DE60018205T2

DE60018205T2 - N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl carboxamide als inhibitoren cyclinabhängiger kinasen

Info

Publication number: DE60018205T2
Application number: DE60018205T
Authority: DE
Inventors: N. Raj MISRA; Hai-Yun Xiao
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2020-12-08
Also published as: EG24168A; PE20011026A1; WO2001044242A9; PL364921A1; UY26481A1; IL149755A0; KR100738132B1; HK1049661A1; MY125768A; KR20020067546A; NZ519120A; HUP0301032A2; AR026974A1; CZ20022015A3; JP2003516987A; DE60018205D1; CA2394552A1; AU783719B2; NO20022817D0; BR0016424A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei
R t-Butyl ist;
R₁ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist;
XNR₂ oder CHNR₂R₃ ist;
R₂ und R₃ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkylrest, Cycloalkylrest oder substituierter Cycloalkylrest sind; und
n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist.
Die Verbindungen der Formel I sind besonders nützlich als potente Proteinkinase-Inhibitoren und sind nützlich bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen, zum Beispiel Krebs, Entzündung und Arthritis. Sie können auch nützlich bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und kardiovaskulärer Erkrankung sein.
WO-99/24416 offenbart Aminothiazol-Verbindungen, für die inhibierende Eigenschaften der cyclinabhängigen Kinase beansprucht werden. Die Verbindungen gemäß WO-99/24416 variieren in der Struktur, jedoch enthalten alle einen zentralen 2-Amino-, 5-thiosubstituierten Aminothiazolring (wobei der 5-Thiosubstituent gegebenenfalls auf das Sulfoxid- oder Sulfonniveau oxidiert sein kann). Wie durch die allgemeine Formel (I) von WO-99/24416 dargestellt, endet die an den Aminothiazolring über seinen 5-Thiosubstituenten gebundene Kette in einem Aryl- oder Heteroarylrest.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I, Arzneimittel, die derartige Verbindungen einsetzen und Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen bereit. Die Definitionen der verschiedenen Begriffe, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beschreiben, sind nachstehend aufgelistet. Diese Definitionen werden entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe auf die Begriffe angewendet, wie sie in der Beschreibung durchgehend verwendet werden (wenn sie nicht in bestimmten Fällen auf andere Art und Weise eingeschränkt sind).
Der Begriff "Alkyl" oder "Alk" bezieht sich auf einen von einem monovalenten Alkan (einem Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest, der 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn nicht anders definiert. Ein Alkylrest ist ein gegebenenfalls substituierter geradkettiger, verzweigter oder cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest. Alkylreste können, wenn sie substituiert sind, mit bis zu vier Substituenten, R₄ wie definiert, an jedem zugänglichen Bindungspunkt substituiert sein. Wenn von dem Alkylrest gesagt wird, dass er mit einem Alkylrest substituiert ist, wird dies austauschbar mit "verzweigtem Alkylrest" verwendet. Beispielhafte unsubstituierte derartige Reste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dergleichen ein. Beispielhafte Substituenten können einen oder mehrere der folgenden Reste einschließen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt: Halogenatome (wie F, Cl, Br oder I), Halogenalkyl- (wie CCl₃ oder CF₃), Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Amino-, Carbamoyl-, Harnstoff-, Amidinyl- oder Thiolreste.
Ein Cycloalkyl ist eine An von Alkyl, das 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, ohne alternierende oder mesomeriefähige Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen. Es kann 1 bis 4 Ringe enthalten. Derartige beispielhafte unsubstituierte Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc. ein. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere der folgenden Reste ein: Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylhydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- und/oder Alkylthioreste.
Die Begriffe "Alkoxy" oder "Alkylthio" kennzeichnen wie hier verwendet einen Alkylrest wie vorstehend beschrieben, der über eine Sauerstoffbindung (-O-) beziehungsweise eine Schwefelbindung (-S-) gebunden ist.
Der Begriff "Alkyloxycarbonyl" kennzeichnet wie hier verwendet einen Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Ein Alkoxycarbonylrest wird durch die Formel: -C(O)OR₅ dargestellt, wobei der Rest R₅ ein geradkettiger oder verzweigter C_1-6-Alkylrest ist.
Der Begriff "Alkylcarbonyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Der Begriff "Alkylcarbonyloxy" kennzeichnet wie hier verwendet einen Alkylcarbonylrest, der über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen geeignet sind, schließen Salze, die mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen Säuren wie Salzsäure, Hydroxymethansulfonsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure gebildet werden, und verschiedene andere Salze, z. B. Nitrate, Phosphate, Borate, Tartrate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Diese Salze schließen racemische Formen ebenso wie Enantiomere und Diastereomere (wie z. B. D-Tartrat- und L-Tartratsalze) ein. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium; Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium; organischen Basen wie Dicyclohexylamin, Tributylamin und Pyridinen und dergleichen; und Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen gebildet werden.
Alle erfindungsgemäßen Stereoisomere der Verbindungen werden entweder in Beimischungen oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form in Betracht gezogen. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst alle möglichen Stereoisomere und ihre Gemische. Es werden insbesondere die racemischen Formen und die isolierten optischen Isomere, die die bereits erwähnte Wirksamkeit aufweisen, umfasst. Die racemischen Formen können durch physikalische Methoden wie zum Beispiel fraktionierende Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Trennung mittels chiraler Säulenchromatographie getrennt werden. Die einzelnen optischen Isomere können aus den Racematen durch übliche Verfahren wie zum Beispiel Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, erhalten werden.
Alle erfindungsgemäßen Konfigurationsisomere der Verbindungen werden in Betracht gezogen, entweder in Beimischung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst insbesondere sowohl cis- als auch trans-Isomere von Cycloalkylringen.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung schließt die Definition der erfindungemäßen Verbindungen die freie Base, Enantiomere, Diastereomere ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Salze ein. Beispiele für derartige pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Hydrochlorid-, Dihydrochlorid-, Sulfat-, Trifluoracetatsalze, Gemische aus Trifluoracetat und Hydrochlorid, Tartrat-, Fumarat-, Succinat-, Maleat-, Citrat-, Methansulfonat-, Bromat- und Iodsalze ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, die mit anderen organischen und anorganischen Säuren wie Hydroxymethansulfonsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure gebildet werden und verschiedene andere Salze, zum Beispiel Nitrate, Phosphate, Borate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen. Diese Salze schließen racemische Formen ebenso wie Enantiomere und Diastereomere ein (wie zum Beispiel D-Tartrat- und L-Tartratsalze). Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium; Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium; organischen Basen wie Dicyclohexylamin, Tributylamin und Pyridinen und dergleichen; und Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen gebildet werden.
Es sollte selbstverständlich sein, dass Solvate (z. B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Die Verfahren der Solvatbildung sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Hydratform vorliegen, und können durch die in den folgenden Schemata beispielhaft veranschaulichten Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können allgemein wie in Schema 1 gezeigt durch Umsetzen eines Amins der Formel II mit einer Carbonsäure der Formel III in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid und einer Base hergestellt werden.
Schema 1
Die Verbindungen der Formel I, in denen X NR₂ ist und R₂ ein Wasserstoffatom ist, können wie in Schema 2 gezeigt durch Umsetzen eines Amins der Formel II mit einer Carbonsäure der Formel IV in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid und einer Base, um eine N-geschützte Verbindung der Formel V zu bilden, und Abspalten der Schutzgruppe der Verbindung der Formel V mit Säure hergestellt werden.
