[go: up one dir, main page]

DE60014394T2 - Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha - Google Patents

Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha Download PDF

Info

Publication number
DE60014394T2
DE60014394T2 DE60014394T DE60014394T DE60014394T2 DE 60014394 T2 DE60014394 T2 DE 60014394T2 DE 60014394 T DE60014394 T DE 60014394T DE 60014394 T DE60014394 T DE 60014394T DE 60014394 T2 DE60014394 T2 DE 60014394T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
compound
alkyl
chloro
phenylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60014394T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60014394D1 (de
Inventor
Rytter Erik OTTOSEN
Wilhelm Heinz DANNACHER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Publication of DE60014394D1 publication Critical patent/DE60014394D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60014394T2 publication Critical patent/DE60014394T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft eine entzündungshemmende Wirkungen zeigende, bislang unbekannte Klasse von Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, Dosierungseinheiten solcher Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritis eingeschlossen, Gicht, Atherosklerose, chronischer Darmentzündung (Morbus Crohn), proliferativer und entzündlicher Hautstörungen, wie Psoriasis und atopischer Dermatitis, Uveitis, septischem Schock, AIDS und Akne.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Zuvor ist eine Reihe von nah verwandten Aminobenzophenonen (z. B. 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)benzophenon) beschrieben worden (Hussein, F. A. et al., Iraqi J. Sci., 22, 54–66 (1981)). Ihre Verwendung wird jedoch nicht beschrieben. In der PCT/DK98/00008 (WO 98/32730) werden Aminobenzophenon-Inhibitoren für die in vitro-Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) beschrieben; das heißt die Verbindungen sind für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, deren Pathogenese mit der Produktion von Cytokinen einhergeht, wie Asthma, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatitis und atopischer Dermatitis, potentiell geeignet. Außerdem wurden die Verbindungen der PCT/DK 98/00008 im Hinblick auf entzündungshemmende Eigenschaften in vivo im Maus-Modell der 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA)-induzierten chronischen Hautentzündung untersucht (De Young, L. M. et al., Agents Actions, 26, 335–341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197–204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Actions, 37 (1992); Stanley, P. L. et. al., Skin Pharmacol., 4, 262–271 (1991)). In diesem Modell für chronische Hautentzündung zeigten die Verbindungen die gleiche Wirksamkeit wie die Referenzverbindung Hydrocortison.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere pharmakologisch aktive Aminobenzophenon-Derivate und verwandte Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch neue Aminobenzophenon-Derivate der allgemeinen Formel I, die starke Inhibitoren der in vitro Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) sind, was sie für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen, an deren Pathogenese die Sekretion und Regulation von Zytokinen und insbesondere von Interleukin 1β (IL-1β) und des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF-α) beteiligt sind, potentiell brauchbar macht. Die Inhibition oder das Herunterregulieren der Zytokine ist möglicherweise auf eine Hemmung von MAP-Kinasen zurückzuführen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    worin R1 unabhängig für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, einer (C2–C3)-olefinischen Gruppe, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Nitro oder Phenyl, mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass R, für einen Substituenten steht, dieser in der Ortho-Position sitzt, und für den Fall, dass R1 für mehr als einen Substituenten steht, wenigstens ein R1-Substituent in der Ortho-Position sitzt; R2 für einen Substituenten steht, der bezogen auf C = X in Ortho-Position sitzt, wobei der Substituent ausgewählt ist unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, einer (CZ-C3)olefinischen Gruppe, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Nitro oder Phenyl; und R3 unabhängig für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, einer (C2–C3)-olefinischen Gruppe, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl oder Carboxy;
    R4 für Wasserstoff, (C1–C3)-Alkyl oder Allyl steht;
    Q für eine Bindung oder -C(R6)(R7)(-O-C=O)- steht, wobei R6 und R1 unabhängig für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (C1–C4)-Alkyl stehen;
    Y entweder für (C5–C15)-Alkyl, eine (C2–C15)-olefinische Gruppe, einen (C3–C10)-monocyclischen Kohlenwasserstoff oder Phenyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten der Formel R5 substituiert sein kann, oder für (C1–C4)-Alkyl, das mit wenigstens einem oder mehreren Substituenten der Formel R5 substituiert ist, steht;
    R5 für Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, Nitro, -COOH, -CONH2, -CONHR' oder -COONR'R' steht, worin R' für (C1–C3)-Alkyl steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    und Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate davon.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • In Verbindungen der Formel I steht R1 vorzugsweise für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1–C2)-Alkyl, (C2–C3)-Alkenyl, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl oder Cyano. R2 steht vorzugsweise für einen Substituenten, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, (C2–C3)-Alkenyl, (C1–C3)-Alkoxy. R3 steht vorzugsweise für einen oder mehrere, gleich oder verschiedene Substituenten, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1–C3)-Alkyl, (C2–C3)-Alkenyl, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Carboxy. R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff, (C1–C2)-Alkyl oder Allyl. X steht vorzugsweise für Sauerstoff. Q steht vorzugsweise für eine Bindung oder -CH2-O-C=O-.
