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DE69920717T2 - Glucocorticoid selektive wirkstoffe - Google Patents

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DE69920717T2
DE69920717T2 DE69920717T DE69920717T DE69920717T2 DE 69920717 T2 DE69920717 T2 DE 69920717T2 DE 69920717 T DE69920717 T DE 69920717T DE 69920717 T DE69920717 T DE 69920717T DE 69920717 T2 DE69920717 T2 DE 69920717T2
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DE
Germany
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carbons
alkyl
chloro
bis
dimethylamino
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DE69920717T
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J. Michael COGHLAN
R. Jay LULY
M. Jeffrey SCHKERYANTZ
X. Alan WANG
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Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, welche selektiv sind für Glucocortiocoidrezeptoren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und auf die Verwendungen von solchen Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Immun-, Autoimmun-, Entzündungserkrankungen, Nebennierenungleichgewicht, kognitiven und Verhaltensstörungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Intrazelluläre Rezeptoren (IRs) sind eine Klasse von strukturell verwandten Proteinen, die bei der Regulierung der Genexpression beteiligt sind. Die Steroidhormonrezeptoren sind eine Untergruppe dieser Überfamilie, deren natürliche Liganden typischerweise aus endogenen Steroiden zusammengesetzt sind, wie zum Beispiel Östradiol, Progesteron und Cortisol. Vom Menschen hergestellte Liganden für diese Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle für die menschliche Gesundheit und von diesen Rezeptoren spielt der Glucocorticoidrezeptor (GR) eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der menschlichen Physiologie und der Immunantwort. Von Steroiden, welche mit GR in Wechselwirkung stehen, wurde gezeigt, dass sie wirksame entzündungshemmende Wirkstoffe sind. Trotz diesem Vorteil sind steroidale GR-Liganden nicht selektiv. Von Nebenwirkungen, die mit einer chronischen Dosierung zusammenhängen, wird angenommen, dass sie das Ergebnis von Kreuzreaktivität mit anderen Steroidrezeptoren, wie zum Beispiel Östrogen-, Progesteron-, Androgen- und Mineralocorticoidrezeptoren sind, welche homologe Ligandenbindungsdomänen haben.
  • Ein Ligand, der über andere IRs hinweg für GR selektiv ist, könnte Folgendes modulieren (d.h., unterdrücken, agonisieren, teilweise agonisieren, oder antagonisieren) und kann somit verwendet werden, um es zu beeinflussen: die grundlegenden lebenserhaltenden Systeme des Körpers, einschließlich des Kohlenhydrat-, Protein- und Lipidmetabolismus und der Funktionen der kardiovaskulären, Nieren-, zentralen Nerven-, Immun-, Skelettmuskel- und anderen Organ- und Gewebesysteme. In dieser Hinsicht haben sich GR-Modulatoren als nützlich erwiesen bei der Behandlung von Entzündung, Gewebeabstoßung, Autoimmunität, Malignitäten, wie zum Beispiel Leukämien und Lymphome, Cushing Syndrom, akuter Nebenniereninsuffizienz, angeborener Nebennierenhyperplasie, rheumatischem Fieber, Polyarteriitis nodosa, granulomatöser Polyarteriitis, Hemmung von Knochenmarkszelllinien, Immunproliferation/Apoptose, HPA-Achsensuppression und Regulierung, Hypercortisolämie, der Modulierung des Th1/Th2 Cytokingleichgewichts, chronischer Nierenerkrankung, Schlaganfall und Rückenmarksverletzung, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, akuter Nebenniereninsuffizienz, chronischer primärer Nebenniereninsuffizienz, sekundärer Nebenniereninsuffizienz, angeborener Nebennierenhyperplasie, Zerebralödem, Thrombozytopenie und Diplegia spastica cerebralis.
  • GR-Modulatoren sind insbesondere nützlich bei Erkrankungszuständen, welche eine systemische Entzündung einschließen, wie zum Beispiel entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus Erythematosus, Polyarteriitis nodosa, Wegener Syndrom, Riesenzellenarteriitis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Heuschnupfen, allergischer Rhinitis, Urticaria, angioneurotisches Ödem, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, Senenentzündung, Schleimbeutelentzündung, Crohn-Krankheit, ulcerative Colitis, autoimmune chronische aktive Hepatitis, Organtransplantation, Hepatitis, und Zirrhose. GR-aktive Verbindungen wurden auch als Immunstimulantien, Repressoren und Wundheilungs- und Gewebereparaturmittel verwendet.
  • GR-Modulatoren haben auch Verwendung gefunden in einer Vielzahl von topischen Erkrankungen, wie zum Beispiel entzündlicher Kopfhautalopezie, Panniculitis, Psoriasis, Lupus erythematodes discoides, entzündeten Zysten, atopischer Dermatitis, Pyoderma Gangrenosum, Pemphigus Vulgaris, Blasenpemphigoid, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis, Herpes Gestationis, eosinophiler Fascitis, wiederkehrender Polychondritis, entzündlicher Vasculitis, Sarcoidose, Sweet Syndrom, Typ 1 reaktiver Lepra, kapillaren Hämangiomen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Lichen Planus, exfoliativer Dermatitis, Erythema nodosum, Akne, Hirsutismus, toxischer epidermaler Necrolyse, Erythema Multiforme und kutanem T-Zelllymphom.
  • Selektive Antagonisten des Glucocorticoidrezeptors wurden Jahrzehnte lang erfolglos gesucht. Diese Wirkstoffe würden potentiell in verschiedenen Krankheitszuständen Anwendung finden, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Zellapoptosis und Krebs zusammenhängen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kaposi-Sarkom, Immunsystemaktivierung und -modulierung, Desensibilisierung von Entzündungsreaktionen, IL-1 Expression, anti-retrovirale Therapie, natürliche Killerzellenentwicklung, Lymphozytenleukämie und der Behandlung von Retinitis pigmentosa. Kognitive und Verhaltensprozesse sprechen ebenfalls auf eine Glucocorticoidtherapie an, wo Antagonisten potentiell nützlich wären bei der Behandlung von Prozessen wie zum Beispiel der kognitiven Leistung, der Gedächtnis- und Lernverbesserung, Depression, Abhängigkeit, Gemütserkrankungen, chronischem Müdigkeitssyndrom, Schizophrenie, Schlaganfall, Schlafstörungen und Angst.
  • WO 9734589 bezieht sich auf Triarylmethanverbindungen, welche spezifische Inhibitoren des Ca2+-aktivierten Kaliumkanals (Gardos Kanal) von Erythrozyten und/oder von der Säugetierzellproliferation sind. Die Verbindungen von WO 9734589 werden verwendet, um Störungen zu behandeln, welche mit einer abnormalen Aktivität von Gardos Kanälen in Erythrozyten und der Säugetierzellproliferation in Zusammenhang stehen.
  • Der Stand der Technik offenbart auch eine Vielzahl von Triarylmethanen, einschließlich Triphenylmethanen, die nützlich sind als Farbstoffe oder Pigmente. Wir haben unerwartet eine Reihe von Triphenylmethanverbindungen entdeckt, welche den Glucocorticoidrezeptor selektiv modulieren in Bezug auf den Progesteronrezeptor, den Minerocorticoidrezeptor, den Androgenrezeptor und den Östrogenrezeptor-Alpha. Zusätzlich stellen wir eine Reihe von neuen Verbindungen bereit, welche selektiv sind für GR. Es ist wichtig, dass es vorher nicht bekannt war, dass Triphenylmethanverbindungen dieser Erfindung nützlich sind als selektive Glucocorticoidrezeptormodulatoren.
  • Beispiele für den Stand der Technik schließen Folgendes ein:
    Aoyama et al. (Europäische Patentanmeldung 85301391.0, veröffentlicht am 04. September 1985) offenbaren Triarylmethanverbindungen, welche Triphenylmethanverbindungen einschließen, welche während des Verfahrens der Bestimmung der reduzierten Form von Nikotinamidadenindinucleotid (Phsophat) als Pigmente wirken;
    Aoyama et al. (Europäische Patentanmeldung 85302562.5, veröffentlicht am 30. Oktober 1985) offenbaren Triphenylmethanverbindungen, welche während des Verfahrens der Bestimmung von Verbindungen, die eine Mercaptogruppe enthalten, als Pigmente wirken;
    Nieto et al. (Biochemistry International, 1990, Band 21, Nr. 2, 305-311) offenbaren, dass Phenolphthalein, ein Farbstoff, der eine Triphenylmethanstruktur enthält, oder ein Phenolphthaleinderivat mit dem Rattenöstrogenrezeptor in Wechselwirkung stehen;
    Kinoshita et al. (U.S. Patent Nr. 5,112,867, veröffentlicht am 12. Mai 1992) offenbaren Triphenylmethanverbindungen, die nützlich sind bei der Behandlung von Osteoporose; und Brugnara et al. (Internationale Patentanmeldung 97/34589, veröffentlicht am 25. September 1997) offenbaren Triphenylmethanverbindungen, die nützlich sind zum Hemmen oder Behandeln von Sichelzellerkrankungen und Zellproliferationserkrankungen bei Säugetieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In der Haupt-Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung mit der Formel 2 bekannt gegeben,
    Figure 00050001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrugs davon, zur Herstellung eines Medikaments für die selektive Modulation des Glucocorticoidrezeptors bei einem Säugetier, worin
    R1 gewählt ist aus
    • (1) Wasserstoff und
    • (2) -OH; L1 gewählt ist aus
    • (1) einer kovalenten Bindung,
    • (2) -O-,
    • (3) -S(O)t-, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und
    • (4) -NR9-, worin R9 gewählt ist aus (a) Wasserstoff und (b) Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffen; R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) einer Amino-Schutzgruppe,
    • (3) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und
    • (4) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (a) Phenyl und (b) -OR10, worin R10 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (iii) einer Hydroxy-Schutzgruppe und (iv) -C(O)R11, worin R11 gewählt ist aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, gewählt aus -NO2, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und Halogen, oder
  • R2 und R3, zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring sind bilden, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterocyclus;
    R4 und R5 unabhängig gewählt sind aus
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Halogen,
    • (3) -NR12R13, worin R12 und R13 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und (d) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (i) -OR10 und (ii) Phenyl, oder R12 und R13, zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterocyclus,
    • (4) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und
    • (5) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (a) Halogen, (b) -OR10, (c) -CN und (d) -CO2R14, worin R14 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und (iii) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig -gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und Halogen, und (e) -NR15R16, worin R15 und R16 unabhängig gewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) einer Amino-Schutzgruppe, (iii) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und (iv) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und Halogen; R6, R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Halogen,
    • (3) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen,
    • (4) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (a) Halogen, (b) -OR10, (c) -CN, (d) -CO2R14 und (e) -NR15R16
    • (5) Perfluoralkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen,
    • (6) -NR17R18, worin R17 und R18 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (d) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (i) Phenyl, (ii) Heterocyclus und (iii) -OR10, (e) -C(o)R19, worin R19 gewählt ist aus (i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Heterocyclus, Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2, -CF3, -CN, -C(O)R20, worin R20 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, -NR21R22, worin R21 und R22 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, einer Amino-Schutzgruppe und Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, und -OR23, worin R23 gewählt ist aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (iii) Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffen, (iv) Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Heterocyclus, Phenyl, Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, Halogen, -CN, -CO2R14, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (v) Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffen, (vi) Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig gewählt aus Heterocyclus, Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2, -CF3, -CN und -CO2R14, (vii) Phenyl, (viii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, -NO2, -CF3, -CN und -CO2R14 und (ix) -OR11 und (f) -SO2R24, worin R24 gewählt ist aus (i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Phenyl und (iii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen und -NO2,
    • (7) -OR25, worin R25 gewählt ist aus (a) Perfluoralkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (b) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (c) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (i) Halogen und (ii) Phenyl, (d) einer Hydroxy-Schutzgruppe und (e) -C(O)R14,
    • (8) -CN,
    • (9) -C(O)R19,
    • (10) -CO2R14,
    • (11) -C(O)R20,
    • (12) -SO2NR26R27, worin R26 und R27 unabhängig gewählt sind aus (a) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (b) Phenyl und (c) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Halogen und (iii) -NO2,
    • (13) -S(O)tR28, worin t zuvor definiert ist und R28 gewählt ist aus (a) Wasserstoff, (b) Perfluoralkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (c) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (d) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (i) Phenyl und (ii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen und -NO2, (e) Phenyl und (f) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus (i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Halogen und (iii) -NO2,
    • (14) -NO2,
    • (15) -N=CHR29, worin R29 gewählt ist aus (a) Phenyl, (b) Aryl und (c) Heterocyclus, und
    • (16)
      Figure 00110001
      worin X gewählt ist aus -CH2-, -CH2O- und -O- und Y gewählt ist aus -C(O)– und –(C(R'')2)v-, worin R'' Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffen ist und v eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung mit der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündung und Immun-, Autoimmun- und Entzündungserkrankungen bei einem Säugetier offenbart.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung mit der Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Nebennieren-Ungleichgewicht bei einem Säugetier offenbart.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung mit der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung kognitiver und Verhaltens-Prozesse offenbart, die auf Glucocorticoidtherapie ansprechen, worin Antagonisten nützlich wären bei der Behandlung von Prozessen wie beispielsweise kognitiver Leistung, Gedächtnis- und Lernsteigerung, Depression, Abhängigkeit, Gemütsstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom, Schizophrenie, Schlaganfall, Schlafstörungen und Angst bei einem Säugetier.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon umfassen, worin die Variablen der Verbindung mit der Formel I wie in dem anhängigen Anspruch 4 definiert sind.
