DE60113032T2

DE60113032T2 - Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren

Info

Publication number: DE60113032T2
Application number: DE60113032T
Authority: DE
Inventors: Kevin Kun-Chin Groton Liu; Bradley P. Groton Morgan; Ralph Pelton Groton Robinson
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2021-10-17
Also published as: MXPA01011108A; JP2002193955A; EP1201660B1; ATE303369T1; US20040014741A1; BR0104834A; DE60113032D1; ES2246292T3; US6852719B2; EP1201660A1; CA2360313A1; CA2360313C

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-steroidale Verbindungen, die als selektive Modulatoren eines Steroidrezeptors fungieren (z. B. Agonisten, partielle Agonisten und/oder Antagonisten), insbesondere den Glukokortikoidrezeptor. Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten und die zur Behandlung von Tieren eingesetzt werden, die eine Therapie mit Glukokortikoidrezeptor-Agonisten und/oder -Antagonisten benötigen. Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren sind bei der Behandlung von Krankheiten wie Adipositas, Diabetes, Entzündungen und anderen weiter unten beschriebenen Zuständen wirksam. Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Nukleäre Rezeptoren werden klassischerweise als Gruppe ligandenabhängiger Transkriptionsfaktoren definiert, die als Antwort auf eine Ligandenbindung aktiviert werden (R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Zu dieser Gruppe gehören die folgenden Rezeptoren: Glukokortikoid-, Mineralokortikoid-, Androgen-, Progesteron- und Estrogenrezeptor. Natürlich vorkommende Liganden für diese Rezeptoren sind niedrig-molekulare Moleküle, die sowohl die Gesundheit wie auch viele Krankheiten bedeutend beeinflussen. Ein Überschuss oder Mangel dieser Liganden kann tiefgreifende physiologische Auswirkungen haben. So führt beispielsweise ein Glukokortikoidüberschuss zum Cushing-Syndrom, während ein Glukokortikoidmangel zu Morbus Addison führt.
Glukokortikoidrezeptoren (GR) findet man in auf Glukokortikoide ansprechenden Zellen, wo sie in inaktiver Form im Cytosol vorliegen, bis sie durch einen Agonisten stimuliert werden. Bei Stimulierung transloziert der Glukokortikoidrezeptor zum Zellkern, wo er spezifisch mit DNA und/oder Proteinen interagiert und die Transkription in einer auf Glukokortikoide ansprechenden Weise reguliert. Zwei Beispiele von Proteinen, die mit dem Glukokortikoidrezeptor interagieren, sind die Transkriptionsfaktoren API und NFκ-B. Diese Interaktionen führen zu einer Inhibierung der durch API und NFκ-B vermittelten Transkription und man nimmt an, dass dadurch die antiinflammatorische Aktivität endogen verabreichter Glukokortikoide zustande kommt. Darüber hinaus können Glukokortikoide auch unabhängig von der nukleären Transkription physiologische Effekte ausüben. Zu den biologisch relevanten Glukokortikoidrezeptor-Agonisten gehören Kortison und Kortikosteron. Es gibt zahlreiche synthetische Glukokortikoidrezeptor-Agonisten, darunter ach Dexamethason, Prednison und Prednisolon. Glukokortikoidrezeptor-Antagonisten binden an den Rezeptor und verhindern die Anbindung von Glukokortikoidrezeptor-Agonisten sowie die dadurch bewirkte Auslösung durch GR vermittelter Reaktionen, einschließlich der Transkription. RU486 ist ein Beispiel eines nicht-selektiven Glukokortikoidrezeptor-Antagonisten.
Das U.S. Patent Nr. 3,683,091 beschreibt Phenanthren-Verbindungen, insbesondere Di-7-hydroxy- oder -methyl-2,3,4,4a,9,10-hexahydrophenanthren-2-on und 4a-Alkylderivate, hydrogenierte Derivate, funktionelle Derivate und deren optisch aktive Isomere, die spezifisch als Anti-Aknetherapeutika wirksam sind.
Die Japanische Patentanmeldung, Publikation Nr. 45014056, publiziert am 20. Mai 1970, beschreibt die Herstellung von 1,2,3,4,9,10,11α,12-octahydro-7-methoxy-12β-butylphenantren-2-ol und dessen Derivate, die als antiandrogene und antianabole Arzneistoffe wirksam sind.
Die Japanische Patentanmeldung, Publikation Nr. 6-263688, publiziert am 20. September 1994, beschreibt Phenantren-Derivate, die Interleukin-1 (IL-1)-Inhibitoren sind. Es beschreibt ebenfalls deren Herstellung und Zwischenprodukte des Verfahrens. Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 95/10266, publiziert am 20. April 1995, beschreibt die Herstellung und Formulierung von Phenanthrenderivaten als Stickstoffmonoxid-Syntheseinhibitoren.
Die Japanische Patentanmeldung, Publikation Nr. 45-36500, publiziert am 20. November 1970, beschreibt eine Methode zur Darstellung optisch aktiver Phenanthrenderivate, die als antiandrogene Wirkstoffe eingesetzt werden können.
Die Europäische Patentanmeldung, Publikation Nr. 0 188 396, publiziert am 23. Juli 1986, beschreibt substituierte Steroidverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind. Für diese Produkte wird eine antiglukokortikoide Aktivität beschrieben, einige besitzen auch glukokortikoide Aktivität.
C.F. Bigge et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1977–1995, beschreiben die Synthese und pharmakologische Auswertung einer Reihe von Octahydrophenanthrenaminen und deren heterozyklischen Analogen als potentielle, nicht-kompetitive Antagonisten des N-Methyl-D-aspartat-Rezeptorkomplexes.
P.R. Kanjilal et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 857–863, beschreibt synthetische Studien zur Herstellung von komplexen Diterpenoiden.
G. Shina et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1983), (10), 2519–2528, beschreiben die Synthese der isomeren überbrückten Diketone cis-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-1,4a-ethanophenanthren-2(1H), 12-dion und trans-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-3,4a-ethanophenanthren-2(1H), 12-dion mittels hoch regioselektiver intramolekularer Aldolkondensationen durch die stereochemisch definierten cis- und trans-2,2-ethylendioxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-4a-ylacetaldehyde.
U.R. Ghatak, M. Sarkar und S.K. Patra, Tetrahedron Letters Nr. 32, S. 2929–2931, 1978, beschreiben ein einfaches, stereospezifisches Verfahren, das polyzyklische Zwischenprodukte mit überbrückten Ringen liefert, die bei der Herstellung einiger komplexer Diterpenoide verwendet werden können.
P.N. Chakrabortty et al., Indian J. Chem. (1974), 12(9), 948–55, beschreiben die Synthese von 1α-Methyl-1β,4aβ-dicarboxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aβ-octahydrophenanthren, einem Zwischenprodukt bei der Synthese von Diterpenoiden und Diterpenalkaloiden und von 1β-4aβ-Dicarboxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aαoctahydrophenanthren.
E. Fujita et al.. J. Chem Soc., Perkin Trans I (1974), (1), 165–77, beschreiben die Herstellung von Enmein aus 5-Methoxy-2-tetralon über das Enantiomer 3-β,2-Epoxy-3-methoxy-17-norkauran-6α,16α-diol.
H. Sdassi et al., Synthetic Communicatons, 25(17), 2569–2573 (1995) beschreiben die enantioselektive Synthese von (R)-(+)-4a-Cyanomethyl-6-methoxy-3,4,9,10-tetrahydrophenanthren-2-on, welche ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Morphinansynthese ist.
T. Ibuka et al., Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), 1014–17, beschreiben Alkaloide der Gattung Menispermaceen.
Das Japanische Patent 09052899, publiziert am 25. Februar 1997, beschreibt Diterpen- oder Triterpenderivate, die Leukotrienantagonisten sind und durch Extraktion aus Trypterygium wilfordii zu therapeutischen Zwecken gewonnen werden.
Das U.S. Patent Nr. 5,696,127 beschreibt nicht-steroidale Verbindungen wie z. B. 5H-Chromeno[3,4-f]Chinoline, die selektive Modulatoren der Steroidrezeptoren sind.
Das U.S. Patent Nr. 5,767,113 beschreibt synthetische Steroidverbindungen, die verwendet werden, um gleichzeitig glukokortikoidinduzierte Antworten zu aktivieren und eine Resistenz gegen eine Vielzahl von Arzneimitteln zu reduzieren.
Die publizierte Europäische Patentanmeldung, Publikation Nr. 0-683 172, publiziert am 11. November 1995, beschreibt 11,12-Biphenyl-19-norpregnanderivate mit antiglukokortikoider Aktivität, die bei der Behandlung und Prävention glukokortikoidabhängiger Krankheiten eingesetzt werden können.
D. Bonnet-Delpon et al., Tetrahedron (1996), 52(1), 59–70, beschreiben CF₃-substituierte Alkene als geeignete Partner bei Diels-Alder-Reaktionen mit Danishefskys Dien und in 1,3-dipolaren Zykloadditionen mit Nitronen und nichtstabilisierten Azomethin-Yliden.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 98/26783, publiziert am 25. Juni 1998, beschreibt die Verwendung von Steroidverbindungen mit antiglukokortikoider Aktivität, mit Ausnahme von Mifepriston, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention oder Behandlung von Psychosen oder Suchtkrankheiten.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 98/27986, publiziert am 2. Juli 1998, beschreibt Methoden der Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes Mellitus (NIDDM) oder Typ II Diabetes durch Verabreichung einer Kombination von Behandlungswirkstoffen, die Typ I Glukokortikoidrezeptoragonistische und Typ II-Glukokortikoidrezeptor-antagonistische Aktivität besitzen. Ebenso beschrieben werden Wirkstoffe wie Steroidverbindungen, die Aktivität sowohl als Typ I-Glukokortikoidrezeptor-Agonisten wie auch als Typ II-Glukokortikoidrezeptor-Antagonisten zeigen.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 98/31702, publiziert am 23. Juli 1998, beschreibt 16-Hydroxy-11-(substituierte phenyl)-estra-4,9-dienderivate, die bei der Behandlung oder Prophylaxe glukokortikoidabhängiger Krankheiten und Symptome eingesetzt werden.
Laut der publizierten Europäischen Patentanmeldung 0-903 146, publiziert am 24. März 1999, hat sich das Steroid 21-Hydroxy-6,19-Oxidoprogesteron (21OH-6OP) als selektives Antiglukokortikoid erwiesen und wird zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem Überschuss an Glukokortikoiden im Körper einhergehen, wie z. B. Cushing-Syndrom oder Depression, verwendet.
J.A. Findlay et al., Tetrahedron Letters Nr. 19, S. 869–872, 1962, beschreiben Zwischenprodukte bei der Synthese von Diterpenalkaloiden.
Die publizierte Deutsche Patentanmeldung DE 19856475 , publiziert am 31. Mai 2000, beschreibt die Herstellung von N-Heterozyklyl-α-hydroxyalkanamiden und Analogen als Glukokortikoidrezeptor-Liganden.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikationen Nr. WO 99/41256 und Nr. WO 99/41257, publiziert am 19. August 1999, beschreiben Benzopyran[3,4-f]Chinolinderivate als Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren, die bei der Behandlung von z. B. Entzündungen, Immun- und Autoimmunkrankheiten verabreicht werden können.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 00/06137, publiziert am 10. Februar 2000, beschreibt 4-Aminotriphenylmethanderivate, die selektive Glukokortikoidrezeptor-Liganden sind.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 99/33786, publiziert am 8. Juli 1999, beschreibt Triphenylpropylamin- und Triphenylzyklopropylaminderivate als antiinflammatorische Verbindungen.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 99/63976, publiziert am 16. Dezember 1999, beschreibt den Einsatz eines spezifischen, leberselektiven Glukokortikoidantagonisten, {3,5-Dibromo-4-[5-isopropyl-4methoxy-2-(3-methylbenzoyl)-phenoxy]phenyl}-essigsäure zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Diabetesbehandlung.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 00/07972, publiziert am 17. Februar 2000, beschreibt Glukokortikoid- und Schilddrüsenrezeptor-Liganden, die bei der Behandlung und Prävention von Krankheiten verabreicht werden können, die mit metabolischen Dysfunktionen, wie z. B. Diabetes, einhergehen.
Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren werden in der Internationalen Patentanmeldung PCT/IB00/00366, eingereicht am 27. März 2000 (W000/66522, publiziert am 9. November 2000), beschrieben und dem Rechtsinhaber dieser Anmeldung übertragen.
Obwohl Glukokortikoidrezeptor-Therapien aus dem Stand der Technik bekannt sind, besteht auf diesem Gebiet ein kontinuierlicher Bedarf für und eine kontinuierliche Suche nach selektiven Glukokortikoiderezeptor-Therapien. Daher ist die Identifizierung von nicht-steroidalen Verbindungen, die für einen oder mehrere Steroidrezeptoren spezifisch sind, jedoch reduzierte oder keine Kreuzreaktivität gegenüber anderen Steroiden oder intrazellulären Rezeptoren zeigen, in diesem Gebiet von großer Bedeutung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen;
worin R₁ a) -(C₁-C₆)-Alkyl-, wahlweise substituiert durch -CF₃, b) -C≡C-CH₃, c) C≡C-Cl, d) -C≡C-CF₃, e) -CH₂O-(C₁-C₄)-Alkyl wahlweise substituiert durch -CF₃ oder f) -CF₃ ist;
R₂ a) -(C₁-C₅)-Alkyl-, b) -(C₁-C₅)-Alkenyl- oder c) Phenyl ist, wahlweise substituiert durch einen der folgenden Reste: -OH, -NR₈R₉, -NR₈-C(O)-(C₁-C₄)-Alkyl, -CN, -Z-Het, -O-(C₁-C₃)-Alkyl-C(O)-NR₈R₉, -NR₈-Z-C(O)-NR₈R₉, -Z-NR₈-SO₂-R₉, -NR₈-SO₂-Het, -O-C(O)-(C₁-C₄)-Alkyl oder -O-SO₂-(C₁-C₄)Alkyl;
Z ist darin in jedem Molekül unabhängig von anderen Faktoren stets ein C₀-C₄-Alkylrest;
R₃ ist a)-(C₁-C₆)-Alkyl-, b) -Z-NR₄R₅ oder c) -Z-Het;
R₄ und R₅ sind jeweils unhabhängig voneinander a) Wasserstoff oder b) -(C₁-C₃)-Alkyl;
Het ist ein wahlweise substituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter heterozyklischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die aus der Gruppe umfassend Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt wurden, der ebenfalls eine beliebige bizyklische Gruppe enthält, in der einer der obigen heterozyklischen Ringe an einen Benzolring oder einen weiteren heterozyklischen Ring annelliert ist; und der wahlweise durch ein bis drei R₆-Reste substituiert ist;
R₆ ist ein a)-(C₁-C₆)-Alkylrest, wahlweise durch ein bis drei R₇-Reste substituiert, b) ein -Z-NR₈R₉- oder ein -Z-C(O)-NR₈R₉-Rest;
R₇ ist in jedem Molekül unabhängig von anderen Faktoren einer der folgenden Reste: a) Halo, b) -OH, c) Oxo oder d) -O(C₁-C₆)-Alkyl;
R₈ und R₉ sind in jedem Molekül unabhängig voneinander a) -H oder b) (C₁-C₃)-Alkyl; oder R₈ und R₉ bilden Het zusammen mit N;
n ist eins bis drei;
vorausgesetzt, dass:
1) wenn R₁ -C≡C-CH₃ ist, R₂ ein Phenylrest ist und n eins ist, dann ist R₃ ein anderer Rest als -CH₂-N(CH₃)₂, -(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -CH₂-Piperidinyl oder -(CH₂)₂-Morpholinyl;
2) wenn R₁-(CH₂)₂-CH₃ ist, R₂ ein Phenylrest ist und n eins ist, dann ist R₃ ein anderer Rest als -t-Butyl oder 3,5,-Dimethyl-4-isoxazolyl.
Die vorliegende Erfindung liefert insbesondere Verbindungen der Formel II
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der genannten Verbindung, worin R₁ -(C₁-C₆)-Alkyl ist, wahlweise substituiert durch -CF₃, b) -C≡C-CH₃, c) -CF₃ oder -CH₂O-(C₂-C₄)-Alkyl und n eins oder zwei ist.
Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, in denen R₁ a) -CH₂-CH₂-CH₃, b) -C≡C-CH₃ oder c) -CF₃ und n eins ist Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, worin R₁ a) -CH₂-CH₂-CH₃ oder b) -CF₃ ist.
Die vorliegende Erfindung liefert insbesondere Verbindungen, worin R₃ -(C₁-C₂)-Alkyl-NR₄R₅ ist; R₄ und R₅ sind unabhängig voneinander 1) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl oder d) Isopropyl. Darüber hinaus liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen, worin R₃-(C₁-C₂)-Alkyl-NR₄R₅ ist; R₄ und R₅ sind jeweils unabhängig voneinander 1) Methyl oder b) Ethyl.
Die vorliegende Erfindung liefert insbesondere solche Verbindungen, worin R₃-(C₀-C₂)-Alkyl-Het- ist; Het ist: a) Morpholinyl, b) Pyrrolidinyl c) Piperidinyl, d) Piperazinyl, e) Hexahydro-azepinyl, f) Azabizyclo[2.2.2]oct-3-yl, g) Azabizyclo[3.2.1]oct-3-yl, h) 3,6-Diazabizyclo[3.1.1]heptyl-, i) 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, j) 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridinyl, k) Azetidinyl l) 1,4-Diazabizyclo[3.2.2]nonanyl, m) 3,6-Diazabizyclo[3.2.2]nonanyl, n) Octahydropyrido[1,2-a]pyrazinyl oder o) Hexahydro-1,4-diazepinyl; die obigen Het-Gruppen sind wahlweise durch ein oder zwei R₆ substituiert; R₆ ist in jedem Fall unabhängig von anderen Faktoren a) Methyl, b) Ethyl oder NR₈R₉; R₈ und R₉ sind jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl. Darüber hinaus liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen, in denen R₃ -(C₀-C)-Alkyl-Het und Het einer der folgenden Reste ist: a) Morpholinyl, b) Piperidinyl, c) 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridinyl, d) Azetidinyl oder e) Pyrrolidinyl; die obigen Het-Gruppen sind wahlweise durch ein oder zwei R₆ substituiert; R₆ ist in jedem Molekül unabhängig von anderen Faktoren a) Methyl oder b) Ethyl.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Verbindungen der Formel I, worin R₁ a) -CH₂-CH₂-CH₃, b) -C≡C-CH₃, c) -CF₃ ist; R₂ a) Methyl, b) Ethyl c) Propyl, d) Ethenyl oder e) Propenyl ist; R₃ -(C₁-C₂)-Alkyl-NR₄R₅ ist; R₄ und R₅ sind unabhängig voneinander a) Methyl und b) Ethyl und n ist eins.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Verbindungen der Formel I, worin R₁ a) -CH₂-CH₂-CH₃, b) -C≡C-CH₃, c) -CF₃ ist; R₂ ist a) Methyl, b) Ethyl c) Propyl, d) Ethenyl oder e) Propenyl ist; R₃ -C₀-C₂-Alkyl-Het ist; Het a) Morpholinyl, b) Piperidinyl- oder c) Pyrrolidinyl- ist; die obigen Heterogruppen sind wahlweise mit einem oder zwei R₆-Resten substituiert. R₆ ist in jedem Molekül unabhängig von anderen Faktoren ein a) Methyl- oder b) Ethylrest; n ist eins.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Verbindungen, die bei der Behandlung von durch Glukokortikoidrezeptoren vermittelten Krankheiten oder Zuständen beim Säugetier wirksam sind, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung an das Säugetier. Die Verbindungen sind insbesondere wirksam bei der Behandlung von durch Glukokortikoidrezeptoren vermittelten Krankheiten oder Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adipositas, Diabetes, Angstzustände, Depressionen und Neurodegeneration. Darüber hinaus sind die Verbindungen wirksam bei der Behandlung von Adipositas. Weiterhin sind die Verbindungen wirksam bei Behandlungen, welche zusätzlich die Verabreichung eines β₃-Agonisten, eines thyreomimetischen Wirkstoffs, einer Verbindung, die das Essverhalten modifiziert oder eines NPY-Antagonisten umfassen.
Noch weiter im Einzelnen sind diese Verbindungen bei Behandlungen wirksam, in denen die das Essverhalten modifizierende Verbindung Orlistat oder Sibutramin ist. Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Verbindungen, die bei der Behandlung von Diabetes wirksam sind. Genauer spezifiziert, sind diese Verbindungen bei Behandlungen einsetzbar, die außerdem die Verabreichung eines Aldosereduktase-Inhibitors, eines Glykogenphosphorylase-Inhibitors, eines Sorbitoldehydrogenase-Inhibitors, von Insulin, eines Sulfonylharnstoffs, von Glipizid, Glyborid oder Chlorpropramid umfassen. Die Verbindungen sind ebenfalls bei Behandlungen wirksam, bei denen die durch Glukokortikoidrezeptoren vermittelte Krankheit eine Entzündungskrankheit ist.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der genannten Verbindung; und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, Hilfsstoff oder Diluenten.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Kombinationspräparate umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Präparates umfassend:
eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der besagten Verbindung ist; und
eine zweite Verbindung, wobei diese zweite Verbindung ein β₃-Agonist, ein thyreomimetischer Wirkstoff, ein das Essverhaltern modifizierender Wirkstoff oder ein NPY-Antagonist ist.
Die vorliegende Verbindung liefert ebenfalls Kits umfassend:

a) eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der besagten Verbindung ist und ein pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoff, Hilfsstoff oder Diluent in einer Dosierungsform der ersten Einheit;
b) eine zweite Verbindung, wobei diese zweite Verbindung ein β₃-Agonist, ein thyreomimetischer Wirkstoff, ein das Essverhaltern modifizierender Wirkstoff oder ein NPY-Antagonist ist und ein pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoff, Hilfsstoff oder Diluent in einer Dosierungsform der zweiten Einheit;
c) ein Behälter zur Aufbewahrung der genannten ersten und zweiten Dosierungsformen, worin die Mengen der genannten ersten und zweiten Verbindungen eine therapeutische Wirkung auslösen.

Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Methoden zur Gewichtsreduzierung bei Säugetieren umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der besagten Verbindung an Säugetiere.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Kombinationspräparate umfassend:
eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der besagten Verbindung ist; und
eine zweite Verbindung, wobei diese zweite Verbindung ein Aldosereduktase-Inhibitor, Glykogenphosphorylase-Inhibitor, Sorbitoldehydrogenase-Inhibitor, Insulin, ein Sulfonylurease, Glipizid, Glyborid oder Chlorpropramid ist
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Verbindungen, die bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren wirksam sind, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der besagten Verbindung. Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen für Behandlungen, worin die Entzündungskrankheit aus der Gruppe umfassend Arthritis, Asthma, Rhinitis und Autoimmunmodulation ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
worin R₁ a) -(C₁-C₃)-Alkylrest, b) -C≡C-CH₃, c) -CF₃ oder d) -CH₂O-(C₂-C₄)-Alkyl ist;
Z in jedem Fall unabhängig von anderen Faktoren -(C₀-C₄)-Alkyl ist;
R₃ a) -(C₁-C₆)-Alkyl-, b) -Z-NR₄R₅ oder c) -Z-Het ist;
R₄ und R₅ jeweils unhabhängig voneinander a) Wasserstoff oder b) -(C₁-C₃)-Alkyl sind;
Het ein wahlweise substituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter heterozyklischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der ebenfalls eine beliebige bizyklische Gruppe enthält, in der einer der obigen heterozyklischen Ringe an einen Benzolring oder einen weiteren heterozyklischen Ring annelliert ist, und der wahlweise durch ein bis drei R₆-Reste substituiert;
R₆ a) -(C₁-C₆)-Alkylrest, wahlweise durch ein bis drei R₇-Reste substituiert, b) -Z-NR₈R₉ oder -Z-C(O)-NR₈R₉ ist;
R₇ in jedem Fall unabhängig von anderen Faktoren einer der folgenden Reste ist:
a) Halo, b) -OH, c) Oxo oder d) -O-(C₁-C₆)-Alkyl;
R₈ und R₉ in jedem Fall unabhängig voneinander a) -H oder b) (C₁-C₃)-Alkyl sind; oder R₈ und R₉ bilden Het zusammen mit N;
n eins bis drei ist;
umfassend
a) Reaktion einer Verbindung der Formel II-A
worin R₁ wie oben definiert ist,
mit V-(CH₂)_n-CN, worin V ein Halogen oder eine abgehende Gruppe ist und n eins bis drei ist, und einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel II-B erhalten wird.
b) Reaktion der Verbindung mit der Formel II-B mit Hydroxyamin oder dessen HCl-Salz in einem protischen Lösungsmittel und einer Base, wobei die Verbindung der Formel II-C erhalten wird.
c) Reaktion der Verbindung mit der Formel II-C mit einem acetylierenden Mittel und einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel, wobei das Endprodukt der Formel II erhalten wird.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren, in denen im Schritt a) die abgehende Gruppe Tosylat oder Mesylat ist, die Base Et₃N und das aprotische Lösungsmittel THF oder CH₃CN ist. Die vorliegende Erfindung Ethanol oder Methanol ist und die Base K₂CO₃ ist. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin im einzelnen solche Verfahren, worin im Schritt c) das acetylierende Mittel ein Carboxylsäurechlorid, -anhydrid oder -alkylester, die Base Pyridin und das aprotische Lösungsmittel DMF ist.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenso Verbindungen der Formel II-B
worin n eins bis drei ist; und
R₁(C₁-C₃)-Alkyl, b) -C≡C-CH₃ c) -CF₃ oder d) -CH₂O-(C₂-C₄)-Alkyl ist.
Schließlich liefert die vorliegende Erfindung Verbindung der Formel II-C
worin n eins bis drei ist; und
R₁ a) (C₁-C₃)-Alkyl, b) -C≡C-CH₃ c) -CF₃ oder d) -CH₂O-(C₂-C₄)-Alkyl ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden entsprechend dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
Eine Möglichkeit der Benennung der Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung besteht darin, dass die Kohlenstoffatome im Ring gemäß der folgenden, vereinfachten Struktur nummeriert werden:
Alternativ können bei einer weiteren Möglichkeit der Benennung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Kohlenstoffatome im Ring gemäß der folgenden, vereinfachten Struktur nummeriert werden.
Die Anzahl an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Hydrocarbone enthaltenden Resten wird durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen im Rest angibt, z. B. deutet das Präfix C_i-C_j auf einen Rest mit einer ganzzahligen Anzahl i bis j Kohlenstoffatome hin. So bezieht sich z. B. C₁-C₃-Alkyl auf einen Alkylrest mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder auf einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylrest sowie alle isomeren Formen und deren geradlinige bzw. verzweigte Formen.
Beispiele von Alkylgruppen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, inklusive, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und alle isomeren Formen und deren geradlinige bzw. verzweigte Formen.
Beispiele von Alkyenylgruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, inklusive, sind Ethenyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl- und alle isomeren Formen und deren geradlinige bzw. verzweigte Formen.
Beispiele von Alkynylgruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, inklusive, sind Ethynyl-, Propynyl-, Butynyl-, Pentynyl-, Hexynyl- und alle isomeren Formen und deren geradlinige bzw. verzweigte Formen.
Die Begriffe Cykloaklyl, Cykloalkenyl und Cykloalkynyl beziehen sich jeweils auf zyklische Formen von Alkyl, Alkenyl, Alkynyl. Beispiele für (C₃-C₈)-Cykloalkylgruppen sind Cyklopropyl, Cyklobutyl, Cyklopentyl, Cyklohexyl, Cykloheptyl, Cyklooctyl.
Der Begriff Halo schließt Chlor, Brom, Jod und Fluor ein.
Der Begriff Aryl bezieht sich auf einen wahlweise substituierten, sechsgliedrigen aromatischen Ring, einschließlich polyaromatischer Ringe. Beispiele eines Arylrings sind: Phenyl, Naphtyl und Biphenyl.
Der Begriff Het bezieht sich auf einen wahlweise substituierten 5-, 6- oder 7-gliedriegen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterozyklischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; und umfassend eine bizyklische Gruppe, in der einer der obigen heterozyklischen Ringe an einen Benzolring oder einen anderen heterozyklischen Ring annelliert ist. Der heterozyklische Ring, einschließlich eines jeden Heteroatoms, kann unsubstituiert oder durch einen bis drei unabhängige Substituenten substituiert sein, soweit chemisch realisierbar.
Die nachfolgenden Paragraphen beschreiben Beispiele für die hierin enthaltenen Beschreibungen der generischen Ringe.
Beispiele für fünfgliedrige Ringe sind Furyl, Thienyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3,4-Oxatriazolyl, 1,2,3,5-Oxatriazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl.
Beispiele für sechsgliedrige Ringe sind 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl,Pyridinyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorphlinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxazinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl-, 1,2,6-Oxathiaziny-, 1,4,2-Oxadiazinyl, 1,3,5,2-Oxadiazinyl, Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (oder Chinuclidinyl) und Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl (oder Tropanyl).
Beispiele für siebengliedrige Ringe sind Azepinyl-, Oxepinyl-, Thiepinyl- und 1,2,4-Diazepinyl.
Beispiele für achtgliedrige Ringe sind Azacycloalkyl-, Azacyclooctenyl-, Azacyclooctadienyl-, Thiocyclooctenyl- und Thiocyclooctadienyl-.
Beispiele für bizyklische Ringe, umfassend Kombinationen aus zwei annellierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, die unabhängig voneinander gewählt werden und wahlweise ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig von einander ausgewählt wurden aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, sind Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl,
Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl-, Indoxazinyl-, Benzoxazolyl, Anthranilyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phtalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphtyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphtyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl.
Der hierin benutzte Begriff "Säugetiere" bezieht sich auf alle Säugetiere, einschließlich z. B. der Primaten wie z. B. Menschen und Affen. Beispiele für andere hierin eingeschlossene Säugetiere sind Kaninchen, Hunde, Katzen, Vieh, Ziegen, Schafe und Pferde. Das Säugetier ist vorzugsweise ein weiblicher oder männlicher Mensch.
Die hierin verwendeten Begriffe "behandelnd", "behandeln" oder "Behandlung" schließt präventive (z. B. prophylaktische) und palliative Behandlung ein.
Der Begriff "therapeutisch effektive Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung der gegenwärtigen Erfindung, die eine bestimmte Krankheit bzw. einen Zustand verbessert, abschwächt oder heilt oder die den Beginn einer bestimmten Krankheit bzw. eines Zustands verhindert oder verzögert.
Der Ausdruck "Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung" oder "Verbindung der Formel I" ist stets so zu verstehen, dass alle aktiven Formen dieser Verbindungen, einschließlich z. B. deren freie Formen wie die freie Säure- oder Basenform und ebenfalls alle Prodrugs, polymorphen Formen, Hydrate, Solvate und Tautomere und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze eingeschlossen sind, es sei denn es werden ausdrücklich andere Angaben gemacht. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls geeignete aktive Metabolite solcher Verbindungen.
Als "pharmazeutisch akzeptabel" wird ein Trägerstoff, Vehikel, Diluent, Hilfsstoff und/oder ein Salz bezeichnet, das mit den anderen Inhaltsstoffen kompatibel und für den Empfänger unschädlich ist.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung werden entsprechend den Schemata, Zubereitungsvorschriften und Beispielen weiter unten hergestellt oder mit Hilfe von dazu analogen Methoden, die angesichts dieser Offenlegung einem Sachkundigen bekannt und schnell und einfach verfügbar sind. In jedem der Schemata entsprechen die R-Gruppen (z. B. R₁, R₂ etc.) den in der obigen Zusammenfassung beschriebenen.
Schema A
Schema A-Fortsetzung
SCHEMA A
Die Verbindung der Formel A-1, (hergestellt entsprechend Org. Syn. 1971, 51, 109–112) (R_x ist ein Halogen- oder Methyletherrest) wird unter Rückfluss in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Dichlormethan oder Dioxan mit einer stickstoffhaltigen Base wie z. B. Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin umgesetzt. Sie wird sodann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R₂CH₂-X₁ umgesetzt, worin R₂ eine gerade (C₁-C₅)-Alkylkette, ein Isopropyl-, t-Butyl-, Phenylrest ist oder wie in der obigen Zusammenfassung beschrieben ist, X₁ eine Abgangsgruppe (siehe z. B. Francis A. Carey, in Advanced Organic Chemistry, 2. Ausg., Teil A, Kapitel 5.6, 1984) in Toluol, Dioxan, Methanol, Ethanol, Isopropanol, DMF, DMSO oder THF ist, um die Verbindung der Formel A-2 zu erhalten. Typische Alkylierungsmittel sind primäre, sekundäre, benzylische oder allylische Halogenide, vorzugsweise Alkylbromide oder Alkyliodide.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel A-1 durch eine starke Base wie Natriumhydrid, Natriummethoxid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid, Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Kalium-t-butoxid oder andere in aprotischem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in das entsprechende Anion umgewandelt. Diese Reaktion wird bei –78 °C bis Raumtemperatur durchgeführt, je nach Art der verwendeten Base. Das erhaltene Anion wird durch ein geeignetes Alkylierungsmittel der oben definierten Formel R₂CH₂-X₁ alkyliert, wobei die Verbindung der Formel A-2 erhalten wird.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel A-1 mit R₂CH₂-CHO und einer Base wie Pyrrolidin oder einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Methanol oder Ethanol umgesetzt. Das dabei erhaltene Zwischenprodukt wird dann mit Hilfe eines Palladium/Kohle-Katalysators oder verschiedener anderer Reagenzien wie Platinoxid oder Rhodhium auf Aluminiumoxid (siehe P.N. Rylander, in Hydrogenation Methods, Academic Press New York, 1985; Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, 2. Ausg., Kapitel 1, S. 1–45, 1972; und John Fried und John A. Edwards, in Organic Reactions in Steroid Chemistry, Kapitel 3, S. 111–145, 1972) hydrogeniert, um die Verbindung der Formel A-2 zu erhalten. Wahlweise wird das Zwischenprodukt mit einem reduzierenden Metallreagenz umgesetzt, wie z. B. einem Alkali- (Gruppe IA Periodensystem) oder Erdalkalimetall (Gruppe IIA Periodensystem), einschließlich Li, Na oder Ca, und einem Amin wie NH₃ oder Ethylendiamin in aprotischem Lösungsmittel wie THF oder Dioxan, bei –78 °C bis Raumtemperatur, wobei die Verbindung der Formel A-2 erhalten wird.
Die Verbindung der Formel A-2 wird mit (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (siehe Schema A) und einem Elektrophil wie Methylvinylketon (MVK) entsprechend Schema A umgesetzt.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel A-2 mit einem Elektrophil wie MVK und einer Base wie Natriummethoxid oder Kaliumhydroxid oder einem racemischen Amin wie z. B. Methylbenzylamin, Piperidin, Morphin oder Pyrrolidin in einem Lösungsmittel wie Methanol umgesetzt, um ein racemisches Gemisch der Zwischenprodukte von Formel A-3 und A-3a (siehe Schema A unten) zu erhalten. Diese Reaktion kann auch auf direktem Weg eine racemische Mischung der Produkte A-4 und A-4a liefern (siehe Schema A unten), welche durch chirale HPLC sowie durch andere, in der Literatur beschriebene Methoden zur Racemattrennung getrennt werden können.
Das Zwischenprodukt der Formel A-3 wird mit einer Base wie Natriummethoxid oder KOH in einem Lösungsmittel wie Methanol oder mit einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Toluol umgesetzt, um die Verbindung der Formel A-4 zu erhalten, worin R₂ ein in der obigen Zusammenfassung definierter Rest ist und R_x ein Halogen- oder Methyletherrest ist.
Wahlweise kann die Verbindung der Formel A-4 auch aus der Verbindung mit der Formel A-3 durch andere beschriebene Methoden der Annellierung hergestellt werden, die teilweise in M. E. Jung, Tetrahedron, 1976, 32, S. 3–31, beschrieben wurden.
Die Verbindung der Formel A4, worin R_x beispielsweise ein Methoxyrest ist, wird mit BBr₃ oder BCl₃ und Tetrabutylammoniumiodid oder Dimethylborbromid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Toluol bei –78 °C bis Raumtemperatur umgesetzt, um die Verbindung der Formel A-4 zu erhalten, worin R_x z.B. ein Hydroxyrest ist.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel A-4, worin R_x z.B. ein Methoxyrest sein kann, mit Natrium-Ethanthiol in DMF oder mit Methionin in Methansulfonsäure umgesetzt, um die Verbindung der Formel A-4 zu erhalten, worin R_x z.B. ein Hydroxyrest ist.
Ebenso kann die Verbindung der Formel A-4, worin R_x z.B. ein Hydroxyrest sein kann, entsprechend weiteren Literaturmethoden hergestellt werden, wie in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Johne Wiley and Sons, Inc. (1999) beschrieben oder wie in Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VHC Publishers Inc. (1989), S. 501–527, dargestellt.
Die Verbindung der Formel A-4, worin R₅ ein Methylether- oder Hydroxyrest ist, wird mit einem reduzierenden Metallreagenz umgesetzt, wie z. B. einem Alkali- (Gruppe IA Periodensystem) oder Erdalkalimetall (Gruppe IIA Periodensystem), einschließlich Li, Na, oder Ca, und einem Amin wie NH₃ oder Ethylendiamin in aprotischem Lösungsmittel wie THF oder Dioxan, bei –78 °C bis Raumtemperatur, wobei die Verbindungen der Formeln A-5 und A-5a erhalten werden, worin R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert ist und worin die trans-Verbindung der Formel A-5 das Hauptprodukt ist.
Schema B
SCHEMA B
Wie z. B. in Schema B dargestellt, wird die Verbindung der Formel A-4 aus Schema A, worin R_x ein Halogen-, Methylether- oder Hydroxyrest ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde, mit einem Alkohol oder Diol wie Methanol, Ethanol oder Ethylenglykol und einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder HCl in einem aprotischen Löungsmittel wie Toluol oder Benzol umgesetzt, um ein Ketal-Zwischenprodukt der Formel B-1 zu bilden, worin R_a ein niedriggliedriger Alkylrest ist oder worin die R_a-Reste zusammen mit den zwei Sauerstoffatomen z.B. 1,3-Dioxolan bilden und worin R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde. Wahlweise kann diese Ketal-Zwischenverbindung auch entsprechend weiteren Literaturmethoden hergestellt werden, wie in Protecting Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999) beschrieben.
Das Ketal-Zwischenprodukt B-1 wird mittels Pd(OH)₂ auf Kohle oder anderen Reagenzien wie z. B. Platinoxid oder Rhodium auf Aluminiumoxid in einem Lösungsmittel wie Toluol bei 15–2000 psi (ca. 1–133 atm) H₂ bei Raumtemperatur bis 100 °C hydrogeniert (siehe P.N. Rylander, in Hydrogenation Methods, Academic Press New York, 1985; Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, 2. Ausg., Kapitel 1, S. 1–45, 1972; und John Fried und John A. Edwards, in Organic Reactions in Steroid Chemistry, Kapitel 3, S. 111–145, 1972). Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel B-2 wird dann mit einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure in Aceton umgesetzt oder es wird entsprechend verschiedenen Literaturmethoden wie z. B. den in Protecting Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999) beschriebenen, umgesetzt, um die Verbindung der Formel A-5 aus Schema A zu erhalten, worin R_x Halogen, Methylether oder Hydroxy ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert ist.
Wahlweise wird, wie z. B. in Schema B beschrieben, die Verbindung der Formel A-4 aus Schema A, worin R_x Halogen, Methylether oder Hydroxy ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde, mit Triethylorthoformat und p-Toluolsulfonsäure oder HCl in Ethanol oder Toluol umgesetzt, um ein Enolether-Zwischenprodukt der Formel B-3 zu bilden, worin R_a1 je nach verwendetem Reagenz eine Ethylgruppe oder eine andere azyklische oder zyklische kurzkettige Alkyl- oder Acylgruppe sein kann und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde. Wahlweise kann dieses Enolether-Zwischenprodukt durch andere Literaturmethoden wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999) beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel B-3, in welcher R_x z. B. ein Bromid ist und die anderen Variablen wie oben definiert sind, wird vorzugsweise mit einer starken Base wie n-Butyl-Lithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid, Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Kalium-t-butoxid oder anderen in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF oder THF umgesetzt und mit B(OiPr)₃ oder anderen dem Stand der Technik entsprechenden Borreagenzien bei –78 °C bis Raumtemperatur, je nach Art der verwendeten Base. Das dadurch erhaltene Bor-Zwischenprodukt wird mit einer Base wie NaOH und danach mit einem Peroxid wie Wasserstoffperoxid umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel B-3 erhalten wird, worin R_x z. B. ein Hydroxyrest ist und die anderen Variablen wie oben definiert sind.
Das Enolether-Zwischenprodukt der Formel B-3 wird dann mit Hilfe von Pd auf CaCO₃ oder K₂CO₃ oder anderen Reagenzien wie z. B. Platinoxid oder Rhodiumoxid auf Aluminiumoxid (siehe P.N. Rylander in Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985, Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, 2. Ausg., Kapitel 1, S. 1–45, 1972; und John Fried und John A. Edwards in "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Kapitel 3, S. 111–145, 1972) in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, einschließlich Ethanol, Methanol, TMF oder Ethylacetat bei 15–60 psi (ca. 2–4 atm) H₂-Druck hydrogeniert. Das resultierende Zwischenprodukt der Formel B-4 wird anschließend mit eine Säure wie wässriger HCl in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder THF umgesetzt oder es wird unter anderen, in der Literatur beschriebenen Bedingungen umgesetzt, wie z. B. den in Protecting Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999) beschriebenen, wobei die Verbindung der Formel A-5 im Schema A erhalten wird, worin R₅ Halogen, Methylether oder Hydroxy ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde.