Schema 2
Die Verbindungen der Formel I, in denen X NR₂ ist und R₂ eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe ist, können wie in Schema 3 gezeigt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der X NR₂ ist und R₂ Wasserstoff ist, mit Glyceraldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid und eines Alkohols wie Methanol hergestellt werden.
Schema 3
Die Verbindungen der Formel I, in denen X NR₂ ist und R₂ eine 2-Hydroxyethylgruppe ist, können wie in Schema 4 gezeigt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der X NR₂ ist und R₂ ein Wasserstoffatom ist, mit einem 2-(Bromethoxy)trialkylsilan der Formel VI, um ein Zwischenprodukt der Formel VII zu bilden, und Abspalten der Schutzgruppe der Verbindung der Formel VI mit einer Säure wie Flussäure hergestellt werden.
Schema 4
Die Ausgangsamine der Formel II können wie in Schema 5 gezeigt hergestellt werden. Ein Alpha-Bromketon der Formel VIII kann mit Natriumazid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid umgesetzt werden, um das Azidoketon-Derivat IX bereitzustellen, das durch ein Reduktionsmittel wie Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator reduziert wird, oder Triphenylphosphin, um das Aminoketon X bereitzustellen. Die Verbindung X kann in einer anderen Ausführungsform durch Umsetzung des Alpha-Bromketons der Formel VIII mit Hexamethylentetramin in einem Lösungsmittel wie Aceton hergestellt werden, um die Verbindung der Formel XI, die durch ein saures Medium wie Salzsäure in Ethanol hydrolisiert wird, zu ergeben. Die Verbindungen der Formel X können durch ein Mittel wie 2-Chloracetylchlorid acyliert werden, um Amide der Formel XII bereitzustellen. Die Amide der Formel XII werden zu 2-Chlormethyloxazolen der Formel XIII unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels wie Phosphoroxychlorid in Toluol cyclisiert.
Die Umsetzung der Chlormethyloxazole der Formel XIII mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel wie Ethanol stellt die Thioharnstoffderivate XIV bereit, die mit 5-Brom-2-aminothiazol in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid in Alkohol umgesetzt werden können, um die Amine der Formel II zu ergeben. In einer anderen Ausführungsform stellt die Umsetzung der Chlormethyloxazol-Derivate der Formel XIII mit 5-Thiocyano-2-aminothiazol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid Verbindungen der Formel II bereit.
Schema 5
Schema 5 (Fortsetzung)
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen:
R t-Butyl ist;
R₁ ein Wasserstoffatom ist;
X NR₂ oder CHNR₂R₃ ist;
R₂ und R₃ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkylrest oder Cycloalkylrest sind; und
n gleich 2 ist.
Eine erste Gruppe von stärker bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel Ia
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R² ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest ist.
Eine zweite Gruppe von stärker bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel Ib
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R² ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest ist.
Eine dritte Gruppe von stärker bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel Ic
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest sind.
Die in den erfindungsgemäßen Verfahren besonders nützlichen Verbindungen der Formel I schließen ein:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid;
(±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid;
(±)-1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid;
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(1-methylethyl)-4-piperidincarboxamid;
1-Cyclopropyl-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid;
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidincarboxamid;
(R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid;
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid;
cis-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid; und
traps-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid; und
pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung schließt auch Verfahren ein, die auf den pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen basieren. Es sollte beachtet werden, dass sich im Kontext mit den erfindungsgemäßen Verfahren die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Verbindungen der Formel I auf die freie Base, Enantiomere, Diastereomere ebenso wie auf die pharmazeutisch verträglichen Salze beziehen. Beispiele für derartige pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Hydrochlorid-, Dihydrochlorid-, Sulfat-, Trifluoracetatsalze, ein Gemisch aus Trifluoracetat und Hydrochlorid, Tartrat-, Fumarat-, Succinat-, Maleat-, Citrat-, Methansulfonat-, Bromat- und Iodatsalze ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, die mit anderen organischen und anorganischen Säuren wie Hydroxymethansulfonsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure gebildet werden und verschiedene andere Salze, z. B. Nitrate, Phosphate, Borate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen. Diese Salze schließen racemische Formen ebenso wie Enantiomere und Diastereomere (wie zum Beispiel D-Tartrat- und L-Tartratsalze) ein. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium; Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium; organischen Basen wie Dicyclohexylamin, Tributylamin und Pyridinen und dergleichen; und Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf; insbesondere sind die Verbindungen der Formel I Inhibitoren von Proteinkinasen wie der cyclinabhängigen Kinasen (cdks), zum Beispiel cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 und cdk8. Es wird erwartet, dass die neuen Verbindungen der Formel I bei der Therapie proliferativer Erkrankungen wie Krebs, Entzündung, Arthritis, Alzheimer Krankheit und kardiovaskulärer Erkrankung nützlich sind. Diese Verbindungen können auch bei der Behandlung von topischen und systemischen Pilzerkrankungen nützlich sein.
Stärker spezifisch sind die Verbindungen der Formel I nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen, einschließlich (jedoch nicht auf diese beschränkt) der folgenden:

– Karzinom, einschließlich das der Blase, Brust, des Darms, der Niere, Leber, Lunge, des Eierstocks, der Pankreas, des Magens, der Zervix, Schilddrüse, Prostata, und Haut;
– hämatopoetische Tumore lymphoider Abstammung, einschließlich akuter lymphozitärer Leukämie, B-Zell-Lymphom und Burkitt-Lymphom;
– hämatopoetische Tumore myeloischen Ursprungs, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien und Promyelozytenleukämie;
– Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; und
– andere Tumore, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Neuroblastom und Gliom.

Aufgrund der Schlüsselrolle der cdks in der Regulation der Zellproliferation im Allgemeinen könnten die Inhibitoren als reversible zytostatische Mittel wirken, was in der Behandlung jedes Erkrankungsprozesses nützlich sein kann, der durch abnormale Zellproliferation gekennzeichnet ist, zum Beispiel Neurofibromatose, Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose infolge von Angioplastie oder Gefäßchirurgie, hypertrophe Narbenbildung, entzündliche Darmerkrankung, Transplantatabstoßung, Angiogenese und endotoxischer Schock.
Die Verbindungen der Formel I können auch bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit nützlich sein, wie durch den kürzlichen Befund, dass cdk5 an der Phosphorylierung des tau-Proteins beteiligt ist (J. Biochem., 117, 741 – 749 (1995)), nahegelegt wurde.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen, z. B. der Proteinkinase C, her2, raf1, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, PI3-Kinase, wee1-Kinase, Src, Abl, VEGF und lck, wirken und deshalb wirksam in der Behandlung von Erkrankungen sein, die mit anderen Proteinkinasen verbunden sind.