  • Verbindungen dieser Erfindung schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-4-chlor-3-nitrotriphenylmethan,
    4',4'' Bis(dimethylamino)-5-acetamido-2-chlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-4-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-4-chlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-3-chlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-methoxytriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-3-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-trifluormethyltriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)triphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-6-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-piperidinyl)-2-chlor-5-nitrophenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-bromtriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-methyltriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2,3,5-trichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-trifluormethyltriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2,4-dichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-4,5-methylendioxytriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2,6-dichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2,3-dichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-fhlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-jodtriphenylmethan,
    4',4''Bis(methylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-morpholinyl)-2,3,5-trichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(di-n-butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-(2-acetoxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-(2-hydroxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-jodtriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-5-brom-2-chlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-(t-butoxycarbonyl)N-methylamino)-2-chlor-5- nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-benzylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4',4''Bis(N-benzylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-4-methoxytriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-methylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-(N-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-(di-n-butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    3'-Methyl-4',4''-bis(dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-(N-piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Methylamino-4''-(t-butoxycarbonylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Methylamino-4''-(N-(2-acetoxyethyl)-N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-benzoyloxyethyl) amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-acetoxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl) methyl]ether,
    4-Chlorphenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]ether,
    Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl) methyl]thioether,
    Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl) methyl]amin,
    4'-Dimethylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan,
    4'-Dimethylamino-2-chlortriphenylmethanol,
    4'-Dimethylamino-2-chlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-5-amino-2-chlortriphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrobenzamido) triphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrocinnamido) triphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(cyclopropylcarbamido) triphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(dimethylsulphonimido) triphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(methoxycarbonylamino) triphenylmethan,
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylimino) triphenylmethan und
    4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylamino) triphenylmethan.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definition der Begriffe
  • Der Begriff "Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffen" bezieht sich auf ein gerad- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, das von zwei bis sechs Kohlenstoffatome und auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Repräsentative Beispiele für "Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffen" schließen z. B. folgende Gruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Ethenyl, Propenyl, Isobutenyl, 1-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 1,5-Hexadienyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffen" bezieht sich auf ein gerad- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, das von ein bis vier Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele für "Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffen" schließen z. B. folgende Gruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und dergleichen. Der Begriff "Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen" bezieht sich auf ein gerad- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, das von ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele für "Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen" schließen solche Gruppen wie alle der obigen Beispiele ebenso wie n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Amino" bezieht sich auf -NH2.
  • Der Begriff "Amino-Schutzgruppe" bezieht sich auf Gruppen, die dazu dienen, eine Aminogruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren zu schützen. Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind in Greene, T. W., & Wuts, P. G. M. (1991) offenbart. Protectective Groups In Organic Synthesis (2. Ausgabe). New York: John Wiley & Sons. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein carbocyclisches Ringsystem, das 6-10 Ringatome und ein oder zwei aromatische Ringe hat. Repräsentative Beispiele für Arylgruppen schließen Gruppen ein wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Die Arylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert werden.
  • Der Begriff "Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffen" bezeichnet ein gesättigtes cyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das von drei bis sechs Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele für "Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffen" schließen z. B. folgende Gruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff "Heterocyclus" steht für einen 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die 4- und 5-gliedrigen Ringe haben null bis zwei Doppelbindungen, die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben null bis drei Doppelbindungen und die 8-gliedrigen Ringe haben null bis vier Doppelbindungen. Der Begriff "Heterocyclus" schließt auch bicyclische, tricyclische und tetracyclische Gruppen ein, in welchen ein beliebiger der obigen heterocyclischen Ringe ankondensiert ist an einen oder zwei Ringe, unabhängig gewählt aus einem Arylring, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring oder anderem monocyclischen heterocyclischen Ring. Heterocyclen schließen Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Biotinyl, Cinnolinyl, Dihydrofuryl, Dihydroindolyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dithiazolyl, Furyl, Homopiperidinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isochinolyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Chinoxaloyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydroisochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl und dergleichen ein.
  • Heterocyclen schließen auch verbrückte bicyclische Gruppen ein, worin eine monocyclische heterocyclische Gruppe durch eine Alkylengruppe verbrückt ist, wie beispielsweise
  • Figure 00170001
  • Heterocyclen schließen auch Verbindungen mit der folgenden Formel ein:
    Figure 00170002
    gewählt ist aus -C(O)– und –(C(R'')2)v-, worin R" Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffen ist und v 1-3 ist.
  • Diese Heterocyclen schließen 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Hydroxy-Schutzgruppe" bezieht sich auf einen Substituenten, welcher Hydroxylgruppen vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren schützt. Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Ether, zum Beispiel Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl und Allyl; substituierte Methylether, zum Beispiel Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)-ethoxymethyl und Triphenylmethyl; substituierte Ethylether, zum Beispiel 2,2,2-Trichlorethyl und t-Butyl; Tetrahydropyranylether; Silylether, zum Beispiel Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; Ester, zum Beispiel Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Pivalat, Benzoat und Adamantoat; Carbonate, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isobutyl, t-Butyl, Vinyl, Allyl und Benzyl; Sulfonate, zum Beispiel Methansulfonat, Benzylsulfonat und p-Toluensulfonat. Allgemein gebräuchliche Hydroxy-Schutzgruppen sind offenbart in Greene, T. W., & Wuts, P. G. M. (1991). Protective Groups In Organics Synthesis (2. Ausgabe). New York: John Wiley & Sons.
  • Der Begriff "Lewis-Säure" bezieht sich auf eine beliebige chemische Spezies, die ein freies Orbital hat und deshalb als ein Elektronenpaarakzeptor wirkt. Repräsentative Beispiele für eine "Lewis-Säure" schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid und Zinntetrachlorid.
  • Der Begriff "Perfluoralkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffen" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, worin alle Wasserstoffe durch Fluoride substituiert wurden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs" steht für die Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Bereich der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für den Gebrauch im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren, ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und wirksam für ihren beabsichtigten Gebrauch, sowie die zwitterionischen Formen, soweit möglich, der Verbindungen der Erfindung.
  • Der Begriff "Prodrug" steht für Verbindungen, die schnell in vivo in die Stammverbindung mit der obigen Formel umgewandelt werden, zum Beispiel, durch Hydrolyse in Blut. Eine sorgfältige Abhandlung ist zu finden in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, die beide hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" steht für solche Salze, die innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19. Die Salze können in situ hergestellt werden, während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung, oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen Folgendes ein: Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen ein, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, worin asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Verbindungen werden durch die Symbole "R" oder "S" bezeichnet, abhängig von der Konfiguration der Substituenten, um das chirale Kohlenstoffatom herum. Die vorliegende Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere ein, und gleiche Mischungen aus Enantiomeren werden mit (±) bezeichnet. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch hergestellt werden aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien, welche asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch Herstellung von racemischen Mischungen, gefolgt von Aufspaltung, was Personen mit grundlegenden Fachkenntnissen gut bekannt ist. Diese Verfahren der Aufspaltung werden beispielhaft dargestellt durch (1) Anheften einer Mischung von Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennung der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie und Freisetzen des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsstoff oder (2) direkte Trennung der Mischung von Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
  • Bestimmung der biologischen Aktivität
  • Für Glucocorticoidrezeptor (GR) Cytosol-Bindungsassays wurde das Verfahren, das in Anal. Biochem. 1970, 37, 244-252, beschrieben ist, hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, verwendet. Kurz beschrieben, wurden Cytosolpräparate von menschlichem Glucocorticoidrezeptor-α [GRX]-Isoform und menschlichem Progesteronrezeptor-A [PRA]-Isoform von Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA) gewonnen. Beide Rezeptor-cDNAs wurden in Baculovirus Expressions-Vektoren geklont und in Insekten-SF21-Zellen exprimiert. [3H]-Dexamethason (Dex, spezifische Aktivität 82-86 Ci/mmol) und [3H]-Progesteron (Prog, spezifische Aktivität 97-102 Ci/mmol) wurden von Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL) erworben. Glasfaserplatten vom Typ C Multiscreen MAFC NOB stammten von Millipore (Burlington, MA). Hydroxyapatide Bio-Gel HTP-Gel wurde erworben von Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). Tris(hydroxymethyl)aminomethan (Tris), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Glycerol, Dithiothreitol (DTT) und Natriummolybdat wurden von Sigma Chemicals (St. Louis, MO) erworben. Microscint-20-Szintillationslösung wurde von Packard Instrument (Meriden, CT) erworben.