Wahlweise wird in Schema B die Verbindung der Formel A-5 aus der Verbindung der Formel A-4 durch andere bekannte Reduktionsmethoden, die teilweise in P. Jankowski, S. Marczak, J. Wicha, Tetrahedron, 1998, 12071–12150 beschrieben sind, hergestellt.
Schema C
SCHEMA C
Die Verbindung der Formel C-1, die ebenso wie die Verbindung der Formel A-5 in Schema A hergestellt wird, worin R_x eine Hydroxygruppe ist, wird mit Trimethylsulfoniumiodid ((CH₃)₃S⁺I) und einer Base wie Kalium t-butoxid in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel C-2 erhalten wird, worin R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde. Wahlweise wird die Verbindung der Formel C-2 aus der Verbindung der Formel C-1 durch andere Methoden erhalten, die in Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausg., R.C. Larock, VHC Publishers Inc. (1999), S. 944–947 beschrieben werden.
Das Produkt der Formel C-1 wird mit R₁-Metall, wie z. B. R₁Li, R₁MgBr, R₁MgCl, worin R₁ ein Alkynyl- oder Alkylrest sein kann, in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF bei niedriger Temperatur umgesetzt, um das gewünschte Isomer der Formel C-3 zu erhalten, worin R₁ Alkynyl oder Alkyl ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde.
Wahlweise kann die Verbindung der Formel C-1 mit Trimethylsilyltrifluormethyl (TMSCF₃) und t-Butylammoniumfluorid (TBAF) oder mit Cäsiumfluorid (CsF), wie in G.A. Olah et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 393, beschrieben, umgesetzt werden, um die Verbindung der Formel C-3 zu erhalten, worin R₁ CF₃ ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde. Wahlweise wird die Verbindung der Formel C-1 mit anderen erhältlichen und in der Literatur beschriebenen CF₃-Nukleophilen umgesetzt, darunter unter anderem das durch J. Russel, N. Roques, Tetrahedron, 1998, 54, 13771–13782, beschriebene.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel C-2, worin R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde, mit R₁-Metall, wie z. B. R₁Li, R₁MgBr, R₁MgCl, worin R₁ beispielsweise ein Alkylrest sein kann, in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF bei niedriger Temperatur umgesetzt, um die Verbindung der Formel C-3 zu erhalten, worin R₁ beispielsweise ein -CH₂-Alkylrest ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde. Wahlweise wird die Verbindung der Formel C-2, worin R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde, mit Lithiumaluminiumhydrid oder anderen Hydridspendern in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, um die Verbindung der Formel C-3 zu erhalten, worin R₁ beispielsweise ein Methylrest ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde.
Wahlweise wird die Verbindung der Formel C-2, worin R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde, mit R₁-O-Metall wie z. B. R₁ONa, R₁OK, R₁OLi, worin R₁ z. B. ein Alkylrest in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF ist, bei Raumtemperatur bis zur Rücklauftemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, um die Verbindung der Formel C-3 zu erhalten, worin R₁ beispielsweise -CH₂-O-Alkyl ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde.
Die Verbindung der Formel C-3, in der R₁ ein Alkynylrest ist und R₂ in der obigen Zusammenfassung definiert wurde, wird mit H₂, Pd/C oder PtO₂ umgesetzt, um das entsprechende gesättigte Alkylprodukt zu erhalten.
Die Verbindung der Formel C-3, deren Variablen oben definiert wurden, wird zuerst mit einer Base wie NaH, t-Butoxid oder Et₃N in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF oder CH₃CN bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200 °C, je nach Art des verwendeten Lösungsmittels, umgesetzt und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel NC-R_b-V umgesetzt, worin R_b z. B. eine Alkylgruppe und V eine Abgangsgruppe ist, wobei die Verbindung der Formel C-4 erhalten wird.
Die Verbindung der Formel C-4, worin n z. B. eins bis drei ist, wird mit einem Hydroxyamin oder dessen HCl-Salz in einem protischen Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol und mit einer Base wie K₂CO₃ bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150 °C, je nach Art des verwendeten Lösungsmittels, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel C-5 zu erhalten, worin n z. B. eins bis drei ist.
Das Amidoxim der Formel C-5 wird dann mit einem Acetylierungsmittel wie Carboxylsäurechlorid, -anhydrid oder -alkyester und einer Base wie Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF umgesetzt, wobei man die 1,2,4-Oxadiazolverbindung der Formel C-6 erhält.
Wahlweise kann die 1,2,4-Oxadiazolverbindung der Formel C-6 erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel C-3 in Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel Y, worin X ein Halogen oder eine Abgangsgruppe wie Tosylat oder Mesylat ist, n z. B. eins bis drei ist und die anderen Variablen oben definiert wurden.
Es zeigte sich ebenfalls, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verbesserte physikalische und/oder chemische Eigenschaften aufweisen, die bei der Herstellung und/oder Formulierung dieser Verbindungen von Vorteil sein können.
Einige der hier beschriebenen Methoden, die sich für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung als hilfreich erwiesen, können den Einbau von Schutzgruppen für entfernte Funktionen erfordern (z. B. primäre Amine, sekundäre Amine, Carboxyl in Vorläufern von Verbindungen der Formel I). Die Notwendigkeit eines solchen Schutzes ist je nach Art der entfernten Gruppen und der Bedingungen der Herstellungsmethoden unterschiedlich. Die Notwendigkeit eines solchen Schutzes und dessen Verwendung/Entfernung wird durch eine fachkundige Person einfach und schnell ermittelt. Eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und ihres Einsatzes findet man in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, 1999.
Die gegenwärtige Erfindung enthält ebenfalls isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I dargelegten identisch sind, wobei jedoch ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt werden, dessen Atommasse oder Massenzahl sich von der natürlich vorkommenden Atommasse oder Massenzahl unterscheidet. Beispiele von Isotopen, die in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor ein, wie jeweils ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F und ³⁶Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, welche die oben genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, sind Gegenstand dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie z.B. solche, mit eingebauten radioaktive Isotopen wie ³H oder ¹⁴C, sind vorteilhaft in Assays zur Gewebeverteilung von Arzneistoffen und/oder Substraten. Mit Tritium markierte Isotope, z. B. ³H, und das Kohlentoff-14-Isotop, z.B. ¹⁴C, werden aufgrund der Einfachheit ihrer Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Darüber hinaus können Substituenten mit schwereren Isotopen wie z. B. Deuterium, ²H, bestimmte therapeutische Vorteile besitzen, die auf der erhöhten metabolischen Stabilität beruhen, z. B. längere in vivo-Halbwertzeit oder reduzierte Dosierungsanforderungen und dadurch unter Umständen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können im allgemeinen durch Ausführung der in den folgenden Schemata, Herstellungsanleitungen und/oder Beispielen aufgeführten Verfahren hergestellt werden, indem ein nicht-isotopenmarkiertes Reagenz durch ein einfach verfügbares isotopenmarkiertes Reagenz ausgetauscht wird.
Jede Verbindung und Prodrug der vorliegenden Erfindung kann als pharmazeutisch akzeptables Salz in zahlreiche pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen werden. Die hierin verwendeten pharmazeutisch akzeptablen Salze schließen folgende Salze ein: Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrofluorid, Sulfat, Sulfonat, Citrat, Camphorat, Maleat, Acetat, Laktat, Nikotinat, Nitrat, Succinat, Phosphat, Malonat, Maleat, Salizylat, Phenylacetat, Stearat, Palmitat, Pyridin, Ammonium, Piperazin, Diethylamin, Nikotinamid, Formiat, Fumarat, Harnstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Lithium, Cinnamat, Methylamino, Methansulfonat, Pikrat, p-Toluolsulfonat, Naphtalinsulfonat, Tartrat, Triethylamino, Dimethylamino und Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Weitere pharmazeutisch akzeptable Salze würden für eine fachkundige Person einfach erkennbar sein. Falls mehr als eine basische Gruppe anwesend ist, enthält der Ausdruck mehrere Salze (z. B. Di-Salz).
Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind basisch und bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion. Alle diese Salze, einschließlich der Di-Salze, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung und können mit Hilfe konventioneller Methoden hergestellt werden. Sie können durch einfaches Zusammengeben der basischen Komponenten in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium hergestellt werden. Das Mesylatsalz wird beispielsweise durch Reaktion der freien Basenform der Verbindung der Formel I mit Methansulfonsäure unter Standardbedingungen hergestellt. In ähnlicher weise wird das Hydrochlorid-Salz durch Umsetzung der freien Basenform der Verbindung nach Formel I mit Salzsäure unter Standardbedingungen umgesetzt. Die Salze werden je nach Anwendbarkeit der Methode durch Filtration, Präzipitation mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschließender Filtration, durch Evaporierung des Lösungsmittels oder, im Fall wässriger Lösungen, durch Lyophilisation in reiner Form dargestellt.
Darüber hinaus sind auch Hydrate und Solvate, die aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren Salzen gebildet werden, Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren Salze können ebenfalls Racemate, Stereoisomere und Mischungen dieser Verbindungen enthalten, einschließlich isotopenmarkierter und radioaktiv markierter Verbindungen. Solche Isomere können durch Standardauflösungstechniken isoliert werden, welche fraktionierte Kristallisation und chirale Säulenchromatographie einschließen.
Beispielsweise haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome und sind daher Enantiomere oder Diastereomere. Diastereomere Mischungen können mit Hilfe von Methoden nach dem Stand der Technik z. B. chromatographisch und/oder durch fraktionierte Kristallisation aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Unterschiede in ihre einzelnen Diastereomeren getrennt werden. Enantiomere lassen sich durch Umwandlung der enantiomeren Mischung in eine diastereomere Mischung auftrennen, und zwar durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z. B. Alkohol), Trennung der Diastereomeren und Umwandlung (z. B. durch Hydrolyse) der einzelnen Diastereomeren in die entsprechenden reinen Enantiomere. Alle diese Isomere, einschließlich der Diastereomeren, Enantiomeren und Mischungen aus diesen gelten als Teil der vorliegenden Erfindung.
Die folgende Konfiguration der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (durch vereinfachte Strukturen dargestellt) wird bevorzugt:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie ihre Isomeren und pharmazeutisch akzeptablen Salze können in mehreren tautomeren Formen existieren, einschließlich der Enolform, der Ketonform und deren Mischungen. Diese tautomeren Formen sind alle Gegenstand der vorliegende Erfindung.
Die GR-Agonisten, partiellen Agonisten und Antagonisten der vorliegenden Erfindung modulieren durch Glukokortikoidrezeptoren vermittelte Krankheiten. Als solche können diese Verbindungen dazu verwendet werden, die zur Lebenserhaltung erforderlichen Grundfunktionen des Körpers, darunter Kohlehydrat-, Protein- und Fettstoffwechsel, Elektrolyt- und Wasserhaushalt sowie die Funktionen des Herz-/Kreiskaufsystems, der Nieren, des Zentralnervensystems und Immunsystems, des Skelettmuskelsystems und anderen Organ- und Gewebesystemen zu beeinflussen. In diesem Zusammenhang werden GR-Modulatoren bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die mit einem Überschuss bzw. Mangel an Glukokortikoiden im Körper einhergehen. Als solche können sie bei der Behandlung folgender Zustände verwendet werden.: Adipositas, Diabetes, Herz-/Kreislaufkrankheiten, Bluthochdruck, Syndrom X, Depressionen, Angstzustände, Glaukom, Human Immunodeficiency-Virus (HIV) oder Aquired Immunodeficiency Virus (AIDS), Neurodegeneration (z.B. Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit), Cognition Enhancement (Steigerung der geistigen Leistungsfähigkeit), Cushing-Syndrom, Morbus Addison, Osteoporose, Gebrechlichkeit, Entzündungskrankheiten (z. B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Asthma und Rhinitis), Nebennierenfunktionstests, virale Infektionen, Immundefizienz, Immunmodulation, Autoimmunkrankheiten, Allergien, Wundheilung, Zwangskrankheiten, Multiarzneimittelresistenz, Sucht, Psychose, Anorexie, Kachexie, post-traumatisches Stresssyndrom, post-operative Knochenfraktur, medizinischer Katabolismus und Prävention von Muskelschwäche.
Die gegenwärtige Verbindung bezieht sich auf Verbindungen, die bei der Behandlung der folgenden Störungen beim Säugetier wirksam sind:
Endokrine Störungen (wie z. B. primäre und sekundäre adrenokortikale Insuffizienz; kongenitale adrenale Hyperplasie, nicht-eitrige Thyroiditis und mit Karzinom einhergehende Hypercalcämie); Arthritis (wie Osteoarthritis, psoriatische Arthritis; rheumatoide Arthritis; jugendliche rheumatoide Arthritis; ankylotische Spondylitis; akute und subakute Bursitis; akute nicht-spezifische Tenosynovitis; akute Gichtarthritis; post-traumatische Osteoarthritis; Synovitis bei Osteoarthritis und Epicondylitis); Kollagenkrankheiten (wie z. B. bei Verschlechterung oder als Erhaltungstherapie bei systemischem Lupus erythematosus, akute rheumatische Karditis und systemische Dermatomyositis (Polymyositis); dermatologische Krankheiten (wie Pemphigus, bullöse Dermatitis herpetiformis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Mykosis fungoides, Psoriasis und seborrhoische Dermatitis), allergische Zustände (wie die Kontrolle von ernsthaften oder allergischen lähmenden Zuständen, bei denen angemessene herkömmliche Behandlungsmethoden nicht erfolgreich sind, Rhitinis, einschließlich saisonaler und jahreszeitlich bedingter allergischer Rhinitis, Asthma, einschließlich Bronchialasthma, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Serumkrankheit, Lebensmittelallergien und Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen); Augenkrankheiten (z B. die Behandlung von schweren akuten und chronischen allergischen und entzündlichen Prozessen des Auges und seiner Adnexe wie allergische Konjunktivitis, Keratitis, allergisches marginales Hornhautulkus, Herpes Zoster ophtalmicus, Iritis und Iridozyclitis, Choreoretinitis, Entzündung des vorderen Augenabschnitts, diffuse hintere Uveitis und Choroiditis, optische Neuritis und sympathische Ophtalmie); Atemwegserkrankungen (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, akutes Atemnotsyndrom, symptomatische Sarkoidose, Loeffler-Syndrom, Berylliose, fulminante und disseminierte Lungentuberkulose und Aspirationspneumonitis); hämatologische Krankheiten (z. B. idiopathische, thrombozytopenische Purpura, sekundäre Thrombozytopenie, erworbene (autoimmune) hämolytische Anämie, Erythroblastopenie (RBZ-Anämie) und kongenitale (erythroide) hypoplastische Anämie); neoplastische Krankheiten (z. B. Leukämien und Lymphome); ödematöse Zustande (z. B. Induktion einer Diurese oder Remission einer Proteinurie bei nephrotischem Syndrom, ohne gleichzeitige Urämie, vom idiopathischem Typ oder aufgrund von Lupus erthematosus); gastrointestinale Krankheiten (z. B. ulzerative Kolitis, entzündliche Darmkrankheiten, Morbus Crohn und regionale Enteritis); Tuberkulose, tuberkulöse Meningitis, Trichinose mit neurologischem oder myokardialem Anteil, Immunmodulation wie Graft-versus-Host-Transplantatabstoßung, multiple Sklerose, Glukokortikoidinsuffizienz und systemische Pilzinfektionen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an das genannte Säugetier.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze können bei Säugetieren, die ihr Gewicht reduzieren möchten oder müssen, zur Induktion einer Gewichtsreduktion verwendet werden. Die vorliegende Erfindung soll nicht auf einen bestimmten Wirkungsmechanismus beschränkt werden, sondern die Verbindungen der vorliegenden Verbindung sowie deren Prodrugs und Salze können einen Gewichtsverlust über eine Vielzahl von Mechanismen ausüben, darunter Appetitsunterdrückung, verminderte Nahrungsaufnahme und Stimulation des Metabolismus in peripheren Geweben, was den Energieverbrauch erhöht. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren Salze bei Säugetieren zur Induktion einer günstigeren Nährstoffverteilung aus dem Fettgewebe zum Muskel eingesetzt werden. Diese Zunahme der Muskelmasse führt zwar nicht unbedingt zur Gewichtsabnahme, kann jedoch bei der Prävention und Behandlung von Krankheiten wie Adipositas und Gebrechlichkeit von Nutzen sein.
Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze bei Säugetieren den Gehalt von Magerfleisch erhöhen, das Verhältnis von Magerfleisch zu Fett verbessern und, wie weiter unten beschrieben, bei Tieren unerwünschtes Fett entfernen.
Fachkundige Personen wissen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptable Salze im allgemeinen zwar als selektive Agonisten, partielle Agonisten oder als Antagonisten eingesetzt werden, dass jedoch in bestimmten Situationen eine Verbindung mit einem gemischten Steroidrezeptorprofil vorzuziehen ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze werden im allgemeinen täglich in Form einer Dosierungseinheit (z. B. Tablette, Kapsel etc.) mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Verbindung, Pradrug oder eines entsprechenden Salzes verabreicht, und zwar von 0,1 μg/kg Körpergewicht bis zu ca. 500 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 1 μg/kg Körpergewicht bis zu ca. 250 mg/kg Körpergewicht und noch weiter eingegrenzt von 2 μg/kg Körpergewicht bis zu ca. 100 mg/kg Körpergewicht. Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1 μg/kg bis zu ca. 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht und am besten in einer Dosierung von 0,1 mg/kg bis zu ca. 50 mg/kg Körpergewicht. Fachkundige Personen erkennen, dass die jeweilige Dosierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einem Patienten gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, von einer Reihe von Faktoren abhängt, darunter, ohne Einschränkung, die gewünschte Aktivität, der Zustand des Patienten und die Verträglichkeit des Produkts.
Weiterhin versteht der Fachmann, dass die Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, einschließlich der pharmazeutischen Zusammensetzungen und Formulierungen, in denen diese Verbindungen enthalten sind, sowie die Salze in einer Vielzahl von Kombinationstherapien verwendet werden können, um die oben beschriebenen Zustände und Krankheiten zu behandeln. Somit können die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit (gleichzeitig oder der Reihe nach) anderen pharmazeutischen Wirkstoffen zur Behandlung der hierin beschriebenen Krankheiten verwendet werden. Sie können z. B. mit pharmazeutischen Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, Diabetes, Entzündungskrankheiten, Immundefizienz, Hypertonie, Herz-Kreislaufkrankheit, Virusinfektionen, HIV, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Angstzustände, Depressionen oder Psychosen eingesetzt werden. Bei der Kombinationstherapie werden die Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung sowie die andere Arzneimitteltherapien mittels konventioneller Methoden Säugetieren (z. B. männlichen und weiblichen Menschen) verabreicht.
Glukokortikoidrezeptor-Agonisten sind z. B. wirksame Arzneimittel bei der Behandlung verschiedener Entzündungskrankheiten; bei der Behandlung treten jedoch häufig unerwünschte Nebenwirkungen auf. Diese Nebenwirkungen umfassen unter anderen: metabolische Effekte, Gewichtszunahme, Muskelschwund, Entkalzifizierung des Skeletts, Osteoporose, Hautverdünnung und Abnahme der Knochenstruktur. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden jedoch Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren zusammen mit Glukokortikoidrezeptor-Agonisten eingesetzt, um einige dieser Nebenwirkungen zu blockieren, ohne die Wirksamkeit der Behandlung zu beeinträchtigen. Daher kann jeder Glukokortikoidrezeptor-Agonist als die zweite Verbindung bei der Kombinationstherapie nach der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Diese Kombination schließt die Behandlung verschiedener Entzündungskrankheiten ein, wie z. B. Arthritis (Osteo- und rheumatoide Arthritis), Asthma, Rhinitis oder Immunmodulation. Beispiele von Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren schließen die im Stand der Technik bekannten Verbindungen (viele wurden oben bereits beschrieben) und ebenso die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein. Im Stand der Technik bekannte Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren schließen unter anderem bestimmte nicht-steroidale Verbindungen wie 5H-Chromeno[3,4-f]chinoline ein, die selektive Modulatoren der Steroidrezeptoren sind, wie im U.S. Patent Nr. 5,696,127 beschrieben; und ebenso bestimmte Steroidverbindungen, die antiglukokortikoide Aktivität besitzen, wobei einige auch glukokortikoide Aktivität besitzen, wie in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 0 188 396, veröffentlicht am 23. Juli 1986, beschrieben. Beispiele von Glukokortikoidrezeptur-Agonisten schließen die im Stand der Technik bekannten ein, wie z. B. Prednison (17,21-Dihydroxypregnan-l,4-dien-3,11,20-trion), Prednyliden ((11β)-11,17,21-Trihydroxy-l6-methylenpregna-1,4-dien-3,20-dion), Prednisolon ((11β)-11,17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion), Cortison (17α,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion), Dexamethason ((11β,16α)-9-fluor-11,17,21-Trihydroxy-l6-methylpregn-1,4-dien-3,20-dion) und Hydrocortison (11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion). Von diesen Verbindungen, die Glukokortikoidrezeptor-Agonisten sind, wird im allgemeinen eine therapeutisch wirksame Menge in Form einer Dosierungseinheit verabreicht. Prednison oder eine äquivalente Substanz kann z. B. je nach Krankheitszustand von 5 bis 80 mg dosiert werden, Hydrocortison kann je nach Krankheitszustand von 100 bis 400 mg dosiert werden und Dexamethason kann je nach Krankheitszustand von 4 bis 16 mg, dosiert werden. Diese Dosierungen werden normalerweise einmal bis zweimal pro Tag verabreicht und als Erhaltungsdosen manchmal an jedem zweiten Tag.
Zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit kann ein beliebiger cholinomimetischer Wirkstoff, wie z. B. Donepezilhydrochlorid (ARICEPT^®), als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden.
Zur Behandlung der Parkinson-Krankheit kann ein beliebiges Anti-Parkinsonmittel, wie z. B. L-Dopa, Bromocriptin oder Selegilin als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden.
Zur Behandlung von Angstzuständen kann ein beliebiger anxiolytischer Wirkstoff, wie z. B. Benzodiazepin, Valium oder Librium als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden Zur Behandlung von Depressionen kann ein beliebiges trizyklisches Antidepressivum wie z. B. Desipramin oder ein beliebiger selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor (SSRI) wie z. B. Sertralinhydrochlorid oder Fluoxetinhydrochlorid als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden.
Zur Behandlung von Psychosen kann ein beliebiger typischer oder atypischer antipsychotischer Wirkstoff, wie z. B. Haloperidol oder Clozapin, als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden.
Zur Behandlung von Diabetes kann ein beliebiger Aldosereduktase-Inhibitor als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Aldosereduktase bezieht sich auf eine Verbindung, welche die durch das Enzym Aldosereduktase katalysierte Biokonversion von Glucose zu Sorbitol hemmt. Eine solche Hemmung wird von fachkundigen Personen mit Hilfe einfacher Assays (J. Malone, Diabetes, 29:861–864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control") einfach nachgewiesen. Eine Reihe von Aldosereduktase-Hemmern werden unten beschrieben und zitiert; fachkundigen Personen werden jedoch auch andere Aldosereduktase-Hemmer bekannt sein. Beispiele für Aldosereduktase-Hemmer schließen Verbindungen wie z. B. die in WO 99/43663, veröffentlicht am 2. September 1999, eingeführten und beschriebenen ein.
Ein beliebiger Glykogenphosphorylase-Hemmer kann als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Glykogenphophorylase-Hemmer bezieht sich auf eine beliebige Verbindung bzw. ein beliebiger Wirkstoff oder eine beliebige Kombination von Verbindungen und/oder Wirkstoffen, welche die enzymatische Wirkung von Glykogenphosphorylase reduziert, verzögert oder eliminiert. Die derzeit bekannte Wirkung der Glykogenphosphorylase ist der Abbau von Glykogen durch Katalyse der reversiblen Reaktion eines Glykogen-Makromoleküls mit einem anorganischen Phosphat zu Glukose-1-Phosphat und einem Glykogenmakromolekül, das um einen Glykosylrest kürzer ist als das ursprüngliche Glykogenmakromolekül (vorwärtsgerichtete Glykogenolyse). Diese Abläufe werden von fachkundigen Personen durch Standardassays (wie z. B. in WO 99/43664, veröffentlicht am 2. September 1999, beschrieben) einfach nachgewiesen. Eine Vielzahl dieser Verbindungen werden in den folgenden veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen beschrieben: WO 96/39384, veröffentlicht am 12. Dezember 1996, WO 99/39385, veröffentlicht am 12. September 1996 und WO 99/43663, veröffentlicht am 2. September 1999.
Ein beliebiger Sorbitoldehydrogenase-Hemmer kann als zweite Verbindung bei der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff Sorbitoldehydrogenase-Hemmer bezieht sich auf eine Substanz, welche das Enzym Sorbitoldehydrogenase, das die Oxidation von Sorbitol zu Fruktose katalysiert, hemmt. Eine solche Hemmung kann durch fachkundige Personen einfach mit Hilfe von Standardassays (wie im U.S. Patent Nr. 5.728.704 und darin zitierten Referenzen beschrieben) nachgewiesen werden. Eine Vielzahl dieser Verbindungen werden im folgenden beschrieben und zitiert; fachkundigen Personen werden jedoch auch andere Sorbitoldehydrogenase-Hemmer bekannt sein. Im U.S. Patent Nr. 5.728.704 werden substituierte Pyridimidine beschrieben, welche die Sorbitoldehydrogenase hemmen, Fruktosespiegel senken und/oder diabetische Komplikationen wie diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Mikroangiopathie und diabetische Makroangiopathie behandeln oder verhindern.
Eine beliebige bekannte und auf dem Markt befindliche antidiabetische Verbindung kann als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden. Eine Vielzahl solcher Verbindungen werden im folgenden beschrieben und zitiert; Fachkundigen Personen werden jedoch auch andere Verbindungen dieser Art bekannt sein. Beispiele für solche Verbindungen, die sich in den Zusammensetzungen und Methoden dieser Erfindung als vorteilhaft erweisen, schließen folgende Verbindungen ein: Insulin, inhaliertes Insulin, Metformin und Sulfonylharnstoffe, wie z. B. Glipazid (GLUCOTROL^®), Glyburid (GLYNASE^®, MICRONASE^®) und Chlorpropamid (DIABINASE^®).
Jeder β-adrenerge Agonist kann als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden. β-Adrenerge Wirkstoffe wurden in β₁-, β₂- und β₃-Subtypen eingeteilt. Agonisten von β-Rezeptoren fördern die Aktivierung der Adenylcyclase. Die Aktivierung von β₁-Rezeptoren bewirkt einen Anstieg der Herzfrequenz. Die Aktivierung von β₂-Rezeptoren bewirkt eine Entspannung des Gewebes der glatten Muskulatur, was eine Blutdruckerniedrigung und das Auftreten eines Tremors der Skelettmuskulatur zur Folge hat. Die Aktivierung von β₃-Rezeptoren stimuliert bekanntlich die Lipolyse, d.h. den Abbau der Triglyceride des Fettgewebes in Glycerin und Fettsäuren. Die Aktivierung von β₃-Rezeptoren stimuliert ebenfalls den Grundumsatz und erhöht dadurch den Energieverbrauch. Aus diesem Grund fördert die Aktivierung von β₃-Rezeptoren den Verlust von Körperfett. Verbindungen, die β₃-Rezeptoren stimulieren, können daher bei der Behandlung von Adipositas eingesetzt werden. Verbindungen, die als β₃-Rezeptor-Agonisten fungieren, besitzen eine hypoglykämische und/oder anti-diabetische Aktivität. Eine solche Aktivität kann durch fachkundige Personen einfach mit Hilfe von Standardassays (Internationale Patentanmeldung, Publikation-Nr. WO 96/35671) nachgewiesen werden. Im folgenden werden mehrere Verbindungen dieser Art beschrieben und zitiert; fachkundigen Personen werden jedoch auch andere β-adrenerge Agonisten bekannt sein.
Die Internationale Patentanmeldung, Publikation-Nr. WO 96/35671, beschreibt Verbindungen, wie z. B. substituierte Aminopyridine, die β-adrenerge Agonisten sind. Die Internationale Patentanmeldung, Publikation Nr. WO 93/16189, beschreibt die Verwendung selektiver β₃-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung der Adipositas in Kombination mit Verbindungen, durch die das Essverhalten modifiziert werden kann.
Ein beliebiger thyreomimetische Arzneistoff zur Behandlung von Adipositas kann als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden. Diese Verbindungen sind gewebespezifische Schilddrüsenhormon-Agonisten. Durch diese Verbindungen kann ein Gewichtsverlust durch andere Mechanismen als die Appetitunterdrückung herbeigeführt werden, wie z. B. durch Stimulation des Grundumsatzes im peripheren Gewebe, wodurch ein Gewichtsverlust bewirkt wird. Ein solcher metabolischer Effekt kann durch fachkundige Personen einfach mit Hilfe von Standardassays nachgewiesen werden. Fachkundigen Personen wird eine Vielzahl dieser Produkte bekannt sein. In diesem Gebiet erfahrenen Personen ist bekannt, dass die Selektivität des thermogenen Effekts bei der Behandlung von Adipositas und verwandten Krankheitsbildern eine bedeutende Voraussetzung ist.
Jede das Essverhalten modifizierende Verbindung kann als zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden. Verbindungen, die das Essverhalten modifizieren, schließen anorektische Wirkstoffe (den Appetit vermindernde Verbindungen) ein. Solche Klassen von anorektischen Wirkstoffen sind fachkundigen Personen gut bekannt. Darüber hinaus sind die folgenden Verbindungen Wirkstoffe gegen Adipositas: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Neuropeptid Y (von hier an auch als "NPY" bezeichnet)-Antagonist, ein Cholecystokinin A (von hier an auch als CCK-A bezeichnet)-Agonist, ein Monoamin-Reuptake-Inhibitor (wie z. B. Sibutramin), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotoninerger Wirkstoff (wie z. B. Fenfluramin), ein Dopaminagonist (wie z. B. Bromocriptin), ein Melanozyten Stimulierendes Hormon-Rezeptoragonist oder eine dem Melanozyten Stimulierenden Hormon analoge Verbindung, ein Cannabinoid-Rezeptorantagonist, ein Agonist des Melanin konzentrierenden Hormons, das OB-Protein (von hier an als "Leptin" bezeichnet), ein Leptin-Analogon, ein Galanin-Antagonist oder ein GI-Lipase-Inhibitor bzw. -Verminderer (wie z. B. Orlistat). Weitere Wirkstoffe gegen Adipositas umfassen Phosphatase 1B-Inhibitoren, Bombesin-Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder dessen Analoge, Glukokortikoid-Rezeptorantagonisten, Orexin-Rezeptorantagonisten, Urocortin bindendes Hormon-Antagonisten oder Glucagon-like-Peptid 1 (Insulinotropin)-Agonisten. Ein besonders bevorzugter Monoamin-Reuptake-Inhibitor ist Sibutramin, das entsprechend der Beschreibung in dem U.S. Patent Nr. 4.929.629 hergestellt wird. Bevorzugte serotoninerge Wirkstoffe schließen Fenfluramin ein, die entsprechend der Beschreibung im U.S. Patent Nr. 3.198.834 hergestellt wird. Ein bevorzugter Dopaminagonist ist Bromocriptin, das entsprechend der Beschreibung in den U.S. Patenten Nr. 3.752.824 und Nr. 3.752.888 hergestellt wird. Ein weiterer bevorzugter anorektischer Wirkstoff ist Phentermin, das entsprechend der Beschreibung im U.S.-Patent Nr. 2.408.345 hergestellt wird.
Jeder NPY-Rezeptorantagonist kann als zweite Verbindung in der Kombinationsbehandlung nach dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff NPY-Rezeptorantagonist bezieht sich auf Verbindungen, die mit NPY-Rezeptoren interagieren und die Aktivität des Neuropeptids Y an diesen Rezeptoren hemmen und daher bei der Behandlung von mit Neuropeptid Y verbundenen Krankheiten wie z. B. Ernähungsstörungen, einschließlich Adipositas, vorteilhaft sein können. Eine solche Hemmung kann von fachkundigen Personen einfach mit Hilfe von Standard-Assaymethoden (wie z. B. die Methode in der Internationalen Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 99/07704) nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind die unten beschriebenen und zitierten Verbindungen NPY-Rezeptor-Antagonisten; Fachkundigen Personen werden jedoch ebenfalls andere NPY-Rezeptor-Antagonisten bekannt sein. Die Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 99/07703, beschreibt bestimmte 4-Aminopyrrol(3,2-d)-Pyrimidine als Neuropeptid Y-Rezeptorantagonisten. Die Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 96/14307, publiziert am 17. Mai 1996; Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 96/40660, publiziert am 19. Dezember 1996; Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 98/03492; Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 98/03494; Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 98/03493; Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 96/14307, publiziert am 17. Mai 1996; Internationale Patentanmeldung, Publikations-Nr. WO 96/40660, publiziert am 19. Dezember 1996, beschreiben weitere Verbindungen wie z. B. substituierte Benzylaminderivate, die als spezifische Neuropeptid Y-Rezeptorliganden eingesetzt werden können.
Die Offenlegung der in dieser Beschreibung zitierten Veröffentlichungen der einzelnen Referenzen, Patente und veröffentlichten Anmeldungen werden hiermit als Referenz hierin aufgenommen.
Bei der Behandlung durch Kombinationstherapie werden beide Verbindungen dieser Erfindung und die Behandlungen mit anderen Verbindungen mittels konventioneller Methoden an Säugetiere (d. h. Menschen, männlich und weiblich) verabreicht. Fachkundige Personen erkennen, dass die therapeutisch wirksamen Mengen der Verbindungen dieser Erfindung und die Behandlungen mit anderen Verbindungen, die einem Patient bei einer Kombinationstherapie zu verabreichen sind, von einer Reihe von Faktoren abhängen, welche ohne Einschränkung die erwünschte biologische Aktivität, den Zustand des Patienten und die Verträglichkeit der Verbindung einschließen.
Die zweite Verbindung dieser Erfindung wird z. B. bei Verabreichung an ein Säugetier in einem Bereich von 0,01 bis ca. 50 mg/kg Körpergewicht/Tag dosiert, wobei der Bereich von 0,1 mg bis ca. 10 mg/kg Körpergewicht/Tag, einzeln oder in geteilten Dosen verabreicht, bevorzugt wird. Insbesondere dann, wenn die zweite Verbindung dieser Erfindung (1) Sibutramin ist, so ist die Dosierung von Sibutramin ca. 0,01 mg/kg/Tag bis ca. 30 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei ca. 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bevorzugt werden; (2) Fenfluramin ist, so ist die Dosierung von Fenfluramin ca. 0,01 mg/kg/Tag bis ca. 30 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei ca. 0,1 mg/kg/Tag bis ca. 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bevorzugt werden; (3) Bromocriptin ist, so ist die Dosierung von Bromocriptin ca. 0,01 mg/kg/Tag bis ca. 10 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei ca. 0,1 mg/kg/Tag bis ca. 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bevorzugt werden; (4) Phentermin ist, so ist die Dosierung von Phentermin ca. 0,01 mg/kg/Tag bis ca. 10 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei ca. 0,1 mg/kg/Tag bis ca. 1 mg/kg Körpergewicht/Tag bevorzugt werden. Ebenso kann z. B. wie oben erwähnt eine Menge eines Aldose-Reduktaseinhibitors, die bei den Aktivitäten dieser Erfindung wirksam ist, als zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden. Eine wirksame Dosierung liegt für Aldose-Reduktaseinhibitoren gemäß dieser Erfindung üblicherweise im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt, vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg/Tag bis 20 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt.
Wie oben erwähnt, können die Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, Hilfsstoff oder Diluent in einer Mischung kombiniert werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der hierin erwähnten Zustände und Krankheiten bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen, herzustellen. Der jeweilige Trägerstoff, Hilfsstoff oder Diluent in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann. je nach Verabreichungsart, zum Beispiel intravenös, oral, topisch, als Zäpfchen und parenteral, sehr unterschiedlich sein. Ebenso können die Verbindungen, Prodrugs und deren Salze nach dieser Erfindung individuell oder zusammen in jeder konventionellen Dosierungsform, z. B. als orale, parenterale, Aerosol-, rektale oder transdermale Dosierungsform verabreicht werden.
Ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung kann die Form einer Lösung, Suspension, Tablette, Pille, Kapsel und eines Pulvers annehmen. Tabletten, die mehrere Hilfsstoffe enthalten, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat werden mit verschiedenen Zerfallsmitteln eingesetzt, darunter Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke und komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Acacia. Darüber hinaus sind bei der Tablettierung häufig auch Schmierstoffe wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum sehr vorteilhaft. Feste Mischungen ähnlicher Art werden ebenso als Füllstoffe in Hart- und Weichgelatinekapseln eingesetzt; in diesem Zusammenhang gehören Laktose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole ebenfalls zu den bevorzugten Materialien. Wenn wässrige Lösungen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, können die Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze nach dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen, Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln wie auch mit Diluenten wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen aus diesen kombiniert werden.
Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungsform für die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung dar.
Zum Zweck der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesamöl oder Erdnussöl oder in wässrigem Polyethylenglykol ebenso wie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen können, falls notwendig, in geeigneter Weise gepuffert sein und der flüssige Diluent kann zunächst mit Hilfe von ausreichend Kochsalz oder Glukose in eine isotonische Lösung überführt werden. Diese wässrigen Lösungen eignen sich insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion. Alle hierfür verwendeten sterilen wässrigen Medien können von fachkundigen Personen durch bekannte Standardmethoden einfach erhalten werden.
Zum Zweck der transdermalen (z. B.) topischen Anwendung werden verdünnte, sterile wässrige Lösungen oder partiell wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von 0,1% bis 5%), die ansonsten den obigen parenteralen Lösungen entsprechen, hergestellt.
Zur topischen Anwendung können die Verbindungen, Prodrugs und deren Salze gemäß dieser Erfindung mit Hilfe von wirkstofffreien, feuchtigkeitsspendenden Grundlagen wie Salben oder Cremes formuliert werden. Beispiele geeigneter Salbengrundlagen sind Vaseline, Vaseline mit flüchtigen Silikonen, Lanolin und Wasser-in-Öl-Emulsionen.
Methoden zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge einer Verbindung der Formel 1 oder deren Prodrug bzw. Salzes sind bekannt oder werden fachkundigen Personen anhand dieser Veröffentlichung offensichtlich sein. Für Beispiele von Methoden der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19. Ausgabe (1995).
Da sich ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sich auf die Behandlung von hierin beschriebenen Krankheiten/Zuständen durch eine Kombination von Verbindungen, die getrennt verabreicht werden können, bezieht, betrifft die Erfindung ebenfalls die Kombination mehrerer pharmazeutischer Zusammensetzungen in Form eines Kits. Der Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische Präparate: eine Verbindung der Formel 1 oder ein Salz einer solchen Verbindung und eine zweite Verbindung gemäß der obigen Beschreibung. Das Kit umfasst einen Behälter, wie z. B. eine abgeteilte Flasche oder ein abgeteiltes Folienpaket. Üblicherweise umfasst der Kit Anleitungen zur Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Kit-Form ist von besonderem Nutzen, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden (z. B. oral und parenteral), wenn sie in unterschiedlichen Dosierintervallen verabreicht werden oder wenn der verschreibende Arzt eine Titration der individuellen Komponenten der Kombination wünscht.
Ein Beispiel eines solchen Kits ist die so genannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie weit verbreitet und werden zur Verpackung von pharmazeutischen Dosierungseinheiten (Tabletten oder Kapseln) viel benutzt. Blisterpackungen bestehen im allgemeinen aus einem Blatt aus relativ starrem Material, das durch eine Folie aus vorzugsweise transparentem Plastikmaterial abgedeckt ist. Während der Verpackungsphase werden in der Plastikfolie Einbuchtungen erzeugt. Die Einbuchtungen haben die Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln. Danach werden die Tabletten oder Kapseln in die Einbuchtungen eingebracht und das Blatt des relativ starren Materials wird an der den Einbuchtungen gegenüber liegenden Seite gegen die Plastikfolie versiegelt. Es resultieren Tabletten oder Kapseln, die in den Einbuchtungen zwischen der Plastikfolie und dem Blatt versiegelt sind. Das Blatt besitzt vorzugsweise eine Stärke, die es erlaubt, die Tabletten oder Kapseln durch Ausüben von manuellem Druck auf die Einbuchtungen aus der Blisterpackung herauszunehmen, wodurch im Blatt an der Stelle der Einbuchtung eine Öffnung entsteht. Die Tablette oder Kapsel kann anschließend durch die besagte Öffnung entfernt werden.