Die Verbindungen der Formel I lösen auch die Apoptose, einen physiologischen Zelltodprozess, der für die normale Entwicklung und die Homöostase kritisch ist, aus oder hemmen sie. Alterationen des apoptotischen Weges tragen zur Pathogenese einer Vielzahl von Humanerkrankungen bei. Die Verbindungen der Formel I werden als Modulatoren der Apoptose bei der Behandlung einer Vielzahl von Humanerkrankungen mit Aberrationen in der Apoptose nützlich sein, einschließlich Krebs (insbesondere, aber nicht beschränkt auf follikuläre Lymphome, Karzinome mit p53-Mutationen, hormonabhängige Tumore der Brust, der Prostata und des Eierstocks und präkanzeröse Läsionen wie familiäre adenomatöse Polyposis), viraler Infektionen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbis-Virus und Adenovirus), Autoimmunerkrankungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, immunvermittelte Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen und autoimmunen Diabetes mellitus), neurodegenerativer Störungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alzheimer Krankheit, AIDS-Demenz, Parkinson Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, spinale Muskelatrophie und Zerebellumdegeneration), AIDS, myelodysplastischer Syndrome, aplastischer Anämie, ischämischer Verletzung verbunden mit Myokardinfarkten, Schlaganfall und Reperfusionsverletzung, Arrhytmie, Atherosklerose, toxininduzierter oder alkoholinduzierter Lebererkrankungen, hämatologischer Erkrankungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf chronische Anämie und aplastische Anämie), degenerativer Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Osteoporose und Arthritis), Aspirin-sensitiver Rhinosinusitis, zystischer Fibrose, Multipler Sklerose, Nierenerkrankungen und Krebsschmerz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit bekannten Anti-Krebs-Behandlungen wie Strahlentherapie oder mit zytostatischen und zytotoxischen Mitteln verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Mikrotubuli-stabilisierende Mittel, Mikrotubuli-Störmittel, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Epidophyllotoxin, ein antineoplastisches Enzyms, ein Topoisomerase-Hemmer, Procarbazin, Mitoxantron, Platin-Koordinations-Komplexe, biologische Reaktions-Modifikatoren, Wachstumshemmer, hormonelle/antihormonelle therapeutische Mittel, hämatopoetische Wachstumsfaktoren und dergleichen.
Die Klassen von Anti-Krebs-Mitteln, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, schließen die Familie der Anthracyclin-Wirkstoffe, die Vinca-Wirkstoffe, die Mitomycine, die Bleomycine, die zytotoxischen Nucleoside, die Taxane, die Epothilone, Discodermolid, die Familie der Pteridin-Wirkstoffe, Diynene, Aromatase-Hemmer und die Podophyllotoxine ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Besondere Mitglieder derartiger Klassen schließen zum Beispiel Paclitaxel, Docetaxel, 7-O-Methylthiomethylpaclitaxel (offenbart in U.S. 5,646,176), 3'-tert-Butyl-3'-N-tert-butyloxycarbonyl-4-deacetyl-3'-dephenyl-3'-N-debenzoyl-4-O-methoxycarbonylpaclitaxel (offenbart in WO 01/56565), C-4-Methylcarbonatpaclitaxel (offenbart in WO 94/14787), Epothilon A, Epothilon B, Epothilon C, Epothilon D, Desoxyepothilon A, Desoxyepothilon B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-l7-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (offenbart in WO 99/02514); [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (offenbart in U.S. 6,262,094), Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxin-Derivate wie Etoposid, Etoposidphosphat oder Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vinchristin, Leurosidin, Vindesin, Leurosin und dergleichen ein. Andere nützliche Anti-Krebs-Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Estramustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Tamoxifen, Ifosamid, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Cytarabin, Idatrexat, Trimetrexat, Dacarbazin, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11, Topotecan, Ara-C, Bicalutamid, Flutamid, Leuprolid, Pyridobenzoindol-Derivate, Interferone, Interleukine und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Inhibitoren der Farnesylproteintransferase wie den in U.S. 6,011,029 beschriebenen; anti-angiogenetischen Mitteln wie Angiostatin und Endostatin; Kinase-Inhibitoren wie her2-spezifischen Antikörpern; und Modulatoren der p53 Transaktivierung verwendet werden.
Wenn als feste Dosis formuliert, verwenden derartige Kombinationsprodukte die erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereichs und das andere pharmazeutisch wirksame Mittel innerhalb seines akzeptierten Dosierungsbereichs. Die Verbindungen der Formel I können aufeinander folgend, in beliebiger Reihenfolge, mit anderen bekannten Anti-Krebs- oder zytotoxischen Mitteln verabreicht werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Es sollte beachtet werden, dass im Kontext der erfindungsgemäßen Arzneimittel die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Verbindungen der Formel I sich auf die freie Base, Enantiomere, Diastereomere ebenso wie auf pharmazeutisch verträgliche Salze beziehen. Beispiele für derartige pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Hydrochlorid-, Dihydrochlorid-, Sulfat-, Trifluoracetatsalze, ein Gemisch aus Trifluoracetat und Hydrochlorid, Tartrat-, Fumarat-, Succinat-, Maleat-, Citrat-, Methansulfonat-, Bromat- und Iodatsalze ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, die mit anderen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden wie Hydroxymethansulfonsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und verschiedene andere Salze, z. B. Nitrate, Phosphate, Borate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen. Diese Salze schließen racemische Formen ebenso wie Enantiomere und Diastereomere (wie zum Beispiel D-Tartrat- und L-Tartratsalze) ein. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium; Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium; organischen Basen wie Dicyclohexylamin, Tributylamin und Pyridinen und dergleichen; und Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ferner einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche(n) zusätzliche(n) Bestandteile) wie Alaun, Stabilisatoren, antimikrobielle Mittel, Puffer, Färbemittel, Geschmacksstoffe und dergleichen umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können oral oder parenteral einschließlich des intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen, rektalen und topischen Verabreichungsweges verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen zum Beispiel in Form von Tabletten oder Kapseln oder als Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung werden Träger, die gewöhnlich verwendet werden, wobei diese Lactose und Maisstärke einschließen, und Gleitmittel wie Magnesiumstearat gewöhnlich zugegeben. Für die orale Verabreichung in Kapselform nützliche Träger schließen Lactose und Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung verwendet werden, werden gewöhnlich Emulgatoren und/oder Suspensionsmittel zugegeben. Zusätzlich können den oralen Zusammensetzungen auch Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe zugegeben werden. Für die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden üblicherweise sterile Lösungen des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendet, und der pH-Wert der Lösungen sollte passend eingestellt und gepuffert sein. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration des gelösten Stoffs/der gelösten Stoffe gesteuert werden, um die Zubereitung isotonisch zu machen.
