und/oder Kopfverletzungen in Zusammenhang stehen, wie zum Beispiel Hydrocephalus. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch erwartet, dass sich bei der Behandlung von bestimmten GI-(gastro-intestinal)Störungen, wie zum Beispiel IBS (Reizkolon) von Nutzen sind.
Daher stellt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein therapeutischer Stoff, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen bereit.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, das durch Beimengung, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck hergestellt werden kann, ist gewöhnlicherweise an orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst, und kann als solches in Form von Tabletten, Kapseln, flüssiger Präparate zur oralen Verabreichung, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren Lösungen oder Lösungen zur Infusion oder Zäpfchen sein. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im Allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosierungseinheiten sein und können übliche Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllmittel, Tablettiergleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel, enthalten. Die Tabletten können gemäß in der pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren überzogen werden.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können zum Beispiel in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein, oder können in Form eines Trockenprodukts zur Rekonstitution vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel sein. Derartige flüssige Präparate können übliche Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), Konservierungsmittel, und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt. Die Verbindung kann, abhängig vom Vehikel und von der verwendeten Konzentration im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung für die Injektion gelöst werden und vor dem Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und verschließen sterilfiltriert werden. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie zum Beispiel ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verstärken, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen eingefroren werden und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Suspensionen zur parenteralen Verabreichung werden auf die im Wesentlichen gleiche Weise hergestellt, mit Ausnahme dass die Verbindung im Vehikel suspendiert, an Stelle von gelöst, wird und Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid vor der Suspension in einem sterilen Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzung kann von 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.%, des aktiven Materials, abhängig vom Verabreichungsverfahren enthalten.
Die Dosis der bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen verwendeten Verbindung wird in der üblichen Art und Weise mit dem Schweregrad der Störungen, dem Gewicht des Leidenden und anderen gleichartigen Faktoren variieren. Dennoch können als ein allgemeiner Richtwert geeignete Dosierungseinheiten 0,05 bis 1000 mg, geeigneter 0,05 bis 20,0 mg, zum Beispiel 0,2 bis 5 mg sein, und derartige Dosierungseinheiten können mehr als einmal am Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal am Tag, verabreicht werden, sodass die gesamte Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg ist; und eine derartige Therapie kann sich über eine Anzahl von Wochen oder Monaten erstrecken.
Falls in Übereinstimmung mit der Erfindung verabreicht, werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erwartet.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beschreibung 1
2-(4-Trichloracetylpiperazin-1-yl)anisol (D1)
Eine Lösung aus 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (7,0 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde über 15 Minuten hinweg zu einer gerührten Lösung aus Trichloracetylchlorid (4,06 ml) in Dichlormethan (40 ml) bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Diisopropylethylamin (5,95 ml) wurde dann zugegeben, das Ganze wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (D1) als ein Öl zu geben (11,2 g, 91%), MH⁺ 337/339.
Beschreibung 2
3-(4-Trichloracetylpiperazin-1-yl)-4-methoxybenzolsulfonylchlorid (D2)
Eine Lösung aus 2-(4-Trichloracetylpiperazin-1-yl)anisol (D1) (10 g) in Dichlormethan (115 ml) wurde über 0,3 Std. hinweg in eisgekühlte Chlorsulfonsäure (52 ml) gegeben. Nach 0,5 h bei 0°C, dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung auf ein Gemisch aus Eis-Wasser (500 g) und Dichlormethan (500 ml) unter schnellem Rühren gegossen. Die Schichten wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 800 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (D2) als einen Schaum zu geben (6,0 g, 46%), MH⁺ 435/437.
Beispiel 1
N-Cyclohexyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolulfonamidhydrochlorid (E1)
Eine Lösung aus Cyclohexylamin (91 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde langsam zu einer gerührten Lösung aus 3-(4-Trichloracetylpiperazin-1-yl)-4-methoxybenzolsulfonylchlorid (D2) (200 mg) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann mit 1 M HCl (4 ml) und Wasser (4 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan (5 ml) gelöst, und der Lösung wurde 0,15 M Kaliumhydroxidlösung (5 ml) zugegeben, und das Ganze wurde 8 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen, und der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, mit 1 M etherischen Chlorwasserstoff (1 ml) angesäuert, zu einem Öl konzentriert und mit Aceton/Diethylether gerührt, um die Titelverbindung (E1) zu liefern (28 mg, 21%).