Es kann evtl. erstrebenswert sein, auf dem Kit eine Gedächtnisstütze anzubringen, z. B. in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen den Tagen des Behandlungsregimes entsprechen, an denen die spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten. Ein weiteres Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein auf die Karte aufgedruckter Kalender, z. B. wie folgt: "Erste Woche, Montag, Dienstag, ...etc. ....Zweite Woche, Montag, Dienstag, ..."etc. " Andere Variationen von Gedächtnisstützen sind leicht ersichtlich. Eine "tägliche Dosis" kann eine einzige Tablette oder Kapsel sein oder mehrere Pillen oder Kapseln, die an einem gegebenen Tag einzunehmen sind. Ebenso kann eine Tagesdosis der Verbindung mit der Formel 1 (oder dessen pharmazeutisch akzeptabler Salzes) aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann und umgekehrt. Die Gedächtnisstütze sollte dies widerspiegeln.
Eine weitere spezifische Ausführungsform dieser Erfindung schließt einen Dosierspender ein, der die täglichen Dosen einzeln und in der Reihenfolge ihrer beabsichtigten Verabreichung dispensiert. Ein Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein mechanischer Zähler, der die Anzahl der täglich ausgegebenen Dosen anzeigt. Ein weiteres Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein batteriebetriebener Mikrochip mit einer damit verbundenen Flüssigkristallsichtanzeige oder einem akustischen Erinnerungssignal, das z. B. das Datum der letzten eingenommenen Tagesdosis abliest und/oder an den Zeitpunkt der nächsten Dosis erinnert.
Die nachfolgenden Abschnitte beschreiben Beispiele von Formulierungen, Dosierungen etc., die bei Tieren nutzbar sind. Die Verabreichung von Verbindungen dieser Erfindung (wahlweise in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen wie oben beschrieben) kann oral oder nicht-oral, z. B. durch Injektion, wirksam sein. Eine bestimmte Menge der Verbindung der Formel 1 oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz wird so verabreicht, dass der Patient eine therapeutisch wirksame Dosis erhält. Dies ist im allgemeinen eine tägliche Dosis, die bei oraler Verabreichung an ein Tier üblicherweise zwischen 0,01 und 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht liegt. Der Wirkstoff kann praktischerweise im Trinkwasser enthalten sein, so dass die tägliche Wasserversorgung die Zufuhr der therapeutischen Dosierung des Wirkstoffes garantiert. Der Wirkstoff kann direkt in das Trinkwasser abgemessen werden, vorzugsweise in Form eines flüssigen, wasserlöslichen Konzentrats (wie z. B. eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes). Praktischerweise kann der aktive Inhaltsstoff auch direkt dem Futter zugefügt werden, als solcher oder in Form eines Tierfutterzusatzes, was auch als Prä-Mix oder Konzentrat bezeichnet wird. Ein Prä-Mix oder Konzentrat eines therapeutischen Wirkstoffs in einem Trägerstoff wird üblicherweise für den Einschluss des Wirkstoffs in das Futter verwendet. Geeignete Träger sind je nach Wunsch flüssig oder fest, wie z. B. Wasser, verschiede Mehlsorten wie Alfalfamehl, Sojamehl, Baumwollsamenmehl, Leinsamenmehl, Maiskolbenmehl und Maismehl, Molasse, Harnstoff, Tiermehl und Mineralmischungen, die üblicherweise in Geflügelfutter verwendet werden. Ein besonders effektiver Wirkstoff ist das jeweilige Tierfutter selbst, d.h. ein geringer Anteil eines solchen Futters. Der Träger vermittelt eine einheitliche Verteilung der aktiven Inhaltsstoffe im fertigen Futter, mit dem das Prä-Mix vermischt wird. Es ist wichtig, dass die Verbindung vollständig in das Prä-Mix und anschließend das Futter eingearbeitet wird. In dieser Hinsicht kann der Wirkstoff evtl. in einem geeigneten öligen Trägerstoff wie Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel dispergiert oder gelöst und dann mit dem Trägerstoff vermischt werden. Es wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die Proportionen von Wirkstoffen im Konzentrat stark variieren können, da die Wirkstoffmenge im endgültigen Futter durch Vermischen der geeigneten Menge von Prä-Mix mit dem Futter eingestellt werden kann, um den erwünschten Spiegel des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten.
Hochwirksame Konzentrate können durch den Futtermittelhersteller mit einem proteinösen Trägerstoff wie Sojabohnenmehl oder anderen Mehlsorten vermischt werden, um konzentrierte Nahrungsergänzungsmittel zu erhalten, die zur direkten Fütterung an Tiere geeignet sind. In diesen Fällen wird den Tieren gestattet, ihre gewohnte Diät beizubehalten. Alternativ können solche konzentrierten Nahrungsergänzungsmittel dem Futtermittel direkt zugegeben werden, um als Endprodukt ein ernährungsphysiologisch ausgeglichenes Futter zu erhalten, das eine therapeutisch wirksame Konzentration einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält. Die Mischungen werden mittels Standardverfahren wie z. B. in einem Twin-Shell Mischer vollständig durchgemischt, damit die Homogenität gewährleistet ist.
Wird das Supplement als Top-Dressing für das Futter verwendet, hilft dies ebenso, eine gleichmäßige Verteilung des aktiven Materials auf dem gesamten, das Futter abdeckenden Dressing, zu erzielen.
Die vorliegende Erfindung besitzt mehrere, veterinärmedizinisch vorteilhafte Eigenschaften. Der Tierbesitzer oder Tierarzt, der bei seinem Haustier eine Gewichtsreduktion und Reduzierung von unerwünschtem Fett herbeiführen möchte, kann dies mit Hilfe der vorliegenden Erfindung erreichen. Geflügel- und Schweinezüchter erhalten bei Anwendung der Methode der vorliegenden Erfindung Tiere mit weniger Körperfett, die sich in der Fleischindustrie zu höheren Preisen verkaufen lassen.
Trinkwasser und Futter zur Erhöhung des Magerfleischanteils und zur Verbesserung des Verhältnisses von Magerfleisch zu Fett werden allgemein durch Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer ausreichenden Menge Tierfutter zubereitet, so dass etwa 10-³ bis 500 ppm der Verbindung im Futter bzw. Wasser enthalten sind.
Die bevorzugten, mit Arzneistoff versetzten Schweine-, Rinder-, Schafs- und Ziegenfutter enthalten im allgemeinen etwa 1 bis 400 Gramm aktiven Wirkstoff pro Tonne Futter, wobei die optimale Menge für diese Tiere üblicherweise etwa 50 bis 300 Gramm pro Tonne Futter beträgt.
Die bevorzugten Futter von Haustieren wie Katzen und Hunden enthalten im allgemeinen etwa 1 bis 400 Gramm und vorzugsweise 10 bis 400 Gramm der jeweiligen Verbindung pro Tonne Futter.
Zur parenteralen Verabreichung bei Tieren werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze in Form einer Paste oder eines Pellets hergestellt und als Implantat, zumeist unter der Haut am Kopf oder den Ohren des Tieres verabreicht, wo der Gehalt an Magerfleisch erhöht und das Verhältnis von Magerfleisch zu Fett verbessert werden soll.
Üblicherweise schließt die parenterale Verabreichung die Injektion einer ausreichenden Menge einer Verbindung und dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes nach der vorliegenden Erfindung ein, so dass das Tier von der Verbindung etwa 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag erhält. Die bevorzugte Dosis der Verbindung liegt für Schweine, Rinder, Schafe, Ziegen und Haustiere im Bereich von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Pastenformulierungen werden hergestellt, indem eine Verbindung dieser Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Öl wie Erdnussöl, Sesamöl oder Maisöl dispergiert wird.
Pellets, die eine wirksame Menge einer Verbindung, Prodrug oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung enthalten, werden hergestellt, indem eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Diluenten wie Carbowax oder Carnubawachs vermischt wird wobei durch Zusatz eines Schmiermittels wie Magnesium- oder Calciumstearat das Pelletierverfahren verbessert werden kann.
Es ist natürlich bekannt, dass einem Tier eventuell mehr als ein Pellet verabreicht werden muss, um den gewünschten Dosisspiegel zu erreichen, der die erwünschte Erhöhung des Magerfleischgehalts sowie die Verbesserung des Verhältnisses von Magerfleisch zu Fett bewirkt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass während der Behandlungsphase der Tiere periodisch auch Implantate hergestellt werden können, um den erwünschten Wirkstoffspiegel im Körper des Tieres aufrecht zu erhalten.
Die Aktivität der Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung werden durch ein oder mehrere der im folgenden beschriebenen Assays nachgewiesen.
Die folgende Beschreibung betrifft ein Assay zur Identifizierung der Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren, die Glukokortikoidrezeptor-Agonist- und/oder -Antagonistaktivitäten beisitzen. HeLa-Zellen, die endogene humane Glukokortikoidrezeptoren besitzen, werden mit einem 3xGRE-Luciferase-Plasmid, das mittels Standardmethoden erhalten wurde, und mit einem Plasmid, das Neomycinresistenz überträgt, transfiziert. Neuartige, auf Glukokortikoide ansprechende Zelllinien wurden erzeugt und charakterisiert. Eine dieser Zelllinien, auch als HeLa-GRE9 bezeichnet, werden zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen am Glukokortikoidrezeptor verwendet. Zellen werden in mit Aktivkohle behandeltem Rinderserum aufbewahrt und einen Tag vor der Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen (10^–12 bis 10^–5) der Testverbindungen in Anwesenheit und Abwesenheit bekannter Glukokortikoidrezeptor-Agonisten (z. B. Dexamethason, Hydrocortison) in 96 Wells-Mikrotiterplatten überführt. Behandlungen werden in dreifacher Ausführung vorgenommen. Es werden Zelllysate hergestellt und die Luciferaseaktivität mit Hilfe eines Luminometers bestimmt. Die Agonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität in mit der Prüfsubstanz behandelten Zellen und in mit dem Agonisten Dexamethason behandelten Zellen ausgewertet. Die Antagonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität einer EC₅₀-Konzentration von Dexamethason in Abwesenheit und Anwesenheit der Testsubstanz ausgewertet. Die EC₅₀ (Konzentration, die 50% der maximalen Antwort produziert) für Dexamethason wird aus Dosis-Antwort-Kurven berechnet.
Im folgenden wird ein Assay zur Bestimmung der kompetitiven Inhibitionsbindung des Humanen Typ II Glukokortikoidrezeptors, der in Sf9-Zellen exprimiert wird, beschrieben.
Bindungsprotokoll: Die Verbindungen werden in einem Bindungsverdrängungs-Assay getestet, wobei der menschliche Glukokortikoidrezeptor, der in Sf9-Zellen exprimiert wird, mit ³H-Dexamethason als Ligand verwendet wird. Der menschliche Glukokortikoidrezeptor wird in Sf9-Zellen, wie in Mol. Endocrinology 4: 209, 1990 beschrieben, exprimiert. Pellets, die Sf9-Zellen enthalten, welche den humanen GR-Rezeptor aus 11 Fässern exprimieren, werden mit 40 μl einer 20mMol AEBSF-Stammlösung (Calbiochem, LaJolla, CA) lysiert, die 50 mg/ml Leupeptin enthält, dann werden 40 ml Homogenisierungspuffer zugegeben. Das Assay wird in 96 Well-Polypropylenplatten durchgeführt, in einem Endvolumen von 130 μl, enthaltend 200 μg Sf9-Lysatprotein, 6,9 nM ³H-Dexamethason (Amersham, Arlington Heights, IL), in der Anwesenheit von Testsubstanzen, Testsubstanzträgerstoffen (bei Gesamtzahlermittlung) oder überschüssigem Dexamethason (7 μM nicht-radiaoaktiv, zur Ermittlung unspezifischer Bindung) in einem ausreichenden Volumen Assaypuffer. Alle Verbindungen wurden als Doppelwerte bei 6 verschiedenen Konzentrationen (Konzentrationsbereich: 0,1–30 nM oder 3–1000 nM) getestet. Die Testsverbindungen werden aus einer 25mM Stammlösung in 100% DMSO mit 70% EtOH verdünnt und in einem Volumen von 2 μl zugegeben. Sobald alle Zusätze erfolgt sind, werden die Platten geschüttelt, mit abdichtendem Klebeband versiegelt und bei 4 °C über Nacht inkubiert. Am Ende der Inkubation über Nacht werden nicht gebundene Counts mit Dextran-Kohle wie folgt entfernt: 75 μl Dextran-Kohle (5,0 g aktivierte Kohle, 0,5 g Dextran, mit Assaypuffer auf ein Volumen von 100 ml eingestellte) werden zugegeben, die Platten werden geschüttelt und 5 Minuten lang bei 4 °C inkubiert. Die Platten werden anschließend 15 Minuten lang bei höchster Geschwindigkeit in einer gekühlten Labortisch-Zentrifuge zentrifugiert. Einhundert μl des Überstands jeder Vertiefung werden mit 200 μl Szintillationscocktail in eine 96 Well-PET-Platte eingebracht und auf einem Beta-Zähler (1450 MicroBeta Trilux von Wallac, Turku, Finnland) ausgezählt.
Datenanalyse: Nach Subtraktion der nicht-spezifischen Bindung werden gebundene Counts in % der Gesamtzählungen ausgedrückt. Die Konzentrationsantwort der Testsubstanzen wird einer sigmoidalen Kurve angepasst, um die IC50 (Konzentration der Substanz, die 50% der gebundenen Counts verdrängt), zu bestimmen.
Reagenzien: Assaypuffer: 2,0 ml 1M Tris, 0,2 ml 0,5 mM EDTA, 77,1 mg DTT, 0,243 g Natriummolybdat in einem Volumen von 100 ml Wasser; Homogenisierungspuffer: 2,0 ml 0,5 M K₂HPO₄ (pH 7,6), 20 μl 0,5 M EDTA (pH 8,0), 77,1 mg DTT, 0,486 g Natriummolybdat in einem Volumen von 100 ml Wasser.
Im folgenden wird ein Assay zur Bestimmung der Rezeptorsensitivität beschrieben: T47D-Zellen von ATCC, die endogene humane Progesteron- und Mineralokortikoidrezeptoren enthalten, sind vorübergehend unter Verwendung von Lipofectamid Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD) mit einer 3xGRE-Luciferase transfiziert. Die 24 Stunden Post-Transfektionszellen werden in über Aktivkohle gereinigtem Serum aufbewahrt und auf 96-Well-Mikrotiterplatten überführt. Am nächsten Tag werden die Zellen in Abwesenheit und Anwesenheit eines bekannten Progesteronrezeptor-Agonisten (Progesteron) mit verschiedenen Konzentrationen (10^–12 bis 10^–5) von Testsubstanzen behandelt. Die Behandlungen erfolgen in dreifacher Ausführung. Die Herstellung der Zelllysate und die Bestimmung der Luciferaseaktivität erfolgen mit Hilfe eines Luminometers. Die Agonistenaktivität wird bestimmt durch Vergleich der Luciferaseaktivität in Zellen, die mit der Verbindung allein behandelt wurden mit Zellen, die entweder mit dem Agonist Progesteron oder mit dem Agonist Aldosteron behandelt wurden. Die Antagonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität einer EC₅₀-Konzentration von Progesteron in Abwesenheit und Anwesenheit der Testsubstanz beurteilt. Die EC₅₀ (Konzentration, die 50% der maximalen Antwort produziert) für Progesteron und Aldosteron wird aus Dosis-Antwort-Kurven berechnet.
Im folgenden wird ein Assay zur Bestimmung der Anti-Diabetes- und Anti- Adipositasaktivität beschrieben: Zur Bestimmung der Anti-Diabetes- und Anti-Adipositassaktivität der Testverbindungen wird die übergewichtige, diabetische ob/ob-Maus verwendet. Sechs bis zehn Wochen alte männliche ob/ob-Mäuse (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine) werden 2 bis 10 Tage lang mit der Testverbindung dosiert. Plasma-Glukosespiegel werden durch Messung von Glukosespiegeln in aus orbitalen Blutungen entnommenen Proben bestimmt. Die Glukose wird mit einem Abbott-Autoanalyser (Abbott, Inc. Abbott Park, IL) quantitativ ermittelt. Die Nahrungsaufnahme wird täglich durch Differentialwiegen überprüft.
Im folgenden wird ein Assay beschrieben, mit dem die Fähigkeit einer Substanz zur Inhibierung der durch Glukokortikoidagonisten induzierten Leber-Tyrosin-Aminotransferaseaktivität (TAT) in wachsamen Ratten bestimmt wird.
Tiere: Es werden männliche Sprague Dawley-Ratten (von Charles River, Wilimington MA) (adrenal-intakte oder mindestens eine Woche vor dem Screening adrenalektomiert ) mit einem Körpergewicht von 90 g verwendet. Die Ratten werden 7–10 Tage vor ihrem Einsatz in dem Screening unter Standardbedingungen gehalten.
Experimentelles Protokoll: Ratten (zumeist 3 pro Behandlungsgruppe) werden mit der Testverbindung, dem Trägerstoff oder der positiven Kontrolle (Ru486) entweder i.p., p.o., s.c., oder i.v. (Schwanzvene) dosiert. Der Trägerstoff für die Testsubstanzen ist üblicherweise einer der folgenden: 100 PEG 400, 0,25% Methylcellulose in Wasser, 70% Ethanol oder 0,1 N HCl. Die Verbindungen werden in Dosierungen von 10 bis 125 mg/kg getestet. Die Verbindungen werden als Volumen von 1,0 ml/100g Körpergewicht (p.o.) oder 0,1 ml/100g Körpergewicht für andere Verabreichungsarten dosiert. Den Ratten wird 10 Minuten nach Gabe der Testverbindung Dexamethason (0,03 mg/kg i.p. in einem Volumen von 0,1 ml/l00g) oder ein Trägerstoff verabreicht. Zur Herstellung der Dexamethason-Dosierungslösung wird Dexamethason (Sigma, St. Louis, MO) in 100% Ethanol gelöst und mit Wasser verdünnt (Endkonzentration: 10% Ethanol, 90% Wasser, V/V). In jedem Raster sind Gruppen, die mit Trägerstoff-Trägerstoff, Trägerstoff-Dexamethason und Ru486-Dexamethason behandelt wurden, eingeschlossen. Die Verbindungen wurden gegen Dexamethason allein getestet. Die Ratten wurden drei Stunden nach der Injektion von Dexamethason durch Enthauptung geopfert. Es wird eine Leberprobe (0,3 g) entnommen und in 2,7 ml eiskalten Puffer eingebracht und mit einem Polytron homogenisiert. Um Cytosol zu erhalten, wird das Leber-Homogenat 60 Min. lang bei 105.000g zentrifugiert und der Überstand bis zur Analyse bei –80 °C aufbewahrt. TAT wird in 100 μl einer 1:20-Verdünnung des 105,000g Überstands mit Hilfe der Methode von Granner und Tomkins (Methods in Enzymology 17A: 633–637, 1970) und einer Reaktionszeit von 8–10 Minuten analysiert. Die TAT-Aktivität wird in μMol Produkt/min/g Leber ausgedrückt.
Interpretation: Die Behandlungsdaten werden unter Verwendung einer Varianzanalyse (ANOVA) mit PLSD (protected least significance difference) – Post hoc – Analyse ausgewertet. Verbindungen werden in diesem Test als aktiv angesehen, wenn die TAT-Aktivität in der Gruppe, die vor der Verabreichung von Dexamethason mit der Verbindung vorbehandelt wurde, gegenüber der TAT-Aktivität in der mit Trägerstoff-Dexamethason behandelten Gruppe signifikant (p < 0,05) vermindert ist.
Im folgenden wird ein Assay zur Bestimmung des Effekts einer Verbindung auf zwei typische Gene, die während einer Entzündungsreaktion aufreguliert werden, beschrieben. Dieses Assay, die durch Glukokortikoid-Hemmung von IL-1 (Interleukin 1) induzierte Produktion von MMP-1 (Matrix-Metalloproteinase-1) und IL-8 (Interleukin 8) in menschlichen Chondrosarkoma-Zellen, wird wie folgt ausgeführt: SW 1353 menschliche Chondrosarkoma-Zellen (erhalten aus ATCC ) aus Abschnitt 12 bis Abschnitt 19 werden in einem 96 Well-Format-Assay verwendet. Die Zellen werden bei Konfluenz in 96-Well-Platten in DMEM (Dukbecco's Modified Eagle Medium) mit 10% fetalem Rinderserum ausplattiert und bei 37 °C, 5% CO₂ inkubiert. Nach 24 Stunden wird Serum enthaltendes Medium entfernt durch 200 μl/Vertiefung DMEM, enthaltend 1 mg/l Insulin, 2 g/l Lactalbuminhydrolysat und 0,5 mg/l Ascorbinsäure ersetzt und erneut bei 37 °C, 5% CO₂ inkubiert. Am nächsten Morgen wird das serumfreie Medium entfernt und durch 150 μl/Vertiefung frisches, serumfreies Medium ersetzt, das +/– 20 ng/ml IL-1 Beta, +/– 5 nMol Dexamethason und +/– Prüfsubstanz enthält. Alle Bedingungen werden in dreifacher Ausführung vollzogen, wobei ausschließlich die inneren 60 Vertiefungen der 96 Well-Platte benutzt werden. Die Vertiefungen am äußeren Rand der Platte enthalten 200 μl serumfreies DMEM. Die Platten werden bei 37 °C, 5% CO₂ inkubiert. 24 Stunden nach Zugabe von IL-1 werden aus jeder Vertiefung unter aseptischen Bedingungen 25 μl Probe für die Analyse der IL-8-Produktion entnommen. Proben werden bis zur Zeit der Analyse bei –20 °C aufbewahrt. Die IL-8-Produktion wird entsprechend dem Herstellerprotokoll an 60fach in RDSP-Kalibrationsdiluent verdünnten Proben mit Hilfe des Quantikine Human IL-8 ELISA-Kits von R&D Systems (D8050) ausgewertet. Der Prozentsatz der durchschnittlichen IL-1-Kontrolle wird für jede der dreifachen Proben nach Subtraktion des durchschnittlichen Signals von nicht behandelten Zellen bestimmt. IC₅₀-Werte werden aus loglinearen Darstellungen des Prozentanteils der Kontrolle gegen die Inhibitorkonzentration ermittelt. 72 Stunden nach der IL-1-Zugabe wird das restliche Medium entfernt und bis zum Beginn der MMP-1-Produktionsanlyse bei –20 °C aufbewahrt. Die MMP-1-Produktion wird mit Hilfe des Bio-Trak MMP-1 ELISA-Kits von Amersham (RPN2610) an 100 μl unverdünnter Probe entsprechend dem Herstellerprotokoll ermittelt.
Der Prozentsatz der durchschnittlichen IL-1-Kontrolle wird für den Durchschnittswert aller dreifach analysierten Proben nach Subtraktion des durchschnittlichen Signals der nicht behandelten Zellen ermittelt. IC₅₀-Werte werden aus loglinearen Darstellungen des Prozentanteils der Kontrolle gegen die Inhibitorkonzentration berechnet. Dexamethason ist nachgewiesenermaßen eine gute positive Kontrolle als Inhibitor sowohl der IL-1- wie auch der MMP1-Expression (IC₅₀ = 5 nMol).
Die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt:
2-Phenanthrenol, 7-[[5-[(dimethylamino)methyl] 1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[1-piperidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(1-propynyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-7-[[5-(1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-;-2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-[2-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(dimethylamino)ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-(1-piperidinylmethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(diethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; und
2-Phenanthrenol, 7-[[5-methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
EXAMPLES
Zubereitung 1