Die täglichen Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung an einen Menschen werden normalerweise vom verschreibenden Arzt festgelegt, wobei die Dosierungen im Allgemeinen gemäß dem Alter, Gewicht, dem Verabreichungsweg und der Reaktion des einzelnen Patienten ebenso wie der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wird an Menschen bevorzugt in einer Menge von etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, stärker bevorzugt von etwa 0,01 mg/kg Körpergewicht bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und am meisten bevorzugt von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
cdc2/Cyclin B1 Kinase Test
Die cdc2/Cyclin B1 Kinase Aktivität wurde durch Aufzeichnen des Einbaus von ³²P in Histon HI bestimmt: Die Umsetzung bestand aus 50 ng Baculovirus exprimierter GST-cdc2, 75 ng Baculovirus exprimiertem GST-Cyclin B1, 1 μg Histon HI (Boehringer Mannheim), 0,2 μCi ³²P γ-ATP und 25 μM ATP in Kinase Puffer (50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Die Umsetzung wurde für 30 Minuten bei 30 °C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15 % gestoppt und auf Eis für 20 Minuten inkubiert. Die Umsetzung wurde auf GF/C Unifilter Platten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal Harvesters geerntet, und die Filter wurden auf einem Packard TopCount Flüssigszintillationszähler mit 96 Vertiefungen ausgezählt (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S., Yu, I. J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391 – 400 (1991)).
cdk2/Cyclin E Kinase Test
Die cdk2/Cyclin E Kinase Aktivität wurde durch Aufzeichnen der Inkorporation von ³²P in das Retinoblastomprotein bestimmt. Die Umsetzung bestand aus 2,5 ng Baculovirus exprimierter GST-cdk2/Cyclin E, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomproteins (aa 776 – 928), 0,2 μCi ³²P γ-ATP und 25 μM ATP in Kinase Puffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Die Umsetzung wurde für 30 Minuten bei 30 °C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15 % gestoppt und für 20 Minuten auf Eis inkubiert. Die Umsetzung wurde auf GF/C Unifilter-Platten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal Harvesters geerntet, und die Filter wurden auf einem Packard TopCount Flüssigszintillationszähler mit 96 Vertiefungen ausgezählt.
cdk4/Cyclin D1 Kinase Aktivität
Die cdk4/Cyclin D1 Kinase Aktivität wurde durch Aufzeichnen der Inkorporation von ³²P in das Retinoblastomprotein bestimmt. Die Umsetzung bestand aus 165 ng Baculovirus exprimierter GST-cdk4, 282 ng bakteriell exprimierter S-tag Cyclin D1, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomprotein (aa 776 – 928), 0,2 μCi ³²P γ-ATP und 25 μM ATP in Kinase Puffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Die Umsetzung wurde bei 30 °C für 1 Stunde inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15 % gestoppt und für 20 Minuten auf Eis inkubiert. Die Umsetzung wurde auf GF/C Unifilter-Platten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal Harvesters geerntet, und die Filter wurden auf einem Packard TopCount Flüssigszintillationszähler mit 96 Vertiefungen ausgezählt (Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morissey, D., Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wehster, K. R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding. J Biol. Chem., 272, 30: 18869 – 18874).
Um das weitere Verständnis der Erfindung zu erleichtern, werden die folgenden Beispiele in erster Linie zum Zweck der Veranschaulichung stärker spezifischer Details davon gegeben. Der Umfang der Erfindung sollte durch die Beispiele nicht als eingeschränkt angesehen werden, sondern umfasst den gesamten, in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
Beispiel 1 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid
A. N-(3,3-Dimethyl-2-butanonyl)hexamethylentetraminiumbromid
1-Brompinacolon (179,05 g, 1 mol, 1 val) wurde in 2 l Aceton mit Hexamethylentetramin (154,21 g, 1,1 mol, 1,1 val) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde unter N₂ bei RT für 26 Stunden gerührt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ether (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50 °C über Nacht getrocknet, um 330 g (100 %) N-(3,3-Dimethyl-2-butanonyl)hexamethylentetraminiumbromid, das 7 % Hexamethylentetramin enthielt, bereitzustellen. HPLC R.T. = 0,17 min (Phenomenex 5 μm C18 Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
B. 1-Amino-3,3-dimethyl-2-butanon Hydrochlorid
N-(3,3-Dimethyl-2-butanoyl)hexamethylentetraminiumbromid (400 g, 1,254 mol, 1 val) wurde in 2 1 Ethanol mit 12 N wässrigem HCl (439 ml, 5,26 mol, 4,2 val) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 75 °C für 1 h gerührt und man ließ es dann auf RT abkühlen. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und Isopropylalkohol wurde zugegeben. Die Lösung wurde nochmals filtriert. Die Zugabe von 1,21 Ether verursachte, dass das gewünschte Material aus der Lösung ausfiel. Das Material wurde filtriert, mit Ether gewaschen (2 × 300 ml) und im Vakuum bei 50 °C über Nacht getrocknet, um 184,1 g (97 %) 1-Amino-3,3-dimethyl-2-butanon Hydrochlorid bereitzustellen.
C. N-Chloracetyl-1-amino-3,3-dimethyl-2-butanon
1-Amino-3,3-dimethyl-2-butanon Hydrochlorid (130,96 g, 0,8637 mol, 1 val) wurde in 3,025 l CH₂Cl₂ unter N₂ bei –5 °C gelöst. Triethylamin (301 ml, 2,16 mol, 2,5 val) wurde zugegeben, gefolgt von Chloracetylchlorid (75,5 ml, 0,450 mol, 1,1 val) in 175 ml CH₂Cl₂. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde bei –5 bis –10 °C für 2 h gerührt. Wasser (1,575 l) wurde zugegeben, gefolgt von 175 ml konzentriertem HCl. Die organische Phase wurde ein zweites Mal mit 1,75 l 10%igem wässrigen HCl gewaschen, und dann mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 155,26 g (93,8 %) N-Chloracetyl-1-amino-3,3-dimethyl-2-butanon bereitzustellen, HPLC R.T. = 2,27 min (Phenomenex 5 μm C18 Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
D. 5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol
N-Chloracetyl-1-amino-3,3-dimethyl-2-butanon (180,13 g, 0,9398 mol, 1 val) wurde mit Phosphoroxychlorid (262 ml, 2,8109 mol, 3 val) unter N₂ vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 105 °C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und dann mit 1,3 kg Eis gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (1 l, dann 2 × 500 ml). Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (4 × 1 l) gewaschen, die mehrere Male mit Ethylacetat rückextrahiert wurden. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (500 ml) gewaschen, gefolgt von gesättigtem wässrigen NaCl (300 ml), über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde unter Hochvakuum bei 100 °C destilliert, um 155,92 g (96 %) 5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol bereitzustellen. HPLC R.T. = 3,62 min (Phenomenex 5 μm C18 Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Alternierendes Verfahren unter Verwendung von Burgess' Reagens:
Als alternative Ausführungsform kann 5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol durch eine Umsetzung eines geeigneten Chloramids mit 2 Equ. Burgess' Salz in Tetrahydrofuran hergestellt werden.
E. 5-t-Butyl-2-(5-thioharnstoffmethyl)oxazol
5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 val) wurde mit Thioharnstoff (0,76 g, 9,98 mmol, 1 val) unter N₂ in 10 ml absolutem Ethanol vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und im Vakuum eingeengt. Das Zerreiben des Rohmaterials mit t-Butylmethylether stellte 2,32 g (93 %) 5-t-Butyl-2-(5-thioharnstoffmethyl)oxazol bereit. HPLC R.T. = 2,05 min (Phenomenex 5 μm C18 Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm); 1 H-NMR (d-DMSO): δ 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H); 4,73 (s, 2H); 1,24 (s, 9H).