  • Vorratslösungen (32 mM) von Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und 50X Lösungen von Testverbindungen wurden aus der 32 mM Lösung mit einer 50:50-Mischung von DMSO/Ethanol hergestellt. Die 50X Lösung wurde dann mit Bindungspuffer verdünnt, der 10 mM Tri-HCl, 1,5 mM EDTA, 10% Glycerol, 1 mM DTT, 20 mM Natriummolybdat enthielt, pH 7,5 bei 4°C. 1% DMSO/Ethanol war ebenfalls in dem Bindungsassay vorhanden.
  • GRX- und PRA-Bindungsreaktionen wurden in Millipore Multiscreen-Platten durchgeführt. Für GR-Bindungsassys wurden [3H]-Dex (35.000 dpm (~0,9 nM)), GRX Cytosol (~35 μg Protein), Testverbindungen und Bindungspuffer in einem Gesamtvolumen von 200 μl gemischt und bei 4°C über Nacht in einem Plattenschüttler inkubiert. Die spezifische Bindung wurde als der Unterschied zwischen der Bindung von [3H]Dex in der Abwesenheit und in der Anwesenheit von 1μM unmarkiertem Dex definiert.
  • Für Progesteronrezeptorcytosol (PR)-Bindungsassays wurden [3H]Prog (36.000 dpm (~0,8 nM)), PRA Cytosol (~40 μg Protein), Testverbindungen und Bindungspuffer in einem Gesamtvolumen von 200 μl gemischt und bei 4°C über Nacht in einem Plattenschüttler inkubiert. Die spezifische Bindung wurde definiert als der Unterschied zwischen der Bindung von [3H]Prog in der Abwesenheit und in der Anwesenheit von 3 μM unmarkiertem Prog.
  • Nach einer Inkubation über Nacht wurden 50 μl von Hydroxyapatit (25% Gewicht/Volumen)-Aufschlämmung zu jeder Vertiefung hinzugefügt und die Platten wurden für 10 Minuten bei 4°C in einem Plattenschüttler inkubiert. Die Platten wurden mit einem Millipore-Vakuumkrümmer abgesaugt, und jede Auskerbung wurde mit 300 μl eiskaltem Bindungspuffer gespült. Ein 250 μl-Aliquote von Packard Microscint-20 wurde zu jeder Vertiefung hinzugefügt und die Vertiefungen wurden bei Raumtemperatur für 20 Minuten geschüttelt. Die Menge an Radioaktivität wurde mit einem Packard TopCount-Platten-Lese-Gerät bestimmt.
  • Für die Bestimmung der GR- und PR-Inhibitionskonstanten (Ki) wurde die Konzentration von Testverbindungen, welche 50% der spezifischen Bindumg (IC50) hemmte, aus einer Hill-Analyse der Experimente mit kompetitiver Bindung bestimmt. Die Ki von Testverbindungen wurde bestimmt unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung Ki=IC50/(1+[L*]/[KL]), worin L* die Konzentration an Radioligand ist und KL die Dissoziationskonstante des Radioliganden, die aus der Sättigungsanalyse bestimmt wurde, ist. Für GRX war KL ~1,5 nM, und für PRA war KL ~4,5 nM.
  • Für Bindungsassays für Rezeptoren von löslichem Minerocorticoid (MR) wurde [3H]-Aldosteron (75-85 Ci/mmol) von New England Nuclear (Boston, MA) erworben, Aldosteron wurde von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) erworben, CHAPS und DTT wurden von Boehringer Mannheim GmbH (Westdeutschland) erworben, und alle anderen Reagenzien wurden von Sigma erworben.
  • Der menschliche Androgenrezeptor in voller Länge wurde abgeleitet von cDNA, die in einem Baculovirus-Expressionssystem exprimiert wurde. Die Verfahren, welche Wachstum, Reinigung und Assays von rekombinanten Viren betreffen, folgten dem Protokoll, das durch Summers, M.D., Smith, G.E., A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Tex. Agric. Exp. Stn. [Bull], 1987, Nr. 155, skizziert wurde, welches hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die rekombinanten Plasmide wurden mit Wildtyp-AcNPV-DNA in SF21-Zellen cotransfiziert und die rekombinanten Viren wurden Plaquegereinigt.
  • Ein Rezeptorextrakt wurde aus dem Baculovirussystem hergestellt und Aliquoten wurden bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Typische Proteinkonzentrationen für diese Extrakte lagen zwischen 10 und 20 mg/ml. Vorratslösungen von Aldosteron oder anderen konkurrierenden Verbindungen wurden hergestellt als entweder 5mM Ethanol oder DMSO-Vorratslösungen und serielle Verdünnungen wurden in 1:1 DMSO-Ethanol durchgeführt. Der Assaypuffer bestand aus Folgendem: 25 mM Natriumphosphat, 10 mM Kaliumfluorid, 20 mM Natriummolybdat, 10% Glycerol, 2 mM DTT und 0,25 mM CHRPS, pH=7,3 bei Raumtemperatur.
  • Rezeptorassays wurden durchgeführt mit einem Endvolumen von 250 μl, das von 50-75 μg Extraktprotein plus 3-4 nM [3H]-Aldosteron und variierende Konzentrationen von konkurrierendem Ligand (0 bis 10.000 nM) enthielt. Assys wurden durchgeführt unter Verwendung eines Miniröhrchensystems mit 96 Vertiefungen, und Inkubationen wurden bei 4°C für 18 Stunden durchgeführt. Gleichgewicht unter diesen Bedingungen von Puffer und Temperatur wurde nach 6-8 Stunden erzielt. Nicht spezifische Bindung wurde definiert als die Bindung, welche in der Anwesenheit von 1000 nM unmarkiertem Aldosteron . zurückblieb. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden 200 μl von 6,25 Hydroxyapatit in Waschpuffer hinzugefügt (Bindungspuffer in der Abwesenheit von DTT und CHAPS). Spezifische Ligandenbindung an den Rezeptor wurde durch einen Hydroxyapatit-Bindungsassay bestimmt, gemäß dem Protokoll, das von Wecksler, W.R., Norman, A.W., An Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3-Receptor Complexes, Anal. Biochem. 1979, 92, 314-323, skizziert wurde, hierin durch Bezugnahme eingeschlossen. Hydroxyapatit absorbiert den Rezeptor-Ligand-Komplex, was die Trennung von gebundenem und freiem radioaktiv markierten Liganden ermöglicht. Die Mischung wurde verwirbelt, für 10 Minuten bei 4°C inkubiert, zentrifugiert und der Überstand wurde entfernt. Das Hydroxyapatitpellet wurde noch zweimal mit dem Waschpuffer gewaschen. Die Menge an Rezeptor-Ligand-Komplex wurde durch Flüssig-Szintillationszählung des Hydroxyapatitpellets nach der Zugabe von 0,5 mM EcoScint A-Szintillationscocktail von National Diagnostics (Atlanta, GA) bestimmt.
  • Nachdem nicht spezifische Bindung korrigiert worden war, wurden die IC50-Werte bestimmt. Der IC50-Wert ist definiert als die Konzentration von konkurrierendem Ligand, die erforderlich ist, um die spezifische Bindung um 50% zu vermindern. Die IC50-Werte wurden graphisch bestimmt aus einem log-logit-Plot der Daten. Die Ki-Werte für die Analoge wurden berechnet durch Anwenden der Cheng-Prusoof-Gleichung, die von Cheng, Y.-C., Prusoff, W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108, skizziert wurde, was hierbei durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Standards werden in jeden Assay eingeschlossen und die resultierenden Ki-Werte werden bestimmt durch die Verwendung einer modifizierten Cheng-Prusoff-Gleichung und sie wurden verwendet, um die Ki-Werte für "unbekannte Analoge" zu berechnen, wie von DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculating Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As Radioligand and Competitor, TIPS 1989, 10, 227-229, skizziert, was hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Für Human-Androgenrezeptor (AR)-Cytosolbindungsassys wurde [3H]-Dihydrotestosteron (DHT) (120-140 Ci/mmol) von Amersham Life Science (Arlington Heights, IL) erworben, DHT wurde erworben von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), CHAPS und DTT wurden erworben von Boehringer Mannheim GmbH (Westdeutschland), und alle anderen Reagenzien wurden von Sigma erworben. Der Human-Androgenrezeptor (AR) in voller Länge wurde abgeleitet von cDNA, die in einem Baculovirus-Expressionssystem von Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA) exprimiert wurde. Die Verfahren, die Wachstum, Reinigung und Assays von rekombinanten Viren betrafen, folgten dem Protokoll, das von Summers, M.D., Smith, G.E., A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Tex. Agric. Exp. Stn. [Bull], 1987, Nr. 155, skizziert wurde, hierin durch die Bezugnahme eingeschlosen. Die rekombinanten Plasmide wurden in SF21-Zellen mit Wildtyp-AcNPV DNA cotransfiziert und die rekombinanten Viren wurden Plaque-gereinigt.
  • Ein Rezeptorextrakt wurde aus dem Baculovirussystem hergestellt, und Aliquoten wurden bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Typische Proteinkonzentrationen für diese Extrakte lagen zwischen 10 und 20 mg/ml. Vorratslösungen von DHT oder anderen konkurrierenden Verbindungen wurden als 5 mM Vorratslösungen entweder in 100 Ethanol oder DMSO hergestellt, und serielle Verdünnungen wurden in 1:1 DMSO-Ethanol ausgeführt. Der Assaypuffer bestand aus Folgendem: 25 mM Natriumphosphat, 10 mM Kaliumfluorid, 10 mM Natriummolybdat, 10% Glycerol, 1,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 2 mM CHAPS und 1 mM PMSF, pH=7,4 bei Raumtemperatur.
  • Rezeptorassays wurden mit einem Endvolumen von 250 μl durchgeführt, das von 50-75 μg Extraktprotein plus 1-2 nM [3H]-DHT und variierende Konzentrationen von konkurrierendem Ligand (0-10-5 M) enthielt. Assays wurden durchgeführt unter Verwendung eines Miniröhrchensystems mit 96 Vertiefungen und Inkubationen wurden bei 4°C für 18 Stunden durchgeführt. Das Gleichgewicht wurde unter diesen Bedingungen von Puffer und Temperatur nach 6-8 Stunden erreicht. Nicht spezifische Bindung wurde definiert als die Bindung, welche in der Anwesenheit von 1000 nM unmarkiertem DHT zurückblieb. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden 200 μl von 6,25%igem Hydroxyapatit in Waschpuffer hinzugefügt (Bindungspuffer in der Abwesenheit von DTT und PMSF). Die spezifische Ligandenbindung an den Rezeptor wurde bestimmt durch einen Hydroxyapatitbindungsassay, gemäß dem Protokoll, das von Wecksler, W.R., Norman, A.W., An Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3-Receptor Complexes, Anal. Biochem. 1979, 92, 314-323, skizziert wurde, hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen. Hydroxyapatit absorbiert den Rezeptor-Ligand-Komplex, was die Abtrennung von gebundenem von freiem radioaktiv markiertem Liganden ermöglicht. Die Mischung wurde verwirbelt, für 10 Minuten bei 4°C inkubiert, zentrifugiert und der Überstand wurde entfernt. Das Hydroxyapatitpellet wurde noch zweimal mit dem Waschpuffer gewaschen. Die Menge an Rezeptor-Ligand-Komplex wurde bestimmt durch Flüssigszintillationszählung des Hydroxyapatitpellets nach der Zugabe von 0,5 mM EcoScint A-Szintillationscocktail von National Diagnostics (Atlanta, GA).