1 Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-naphtalen-2-on

Eine Lösung von 51g (0,289 Mol) 6-Methoxy-2-tetralon der Formel A-1, worin R_x Methoxy ist und 24,2 ml (0,289 Mol) Pyrrolidin in 1,5 l Toluol wurden über Nacht über einem Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Wasser aus dem Azeotrop entfernt wurde und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde diese zu einem Öl konzentriert und in 725 ml Dioxan gelöst. Dieser Lösung wurden 52 ml (0,434 Mol) Benzylbromid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde stehen gelassen, damit sie sich auf Raumtemperatur abkühlt, dann wurde sie in eine Lösung von 1N HCL gegossen und 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit H₂O und gesättigter NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie über SiO₂ gereinigt, wobei 10% bis 15% EtOAc in Hexan als Gradienteneluent verwendet wurden und 65,2 g des Titelprodukts dieser Zubereitung als gelbes Öl (85%) erhalten wurden. IR (unverdünnt) 2937, 1712, 1500 cm^–1, ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃), δ 2,41–2,49 (m. 3H). 2,76 (dt, 1H, J = 5,4, 15,5), 3,15–3,70 (m, 2H), 3,67 (t, 1H, J = 6,3) 3,77 (s, 3H), 6,67–6,70 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1), 6,87–6,89 (m, 2H), 7,13–7,17 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 27,44, 38,19, 39,19, 54,13, 55,14, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 129,53, 138,05, 138,20, 158,30, 212,41 ; MS m/z 267 (M+H)⁺.
Zubereitung 2

1(R)-Benzyl-6-methoxy-1(S)-(3-oxo-butyl)-3,4-dihydro-1H-naphtalen-2-on

Eine Lösung von 62 g (0,23 Mol) des Titelprodukts der Zubereitung 1 und 28 ml (0,23 Mol) frisches, destilliertes (S}-(–)-α-Methyl-benzylamin in 100 l Toluol wurde über Nacht über einem Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Wassers aus dem Azeotrop wurde die Iminlösung auf 0 °C abgekühlt, und der Lösung wurde tropfenweise 21 ml (0,26 Mol) frisch destilliertes Methylvinylketon zugegeben. Die Lösung wurde bei 0 °C 30 Min. gerührt und dann über Nacht auf 40 °C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf 0 °C abgekühlt, es wurden 17 ml Essigsäure sowie 14 ml Wasser zugegeben und die resultierende Lösung konnte sich 2 Stunden lang auf RT erwärmen. Die Lösung wurde in H₂O gegossen und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 1N HCl, H₂O und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographisch über SiO₂ gereinigt, wobei 15% bis 35% EtOAc in Hexan als Gradienteneluent verwendet wurde und 48 g des Titelprodukts dieser Zubereitung als gelber Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃), δ 1,38 (s, 3H). 1,40–1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (breit s, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6.6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J = 6,6, 18), 3,62 (s, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00–7,23 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS m/z 337 (M+H)⁺, 319 (M-OH)⁺.
Zubereitung 3