δH (250 MHz, d₆-DMSO) 1,10 (5H, br. s), 1,56 (5H, br. s), 2,86 (1H, br. s), 3,21 (8H, br. s), 3,87 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,46–7,52 (2H, m), 9,19 (2H, br. s), MH⁺ 354.
Beispiel 2
N-Indan-1-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamidhydrochlorid (E2)
Zu einer gerührten Lösung aus 3-(4-Trichloracetylpiperazin-1-yl)-4-methoxybenzolsulfonylchlorid (0,46 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde eine Lösung aus Amin (1 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde Dichlormethan (4 ml) zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde mit 1 M HCl (4 ml) und Wasser (4 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in 1,4-Dioxan (9 ml) oder 1,4-Dioxan : Tetrahydrofuran (5 : 4, Vol./Vol., 9 ml) gelöst, 1 M wässriges Kaliumhydroxid (1 ml) wurde zugeben, und die Umsetzung wurde 17 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde teilweise entfernt, Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (2 ml) gelöst, mit 1 M Chlorwasserstoff in Diethylether (1 ml) angesäuert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern. (E2) (177 mg, 91%), MH⁺ 388.
Die folgenden Verbindungen wurden mit einem gleichartigen Verfahren, wie das in Beispiel 2 beschriebene, unter Verwendung des geeigneten Amins hergestellt. Alle Amine sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Verfahren der Literatur hergestellt werden.
Pharmakologische Daten
Die Verbindungen können gemäß den in WO 98/77081 umrissenen Verfahren getestet werden. Alle getesteten Verbindungen zeigten eine gute Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor, mit pKi-Werten von 7,4–8,8 bei menschlichen geklonten 5-HT₆-Rezeptoren. Besonders bevorzugte Verbindungen zeigten einen pKi-Wert von > 7,9 und > 100-fache Selektivität, Bespiele für derartige Verbindungen schließen E1, E3–7, E17–21, E27, E30–31 ein.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:
wobei der Rest D ausgewählt ist aus einem Rest der nachstehenden Formel (A):
wobei P ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer alicyclischer Ring ist, welcher bis zu 20 Kohlenstoffatome in dem/den Ring(en) enthält; A eine Einfachbindung, ein C_1-6-Alkylen- oder ein C_2-6-Alkenylenrest ist; R¹ Halogen, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, OCF₃, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, SR¹¹, wobei R¹¹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, oder R¹ Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, ein bicyclischer heterocyclischer Ring oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welche jeweils 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten; n 0, 1, 2 oder 3 ist; und R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl ist; oder R³ ein Rest R⁵ ist oder zusammen mit R⁵ einen Rest (CH₂)₂O oder (CH₂)₃O, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder mehreren C_1-6-Alkylresten, bildet; R⁴ ein Piperazinring ist, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl; R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl oder Trifluormethyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei P Cyclohexyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R¹ C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R⁴ ein unsubstituierter Piperazinring ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R⁵ Methoxy ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich: N-Cyclohexyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Indan-1-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Adamantan-1-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Cycloheptyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Cyclohexyl-4-methoxy-N-methyl-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Adamantan-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Cyclopentyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-Indan-2-yl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, (R)-4-Methoxy-3-piperazin-1-yl-N-(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)benzolsulfonamid, N-(4-tert-Butylcyclohexyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, 4-Methoxy-N-(2-methylcyclohexyl)-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, 4-Methoxy-N-(3-methylcyclohexyl)-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, 4-Methoxy-N-(4-methylcyclohexyl)-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-(2,3-Dimethylcyclohexyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid, N-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethyl]-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid, N-Cyclohexyl-4-methoxy-N-phenyl-3-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid, N,N-Dicyclohexyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzolsulfonamid; N-(1-(R)-Cyclohexylethyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid, N-(1-(S)-Cyclohexylethyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid, N-Cyclohexyl-N-ethyl-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid, N-Cyclohexyl-N-isopropyl-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie und/oder Depression.
Arzneimittel, welches eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren Kuppeln einer Verbindung der Formel (II): D-H (II)wobei D wie in Formel (I) definiert ist, oder geschützte Derivate davon, mit einer Verbindung der Formel (III) umfasst:
wobei R³, R⁴ und R⁵ wie in Formel (I) definiert sind, oder geschützte Derivate davon, und L eine Abgangsgruppe ist, und gegebenenfalls anschließend • Entfernen aller Schutzgruppen; • Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.