F. 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol
5-t-Butyl-2-(5-thioharnstoffmethyl)oxazol (1,25 g, 5 mmol, 1 val) wurde zu einem Gemisch aus NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 val), Wasser (10 ml), Toluol (10 ml) und Tetrabutylammoniumsulfat (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 val) zugegeben. 5-Brom-2- aminothiazol Hydrobromid (1,70 g, 5 mmol, 1 val) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 14,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,1 g (82 %) 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol bereitzustellen. HPLC 86,3 % bei 2,75 min (Phenomenex 5 μm C18 Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm); 1 H-NMR (CDCl₃): δ 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (br s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
G. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (13,8 g, 72 mmol, 2 val) wurde zu einem Gemisch aus 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol (9,6 g, 35,6 mmol, 1 val), N-t-Butoxycarbonylisonipecotinsäure (12,6 g, 55 mmol, 1,5 val), 4-(Dimethylamino)pyridin (2 g, 16 mmol, 0,45 val), N,N-Dimethylformamid (36 ml) und CH₂Cl₂ (100 ml) zugegeben. Das klare Reaktionsgemisch wurde trüb, nachdem es bei RT für 3,5 h gerührt worden war. Wasser (300 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurden zugegeben und das so erhaltene Präzipitat wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff bereitzustellen, der mit dem Präzipitat vereinigt wurde. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Ethanol, Aceton und Wasser für 20 min gekocht. Der Feststoff wurde filtriert, mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch gewaschen und getrocknet, um ein BOC-gekuppeltes Zwischenprodukt (16,6 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine magnetisch gerührte Suspension des BOC-gekuppelten Zwischenprodukts (20,2 g) in 200 ml Chloroform wurde erwärmt, bis sie homogen war, dann wurde eine Lösung aus 4 N HCl in Dioxan (31 ml) bei 55 °C zugegeben. Es entwickelte sich ein Gas und es bildete sich ein Präzipitat innerhalb weniger Minuten. Nach 7 h wurde durch HPLC gezeigt, das die Umsetzung zu 2/3 vollständig war. Zusätzlicher 4 N HCl in Dioxan (10 ml) wurde eingeführt und das Reaktionsgemisch wurde bei 60 °C für 1 h gerührt, gefolgt von Raumtemperatur über Nacht. Eine dritte Portion (10 ml) 4 N HCl in Dioxan wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 45 °C für 6 h gerührt. Die so erhaltene schwere Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (200 ml) wurde zugegeben. Während der Zugabe entwickelte sich ein Gas. Die schwere Suspension wurde homogen und bildete sich zu einer leichten Suspension aus. Die leichte Suspension wurde mit 6 g festem Natriumcarbonat behandelt, dann bei 60 °C für 20 Minuten erwärmt und mit Chloroform (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Chloroform (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumcarbonat und Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der gelbe Feststoff wurde in warmen 95%igen Ethanol (200 ml) gelöst, mit Wasser (200 ml) verdünnt, erwärmt, bis er homogen wurde, und über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit 1 : 1 Ethanol/Wasser gewaschen und bei 50 °C unter Vakuum über Nacht getrocknet, um N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid als einen weißen Feststoff (13,3 g, Smp. 171 – 173 °C) zu ergeben. LC/MS: 381 [M+H]⁺; HPLC: HI > 99 % bei 3,12 min (YMC SS ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 2 Herstellung von (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-3-piperindcarboxamid
A. (±)-N-t-Butoxycarbonylnipecotinsäure
Nipecotinsäure (1,3 g, 10 mmol, 1 val) wurde mit 10 ml Dioxan, 2 ml Acetonitril, 10 ml Wasser und 10 ml wässrigem NaOH (1 val) vereinigt. Di-t-butyldicarbonat (3,3 g, 15 mmol, 1,5 val) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen und 10 %ige wässrige Citronensäure wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, durch Kieselgel filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um 2,2 g (96 %) (±)-N-t-Butoxycarbonylnipecotinsäure als einen weißen Feststoff zu bereitzustellen.
B. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-(N-t-butoxycarbonyl)-3-piperidincarboxamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (383 mg, 2 mmol, 2 val) wurde zu einem Gemisch aus 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]tiazol (270 mg, 1 mmol, 1 val), N-t-Butoxycarbonylnipecotinsäure (344 mg, 1,5 mmol, 1,5 val), 4-(Dimethylamino)pyridin (61 mg, 0,5 mmol, 0,5 val), N,N-Dimethylformamid (1 ml) und CH₂Cl₂ (6 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1,3 h gerührt. Triethylamin (0,28 ml, 2 mmol, 2 val) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 1 h gerührt. Zusätzliche N-t-Butoxycarbonylnipecotinsäure (340 mg), Triethylamin (0,28 ml) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (380 mg) wurden zugegeben. Nach einer Stunde wurden keine weiteren Veränderungen mehr beobachtet. Zusätzliches 4-(Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylformamid, Triethylamin und die Ausgangssäure wurden zu der Umsetzung zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die so erhaltene schwarze Lösung wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 50 – 100 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 397 mg (83 %) (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-(N-t-butoxycarbonyl)-3-piperidincarboxamid als einen gelben glasartigen Feststoff bereitzustellen.
C. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid
(±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-(N-t-butoxycarbonyl)-3-piperidincarboxamid (355 mg, 0,74 mmol, 1 val) wurde in 3 ml CH₂Cl₂ gelöst. Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurde über Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um 142 mg (50 %) (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid als einen weißen Feststoff bereitzustellen. MS: 381 [M+H]⁺; HPLC: 100 % bei 3,15 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 3 Herstellung von (±)-1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-TS-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (66 mg, 0,17 mmol, 1 val) wurde mit Glyceraldehyd (69 mg, 0,77 mmol, 4,5 val), Natriumtriacetoxyborhydrid (163 mg, 0,77 mmol, 4,5 val) und 1,2-Dichlorethan (4 ml) vereinigt. Die so erhaltene Suspension wurde bei RT für 4 h gerührt. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt, im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt, um 69 mg (59 %) (±)-1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid als einen weißen Feststoff bereitzustellen. MS: 455 [M+H]⁺; HPLC: 100 % bei 3,06 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 4 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-1-(1-methylethyl)-4-piperidincarboxamid
A. 1-(1-Methylethyl)-4-piperidincarbonsäureethylester
Isonipecotinsäureethylester (3,2 g, 20 mmol, 1 val) wurde mit Aceton (5,8 g, 100 mmol, 5 val), Natriumtriacetoxyborhydrid (10,5 g, 50 mmol, 2,5 val) und 1,2-Dichlorethan (200 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 72 h gerührt. Gesättigtes wässriges NaHCO₃ wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3,72 g (93 %) 1-(1-Methylethyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als eine farblose Flüssigkeit bereitzustellen.