  • Nach der Korrektur für nicht spezifische Bindung wurden die IC50-Werte bestimmt. Der IC50-Wert ist definiert als die Konzentration von konkurrierendem Ligand, die erforderlich ist, um die spezifische Bindung um 50% zu vermindern. Die IC50-Werte wurden graphisch aus einem log-logit-Plot der Daten bestimmt. Die Ki-Werte für die Analoge wurden berechnet durch Anwenden der Cheng-Prusoof-Gleichung, welche durch Cheng, Y.-C., Prusoff, W.F., Relationship Between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108, skizziert wurde, hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen. Standards werden in jeden Assay eingeschlossen und die resultierenden Ki-Werte werden bestimmt durch die Verwendung einer modifizierten Cheng-Prusoff-Gleichung und sie wurden verwendet, um die Ki-Werte für "unbekannte Analoge" zu berechnen, skizziert von DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculating Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As Radioligand and Competitor, TIPS 1989, 10, 227-229, hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Für lösliche Östrogenrezeptor-alpha (ER-α)-Bindungsassays wurde [3H]-Östradiol (120-140 Ci/mmol) von New England Nuclear (Boston, MA) erworben, 17-beta-Östradiol wurde erworben von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), CHAPS und DTT wurden erworben von Boehringer Mannheim GmbH (Westdeutschland) und alle anderen Reagenzien wurden von Sigma erworben.
  • Die menschliche Östrogenrezeptor-alpha-cDNA wurde in einen Hefevektor geklont, bezeichnet als pYhERα, und verwendet, um den Wildtyp-Hefestamm BJ2168 zu transformieren, gemäß dem Protokoll, das von Pham, T.A., Hwung Y.P., Santiso-Mere, D., McDonnell D.P., O'Malley, B.W., Ligand-Dependent and Independent Function of the Transactivation Regions of the Human Estrogen Receptor in Yeast, Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1043-1050, skizziert wurde, hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen. Die Hefe wurde mit Kupfer 16 Stunden induziert, wonach die Zellen geerntet und gewaschen wurden und der Rezeptorextrakt in kaltem Puffer über einen Bead Beater (BioSpec Products, Bartlesville, OK) hergestellt wurde. Aliquoten des Rezeptors enthielten typischerweise 5-10 mg/ml von Gesamtprotein und wurden bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Östradiol oder andere konkurrierende Verbindungen wurden als 5 mM Vorratslösungen entweder in 100 Ethanol oder DMSO hergestellt, und serielle Verdünnungen wurden in 1:1 DMSO-Ethanol ausgeführt. Der Assaypuffer bestand aus Folgendem: 300 mM Kaliumchlorid, 10 mM Trizma Base, 2 mM DTT und 5 mM CHAPS, pH = 7,5 bei Raumtemperatur.
  • Rezeptorassays wurden in einem 250 μl-Endvolumen durchgeführt, das von 5-10 μg von Extraktprotein plus 2-3 nM [3H]-Östradiol und variierende Konzentrationen von konkurrierendem Ligand (0 bis 10.000 nM) enthielt. Die Assys wurden durchgeführt unter Verwendung eines Miniröhrchensystems mit 96 Vertiefungen, und Inkubationen wurden ausgeführt bei 4°C für 18 Stunden. Ein Gleichgewicht wurde unter diesen Bedingungen von Puffer und Temperatur nach 6-8 Stunden erreicht. Die nicht spezifische Bindung wurde definiert als die Bindung, die in der Anwesenheit von 1000 nM unmarkiertem Östradiol zurückblieb. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden 200 μl von 6,25%igem Hydroxyapatit in Waschpuffer hinzugefügt (Bindungspuffer in der Abwesenheit von DTT, aber 1 mM CHAPS enthaltend). Die spezifische Ligandenbindung an den Rezeptor wurde bestimmt durch einen Hydroxyapatitbindungsassay gemäß dem Protokoll, das durch Wecksler, W. R., Norman, A. W, An Hydroxylapatite Batch Assay for the Quantitation of 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3-Receptor Complexes, Anal. Biochem. 1979, 92, 314-323, skizziert wurde, hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen. Hydroxyapatit absorbiert den Rezeptor-Ligand-Komplex, was die Abtrennung von gebundenem von freiem radioaktiv markiertem Liganden ermöglicht. Die Mischung wurde verwirbelt, für 10 Minuten bei 4°C inkubiert, zentrifugiert und der Überstand wurde entfernt. Das Hydroxyapatitpellet wurde noch zweimal mit dem Waschpuffer gewaschen. Die Menge an Rezeptor-Ligand-Komplex wurde durch Flüssigszintillationszählung des Hydroxyapatitpellets bestimmt, nach der Zugabe von 0,5 mM EcoScint A-Szintillationscocktail von National Diagnostics (Atlanta, GA).
  • Nach der Korrektur für nicht spezifische Bindung wurden die IC50-Werte bestimmt. Der IC50-Wert ist definiert als die Konzentration von konkurrierendem Ligand, welche erforderlich ist, um die spezifische Bindung um 50% zu vermindern. Die IC50-Werte wurden graphisch aus einem log-logit-Plot der Daten bestimmt . Die Ki-Werte für die Analoge wurden durch Anwenden der Cheng-Prusoof-Gleichung berechnet, Cheng, Y.-C., Prusoff, W. F., Relationship Between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108, hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen. Standards werden in jeden Assay eingeschlossen und die resultierenden Ki-Werte werden bestimmt durch die Verwendung einer modifizierten Cheng-Prusoff-Gleichung, und sie werden verwendet, um die Ki-Werte für "unbekannte Analoge" zu berechnen, DeBlasi, A., O'Reilly, K., Motulsky, H.J., Calculating Receptor Number from Binding Experiments Using Same Compound As Radioligand and Competitor, TIPS 1989, 10, 227-229, hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Die Ki der Testverbindungen für MR, AR und ER-α wurde bestimmt unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung, Ki analog = IC50 analog/(1+[L]/Kd(L), worin [L] die markierte Ligandkonzentration ist, Kd(L) die Kd des markierten Liganden ist und IC50 die Konzentration des Analogs ist, um 50% des markierten Liganden zu verdrängen (graphisch bestimmt durch log-logit-Plot der Bindungskurve).
  • Die Hemmstärken der Verbindungen dieser Erfindung und ihre Selektivität für GR-, PR-, MR-, AR- und ER-α-Rezeptoren werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
  • Überraschenderweise modulieren die Verbindungen dieser Erfindung den Glucocorticoidrezeptor in Bezug auf den Progesteronrezeptor, den Minerocorticoidrezeptor, den Androgenrezeptor und den Östrogenrezeptor-alpha selektiv. Deshalb sind diese Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Entzündungs-, Immunerkrankungen, Nebennierenungleichgewicht, kognitiven und Verhaltensstörungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch formuliert sein für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion, oder für die rektale Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (z. B. durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Begriff "parenterale" Verabreichung bezieht sich auf Verabreichungsarten, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen ebenso wie sterile Pulver für die Wiederherstellung in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen direkt vor der Verwendung. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Bindemittel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol und dergleichen) und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat, ein. Eine geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie zum Beispiel Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Wirkstoffen aufrechterhalten werden. Umgekehrt kann eine verminderte Partikelgröße die biologische Wirksamkeit aufrechterhalten.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch das Einschließen von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe, wie zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen einzuschließen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch das Einschließen von Wirkstoffen, welche die Absorption verzögern, wie zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es wünschenswert, um die Wirkung des Arzneistoffs zu verlängern, die Absorption des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneiform erreicht durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem öligen Bindemittel.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrizen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Mengenverhältnis des Arzneistoffs zu dem Polymer und der Art des speziellen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung kontrolliert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben verträglich sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter sterilisiert werden, oder durch Einschließen von sterilisierenden Wirkstoffen in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium direkt vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat, und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol, d) Desintegrationsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternären Ammoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmitteln, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton, und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie Lactose oder Milchzucker ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Umhüllungen wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und sie können auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wenn geeignet, mit einem oder mehreren der oben genannten Bindemittel.
  • Flüssige Dosierfomen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant und Mischungen davon.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, werden Liposome im Allgemeinen abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden gebildet durch mono- oder multilamellar hydrierte Flüssigkristalle, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche oder metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch.
  • Verfahren, um Liposome zu bilden, sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Herausgeber, Methods in Cell Bioloay, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalationsmittel ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und eventuell benötigten Konservierungsstoffen, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
  • Tatsächliche Dosierspiegel von aktiven Inhaltsstoffen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindung(en) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion bei einem speziellen Patienten, Zusammensetzungen und Art der Verabreichung zu erreichen. Der gewählte Dosierspiegel wird von der Aktivität der speziellen Verbindung abhängen, von dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, der behandelt wird. Jedoch liegt es innerhalb des Standes des Fachgebiets, die Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und nach und nach die Dosierung zu steigern, bis der gewünschte Effekt erzielt wird.
  • Im Allgemeinen werden Dosierspiegel von ungefähr 1 bis ungefähr 50, mehr bevorzugt von ungefähr 5 bis ungefähr 20, mg aktiver Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oral an einen Säugetierpatienten verabreicht. Wenn gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosis zur Verabreichung in vielfache Dosierungen aufgeteilt werden, zum Beispiel zwei bis vier separate Dosierungen pro Tag.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den folgenden Beschreibungen des Schemas und der Beispiele verwendet wurden, sind folgende: BF3·OEt2 für Bortrifluoriddiethyletherat; DMF für N,N- Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid und THF für Tetrahydrofuran.