(S)-2(3H)-Phenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-methoxy-4a-(phenylmethyl)-, (S)-

Eine Lösung von 48 g (143mMol) des Titelprodukts der Zubereitung 2 und 71 ml 1M Natriummethoxid in 100 ml Methanol wurde 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann für 3 Std. auf 75 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, dann wurden 8,2 ml Essigsäure tropfenweise zugegeben und die Lösung anschließend zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in EtOAc gelöst, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzwasser gewaschen, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographisch über SiO₂ gereinigt, wobei 15% bis 35% EtOAc in Hexan als Gradienteneluent verwendet wurde und 44 g des Titelprodukts dieser Zubereitung als schmutzig weißes Pulver (60% aus 1-Benzyl-6-methoxy 3,4-dihydro-1H-Naphtalen-2-on) erhalten wurden. Umkristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 35 g des Titelprodukts dieser Erfindung als weißen, kristallinen Feststoff. Schmpkt. 101–102 °C; IR (unverdünnt) 1667, 1500 cm^–1, ¹H-NMR (CDCl₃), 1,83–1,90 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H, J = 5,5, 14), 2,27 (dt, 1H, J = 4,3, 14), 2,44–2,51 (m, 2H), 2,64–2,79 (m, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13), 3,21 (d, 1H, J = 13), 3,78 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 2,6), 6,71 (d, 2H, J = 7,1), 6,77 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7), 7,06–7,23 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 30,71, 32,10, 34,62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68,
(m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) ,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169,16, 198,81, MS m/z 319 (M+H)⁺, Elementaranalyse: Berechnet für C₂₂H₂₂O₂: C, 82,99; H, 6,69; N, O.
Gefunden: C, 83,21; H, 7,08; N, < 0,10.
Zubereitung 4

2(3H)-Phenantrenon, 4,4a,9,10-tetrahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-, (S)

Einer Lösung von 40 g (0,126 mol) des Titelprodukts aus Zubereitung 3 und 46,5 g (0,126 mol) Tetrabutylammoniumiodid in 630 ml Dichlormethan wird unter Rühren bei –78 °C unter N₂-Atmosphäre 300 ml 1 M Bortrichlorid in Methylenchlorid zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Std. lang auf RT erwärmt, dann auf überschüssiges Eis gegossen und über Nacht schnell gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Reinigung durch Blitzchromatographie über SiO₂ unter Verwendung von 20%–60% EtOAc in Hexan als Gradienteneluent ergab 33,3 g des Titelprodukts dieser Erfindung als schmutzig-weisses Pulver (87%). ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 1,81–2,00 (m, 2H), 2,26 (dt, 1H, J = 4,2, 13), 2,40 (dd, 1H, J = 4,5, 18), 2,53 (ddd, 1H, J = 1,7, 5,6, 14), 2,58–2,80 (m, 3H), 3,20 (1H, J = 13), 3,26 (d, 1H, J = 13), 5,92 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 2,5). 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,76 (d, 2H, J = 6,6), 7,05–7,14 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,0, 137,71, 155,24, 171,73, 200,33; MS m/z 305 (M+H)⁺.
Das Titelprodukt dieser Zubereitung wird vorzugsweise mittels der folgenden Methode erhalten: Eine Lösung von 9,45 g (0,02971 Mol) des Titelprodukts der Zubereitung 3 und 6,65 g (0,04458 Mol) DL-Methionin in 200 ml Methansulfonsäure wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde Eiswasser in die Mischung gegossen und der Niederschlag filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat überführt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lsg. gewaschen, über NaSO₄ getrocknet und konzentriert, um 8 g des Titelprodukts dieser Zubereitung als schmutzig-weißes Pulver zu erhalten.
Zubereitung 5

2(1H)-Phenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-, (4aS-trans)-

Ammoniak (1,5 l) wurde bei –78 °C in einen Rundkolben kondensiert, der mit einem Trockeneis-Rückflusskondensator und einem mechanischen Rührgerät bei –78 °C ausgestattet ist. Diesem Kolben wurden 0,7 g (99 mMol) Lithiumdraht zugefügt, wobei die Lösung sich dunkelblau färbte. Eine Lösung von 10 g (32,8 mMol) des Titelprodukts der Zubereitung 4 in 400 ml Dioxan:Ether 1:1 wurde der Mischung langsam zugegeben, um die Reaktionslösung dunkelblau zu halten. Beim Verblassen der blauen Farbe wurde der Mischung zur Regenerierung der blauen Farbe eine geringe Menge Lithiumdraht zugegeben. Die Gesamtmenge an Lithiumdraht, die der Reaktionsmischung zugegeben wurde, überschritt 3,5 g (495 mMol) nicht. Nach der vollständigen Zugabe des Titelprodukts der Zubereitung 4 wurde die Reaktion weitere 30 Min. gerührt, dann wurden 14 g festes Ammoniumchlorid zugegeben, wonach ein sofortiges Verblassen der blauen Farbe beobachtet wurde. Der Mischung wurde H₂O zugegeben, dann wurde mit EtOAc extrahiert, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie über SiO₂ gereinigt, wobei 15% bis 20% EtOAc in Hexan als Gradienteneluent verwendet wurden, um 8,16 g des Titelprodukts als Hauptprodukt dieser Zubereitung (weißer Feststoff) (81%) zu erhalten. Ebenso wurde eine Spur des cis-Produkts erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 1,52 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 1,64–1,71 (m, 1H), 1,90–2,15 (m, 2H), 2,27 (ddd, 1H, J = 2,5, 3,7, 15), 2,39 (dm, 1H, J = 15), 2,48 (ddd, 1H, J = 2,0, 6,5, 13), 2,72 (t, 1H, J = 14), 2,84 (d, 1H, J = 13), 2,89–3,01 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 13), 6,17 (d, 1H, J = 8,5), 6,24 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,53 (d, 1H, J = 2,5), 6,65–6,68 (m, 1H), 7,04–7,13 (m, 3H; ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4, 43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0, 127,9, 130,5, 133,4, 138,8, 138,0, 155,1, 212,7; MS m/z 307 (M+H)⁺.
Zubereitung 6

2(1(RS)-Benzyl-6-bromo-3,4-dihydro-1H-naphtalen-2-yliden)-pyrrolidiniumbromid-

Eine Lösung des Bisulfitaddukts aus Bromtetralon der Formel A-1, in dem R_x Br (250 g, 760 mMol) ist (handelsüblich), in gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1,25 1) und Ethylacetat (2,5 l) wurde über Nacht kräftig gerührt. Die Phasen wurde voneinander getrennt, die organische Phase in einen neuen Kolben überführt und Toluo(1 l) zugegeben. Die Lösung wurde bei reduziertem Druck auf ein Volumen von ca. 500 ml destilliert. Dann wurden weitere 500 ml Toluol wurden zugegeben und bei reduziertem Druck auf ein Volumen von ca. 300 ml destilliert. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde Pyrrolidin (54,1 g, 760 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 150 °C über einem Wasserabscheider erhitzt. Nach 2 Std. waren 13 ml Wasser abgeschieden, und die Konzentration einer kleinen Probe zeigte laut NMR, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Die Toluollösung des Pyrrolidinenamins wurde auf 90 °C gekühlt und tropfenweise Benzylbromid (105 ml, 912 mMol) zugegeben. Nach 30 Min. begann die Granulation von Feststoffen und die Lösung verdickte sich stark. Zur Erleichterung des Rührens wurden weitere 500 ml Toluol zugegeben, dann wurde weitere 2 Std. bei 90 °C erhitzt. Die Aufschlämmung wurde nun stehen gelassen, so dass sie sich über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und ein Granulat bilden kann. Die Feststoffe wurden filtriert und mit Toluol gewaschen (2 × 500 ml). Nach dem Trocknen über Nacht unter Vakuum (50 °C) wurde das Titelprodukt dieser Zubereitung als brauner Feststoff erhalten: 250 g (557 mMol), 73% Ausbeute, Schmpkt.: 203–205 °C IR (Film) v 1654, 1596 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,25 (s, 1H), 7,17–7,13 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H. J = 8,3, 1,7 Hz), 6,98–6,93 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,29 (dd, 1H, J = 7,5, 7,5 Hz), 4,25 4,17 (m, 2H), 3,95–3,86 (m, 1H), 3,62–3,49 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,14–3,05 (m, 3H), 2,07–1,95 (m, 3H), 1,92–1,84 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 189,2, 137,2, 136,1, 132,2, 131,2, 130,9, 130,6, 129,8, 129,2, 127,8, 122,1, 55,1, 55,2, 51,3, 39,3, 34,0, 25,6, 24,9, 24,2; Elementaranalyse: Berechnet für C₂₁H₂₂BrN: C, 56,15; H, 5,16; N, 3,12. Gefunden: C, 55,64; H, 5,22; N, 3,22.
Zubereitung 7

1(R)-Benzyl-5-bromo-9(S)-hydro-10(R)-hydroxy-10(R)-methyl-tricyclo[7.3.1.0^2,7]trideca-2,4,6-trien-13-on

Eine Lösung des Titelprodukts der Zubereitung 6 (245 g, 545 mMol) in Tokuol (275 ml) und Wasser (275 ml) wurde für 2 Std. auf 100 °C erhitzt und dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Toluol (250 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen und (S)-(–)α-Methylbenzylamin (71 ml, 545 mMol) wurden mittels eines Wasserabscheiders auf 150 °C erhitzt. Sobald 250 ml Toluol und Wasser abgeschieden waren, ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Sie wurde sodann über Nacht gerührt. Die Lösung wurde anschließend auf –10 °C abgekühlt und Methylvinylketon (50 ml, 600 mMol), frisch aus Kaliumcarbonat bei reduziertem Druck destilliert, wurde über 15 Min. tropfenweise zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei –10 °C 20 Min. gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf 38 °C erwärmt und mittels NMR überprüft. Nach 7 Std. konnte kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden und die Reaktionsmischung wurde stehen gelassen, um sich auf Raumtemperatur abzukühlen. Es wurde Schwefelsäure (10%, 750 ml) zugefügt und die Lösung über Nacht gerührt. Während dieser Zeit trat die Abscheidung von Feststoffen aus der Lösung auf. Diese Feststoffe wurden filtriert und mit Wasser (500 ml) und Isopropylether (1000 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Nacht im Vakuumofen (45 °C) wurde das Titelprodukt dieser Zubereitung als leicht brauner Feststoff erhalten: 159 g (413 mMol), 76% Ausbeute; Schmpkt.: 154–155 °C; IR (Film) v 3412, 1717 cm^–1; [α]²⁵ _D-48,75; 1H NMR (CDCl₃) δ 7,26–7,19, 7,13–7,08 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 4H), 3,72 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 18,0, 6,6 Hz), 3,12 (d, 2II, J = 15,8 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 2,56 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,28 (ddd, 1H, J = 13, 13,1, 4,5 Hz), 2,06 (bs, 1H), 1,67 (ddd, 1H, J = 13,1), 4,5, 2,7 Hz), 1,57–1,50 (m, 1H), 1,44–1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 212,9, 139,6, 138,4, 136,8, 130,5, 130,4, 130,4, 128,7, 128,1, 125,8, 120,6, 79,3, 58,4, 54,2, 41,9, 38,5, 34,0, 32,9, 28,1; Elementaranalyse: Berechnet für C₂₁H₂₁BrO₂: C, 45,46; H, 5,49; N, O. Gefunden: C, 65,42; H, 5,44; die Struktur und absolute Konfiguration wurden durch einfache Röntgenanalyse bestätigt.
Zubereitung 8

4a(S)-Benzyl-7-bromo-2-ethoxy-3,4,4a,9-tetrahydro-phenantren

Natriummethoxid (8,4 g, 156 mMol) wurde langsam einer Lösung des Titelprodukts aus Zubereitung 7 (60 g, 156 mMol) in 2B Ethanol (540 ml) zugegeben und 4 Std. bei 80 °C gerührt. Laut HPLC (Symmetry C₈ 150 mm Säule, 70% CH₃CN, 30% Wasser, 1 ml/min; 4_T 3,2 Min., 11_T 5,1 Min.) Ausgangsmaterial verbraucht und die Reaktionsmischung wurde auf –10 °C gekühlt. Acetylchlorid (33 ml, 467 mmol) wurde als Lösung in 2B Ethanol (180 ml) wurde ebenfalls auf –10 °C gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde langsam zur Acetylchloridlösung gegeben, so dass die Temperatur bei etwa 0 °C gehalten werden konnte. Nach vollständiger Zugabe lässt man die resultierenden Feststoffe bei 0 °C eine Stunde granulieren. Die Feststoffe wurden filtriert, mit 2B Ethanol (2 × 100 ml) gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur in einen Vakuumofen platziert. Die resultierenden Feststoffe enthielten 7,59% NACl-Asche und konnten ohne Reinigung verwendet werden. Nach Trocknen im Vakuumofen über Nacht (Raumtemperatur) wurde das Titelprodukt dieser Zubereitung als schwach gelber Feststoff erhalten: 56,1 g (131 mMol), 84% Ausbeute, Schmpkt. 134–135 °C; IR (Film) ν 1656, 1631 cm^–1; [α]²⁵D-170,68; ¹H NMR (Aceton-d₆) δ 7,37-7,32, (m, 2H), 7,11–7,05 (m, 2H), 7,01–6,95 (m, 2H), 6,53 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 5,49 (dd, 1H, J = 5,8,2,5 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,91 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,91 (dd, 1H, J = 21,6, 5,8 Hz), 2,77–2,69 (m, 1H), 2,68 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 12,9, 6,0 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 17,1, 6,0 Hz), 2,13 (d, 1H, J = 21,6 Hz), 1,79 (ddd, 1H, J = 12,9, 12,9, 5,8 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C NMR (acetone-d₆) δ 155,2, 141,1, 140,1, 137,8, 136,2, 130,7, 129,9, 128,8, 127,9, 127,1, 126,0, 119,3, 118,7, 98,9, 62,5, 44,3, 41,9, 32,4, 30,0 25,6, 14,3; Elementaranalyse: Berechnet für Cr₂₃Hr₂₃BrO: C, 69,88; H, 5,86. Gefunden: C, 70,20; H, 5,84.
Zubereitung 9

4a(S)-Benzyl-7-hydroxy-2-ethoxy-3,4,4a,9-tetrahydro-phenanthren

Zu einer Lösung des Titelprodukts der Zubereitung 8 (3,69g, 9,30 mMol) in THF (46 ml) wurde bei –78° C unter Stickstoff n-Butyl-Li (2,7 m Lsg. in Heptan) (3,79 ml, 10,23 mMol, 1,1 Equ.). Die dunkelrote Mischung wurde mit B(OiPr)₃ (2,78 ml, 12,09 mMol, 1,3 Equ., vor Gebrauch frisch über Natrium destilliert) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Std. auf –25 °C erwärmt. Die orangefarbene Mischung wurde über 10 Min. zu 3M NaOH gegeben (1,3 Equ.). Nach 10 Min. wurde H₂O₂ (30%, 1,3 Equ.) zugegeben und das Rühren 2 Std. fortgesetzt. Die organische Phase wurde nach Quenchen mit gesättigtem NH₄Cl (40ml) und Verdünnung mit Toluol (70 ml) abgetrennt und zur Entfernung von Peroxiden mit 1 % Natriumsulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert. Die Rohmischung wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie mit 50% Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 2,78 g der Titelverbindung dieser Zubereitung (90%) zu erhalten, M/Z = 333 (M+H)⁺.
Zubereitung 10

2,7-Phenanthren-diol, 1,2,3,4,41,9,10,10a-octahydro-4a-(Phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-,[2R-(2α, 4aα, 10aβ)]-und 2,7-Phenanthren-diol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a (phenylmethyl)-2-(1-propynyl-), [2S-(2α, 4aβ, 10aαβ)]-

Zu einer Lösung von 183 ml mit Propyngas gesättigtem THF wurden bei 0 °C unter Rühren 143 ml einer 1M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF gegeben und die resultierende Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 20 Min. gerührt. Eine Lösung von 7,3 g (23,8 mMol) des Titelprodukts der Zubereitung 5 in 250 ml THF wurde tropfenweise zugegeben, die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Es wurde gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid zugefügt und die Mischung mit EtOAc extrahiert, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Blitzchromatographie über SiO₂ unter Verwendung von 2% bis 4% Aceton in Dichlormethan als Eluent lieferte 4,0 g (49%) des ersten Titelprodukts dieser Zubereitung (höherer Rf) und 2,4 g (29%) des zweiten Titelprodukts dieser Zubereitung als weiße Feststoffe.
Das erste Titelprodukt besitzt die folgenden physikalischen Eigenschaften:
Schmpkt.: 227–229 °C (Zers.), ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.42 (mt, 1H, J = 14), 1,61.(ddd, 1H , J = 3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (s, 3H), 1,73–1,82 (m, 2H), 1,84–2,10 (m, 5H), 2,55 (d, 1H, J = 13), 2,83–2,93 (m) und 2,94 (d, 3H, J = 13), 6,10 (d, 1H, J = 8.3), 6,23 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4), 6,52–6,55 (m, 3H), 7,00–7,05 (m, 3H);¹³C NMR (62 MHz, CD₃OD) δ 2,5, 24,1, 27,3, 30,5, 35,8, 36,1, 39,1, 40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9, 114,7, 125,4, 126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; MS m/z 346 (M+H)⁺, 329 (M-OH)⁺.
Das zweite Titelprodukt besitzt die folgenden physikalischen Eigenschaften: mp 222–223 °C (Zers.);¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,46 (mt, 1H, J = 14), 1,54–1,60. (m, 1H), 1,83 (s) Überlappung mit 1,75–1,94 (m, 8H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,20 (dt, 1H, J = 4,14), 2,57 (d, 1H, J = 13), 2,88 (t, 2H, J = 8.7), 2,94 (d, 2H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,3), 6,20 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3), (6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,53–6,56 (m, 2H), 7,01–7,06 (m, 3H);¹³C NMR (62 MHz, CD₃OD) δ 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0 41,6, 65,5, 76,9, 84,5, 110,8, 114,6, 125,3, 126,8, 127,4, 130,7, 135,0, 136,9, 138,4, 154,8; MS m/z 346 (M+H)⁺, 329 (M-OH)⁺
Zubereitung 11