B. 1-(1-Methylethyl)-4-piperidincarbonsäure
1-(1-Methylethyl)-4-piperidincarbonsäureethylester (3,6 g, 18 mmol, 1 val) wurde mit Bariumhydroxid Octahydrat (10,4 g, 33 mmol, 1,8 val) in einem Gemisch aus 70 ml Wasser mit 44 ml Ethanol vereinigt. Das Gemisch wurde für 1,3 h auf 60 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit 70 ml Wasser verdünnt. Ammoniumcarbonat (6,9 g, 87 mmol, 4,8 val) wurde portionsweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, eingeengt und gefriergetrocknet, um 3,1 g (100 %) 1-(1-Methylethyl)-4-piperidincarbonsäure als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(1-methylethyl)-4-piperidincarboxamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (1,0 g, 5,2 mmol, 2 val) wurde zu einem Gemisch aus 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol (0,7 g, 2,6 mmol, 1 val), 1-(1-Methylethyl)-4-piperidincarbonsäure (0,78 g, 3,9 mmol, 1,5 val), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,16 g, 1,3 mmol, 0,5 val), N,N-Dimethylformamid (2,6 ml) und CH₂Cl₂ (7,8 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1 h gerührt, mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus 5 – 10 % Triethylamin in Ethylacetat eluiert wurde. Das Material wurde aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, um 0,93 g (85 %) N[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(1-methylethyl)-4-piperidincarboxamid als einen gelblichen Feststoff bereitzustellen. MS: 423 [M+H]⁺; HPLC: 100 % bei 3,15 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 5 Herstellung von 1-Cyclopropyl-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid
A. 1-Cyclopropyl-4-piperidincarbonsäure
Isonipecotinsäureethylester (1,57 g, 10 mmol, 1 val) wurde mit ((1-Ethoxycyclopropyl)oxy)trimethylsilan (8,7 g, 50 mmol, 5 val) in 100 ml Methanol vereinigt. Essigsäure (5,7 ml, 100 mmol, 10 val) und Molekularsiebe wurden zugegeben. Nach 30 min Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,5 g, 40 mmol, 4 val) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 65 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Na₂CO₃ (20 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt und durch Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wurde mit Methanol gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 2,4 g einer farblosen Flüssigkeit bereitzustellen. Dieses Material wurde mit Bariumhydroxid Octahydrat (5,7 g, 18 mmol, 1,8 val) in einem Gemisch aus 38 ml Wasser mit 24 ml Ethanol vereinigt. Das Gemisch wurde für 1 h auf 60 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit 38 ml Wasser verdünnt. Ammoniumcarbonat (3,8 g) wurde portionsweise zugegeben und die Umsetzung wurde bei RT für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Einengung der wässrigen Phase stellte 1,56 g (92 %) 1-Cyclopropyl-4-piperidincarbonsäure als einen hygroskopischen weißen Feststoff bereit.
B. 1-Cyclopropyl-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (1,0 g, 5,2 mmol, 2 val) wurde zu einem Gemisch aus 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol (0,7 g, 2,6 mmol, 1 val), 1-Cyclopropyl-4-piperidincarbonsäure (0,77 g, 3,9 mmol, 1,5 val), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,16 g, 1,3 mmol, 0,5 val), N,N-Dimethylformamid (2,6 ml) und CH₂Cl₂ (7,8 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1 h gerührt, mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 – 10 % Triethylamin in Ethylacetat eluiert wurde. Das Material wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um 0,7 g (65 %) 1-Cyclopropyl-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid als weiße Kristalle bereitzustellen. MS: 421 [M+H]⁺; HPLC: 100 % bei 3,13 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 6 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidincarboxamid
A. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-dimethyl-t-butylsilyloxyethyl)-4-piperidincarboxamid
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (1,4 g, 3,68 mmol, 1 val) wurde in 30 ml N,N-Dimethylformamid und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. 2-(Bromethoxy)-t-butyldimethylsilan (0,79 ml, 3,68 mmol, 1 val) und NaHCO₃ wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 °C für 23 h gerührt. Zusätzliches 2-(Bromethoxy)-t-butyldimethylsilan (0,9 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 22 h bei 50 °C gerührt, gekühlt, im Vakuum eingeengt und mit Wasser (25 ml) verdünnt. Das so erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 – 5 % Triethylamin in Ethylacetat eluiert wurde, um 1,7 g (84 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-dimethyl-t-butylsilyloxyethyl)-4-piperidincarboxamid als einen gelben Feststoff bereitzustellen. MS: 539 [M+H]⁺; HPLC: 98 % bei 4,01 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
B. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidincarboxamid
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-dimethyl-t-butylsilyloxyethyl)-4-piperidincarboxamid (1,45 g, 2,7 mmol, 1 val) wurde in 100 ml Acetonitril gelöst und mit wässrigem HF (48 % wässrig, 2,5 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 4 h gerührt. Zusätzliche 2,5 ml wässriger HF wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Ethylacetat (100 ml) und gesättigtes wässriges NaHCO₃ (50 ml) wurden zugegeben. Zusätzliches festes NaHCO₃ wurde zugegeben, um das Gemisch basisch zu machen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, um 1,6 g (59 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidincarboxamid als einen weißen Feststoff bereitzustellen. MS: 425 [M+H]⁺; HPLC: 100 % bei 3,05 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 7 Herstellung von (R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid Hydrochlorid
A. (R)- und (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-(N-t-butoxycarbonyl)-3-piperidincarboxamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (3,8 g, 20 mmol, 2 val) wurde zu einem Gemisch aus 2-Amino-5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol (2,7 g, 10 mmol, 1 val), N-t-Butoxycarbonylnipecotinsäure (3,4 g, 1,5 mmol, 1,5 val), N,N-Dimethylformamid (10 ml) und CH₂Cl₂ (30 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 4 h gerührt. Die so erhaltene schwarze Lösung wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt (90 ml) und mit Ethylacetat (100 ml, dann 2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über NazCO₃ getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 50 – 100 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 3,8 g (79 %) eines gelben Feststoffs bereitzustellen. Die Enantiomere wurden mittels chiraler HPLC (Chiral Pak AD 5 × 50 cm 20 μ: Eluent 10 % (0,1 % Triethylamin in Isopropanol) in Hexan; 45 ml/min, Detektion bei 254 nm, Beladung 300 mg in 5 ml Isopropanol) getrennt, um jeweils eines von zwei optisch reinen Isomeren zu ergeben: 1,65 g des R-Isomers und 1,65 g des S-Isomers.
B. (R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid Hydrochlorid
Das (R)-Isomer von Teil A (1,65 g, 3,43 mmol, 1 val) wurde in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst. Trifluoressigsäure (6 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für mehrere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat für 1 h gerührt. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen gelblichen Feststoff bereitzustellen. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst und 1 val 1 N wässriger HCl wurde zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, um 1 g (77 %) (R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid Hydrochlorid als einen gelben Feststoff bereitzustellen. MS: 381 [M+H]⁺; HPLC: 100 % bei 3,14 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 8 Herstellung von (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid Hydrochlorid
Das (S)-Isomer aus Beispiel 7, Teil A, (1,65 g, 3,43 mmol, 1 val) wurde in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst. Trifluoressigsäure (6 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für mehrere Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde im Vakuum eingeengt und mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat für 1 h gerührt. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen gelblichen Feststoff bereitzustellen. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst und 1 val 1 N wässriger HCl wurde zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, um 0,918 g (70 %) (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid Hydrochlorid als einen gelben Feststoff bereitzustellen. MS: 381 [M+H]⁺; HPLC: 100 % bei 3,15 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 9 Herstellung von cis-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid Hydrochlorid und trans-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiol-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid Hydrochlorid
A. 4-(t-Butoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure
Zu einer Lösung aus 2,86 g (20 mmol) 4-Aminocyclohexancarbonsäure in 40 ml 0,5 M wässriger NaOH-Lösung, 20 ml Dioxan und 4 ml Acetonitril wurde eine Gesamtmenge von 6,5 g (30 mmol) tBoc-Anhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 h wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml 10%ige wässrige Citronensäurelösung eingeführt. Die wässrige Schicht, die sich ausbildete, wurde abgetrennt und mit drei 50 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, um 6,0 g (125 %) rohe 4-(t-Butoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure als ein farbloses Öl zu ergeben, das sich während des Stehens verfestigte.