  • Synthetische Verfahren
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata zu verstehen sein, welche die Verfahren verdeutlichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
  • Synthesen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Schema 1 beschrieben. Schema 2 stellt ein Vergleichsschema dar, das zu Verbindungen führt, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind. Schema 1
    Figure 00370001
  • Wie in Schema 1 veranschaulicht, können die Benzaldehyde 1 mit zwei Äquivalenten eines Anilins oder einer anderen elektronenreichen aromatischen Verbindung in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie zum Beispiel Aluminiumchlorid, behandelt werden, um symmetrische Triarylmethane A zu liefern. Unter einer ähnlichen Bedingung unter Verwendung von einem Äquivalent Anilin oder einer elektronenreichen aromatischen Verbindung bei viel geringerer Reaktionstemperatur könnten Benzhydrole 1B gebildet werden. Benzhydrylalkohole B wurden dann mit einem anderen aromatischen Nukleophil behandelt, wie zum Beispiel einem anderen Anilin, in Gegenwart von Lewis-Säure wie zum Beispiel Aluminiumtrichlorid, um Triarylmethane C zu liefern. Alkohole B könnten auch mit Phenolen kondensiert werden, unter Anwendung der Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion, mit Reagenzien wie zum Beispiel Tributylphosphin und Diethylazodicarboxylat, um Phenylether D zu bilden. Die Behandlung von 1B mit Thiophenolen in Gegenwart von erotischen Säuren, wie zum Beispiel p-Toluensulfonsäure, als Katalysator lieferte auch Phenylthioether E. Die Deprotonierung von B mit einer Base, gefolgt von Ablöschen mit aromatischen Isocyanaten, lieferte Aminophenylanaloge F. Schema 2
    Figure 00380001
  • sWie in Schema 2 exemplarisch dargestellt, können Benzophenone G mit NaBH4 oder anderen Reduktionsreagenzien behandelt werden, um Benzhydrole H zu bilden, welche dann mit elektronenreichen aromatischen Verbindungen, wie zum Beispiel Anilinen, in Gegenwart von POCl3 oder einer anderen Lewis-Säure behandelt wurden, um Triarylmethane 2 zu liefern. Alternativ wurden Benzophenone G mit Grignard-Reagenzien behandelt, um Carbinole J zu bilden, welche mit Wirkstoffen wie zum Beispiel Ameisensäure reduziert wurden, um Triarylmethane H zu liefern.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besser im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen zu verstehen, welche als Veranschaulichung und nicht als Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung gedacht sind, wie er in den angehängten Ansprüchen definiert ist.
  • Beispiel 1
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd (17,28 g, 93,1 mmol) und N,N-Dimethylanilin (24,78 g, 205 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) bei 0 °C wurde mit AlCl3 (13, 60 g, 102 mmol) in einer Portion behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und mit wässerigem 1M NaOH gekühlt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Verreibung mit 5:1 Ethylacetat/CH2Cl2 gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 188-190°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, 1H), 7.74 (dd, 2H), 6.87 (d, 4H), 6.68 (d, 4H), 5.70 (s, 1H), 2.87 (s, 12H);
    MS (DCl/NH3) m/e 410 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H24CIN3O2: C, 65.94; H, 6.01; N, 10.03. Found: C, 65.86; H, 5.80; N, 9.96.
  • Beispiel 2
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-4-chlor-3-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 3=2.7 Hz, 1H), 7.39 (s, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.7, 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.65 (d, J= 9.0 Hz, 4H), 5.37 (s, 1H), 2.93 (s, 8H);
    MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)+.
  • Beispiel 3
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-5-acetamido-2-chlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 5-Acetamido-2-chlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (dd, 1=2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.95 (m, 5H), 6.63 (d. J=8.7 Hz, 4H), 5.71 (s, 1H), 2.94 (s, 12H), 2.08 (s, 3H);
    MS (DCI/NH3) m/e 422 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C25H28CIN3O: C, 71.16; H, 6.69; N, 996. Found: C, 71.81; H, 6.76; N, 9.96.
  • Beispiel 4
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-4-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 4-Nitrobenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 181-183 °C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 4H), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 4H), 5.43 (s, 1H), 2.44 (s, 12H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H25N3O2: C, 73.58; H,6.71 ; N, 11.19. Found: C, 73.55; H, 6.75; N, 11.16.
  • Beispiel 5
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-4-chlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 4-Chlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 98-100°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (s, 12H), 5.35 (s, 1H), 6.67 (dd, 4H), 6.94 (dd, 4H), 7.11 (dd, 2H), 7.28 (dd, 2H);
    MS (DCI/NH3) m/e 365 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H25CIN2: C, 75.70; H, 6.90 ; N, 7.67. Found: C, 75.76; H, 6.91; N, 7.54.
  • Beispiel 6
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-3-chlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 3-Chlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 102-104°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (s, 12H), 5.82 (s, 1H), 7.13 (dt, 4H), 7.40 (dt, 4H), 7.51-7.75 (m, 4H);
    MS·(DCI/NH3) m/e 365 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H25CIN2: C, 75.70; H, 6.90; N, 7.67. Found: C, 75.76; H, 6.87; N, 7.62.
  • Beispiel 7
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 144-145°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (s, 6H), 5.74 (s, 1H), 6.67 (d,1=9 Hz, 4H), 6.84 (d, 1=9 Hz, 4H), 7.03 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.37 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 382 (M+NH4)+, 365 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H25CIN2: C, 75.70; H, 6.90; N, 7.67. Found: C, 75.76; H, 6.81; N, 7.57.
  • Beispiel 8
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-methoxytriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Methoxybenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 151-153°C;
    MS (DCI/NH3) m/e 361 (M+H)+; Anal. calc'd for C24H28N2O: C, 79.96; N, 7.82; N, 7.77. Found: C, 79.85; H, 7.71; N, 7.70.
  • Beispiel 9 4',4''Bis(dimethylamino)-3-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 3-Nitrobenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 141-142°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dt, J=6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 4H), 5.54 (s, 1H), 2.83(s, 12H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+:
    Anal. calc'd for C23H25N3O2: C, 72.70; H, 6.76; N, 11.05. Found: C, 72.83; H, 6.62; N, 11.02.
  • Beispiel 10
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-trifluormethyltriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Trifluormethylbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 94-96°C;
    Anal. calc'd for C24H25F3N2: C, 72.34; H, 6.32; N, 7.03. Found: C, 72.12; H, 6.29; N, 7.00.
  • Beispiel 11
  • 4',4''Bis(dimethylamino)triphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden Benzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern. Smp. 100-102°C.
  • Beispiel 12
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-6-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-6-nitrobenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, 1=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, 1=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.64 (d, 1=9.d Hz, 4H), 6.02 (s, 1H), 2.42 (s, 12H);
    MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H24ClO2N3: C, 67.39; H, 5.9; N, 10.25. Found: C, 67.29; H, 5.87; N, 10.07.
  • Beispiel 13
  • 4',4''Bis(N-piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd und N-Phenylpiperidin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 4H), 5.77 (s, 1 H), 3.15 (t, J = 5.4 Hz, 8H), 1.70 (m, 8H), 1.55 (m, 4H);
    MS (DCI/NH3) m/e 490 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C29H32N3ClO2: C, 71.08; H, 6.56; N, 8.57. Found: C, 70.94; H, 6.48; N, 9.47.
  • Beispiel 14
  • 4',4 " Bis(dimethylamino)-2-bromtriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Brombenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 152-153°C;
    Anal. calc'd for C23H25BrN2: C, 67.48; H, 6.15; N, 6.84. Found: C, 67.28; H, 6.21; N, 6.84.
  • Beispiel 15
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-methyltriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden o-Tolualdehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 98-100°C;
    Anal. calc'd for C24H28N2: C, 83.67; H, 8.19; N, 8.13. Found: C, 83.72; H, 8.31; N, 8.07.
  • Beispiel 16
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2,3,5-trichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 149-151°C;
    Anal. calc'd for C23H23Cl3N2: C, 63.68; H, 5.34 ; N, 6.45. Found: C, 63.39; H, 5.1 1; N, 6.35.
  • Beispiel 17
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-trifluormethyltriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 143-145°C;
    Anal. calc'd for C24H24ClF3N2: C, 66.58; H, 5.58 ; N, 6.47. Found: C, 66.40; H, 5.78; N, 6.37.
  • Beispiel 18
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2,4-dichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,4-Dichlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 104-105°C;
    Anal. calc'd for C23H24Cl2N2: C, 69.17; H, 6.05; N, 7.01. Found: C, 69.17; H, 5.83; N, 6.90.
  • Beispiel 19
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-4,5-methylendioxytriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-4,5-methylendioxybenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 168-170°C;
    Anal. calc'd for C24H25ClN2O2: C. 70.49; H, 6.16; N, 6.85. Found: C, 70.19; H, 5.99; N, 6.63.
  • Beispiel 20
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2,6-dichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,6-Dichlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 134-136°C;
    Anal. calc'd for C23H24Cl2N2: C, 69. 17; H, 6.05; N, 7.01. Found: C, 68.95; H, 5.93; N, 6.81.
  • Beispiel 21
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2,3-dichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,3-Dichlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 172-174°C;
    Anal. calc'd for C23H24Cl2N2: C, 69.17; H, 6.05 ; N, 7.01. Found: C, 69.08; H, 5.98; N, 6.89.
  • Beispiel 22
  • 4',4''Bis(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd und N-Phenylmorpholin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 126-128°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, 1=3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J=4.5 Hz, 8H), 3.15 (t, 1=4.5 Hz, 8H);
    MS (DCl/NH3) m/e 494 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C27H28N3O4Cl: C, 65.65; H, 5.71; N, 8.51. Found: C, 65.49; H, 5.65; N, 8.24.
  • Beispiel 23
  • 4',4''Bis(methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd und N-Methylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, 1=9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 4H), 5.75 (s, 1H), 3.70 (brs, 2H), 2.84 (s, 12H);
    MS (DCI/NH3) m/e 382 (M+H)+, 399 (M+NH4)+;
    Anal. calc'd for C21H20N3O2Cl: C, 66.05; H, 5.28; N, 11.00. Found: C, 66.01; H, 5.09; N, 10.63.
  • Beispiel 24
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,5-Dichlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 181-183°C;
    Anaö. calc'd for C23H24Cl2N2: C, 69.17; H, 6.05; N, 7.01. Found: C, 69.23; H, 6.05; N, 7.00.
  • Beispiel 25
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-fluortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Fluorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 129-131°C;
    Anal, calc'd for C23H25FN2: C, 79.27; H, 7.23; N, 6.03. Found: C, 79.32; H, 7.17; N, 7.96.
  • Beispiel 26
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-jodtriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Jodbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 143-145°C;
    Anal. calc'd for C23H25IN2: C, 60.53; H, 5.52; N, 6.13. Found: C, 60.68; H, 5.54; N, 6.17.
  • Beispiel 27
  • 4',4''Bis(methylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,5-Dichlorbenzaldehyd und N-Methylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 135-140°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, 1=3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.45 (d, J=8.8 Hz, 4H), 5.58 (brs, 2H), 5.55 (s, 1H), 2.65 (s, 6H);
    MS (DCI/NH3) m/e 371 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C21H20N2Cl2: C, 68.09; H, 5.45 ; N, 7.57. Found: C, 67.83; H, 5.19; N, 7.52.
  • Beispiel 28
  • 4',4''Bis(N-morpholinyl)-2,3,5-trichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd und N-Phenylmorpholin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 102-104°C;
    Anal. calc'd for C27H27N2O2Cl3: C, 62.78; H, 5.27; N, 5.43. Found: C, 63.19; H, 5.16; N, 4.99.