2,7-Phenanthren-diol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-[2R-(2α, 4aα, 10aβ)]-

Eine Mischung von 975 mg des ersten Titelprodukts der Zubereitung 10, 195 mg 10% Pd/C und 100 mg K₂CO₃ in MeOH wurde unter 40 psi H₂ 16 Std. geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite^® filtriert und konzentriert, um 450 mg des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißen Feststoff zu erhalten. MS: 368 (M+18)⁺.
Zubereitung 12

2,7-Phenanthren-diol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-vinyl-[2R-(2α, 4aα, 10aβ)]-

Einer Lösung von 25 ml THF und 1 g 2(1H-Phenantrenon, 3,4,4a,9,10,10ahexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-, (4aS-trans)-, hergestellt gemäß den in Zubereitung 5 beschriebenen Verfahren, wurden bei 0 °C 9,8 ml 1 M Vinyl-Magnesiumbromid zugegeben. Die resultierende Lösung erwärmte sich über Nacht auf Raumtemperatur. Es wurde gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Blitzchromatographie über SiO₂ unter Verwendung von 2% Aceton in Dichlormethan als Eluent lieferte 420 mg (38%) des Titelprodukts dieser Zubereitung. MS m/z 317 (M-17)⁺.
Zubereitung 13

2,7, Phenanthren-diol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-ethyl-[2R-(2α, 4aα, 10aβ)]-

Eine Mischung von 420 mg des Titelprodukts der Zubereitung 12 und 210 mg 10% Pd/C in EtOH wurde bei 40 psi H₂ für 20 Min. geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite^® filtriert und konzentriert, um 400 mg des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißen Feststoff zu erhalten. MS: 319 (M-OH)⁺.
Zubereitung 14

Spiro[oxirane-2,2'(1'H)-phenanthren]-7'-ol, 3',4',4'a,9',10',10'a-hexahydro-4'a-(phenylmethyl)-[2'R-(2'α, 4'aα, 10'aβ)]-

Einer Lösung von 91 mg Trimethylsulfoniumiodid in 1 ml wasserfreiem DMF wurden 55 mg t-BuOK bei 0 °C unter N₂-Atmosphäre zugegeben und für 5 Min. gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden langsam 20 mg nach in Zubereitung 5 beschriebenen Verfahren hergestelltes 2(1H-Phenantrenon, 3,4,4a,9,10,10a,-hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-, 4aS-trans)- in 1 ml DMF gegeben und eine weitere Std. bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach Quenchen mit gesättigtem NH₄Cl mit EtOAc extrahiert (3mal), mit Salzwasser gewaschen, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Blitzchromatographie über SiO₂ unter Verwendung von 100% CH₂Cl₂ bis 2% Aceton in CH₂Cl₂ als Gradienteneluent lieferte 13 mg (70%) des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißes, lockeres Pulver. MS m/z 303(M-17)⁺.
Zubereitung 15

2,7, Phenanthren-diol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(ethoxymethyl)-4a-(phenylmethyl)-, [2R-(2α, 4aα, 10aβ)]-

Eine Lösung von 20 mg Spiro[oxiran-2,2'(1'H-phenanthren]-7'-ol,3',4',4'a 9'10'a-hexahydro-4'a-phenylmethyl)-, [2'R-(2'α, 4'aα, 10'aβ)]-, hergestellt nach in Zubereitung 14 beschriebenen Verfahren, und 10 mg Natriumethoxid in 5 ml EtOH wurden 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und nach Quenchen mit gesättigtem NH₄Cl mit EtOAc extrahiert (3mal), mit Salzwasser gewaschen, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Dünnschichtchromatographie (TLC) über SiO₂ unter Verwendung von 30% EtOAc in Hexan als Eluent lieferte 20 mg (88%) des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißes, lockeres Pulver. MS m/z 356 (M-17)⁺.
Zubereitung 16

2,7, Phenanthrenediol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-methyl-[2R-(2α, 4aα, 10aβ)]-

Einer Lösung von 200 ml THF und 6,8 g Spiro[oxiran-2,2'(1H-phenanthren]-7-ol, 3',4',4'a, 9', 10', 10'a-hexahydro-4'a-(phenylmethyl)-, [2'R-2'α, 4'aα, 10'aβ)]-, hergestellt nach in Zubereitung 14 beschriebenen Verfahren, wurden unter Rühren langsam 64 ml 1M LAH/THF bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für eine Stunde gerührt. Zum Quenchen des überschüssigen Hydrids wurde EtOAc zugegeben, dann wurde gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Blitzchromatographie über SiO₂ unter Verwendung von 25% EtOAc in Hexan als Eluent lieferte 4,9 g (72%) des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißes, lockeres Pulver. MS m/z 356(M-17)⁺.
Zubereitung 17

2,7, Phenanthren-diol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluoromethyl)-, (2R,4aS,10aR)-

Einer Lösung von 455 mg 2(1H) Phenanthrenon, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-, (4aS-trans)-, hergestellt nach in Zubereitung 5 beschriebenen Verfahren, in 20 ml wasserfreiem THF und 15 ml 1M Trifluormethyltrimethylsilan wurden 194 mg t-Butylammoniumfluorid (TBAF) in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C über 10 Min. zugegeben. Danach wurde die Mischung bei RT 3 Std. lang gerührt. Zwei weitere Equivalente TBAF wurden zugegeben und es wurde eine Std. bei RT gerührt, um den Trimethylsilanether zu hydrolysieren. Die Mischung wurde konzentriert und durch Blitzchromatographie über SiO₂ mit 100% Hexan bis 20% Ethylacetat in Hexan als Gradienteneluent gereinigt. Es resultierten 518 mg (93%) des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißes, lockeres Pulver. MS m/z 375(M-1)⁺.
Wahlweise wurde zu einer Lösung von 25 g 2(1H Phenanthrenon, 3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-, (4aS-trans)-, hergestellt nach in Zubereitung 5 beschriebenen Verfahren, in 375 ml wasserfreiem THF und 60 ml 1M Trifluormethyl-trimethylsilan 1,5 g CsF in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C über 10 Min. zugegeben. Danach wurde die Mischung bei RT 3 Std. lang gerührt. Es wurde 1N Salzsäure (250ml) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt, um den Trimethylsilanether zu hydrolysieren. Die Mischung wurde konzentriert und durch Kristallisation mit Hilfe von Methylenchlorid und Hexan gereinigt, um 24,4 g (80%) des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißes, lockeres Pulver zu erhalten. MS m/z 375 (M-1)⁺.
Zubereitung 18

Acetonitril, [[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluoromethyl)-2-phenanthrenyl] oxy]-, [4bS-(4bα, 7α, 8aβ)]-

Einer Lösung von 500 mg des Titelprodukts aus Zubereitung 17 und 45 mg 60% NaOH in 20 ml wasserfreiem CH₃CN wurden 0,46 ml Bromacetonitril in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 85 °C erhitzt. Nach dem Quenchen mit gesättigtem NH₄Cl wurde mit EtOAc extrahiert (3mal), mit Salzwasser gewaschen, über NaSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Blitzchromatographie über SiO₂ unter Verwendung von 8% Ethylacetat in Toluol als Eluent lieferte 500 mg (90%) des Titelprodukts dieser Zubereitung als weißes, lockeres Pulver. MS m/z 416 (M+H)⁺.
Zubereitung 19

Ethanimidamid, N-hyrdroxy-2-[[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenyl]oxy]-, [4bS-(4bα, 7a, 8aβ)]-

Einer Lösung von 260 mg des Titelprodukts der Zubereitung 18 und 173 mg K₂CO₃ in 10 ml wasserfreiem EtOH wurden 65 mg NH₂OH·HCl zugegeben. Es wurde 6 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockne eingeengt und durch präp. TLC mit Hilfe von 3% MeOH in CH₂Cl₂ als Eluent gereinigt, um 131 mg des Titelprodukts (50%) dieser Zubereitung als weißes Pulver zu erhalten. MS m/z 419 (M+H)⁺.
Beispiel 1

2-Phenanthrenol, 7-[[5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-[2R-(2α, 4aα, 10aβ)]-

Eine Lösung von 32,5 mg des Titelprodukts der Zubereitung 19 und 3,2 mg 60% NaH in 2 ml wasserfreiem THF wurden für 20 Min. auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, dann wurden 0,020 ml Ethyl-N,N-dimethylglycin zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 1 Std. lang erhitzt und dann auf RT abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch präparative TLC mit 6% Methanol in CH₂Cl₂ und einigen Tropfen NH₄Cl als Eluent lieferte 21,2 mg des Titelprodukts dieses Beispiels (57%). MS m/z 516 (M+H)⁺.
Beispiel 2 bis Beispiel 22
Mit Hilfe von Verfahren, die zu den oben beschriebenen analog sind, insbesondere in den Zubereitungen 17 bis 19 und Beispiel 1, wurden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus dem entsprechenden Phenol, z. B. der Verbindung der Formel C-3 im Schema C weiter oben, hergestellt
Beispiel 2

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 572,4

Beispiel 3

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[1-piperidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 556,4

Beispiel 4

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(1-propynyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 540,5

Beispiel 5

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-7-[[5-(1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-, (2R, 4aS, 10aR)-;

Beispiel 6

2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 516,2

Beispiel 7

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-[2-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 530,3

Beispiel 8

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 544,3

Beispiel 9

2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(dimethylamino)ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 504,3

Beispiel 10

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-(1-piperidinylmethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 530,3

Beispiel 11

2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 542,4

Beispiel 12

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 556,4

Beispiel 13
2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 570,4
Beispiel 14

2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy] 1,2,3,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 530,4

Beispiel 15

2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 512,4

Beispiel 16

2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M+1 = 526,4

Beispiel 17

2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(diethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; und
Masse: M + 1 = 558,4

Beispiel 18

2-Phenanthrenol, 7-[[5-methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 473,5

Beispiel 19

Phenanthren-2-ol, 7-(5-dimethylaminoethyl)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ylmethoxy)-4a-ethyl-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 424

Beispiel 20

Phenanthren-2-o1, 7-[5-(2-dimethylaminoethyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-ylmethoxy)-4a-ethyl-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 438

Beispiel 21

Phenanthren-2-ol, 4a-ethyl-7-[5-(2-morpholin-4-yl-ethyl[1,2,4]-oxadiazol-3-ylmethoxy)-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 480

Beispiel 22

Phenanthren-2-ol, 4a-ethyl-7-(5-piperidin-1-ylmethyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-ylmethoxy)-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aS, 10aR)-;
Masse: M + 1 = 464

Claims

Eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der genannten Verbindung; worin R₁ einer der folgende Reste ist: a) -(C₁-C₆)-Alkyl, wahlweise substituiert durch -CF₃, b) -C≡C-CH₃, c) -C≡C-Cl, d) -C≡C-CF₃, e) -CH₂O-(C₁-C₄)-Alkyl mit möglicher Substitution durch -CF₃ oder f) -CF₃; R₂ a) -C₁-C₅-Alkyl, b) -C₂-C₅-Alkenyl oder c) Phenyl ist und mit folgenden Resten substituiert sein kann: -OH, -NR₈R₉, -NR₈-C(O)-(C₁-C₄)-Alkyl, -CN, -Z-Het, -O-(C₁-C₃)-Alkyl-C(O)-NR₈R₉, -NR₈-Z-C(O)-NR₈R₉, -Z-NR₈-SO₂-R₉, -NR₈-SO₂-Het, -O-C(O)-(C₁-C₄)-Alkyl oder -O-SO₂-(C₁-C₄)-Alkyl; Z ist in jedem dieser Fälle unabhängig von anderen Faktoren stets ein -(C₀-C₄)-Alkylrest ist; R₃ a) -(C₁-C₆)-Alkyl, b) -Z-NR₄R₅ oder c) -Z-Het ist; R₄ und R₅ jeweils unhabhängig voneinander a) Wasserstoff oder b) -(C₁-C₃)-Alkyl sind; Het ein wahlweise substituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter heterozyklischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der ebenfalls eine beliebige bizyklische Gruppe enthält, in der einer der obigen heterozyklischen Ringe an einen Benzolring oder einen weiteren heterozyklischen Ring annelliert ist, und der wahlweise durch ein bis drei R₆-Reste substituiert ist; R₆ a) -(C₁-C₆)-Alkyl ist, wahlweise mit ein bis drei R₇-Resten substituiert b) -Z-NR₈R₉ oder -Z-C(O)- ist; R₇ ist in allen Fällen unabhängig von anderen Faktoren einer der folgenden Reste ist: a) Halogen, b) -OH, c) Oxo oder d) -O-(C₁-C₆)-Alkyl; R₈ und R₉ in jedem Molekül unabhängig voneinander a) -H oder b) -(C₁-C₃)-Alkyl sind; oder R₈ und R₉ zusammen mit N Het bilden; n eins bis drei ist; vorausgesetzt, dass: 1) wenn R₁ -C≡C-CH₃, R₂ ein Phenylrest und n eins ist, dann ist R₃ ein anderer Rest als -CH₂-N(CH₃)₂, -(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -CH₂-Piperidinyl oder -(CH₂)₂-Morpholinyl; 2) wenn R₁-(CH₂)₂-CH₃ ist, R₂ ein Phenylrest und n eins ist, dann ist R₃ ein anderer Rest als -t-Butyl oder 3,5,-Dimethyl-4-isoxazolyl.
Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der genannten Verbindung; worin R₁ einer der folgenden Reste ist a) -(C₁-C₆)-Alkyl, wahlweise substituiert durch -CF₃, b) -C≡C-CH₃, c) -CF₃, oder d) -CH₂O-(C₂-C₄)-Alkyl; n ist eins oder zwei.
Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R₃-(C₁-C₂)-Alkyl-NR₄R₅ ist; R₄ und R₅ jeweils unhabgängig voneinander a) Methyl, b) Ethyl c) Propyl oder d) Isopropyl sind.
Eine Verbindung nach Anspruch 2 worin R₃-(C₀-C₂)-Alkyl-Het ist; Het ist a) Morholinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl, d) Piperazinyl, e) Hexahydroazepinyl, f) Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl, g) Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, h) 3,6-Diazabicyclo[3.1.1]heptyl, i) 2,5-Diazabicylo[2.2.1]heptyl, j) 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, k) Azetidinyl, l) 1,4-Diazabicylo[3.2.2]nonanyl, m) 3,6-Diazabicylo[3.2.2]nonanyl, n) Octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazinyl oder o) Hexahydro-1,4-diazepinyl; die obigen Heterogruppen sind wahlweise mit einem oder zwei R₆-Resten substituiert; R₆ ist in jedem Fall unabhängig von anderen Faktoren ein a) Methyl-, b) Ethyl-, oder c) NR₆R₉-Rest; R₈ und R₉ sind in jedem Fall unabhängig voneinander ein Methyl- oder Ethyl-Rest.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ a) CH₂-CH₂-CH₃, b) -C≡C-CH₃ oder c) -CF₃ ist; R₂ a) Methyl, b) Ethyl c) Propyl, d) Ethenyl oder e) Propenyl ist R₃-(C₁-C₃)-Alkyl-NR₄R₅ ist; R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander ein a) Methyl- oder b) Ethyl-Rest ist; n eins ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1 worin R₁ a) -CH₂-CH₂-CH₃, b) -C≡C-CH₃ oder c) -CF₃ ist; R₂ a) Methyl, b) Ethyl c) Propyl, d) Ethenyl oder e) Propenyl ist R₃ -(C₀-C₂)-Alkyl-Het ist; Het a) Morpholinyl, b) Piperidinyl oder c) Pyrrolidinyl ist; die obigen Het-Gruppen wahlweise durch einen oder zwei R₆-Reste substituiert sind; R₆ unabhängig von anderen Faktoren in jedem Fall a) Methyl oder b) Ethyl ist und n eins ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe umfassend: 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[(dimethylamino)methyl] 1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]- 1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-(1-piperidinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-(1-propynyl)-, (2R, 4aS, 10aR); 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propynyl)-7-[[5-(1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol,-7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahydro-7-[[5-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-(1-piperidinylmethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-2-propyl-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-7-[[5-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[(dimethylamino)ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR) 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[2-(1-azetidinyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propinyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-7-[[5-(1-methyl-3-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propinyl)-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthrenol, 7-[[5-[(diethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR); 2-Phenanthrenol, 7-[[5-methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-, (2R, 4aS, 10aR); 2-Phenanthren-2-ol, 7-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-methoxy)-4a-ethyl-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthren-2-ol, 7-[5-(2-dimethylaminoethyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-4a-ethyl-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aS, 10aR)-; 2-Phenanthren-2-ol, 4a-ethyl-7-[5-2-morpholin-4-yl-ethyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aR, 10aR)-; und 2-Phenanthren-2-ol, 4a-ethyl-7-[5-piperidin-1-yl-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-2-prop-1-ynyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-, (2R, 4aR, 10aR)-.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der besagten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer/eines durch Glukokortikoidrezeptoren vermittelten Krankheit/Zustands in Säugetieren.
Die Verwendung von Anspruch 8, worin die/der durch Glukokortikoidrezeptoren vermittelte Krankheit/Zustand ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Adipositas, Diabetes, Depression, Angstzustände, Neurodegeneration und ein Entzündungskrankheiten.
Die Verwendung von Anspruch 9, worin die Krankheit bzw. der Zustand Adipositas oder Diabetes ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der genannten Verbindung; und ein pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoff, Hilfsstoff oder Diluent.
Ein pharmazeutisches Kombinationspräparat umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung umfassend: eine erste Verbindung, wobei die genannte Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung ist; eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β₃-Agonist, eine thyreomimetischer Stoff, eine Verbindung zur Modifizierung des Essverhaltens oder ein NPY-Antagonist ist.
Ein pharmazeutisches Kombinationspräparat umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung umfassend: eine erste Verbindung, wobei die genannte Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung ist; und eine zweite Verbindung, wobei die genannte Verbindung ein Aldosereduktase-Inhibitor, ein Glykogenphosphorylase-Inhibitor, ein Sorbitoldehydrogenase-Inhibitor, Insulin, eine Sulfonylurease, Glipizid, Glyburid oder Chlorpropramid ist.