B. 4-(t-Butoxycarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid
Zu einer Lösung aus 5 g roher 4-(t-Butoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure und 3,50 g (13 mmol) 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol in 13 ml N,N-Dimethylformamid und 36 ml Methylenchlorid wurden 5,0 g (26 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit zwei 150 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), dann durch ein Kieselgelkissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen orangen Feststoff zu liefern. Das Rohmaterial wurde umkristallisiert (95 %iges Ethanol), um 4-(t-Butoxycarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid als einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Mutterlaugen wurden ebenfalls im Vakuum eingeengt, um zusätzliches 4-(t-Butoxycarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid als einen braunen Feststoff zu ergeben.
C. cis-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid Hydrochlorid und trans-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid Hydrochlorid
Zu einer Suspension aus 4-(t-Butoxycarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (von den Mutterlaugen aus Teil B), die in 15 ml Methylenchlorid suspendiert worden war, wurden 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt, um die flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit wässrigem NaOH basisch gemacht, dann wurde die so erhaltene wässrige Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), um ein rohes cis/trans-Produkt zu ergeben. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie (Merck Siliciumdioxid, 25 × 3 cm, 1 : 9 Isopropylamin/Ethylacetat, dann 1 : 2 : 7 Methanol/Isopropylamin/Bthylacetat) gereinigt, um 0,74 g des cis-Isomers als einen gelben Feststoff und 0,50 g des trans-Isomers als einen braunen Feststoff zu ergeben. Das cis-Isomer wurde in Methanol gelöst, dann wurden 0,34 ml 5 N wässriger HCl zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, mit Ether gewaschen, mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, um 0,80 g cis-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclo-hexylcarboxamid Hydrochlorid als einen gelben Feststoff bereitzustellen. MS: 395 [M+H]⁺; HPLC-HI 98 % bei 3,17 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm). Das trans-Isomer wurde in Methanol gelöst, dann wurden 0,24 ml 5 N wässriger HCl zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, mit Ether gewaschen, mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, um 0,54 g trans-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid Hydrochlorid als einen orangen Feststoff bereitzustellen. MS: 395 [M+H]⁺; HPLC-HI 96 % bei 3,22 min (YMC S5 ODS Säule 4,6 × 50 mm, 10 – 90%iges wässriges Methanol über 4 Minuten, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 4 ml/min, Monitoring bei 220 nm).
Beispiel 10 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid Monohydrochlorid
Zu einer Lösung aus 40 ml absolutem, in einem Eisbad gekühltem EtOH wurde Acetylchlorid (0,28 ml, 3,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch über 30 min auf Raumtemperatur aufwärmen, dann wurde N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (1,50 g, 3,94 mmol, 1 val) in einer Portion unter Rühren eingeführt, um eine dicke Aufschlämmung zu ergeben. Wasser (~ 4 ml) wurde zugegeben, bis die Aufschlämmung homogen war, dann wurde im Vakuum eingeengt, um einen rohen, fahlgelben Feststoff zu ergeben. Das Rohmaterial wurde umkristallisiert (wässriges EtOH), um die Titelverbindung (70 %) als einen weißen Feststoff, Smp. 256 – 258 ° zu ergeben. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·HCl: C, 48,96; H, 6,04; N, 13,43; S, 15,38; Cl 8,50. Gefunden: C, 48,69; H, 5,99; N, 13,24; S, 15,27; Cl, 8,31.
Beispiel 11 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid Monohydrobromid
Zu einer Lösung aus 1 M HBr in EtOH (0,5 ml) wurde N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (190 mg, 0,5 mmol, 1 val) zugegeben, dann wurde über Nacht auf –40 °C gekühlt. Das feste Präzipitat, das sich gebildet hatte, wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit absolutem EtOH gewaschen, dann unter Vakuum bei 100 °C getrocknet, um die Titelverbindung (72 %) als ein feines, weißes Pulver, Smp. 235 – 237 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·HBr: C, 44,24; H, 5,46; N, 12,14; S, 13,89; Br, 17,31. Gefunden: C, 44,16; H 5,40; N, 12,12; S, 13,91; Br, 17,70.
Beispiel 12 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid 0,5-L-Weinsäuresalz
Zu einer warmen Lösung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (1,75 g, 4,6 mmol) in absolutem EtOH (70 ml) wurde eine Lösung aus L-Weinsäure (345 mg, 2,3 mmol, 0,5 val) in absolutem EtOH (5 ml) zugegeben. Es begann sich nach einigen Minuten ein Präzipitat zu bilden. Man ließ dieses Gemisch für 4 h bei Raumtemperatur stehen, dann wurde das feste Präzipitat auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit absolutem EtOH gewaschen und unter Vakuum bei 85 °C für 24 h getrocknet, um die Titelverbindung (94 %) als fahlgelbe Kristalle, Smp. 234 – 236 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5-L-Weinsäure: C, 50,09; H, 5,97; N, 12,29; S, 14,07. Gefunden: C, 49,85; H, 5,90; N, 12,12; S, 13,75.
Beispiel 13 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid 0,5-D-Weinsäuresalz
Zu einer warmen Lösung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (1,00 g, 2,63 mmol) in absolutem EtOH (40 ml) wurde eine Lösung aus D-Weinsäure (198 mg, 1,32 mmol, 0,5 val) in absolutem EtOH (4 ml) zugegeben. Es begann sich nach einigen Minuten ein Präzipitat zu bilden. Man ließ dieses Gemisch für 18 h bei Raumtemperatur stehen, dann wurde das feste Präzipitat auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit absolutem EtOH gewaschen und unter Vakuum bei 65 °C für 6 h getrocknet, um die Titelverbindung (73 %) als einen weißen Feststoff, Smp. 232 – 233 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5-D-Weinsäure: C, 50,09; H, 5,97; N, 12,29; S, 14,07. Gefunden: C, 49,75; H, 5,81; N, 12,04; S, 13,37.
Beispiel 14 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid 0,5-Fumarsäuresalz
Zu einer warmen Lösung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (1,75 g, 4,6 mmol) in absolutem EtOH (100 ml) wurde eine Lösung aus Fumarsäure (276 mg, 2,3 mmol, 0,5 val) in absolutem EtOH (5 ml) zugegeben. Es begann sich nach 10 Minuten ein Präzipitat zu bilden. Man ließ dieses Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur, dann für 16 h bei 5 °C stehen. Das feste Präzipitat, das sich gebildet hatte, wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit absolutem EtOH gewaschen und unter Vakuum bei 65 °C für 24 h getrocknet, um die Titelverbindung (84 %) als einen weißen Feststoff, Smp. 206 – 207 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5-Fumarsäure: C, 52,04; H, 5,98; N, 12,77; S, 14,62. Gefunden: C, 51,74; H, 5,76; N, 12,57; S, 14,19. Die Umkristallisation (95 % wässriges EtOH) stellte die Titelverbindung, die 1 mol EtOH (83 %) enthielt, als große, farblose Kristalle bereit, Smp. 212 – 214 °C. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5-Fumarsäure·EtOH: C, 52,05; H, 6,66; N, 11,56; S, 13,23. Gefunden: C, 52,03; H, 6,06; N, 11,50; S, 12,99.