  • Beispiel 29
  • 4',4''Bis(N-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chloro-5-nitrobenzaldehyd und N-Phenylpyrrolidin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp.> 200°C;
    Anal. calc'd for C27H28CIN3O2: C, 70.19; H, 6.10; N, 9.09. Found: C, 70.45; H, 6.03; N, 8.83.
  • Beispiel 30
  • 4',4''Bis(di-n-butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chloro-5-nitrobenzaldehyd und N,N-Dibutylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 69-71°C;
    Anal. calc'd for C35H48CIN3O2: C, 72.70; H, 8.36; N, 7.26. Found: C, 73.04; H, 8.62; N, 7.32.
  • Beispiel 31
  • 4',4''Bis(N-(2-acetoxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chloro-5-nitrobenzaldehyd und N-(2-Acetoxyethyl)-N-methylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 100-102°C;
    Anal. calc'd for C29H32CIN3O6: C, 62.86; H, 5.82; N, 7.58. Found: C, 62.92; H, 5.79; N, 7.49.
  • Beispiel 32
  • 4',4''Bis(N-(2-hydroxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chloro-5-nitrobenzaldehyd und N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 150-152°C;
    Anal. calc'd for C25H28ClN3O4: C, 63.89; H, 6.00; N, 8.94. Found: C, 63.72; H, 5.76; N, 8.72.
  • Beispiel 33
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-jodtriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chloro-5-jodbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Anal. calc'd for C23H24N2ClI: C, 56.28; H, 4.93; N, 5.71. Found: C, 56.23; H, 4.79; N, 5.58.
  • Beispiel 34
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-5-bromo-2-chlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 5-Brom-2-chlorbenzaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 177-178°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (dd, 1=2.7, 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.67 (d, 1=9.0 Hz, 4H), 5.70 (s, 1H), 3.92 (s, 12H);
    MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H24N2ClBr: C, 62.25; H, 5.45; N, 6.31. Found: C, 62.06; N, 5.24; N, 6.18.
  • Beispiel 35
  • 4',4''Bis(N-(t-butoxycarbonyl) N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd und N-(t-Butoxycarbonyl)N-methylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 180-183°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (dd, 1=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, 1=8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 4H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 4H), 5.92 (s, 1H), 3.27 (s, 6H), 1.47 (s, 19H);
    MS (DCI/NH3) m/e 599 (M+H)+.
  • Beispiel 36
  • 4',4''Bis(N-benzylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd und N-Benzylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 158-160°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (dd, 1=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.3 (m, 10H), 6.85 (d, 1=9.0 Hz, 4H), 6.59 (d, J=9.0 Hz, 4H), 5.74 (s, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.08 (brs, 2H);
    MS DCI/NH3) m/e 551 (M+NH4)+, 534 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C33H26N3O2Cl: C, 74.50; H, 4.93; N, 7.01. Found: C, 74.60; H, 4.95; N, 6.70.
  • Beispiel 37
  • 4',4''Bis(N-benzylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden 2,5-Dichlorbenzaldehyd und N-Benzylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (m, 11H). 7.11 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, 1=9.0 Hz, 4H), 6.59 (d, J=9.0 HZ, 4H), 6.59 (S, 1H), 4.30 (S, 4H), 4.02 (BRS. 2H);
    MS (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C33H28N2Cl2: C, 75.71; H, 5.39; N, 5.35. Found: C, 75.41; H, 5.24; N, 5.17.
  • Beispiel 38
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-4-methoxytriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden p-Anisaldehyd und N,N-Dimethylanilin mit einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 101-103°C;
    Anal. calc'd for C24H28N2O: C, 79.96; H, 7.82; N, 7.77. Found: C, 79.90; H, 7.76; N, 7.74.
  • Beispiel 39
  • 4'-Dimethylamino-4''-methylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Beispiel 39A
  • 4'-Dimethylamino-2-chlor-5-nitrodiphenylmethanol
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd (2,09 g, 11 mmol) und N,N-Dimethylanilin (1, 21 g, 10 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei –78°C wurde portionsweise mit festem AlCl3 (1,33 g, 10 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und mit wässerigem 1M NaOH gekühlt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit 10-20% Ethylacetat/Hexan Flash-chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Verfahren C.
  • Beispiel 39B
  • 4'-Dimethylamino-4''-methylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Eine Lösung von Beispiel 39A (0,31 g, 1 mmol) und N-Methylanilin (0,21 g, 2 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) bei 0°C wurde portionsweise mit festem AlCl3 (0,40 g, 3 mmol) behandelt. Der Mischung wurde erlaubt, sich über Nacht auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, und sie wurde mit wässerigem 1M NaOH gekühlt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit 10-20% Ethylacetat/Hexan Flash-chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 152-153°C;
    Anal. calc'd for C22H22CIN3O2: C, 66.74; H, 5.60; N, 10.61. Found: C, 66.74; H, 5.70; N, 10.68.
  • Beispiel 40
  • 4'-Dimethylamino-4''-(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben ist, wurde ein Lösung von Beispiel 39A mit N-Phenylmorpholin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 194-196°C;
    Anal. calc'd for C25H26CIN3O3: C, 66.43; H, 5.79; N, 9.29. Found: C, 66.52; H, 5.43; N, 9.19.
  • Beispiel 41
  • 4'-Dimethylamino-4''-(N-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben ist, wurde eine Lösung von Beispiel 39A mit N-Phenylpyrrolidin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 157-158°C;
    Anal. calc'd for C25H26CIN3O2: C, 68.87; H, 6.01; N, 9.63. Found: C, 68.92: H, 6.02; N, 9.65.
  • Beispiel 42
  • 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • sUnter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben ist, wurde eine Lösung von Beispiel 39A mit N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylanilin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 136-148°C;
    Anal. calc'd for C24H26CIN3O3: C, 65.52; H, 5.95; N, 9.55. Found: C, 65.50; H. 5.86; N, 9.64.
  • Beispiel 43
  • 4'-Dimethylamino-4''-(di-n-butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 39A mit Dibutylanilin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 115-118°C;
    Anal. calc'd for C29H36CIN3O2: C, 70.49; H, 7.34; N, 8.50. Found: C, 70.40; H, 7.34; N, 8.58.
  • Beispiel 44
  • 3'-Methyl-4',4''-bis(dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 39A mit N,N,2-Trimethylanilin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 174-176°C;
    Anal. calc'd for C24H26CIN3O2: C, 67.89; H, 6.18; N, 9.91. Found: C, 67.73; H, 5.82; N, 10.08.
  • Beispiel 46
  • 4'-Dimethylamino-4''-(N-piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 39A mit N-Phenylpiperidin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 166-168°C;
    Anal. calc'd for C26H28CIN3O2: C, 69.40; H, 6.27; N, 9.33. Found: C, 69.44; H, 6.19; N, 9.20.
  • Beispiel 48
  • 4'-Methylamino-4''-(t-butoxycarbonylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Beispiel 48A
  • 4'-Methylamino-2-chlor-5-nitrodiphenylmethanol
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39A beschrieben wurde, wurde 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd mit N- Methylanilin behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 48B
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 48A mit N-Methyl-N-(t-butoxycarbonyl)anilin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 141-144°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, 1=3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, 1=9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, 1=9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, 1=9.0 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.72 (brs. 1H), 3.27 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s, 9H);
    MS (DCI/NH3) m/e 494 (M+NH4)+, 481 (M+H)+.
  • Beispiel 49
  • 4'-Methylamino-4''-(N-(2-acetoxyethyl)-N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 39B beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 48A mit N-Methyl-N-(2-acetoxyethyl)anilin und einer Lewis-Säure behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 117-119°C;
    Anal. calc'd for C25H26CIN3O4: C, 64.16; H, 5.60; N, 8.97. Found: C, 64.22; H, 5.64; N, 8.91.
  • Beispiel 50
  • 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-benzoyloxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 60 beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 42 mit Benzoylchlorid in Dichlormethan behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 143-145°C;
    Anal. calc'd for C31H30CIN3O4: C, 68.43; H, 5.55; N, 7.72. Found: C, 68.74; H, 5.62; N, 7.60.
  • Beispiel 51
  • 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-acetoxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 60 beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 42 mit Acetylchlorid in Dichlormethan behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 52
  • Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl] ether
  • Eine Lösung von Beispiel 39A (0,31 g, 1 mmol), Phenol (0,10 g, 1,1 mmol) und Triphenylphosphin (0,39 g, 1,5 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,27 g, 1,5 mmol) behandelt. Der endgültigen Lösung wurde erlaubt, sich über Nacht auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, und sie wurde mit H2O gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und bis zur Trockenheit konzentriert. Das rohe viskose Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 20-30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. Smp. 126-128°C;
    Anal. calc'd for C21H19ClN2O3: C, 65.88; H, 5.00; N, 7.31. Found: C, 65.50: H, 4.89; N, 7.11.
  • Beispiel 53
  • 4-Chlorphenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl) methyl]ether
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 52 beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 39A mit 4-Chlorphenol behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 135-137°C;
    Anal. calc'd for C2IH18C12N2O3: C, 60.44; H, 4.34; N, 6.71. Found: C, 60.10; H, 4.24; N, 6.56.
  • Beispiel 54
  • Phenyl-[(4'-Dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl] thioether
  • Eine Lösung von Beispiel 39A (0,31 g, 1 mmol), Thiophenol (1,10 g, 10 mmol) und p-Toluensulfonsäure (19 mg, 0,1 mmol) in Toluen (10 ml) wurde bei Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit 1M NaOH (wässerig) bzw. Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde gereinigt durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 10-20% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 134-136°C;
    Anal. calc'd for C21H19ClN2O2S: C, 63.23; H, 4.80; N, 7.02. Found: C, 63.08; H, 4.54; N, 6.85.
  • Beispiel 55
  • Phenyl-[(4'-Dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl] amin
  • Eine Lösung von Beispiel 39A (0,31 g, 1 mmol) und Phenylisocyanat (0,14 g, 1,2 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C wurde behandelt mit Kalium-t-butoxid (1M in THF, 0,11 ml, 1,1 mmol). Der resultierenden Lösung wurde erlaubt, sich über Nacht auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, mit H2O wurde sie gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Rekristallisation aus Ethanol gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 195-197°C;
    Anal. calc'd for C21H20ClN3O2: C, 65.28; H, 5.34; N, 10.87. Found: C, 65.53; H, 5.11; N, 10.74.
  • Beispiel 56
  • 4'-Dimethylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Beispiel 56A
  • 2-Chlor-5-nitrodiphenylmethanol
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-nitrobenzophenon (2,62 g, 10 mmol) in Methanol (20 ml) bei 0°C wurde festes NaBH4 (170 mg, 4,5 mmol) portionsweise hinzugefügt. Der Mischung wurde erlaubt, sich auf Umgebungstemperatur für 4 Stunden zu erwärmen, mit gesättigtem NH4Cl (wässerig) wurde sie gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Flashchromatographie mit 1:5 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCl/NH3) m/e 264 (M+H)+.
  • Beispiel 56B
  • 4'-Dimethylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan
  • Eine Lösung von Beispiel 56A (0,66 g, 2,50 mmol) und POCl3 in N,N-Dimethylanilin (15 ml) wurde auf 100°C für 12 Stunden erwärmt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit 1M NaOH (wässerig) bzw. Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Flashsäulenchromatographie mit 1:5 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 127-129°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 5.92 (s, 1H), 2.93 (s, 6H);
    MS (DCl/NH3) m/e 367 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C21H19ClN2O2: 68.75; H, 5.22; N, 7.63. Found: C, 68.87; H, 5.18; N, 7.60.
  • Beispiel 57
  • 4'-Dimethylamino-2-chlortriphenylmethanol
  • Eine Lösung von N,N-Dimethyl-4-bromanilin (2,00 g, 10 mmol) und Mg (0,24 g, 10 mmol) in THF (40 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt, bis sie eine klare Lösung wurde. Zu dieser eisgekühlten Lösung wurde 2-Chlorbenzophenon (2,17 g, 10 mmol) portionsweise hinzugefügt. Der resultierenden Lösung wurde erlaubt, sich für 12 Stunden auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, mit gesättigtem NH4Cl (wässerig) wurde sie gekühlt und mit Ethylacetat wurde sie extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Flashchromatographie mit 1:5 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 130-133°C;
    1H NMR (300 Mhz, acetone-d6) δ 7.40-7.19 (m, 8H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.66 (d, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.78 (s, 1H);
    MS (DCl/NH3) m/e 338 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C21H20ClNO: C, 74.65; H, 5.96; N, 4.14. Found: C, 74.69; H, 5.91; N, 4.15.
  • Beispiel 58
  • 4'-Dimethylamino-2-chlortriphenylmethan
  • Eine Lösung von Beispiel 57 (0,50 g, 1,48 mmol), gesättigtem Na2CO3 (2 ml) und Ameisensäure (10 ml) wurde unter Rückfluss für 12 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit gesättigtem Na2CO3 gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1M NaOH (wässerig) bzw. Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO9), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde weiter mit LiAlH4 (1M in THF, 5 ml) behandelt und mit gesättigtem NH4Cl (wässerig) gekuhlt, gefolgt von einer weiteren Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde wieder mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO9), filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Flashchromatographie mit 1:5 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 122-124°C;
    1H NMR (300 Mhz, acetone-d6) δ 7.40-6.90 (m, 11H), 6.69(dd, 2H), 5.84 (s, 1H), 2.90(6H);
    MS (DCl/NH3) m/e 322 (M+H)+.
  • Beispiel 59
  • 4',4''-Bis(dimethylamino)-5-amino-2-chlortriphenylmethan
  • Eine Lösung von Beispiel 1 (5,0 g, 12,2 mmol) und Pd/C (5%, 0,5 g) wurde in 200 ml Methanol suspendiert und unter Vakuum entgast. Ein Ballon mit Wasserstoffgas wurde auf dem Kolben fixiert und die Lösung wurde für 2 Stunden kräftig gerührt. Der Ballon wurde entfernt und die Lösung wurde wieder entgast und dann durch Celite filtriert. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und das rohe Produkt wurde aus Hexan:Methylenchlorid (2:1) kristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    Smp. 194-197°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, 1=9 Hz, 4H), 6.65 (d, 1=9.0 Hz, 4H), 6.49 (dd, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.10 (brs, 2H), 2.45 (s, 12H);
    MS (DCl/NH3) m/e 380 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C23H26N3Cl : C, 72.71; H, 6.90 ; N, 11.06. Found: C, 72.16; H, 6.87; N, 10.66.
  • Beispiel 60
  • 4',4''-Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrobenzamido) triphenylmethan
  • Eine Lösung von Beispiel 59 (0,20 g, 0,53 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Diisopropylethylamin (85 mg, 0,66 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 4-Nitrobenzoylchlorid (0,11 g, 0,58 mmol). Die Lösung wurde für 24 Stunden gerührt und durch eine Silikasäule filtriert, getoppt mit MgSO4 unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluent. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und das rohe Produkt wurde aus Chloroform:Hexan 1:3 kristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 11H), 6.95 (d, 1=9.0 Hz. 4H), 6.82 (d, J=3.0 Hz, 6.65 (d, 1=9.0 Hz, 4H), 5.78 (s, 1H), 2.95 (s, 12H), ppm;
    Anal. calc'd for C30H29N4O3Cl: C, 68.11; H, 5.53; N, 10.59. Found: C, 68.31; H, 5.45; N, 10.47.
  • Beispiel 61
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitroClnnamido) triphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 60 beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 59 mit 4-NitroClnnamoylchlorid behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.81 (dd, 1=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, 1=15.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 4H), 5.62 (s, 1H), 2.85 (s, 12H);
    MS (DCl/NH3) m/e 555 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C32H31N4O3Cl: C, 69.24; H, 5.63; N, 10.09. Found: C, 68.95; H, 5.45; N, 9.80.
  • Beispiel 62
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(cyclopropylcarbamido)-triphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 60 beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 59 mit Cyclopropancarbonylchlorid behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.68 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.62 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.92 (s, 12H), 1.38 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.80 (m, 2H);
    MS (DCl/NH3) m/e 448 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C27H30N3ClO: C, 72.39; H, 6.75; N, 9.38. Found: C, 72.18; H, 6.66; N, 9.25.
  • Beispiel 63
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(dimethylsulphonimido) triphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 60 beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 59 mit Methansulfonylchlorid behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.68 (d, J=9.0 Hz, 4H), 3.25 (s, 6H), 2.93 (s, 12H);
    MS (DCl/NH3) m/e 536 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C25H30N3S2O4Cl: C, 56.01; H, 5.64; N, 7.84. Found: C, 55.92; H, 5.64; N, 7.73.
  • Beispiel 64
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(methoxycarbonylamino) triphenylmethan
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das für Beispiel 60 beschrieben wurde, wurde eine Lösung von Beispiel 59 mit Methylchlorformiat behandelt, um die Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 67.5 (brs, 1H), 7.30 (d, 1=8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, 1=9.0 Hz, 4H), 6.68 (d, 1=9.0 Hz, 4H), 6.61 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (s, 12H);
    MS (DCl/NH3) m/e 438 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C25N28N3O2Cl: C, 68.62; H, 6.45; N, 9.61. Found: C, 68.96; H, 6.70; N, 9.42.
  • Beispiel 65
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylimino) triphenylmethan
  • Eine Lösung von Beispiel 59 (0,20 g, 0,53 mmol), Furfural (63 mg, 0,66 mmol) und p-TsOH·H2O wurde mit Toluen (2 ml) aufgelöst und auf 120°C erhitzt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt, gefolgt von Abkühlen auf Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das rohe Produkt wurde aus Hexan:Methylenchlorid (2:1) kristallisiert, um 0,11 g der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.77 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 4H), 5.64 (s, 1H), 2.88 (s, 12H);
    MS (DCl/NH3) m/e 458 (M+H)+;
    Anal. calc'd for C28H28N3OCl: C, 73.43; H, 6.16; N, 9.17. Found: C, 73.31; H, 6.12; N, 8.99.
  • Beispiel 66
  • 4',4''Bis(dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylamino) triphenylmethan
  • Eine Lösung von Beispiel 65 (52 mg, 0,11 mmol) und Natriumcyanoborhydrid 7,1 mg, 0,11 mmol) wurde in Methanol (2 ml) und Essigsäure (1 ml) suspendiert und für 12 Sunden gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid (10 ml, 3X). Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und in vacuo reduziert. Das rohe Produkt wurde aus Hexan:Methylenchlorid (1:1) kristallisiert, um 29 mg der Titelverbindung zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.14 (d, 3=8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, 3=9.0 Hz, 4H), 6.68 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.45 (dd, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J=6.3 Hz, 6.36 (dd, J=2.1, 6.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.17 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.92 (t, 1=5.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 12H);
    MS (DCl/NH3) m/e 460 (M+H)+.

Claims (16)

  1. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrugs davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Entzündung, Immun-, Autoimmun-, Entzündungs-, Nebennieren-Ungleichgewichts-, Kognitiv- und Verhaltensprozess-Erkrankungen in einem Säugetier,
    Figure 00630001
    worin R1 gewählt ist aus (1) Wasserstoff und (2) -OH; L1 ist gewählt aus (1) einer kovalenten Bindung, (2) -O-, (3) -S(O)t-, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und (4) -NR9-, worin R9 gewählt ist aus (a) Wasserstoff und (b) Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffen; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) einer Amino-Schutzgruppe, (3) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Phenyl und (b) -OR10, worin R10 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (iii) einer Hydroxy-Schutzgruppe, und (iv) -C(O)R11, worin R11 gewählt ist aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklus; R9 und R5 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) -NR12R13, worin R12 und R13 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) -OR10 und (ii) Phenyl, oder R12 und R13 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklus, (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (5) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Halogen, (b) -OR10, (c) -CN, und (d) -CO2R19, worin R14 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (iii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, und (e) -NR15R16, worin R15 und R16 unabhängig gewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) einer Amino-Schutzgruppe, (iii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen und (iv) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen und Halogen; R6, R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Halogen, (b) -OR10, (c) -CN, (d) -CO2R14, (e) -NR15R16, (5) Perfluoralkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (6) -NR17R18, worin R17 und R18 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Phenyl, (ii) Heterozyklus, und (iii) -OR10 (e) -C(O)R19, worin R19 gewählt ist aus (i) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2, -CF3, -CN, -C(O)R20, worin R20 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, -NR21R22, worin R21 und R22 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, einer Amino-Schutzgruppe, und Alkyl von ein bis sechs ohlenstoffen, und -OR23, worin R23 gewählt ist aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (iii) Cycloalkyl von drei bis sechs Kohlenstoffen, (iv) Cyclalkyl von drei bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, Halogen, -CN, -CO2R14, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (v) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffen, (vi) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2, -CF3, -CN, und -CO2R14, (vii) Phenyl, (viii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, -NO2, -CF3, -CN und -CO2R14 und (ix) -OR11 und (f) -SO2R24, worin R24 gewählt ist aus (i) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Phenyl, und (iii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und -NO2, (7) -OR25, worin R25 gewählt ist aus (a) Perfluoralkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (b) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Halogen und (ii) Phenyl, (d) einer Hydroxy-Schutzgruppe und (e) -C(O)R14, (8) -CN, (9) -C(O)R19, (10) -CO2R14, (11) -C(O)R20, (12) -SO2NR26R27, worin R26 und R27 unabhängig gewählt sind aus (a) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (b) Phenyl, und (c) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Halogen, und (iii) -NO2, (13) -S(O)tR28, worin t vorher definiert ist, und R28 ist gewählt aus (a) Wasserstoff, (b) Perfluoralkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Phenyl und (ii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und -NO2 (e) Phenyl, und (f) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Halogen, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (iii) -NO2, (14) -NO2, (15) -N=CHR29, worin R29 gewählt ist aus (a) Phenyl, (b) Aryl, und (c) Heterozyklus, und (16)
    Figure 00690001
    worin X gewählt ist aus -CH2-, -CH2O- und -O-, und Y ist gewählt aus -C(O)– und –(C(R'')2)v-, worin R'' Wasserstoff oder Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffen ist und v eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der kognitive oder Verhaltens-Prozess gewählt ist aus kognitiver Leistung, Gedächtnis- und Lernsteigerung, Depression, Abhängigkeit, Gemütsstörungen, chronischem Fatigue-Syndrom, Schizophrenie, Schlaganfall, Schlafstörungen und Angst.