Beispiel 15 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid 0,5-Bernsteinsäuresalz
Zu einer warmen Lösung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (50 mg, 0,13 mmol) in absolutem EtOH (2 ml) wurde eine Lösung aus Bernsteinsäure (7,7 mg, 0,065 mmol, 0,5 val) in absolutem EtOH (0,25 ml) zugegeben. Es begann sich nach 10 Minuten ein Präzipitat zu bilden. Man ließ dieses Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur stehen, dann wurde das Präzipitat auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit absolutem EtOH gewaschen und unter Vakuum bei 100 °C für 24 h getrocknet, um die Titelverbindung (70 %) als einen weißen Feststoff, Smp. 190 – 192 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5-Bernsteinsäure·H₂O: C, 50,96; H, 6,28; N, 12,51; S, 14,32. Gefunden: C, 50,96; H, 6,20; N, 12,49; S, 14,23.
Beispiel 16 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid 0,5-Schwefelsäuresalz
Zu einer warmen Lösung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (50 mg, 0,13 mmol) in absolutem EtOH (2 ml) wurde eine 1 M wässrige Lösung aus Schwefelsäure (0,065 ml, 0,065 mmol, 0,5 val) zugegeben. Es bildete sich fast sofort ein Präzipitat. Das Gemisch wurde für 2 h auf 5 °C gekühlt, dann wurde das Präzipitat auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit absolutem EtOH gewaschen und unter Vakuum bei 100 °C für 24 h getrocknet, um die Titelverbindung (79 %) als einen weißen Feststoff, Smp. 256 – 258 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5H₂SO₄·0,68H²O: C, 46,22; H, 6,01; N, 12,68; S, 18,14. Gefunden: C, 46,21; H, 5,95; N, 12,71; S, 18,23.
Beispiel 17 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid 0,5-Citronensäuresalz
Zu einer warmen Lösung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (50 mg, 0,13 mmol) in absolutem EtOH (2 ml) wurde eine Lösung aus Citronensäure (8,3 mg, 0,043 mmol, 0,33 val) zugegeben. Die Lösung wurde für 18 h auf 5 °C gekühlt, dann wurde das Präzipitat, das sich gebildet hatte, auf einem Büchner- Trichter gesammelt, mit absolutem EtOH gewaschen und unter Vakuum bei 100 °C für 24 h getrocknet, um die Titelverbindung (68 %) als einen weißen Feststoff, Smp. 214 – 216 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5Citronensäure·0,10H₂O: C, 50,21; H, 5,94; N, 11,71; S, 13,40. Gefunden: C, 50,21; H, 6,01; N, 11,83; S, 13,44.
Beispiel 18 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid Methansulfonsäuresalz
Zu einer Aufschlämmung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (100 mg, 0,26 mmol) in Isopropylalkohol (0,75 ml) wurde Methansulfonsäure (0,017 ml, 0,26 mmol, 1 val) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 70 °C erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben, dann wurde Methyl-t-butylether (1,5 ml) zugegeben. Innerhalb von 15 Minuten bildete sich ein Präzipitat. Das so erhaltene Gemisch wurde für 2 h bei 55 °C, dann bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Das Präzipitat, das sich gebildet hatte, wurde durch Filtration gesammelt, dann unter Vakuum für 14 h bei 50 °C getrocknet, um die Titelverbindung (85 %) als ein farbloses Pulver, Smp. 105 °C, zu ergeben. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·MSA·H₂O: C, 43,70; H, 6,11; N, 11,32; S, 19,44. Gefunden: C, 43,53; H, 6,14; N, 11,15; S, 19,15.
Beispiel 19 N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid 0,5-D,L-Äpfelsäuresalz
Zu einer Lösung aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid (100 mg, 0,26 mmol) in Isopropylalkohol (0,80 ml) wurde bei 70 °C eine Lösung aus D,L-Äpfelsäure (35 mg, 0,13 mmol, 0,5 val) in Isopropylalkohol (0,3 ml) langsam zugegeben. Es bildete sich sofort ein Präzipitat. Das so erhaltene Gemisch wurde für 2 h bei 55 °C, dann bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 50 °C für 14 h getrocknet, um die Titelverbindung (75 %) als ein farbloses Pulver, Smp. 216 °C, bereitzustellen. Analyse berechnet für C₁₇H₂₄N₄O₂S₂·0,5-C₄H₆O₅·H₂O: C, 50,98; H, 6,08; N, 12,51; S, 14,32. Gefunden: C, 50,55; H, 6,17; N, 12,29; S, 14,05.

Claims

Verbindung der Formel I:
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R t-Butyl ist; R₁ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist; X NR₂ oder CHNR₂R₃ ist; R₂ und R₃ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkylrest, Cycloalkylrest oder substituierter Cycloalkylrest sind; und n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R t-Butyl ist; R₁ ein Wasserstoffatom ist; X NR₂ oder CHNR₂R₃ ist; R₂ und R₃ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkylrest oder Cycloalkylrest sind; und n gleich 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ia:
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verrrägliche Salze davon, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkylrest oder Cycloalkylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ib:
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkylrest oder Cycloalkylrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ic:
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch verrrägliche Salze davon, wobei R₂ und R₃ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkylrest, substituierter Alkylrest oder Cycloalkylrest sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid; (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid; (±)-1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(1-methylethyl)-4-piperidincarboxamid; 1-Cyclopropyl-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidincarboxamid; (R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid; (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid; cis-4-Amino-N-[5-[ [[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid; und trans-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidincarboxamid ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung cis-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung traps-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyclohexylcarboxamid ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Antikrebsmittel, formuliert als feste Dosis.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Modulator der p53 Transaktivierung, formuliert als feste Dosis.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Modulation der Apoptosis behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von Proteinkinasen behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cyclinabhängigen Kinasen behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdc2 (cdk1) behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdk2 behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdk3 behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdk4 behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdk5 behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdk6 behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdk7 behandelbar ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von cdk8 behandelbar ist.
Verwendung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von proliferativen Krankheiten.
Verwendung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
Verwendung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung, einer entzündlichen Darmerkrankung oder Transplantationsabstoßung.
Verwendung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arthritis.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit einer cyclin-abhängigen Kinase assoziierten Störung.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz aus Hydrochlorid-, Dihydrochlorid-, Sulfat-, Trifluoracetat-, einem Gemisch aus Trifluoracetat- und Hydrochlorid-, Tartrat-, Fumarat-, Succinat-, Maleat-, Citrat-, Methansulfonat-, Bromat- und Iodatsalzen ausgewählt ist.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz aus Hydrochlorid-, Dihydrochlorid-, Sulfat-, Trifluoracetat-, einem Gemisch aus Trifluoracetat- und Hydrochlorid-, Tartrat-, Fumarat-, Succinat-, Maleat-, Citrat-, Methansulfonat-, Bromat- und Iodatsalzen ausgewählt ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 32, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung aus Hydrochlorid-, Dihydrochlorid-, Sulfat-, Trifluoracetat-, einem Gemisch aus Trifluoracetat- und Hydrochlorid-, Tartrat-, Fumarat-, Succinat-, Maleat-, Citrat-, Methansulfonat-, Bromat- und Iodatsalzen ausgewählt ist.
Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz Tartrat ist.
Verbindung gemäß Anspruch 35, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz Tartrat ist und wobei die Verbindung die Struktur der Formel (Ib) des Anspruchs 4 zeigt.
Verbindung gemäß Anspruch 36, wobei die Verbindung ein Weinsäuresalz von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidincarboxamid ist.