  3. Die Verwendung von Anspruch 1, worin die Verbindung gemäß Formel I gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-4-chlor-3-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-5-acetamido-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-4-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-4-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-3-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-methoxytriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-3-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-trifluormethyltriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-6-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-bromtriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-methyltriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2,3,5-trichlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-trifluormethyltriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2,4-dichlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-4,5-methylendioxytriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2,6-dichlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2,3-dichlortriphenylmethan, 4',4''bis(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-fluortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-jodtriphenylmethan, 4',4''bis(Methylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan, 4',4''bis(N-Morpholinyl)-2,3,5-trichlortriphenylmethan, 4',4''bis(N-Pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis{di-n-Butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(2-Acetoxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(2-Hydroxyethyl))N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-dimethylamino, 4',4''bis(Dimethylamino)-5-brom-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(N-(t-Butoxycarbonyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Benzylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Benzylamino)-2,5-dichlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-4-methoxytriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-methylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(di-n-butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 3'-Methyl-4',4''-bis(dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Methylamino-4''-(t-butoxycarbonylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Methylamino-4''-(N-(2-acetoxyethyl)-N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-benzoyloxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-acetoxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]ether, 4-Chlorphenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5- nitrophenyl)methyl]ether, Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-{2-chlor-5-nitrophenyl)methyl)thioether, Phenyl-[(4'dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]amin, 4'-Dimethylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-2-chlortriphenylmethanol, 4'-Dimethylamino-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-5-amino-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrobenzamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrozinnamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(cyclopropylcarbamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(dimethylsulphonimido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(methoxycarbonylamino)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylimino)triphenylmethan, und 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylamino)triphenylmethan.
  4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I umfasst
    Figure 00720001
    in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, worin R1 gewählt ist aus (1) Wasserstoff und (2) -OH; L1 ist gewählt aus (1) -O-, (2) -S(O)t-, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und (3) -NR9-, worin R9 gewählt. ist aus (a) Wasserstoff und (b) Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffen; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) einer Amino-Schutzgruppe, (3) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Phenyl und (b) -OR10, worin R10 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (iii) einer Hydroxy-Schutzgruppe, und (iv) -C(O)R11, worin R11 gewählt ist aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklus; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) -NR12R13, worin R12 und R13 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) -OR10 und (ii) Phenyl, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklus, (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (5) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Halogen, (b) -OR10, (c) -CN, und (d) -CO2R14, worin R14 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (iii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, und (e) -NR15R16, worin R15 und R16 unabhängig gewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) einer Amino-Schutzgruppe, (iii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (iv) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen; R6, R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Halogen, (b) -OR10 (c) -CN, (d) -CO2R14, und (e) -NR15R16, (5) Perfluoralkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (6) -NR17R18, worin R17 und R18 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Phenyl, (ii) Heterozyklus, und (iii) -OR10 (e) -C(O)R19, worin R19 gewählt ist aus (i) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2, -CF3, -CN, -C(O)R20, worin R20 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, -NR21R22, worin R21 unhd R22 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, einer Amino-Schutzgruppe, und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und -OR23, worin R23 gewählt ist aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (iii) Cycloalkyl von drei bis sechs Kohlenstoffen, (iv) Cycloalkyl von drei bis sechs Kohlenstoffen, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, Halogen, -CN, -CO2R14, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (v) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffen, (vi) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2 -CF3, -CN, und -CO2R14, (vii) Phenyl, (viii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, -NO2, -CF3, -CN, und -CO2R14, und (ix) -OR11, und (f) -SO2R24, worin R24 gewählt ist aus (i) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Phenyl, und (iii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen und -NO2, (7) -OR25, worin R25 gewählt ist aus (a) Perfluoralkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (b) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Halogen und (ii) Phenyl, (d) einer Hydroxy-Schutzgruppe, und (e) -C(O)R14, (8) -CN, (9) -C(O)R19, (10) -CO2R14, (11) -C(O)R20, (12) -SO2NR26R27, worin R26 und R27 unabhängig gewählt sind aus (a) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (b) Phenyl, und (c) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Alykl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Halogen, und (iii) -NO2, (13) -S(O)tR28, worin t vorher definiert ist und R28 ist gewählt aus (a) Wasserstoff, (b) Perfluoralkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Phenyl und (ii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und -NO2, (e) Phenyl, und (f) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Halogen, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (iii) -NO2, (14) -NO2, (15) -N=CHR29, worin R29 gewählt ist aus (a) Phenyl, (b) Aryl, und (c) Heterozyklus, und (16)
    Figure 00790001
    worin X gewählt ist aus -CH2-, -CH2O- und -O-, und Y ist gewählt aus -C(O)– und –(C(R'')2)v-, worin R'' Wasserstoff ist oder Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffen und v ist eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  5. Eine Verbindung gemäß Formel II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon,
    Figure 00790002
    worin R1 gewählt ist aus (1) Wasserstoff und (2) -OH; L1 ist gewählt aus (1) einer kovalenten Bindung, (2) -O-, (3) -S(O)t-, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und (4) -NR9-, worin R9 gewählt ist aus (a) Wasserstoff und (b) Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffen; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) einer Amino-Schutzgruppe, (3) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Phenyl und (b) -OR10, worin R10 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (iii) einer Hydroxy-Schutzgruppe, und (iv) -C(O)R11, worin R11 gewählt ist aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2 Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklus; R4 und R5 sind unabhängig gewählt aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) -NR12R13, worin R12 und R13 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) -OR10 und (ii) Phenyl, oder R12 und R13 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklus, (4) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (5) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) Halogen, (b) -OR10, (c) -CN, (d) -CO2R14, worin R14 gewählt ist aus (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (iii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2 Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, und (e) NR15R16, worin R15 und R16 unabhängig gewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) einer Amino-Schutzgruppe, (iii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und (iv) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Phenyl und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen; R7 ist gewählt aus (1) -NO2, (2) -CF3, (3) -NR17R18, worin R17 und R18 unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) einer Amino-Schutzgruppe, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) Phenyl, (ii) Heterozyklus, und (iii) -OR10, (e) -C(O)R19, worin R19 gewählt ist aus (i) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2, -CF3, -CN, -C(O)R20, worin R20 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und -NR21R22, worin R21 und R22 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, einer Amino-Schutzgruppe, und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und -OR23, worin R23 gewählt ist aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (iii) Cycloalkyl von drei bis sechs Kohlenstoffen, (iv) Cycloalkyl von drei bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus -NO2, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Halogen, Halogen, -CN, -CO2R14, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (v) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffen, (vi) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffen substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Heterozyklus, Phenyl, und Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, Halogen, -NO2, -CF3 -CN, und -CO2R14, (vii) Phenyl, (viii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, -NO2, -CF3, -CN, und -CO2R14, und (ix) -OR11, und (f) -SO2R24, worin R24 gewählt ist aus (i) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, (ii) Phenyl, und (iii) Phenyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffen, und -NO2, und (4) -N=CHR29, worin R29 gewählt ist aus (a) Phenyl, (b) Aryl, und (c) Heterozyklus; R8 ist gewählt aus (1) Wasserstoff und (2) Halogen; oder R6 und R8 oder R7 und R8 zusammengenommen können folgendes bilden
    Figure 00840001
    worin X gewählt ist aus -CH2-, -CH2O- und -O-, und Y ist gewählt aus -C(O)– und –(C(R'')2)v-, worin R'' Wasserstoff oder Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffen ist, und v ist eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R6 -Cl ist, R7 ist -NO2 und R8 ist Wasserstoff.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(di-n-Butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(2-Acetoxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(2-Hydroxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(t-Butoxycarbonyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Benzylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-methylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(di-n-butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 3'-Methyl-4',4''-bis(dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Methylamino-4''-(t-butoxycarbonylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Methylamino-4''-(N-(2-acetoxyethyl)-N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-benzoyloxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrophenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-acetoxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]ether, 4-Chlorphenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]ether, Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]thioether, Phenyl-[(4'dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]amin, und 4'-Dimethylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R6 -Cl ist, R7 ist -CF3 und R8 ist Wasserstoff.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, die folgende ist 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-trifluormethyltriphenylmethan.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R6 -Cl ist, R7 ist -NR17R18 und R8 ist Wasserstoff .
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 4',4''bis(Dimethylamino)-5-acetamido-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-5-amino-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrobenzamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrozinnamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(cyclopropylcarbamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(dimethylsulphonimido)triphenylmethan, 4',4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(methoxycarbonylamino)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylamino)triphenylmethan.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R6 -Cl ist, R7 ist – N=CHR29 und R8 ist Wasserstoff.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, die folgende ist 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylimino)triphenylmethan.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R6 -Cl ist und R7 und R8 zusammengenommen bilden
    Figure 00870001
    worin X -O- ist und Y ist – (C(R'')2)v-, worin R'' Wasserstoff ist und v ist 1.
  15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, die folgendes ist 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-4,5-methylendioxytriphenylmethan.
  16. Eine Verbindung gewählt aus der Grupep bestehend aus 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-5-acetamido-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(N-Piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-trifluormethyltriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-4,5-methylendioxytriphenylmethan, 4',4''bis(N-Morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(di-n-Butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(2-Acetoxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(2-Hydroxyethyl)N-methylamino)-2-chlor-5- nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-(t-Butoxycarbonyl)N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(N-Benzylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-methylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-morpholinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(di-n-butylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 3'-Methyl-4',4''-bis(dimethylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-piperidinyl)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Methylamino-4''-(t-butoxycarbonylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Methylamino-4''-(N-(2-acetoxyethyl)-N-methylamino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-benzoyloxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4'-Dimethylamino-4''-(N-methyl-N-(2-acetoxyethyl)amino)-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]ether, 4-chlorphenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]ether, Phenyl-[(4'-dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl)thioether, Phenyl-[(4'dimethylaminophenyl)-(2-chlor-5-nitrophenyl)methyl]amin, 4'-Dimethylamino-2-chlor-5-nitrotriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-5-amino-2-chlortriphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrobenzamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(4-nitrozinnamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(cyclopropylcarbamido)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(dimethylsulphonimido)triphenylmethan, 4',4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(methoxycarbonylamino)triphenylmethan, 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylimino)triphenylmethan, und 4',4''bis(Dimethylamino)-2-chlor-5-(2-furanylmethylamino)triphenylmethan.
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