  • Bevorzugter steht Y für (C1–C4)-Alkyl, das mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Amino, (C1–C2)-Alkoxy, (C1–C4)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, -COOH, -CONH2, -CONHR' oder -CONRR', worin R und R' für (C1–C2)-Alkyl stehen; oder für (C5–C6)-Alkyl; (C2–C6)-Alkenyl; (C3–C6)-Cycloalkyl; eine (C5–C8)-Cycloalkengruppe; oder Phenyl; wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Amino, (C1–C2)-Alkoxy, (C1–C4)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, -COOH, -CONH2, -CONHR', oder -CONRR', worin R und R' für (C1–C2)-Alkyl stehen.
  • Noch bevorzugter ist es, dass R, für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, und dass R1 für einen Substituenten in der 2-Position steht, wobei R1 vorzugsweise 2-Methyl ist. R2 steht am bevorzugtesten für einen Substituenten, der ausgewählt ist unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, und R2 ist ein Substituent in 2-Position, wobei R2 am bevorzugtesten 2-Cl ist. R3 und R4 sind am bevorzugtesten Wasserstoff. Y steht am bevorzugtesten für (C1–C4)-Alkyl, das mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido und -COOH substituiert ist, oder Y steht für (C5–C6)-Alkyl, eine carbocyclische (C5-C6)-Gruppe oder Phenyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind unter Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Azido, (C1–C2)-Alkoxycarbonyl, Cyano, -COOH, -CONH2, CON(CH3)2.
  • Am bevorzugtesten steht Y für Methyl, 1-Chlormethyl, 2-Azidoethyl, Hexyl, 6-Chlorhexyl oder Phenyl.
  • Spezifische Verbindungen der Erfindung sind:
    Hexyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 101), 6-Chlor-hexyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 102),
    2-Azido-ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 104),
    Phenyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 105),
    1-Chlormethyl-N-[2-3-[chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 106),
    Cyclopentyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 107),
    Cyclohexyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 108),
    1-Acetoxymethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 109),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-carbamat (Verbindung 110),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 111),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 112),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 113),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 114),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(-4-fluor-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 115),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 116),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 117),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 118),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 119),
    Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 120),
    1-(3-Methoxycarbonyl)propanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 121),
    1-(3-(Methoxycarbonyl)propanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 122),
    1-(3-Carboxypropanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 123),
    1-(3-Carboxypropanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 124),
    1-(Hexanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-phenyl]carbamat (Verbindung 125),
    1-Chlormethyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-phenyl]carbamat (Verbindung 128),
    und Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  • Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen, in denen R1, R2 und R3 für einen Substituenten stehen und R1 und R2 in ortho-Position sind.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung besitzen die nachfolgend aufgeführten Begriffe die folgenden Bedeutungen, sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist:
  • "Alkyl" steht für eine beliebige einwertige Gruppe, die sich von einem Alkan durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom ableitet, und umfasst die Unterklassen normales Alkyl (n-Alkyl), d. h. primäre, sekundäre bzw. tertiäre Alkylgruppen, mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, beispielsweise (C1–C3)-Alkyl, (C1–C4)-Alkyl, (C5)-Alkyl, (C5-C15)-Alkyl, (C6–C10)-Alkyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. Alkan steht für einen acyclischen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff der allgemeinen Formel CnH2n+2, der also nur aus Wasserstoffatomen und gesättigten Kohlenstoffatomen besteht.
  • "olefinische Gruppe" bezeichnet einen linearen oder verzweigten acyclischen Kohlenwasserstoff mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die gegebenenfalls E- oder Z-Stereochemie aufweisen, und der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören beispielsweise olefinische (C2–C15)-Gruppen, vorzugsweise (C2–C15)-Alkenyl; olefinische (C2–C3)-Gruppen, vorzugsweise (C2–C3)-Alkenyl; Vinyl; Allyl; 1-Butenyl; 2-Butenyl; und 2-Methyl-2-propenyl. Olefinische Gruppen mit nur einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die hier als Alkenyl bezeichnet werden, sind bevorzugt.
  • "Alkoxy" bezieht sich im weiten Sinn einen Rest der Formel -OR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, beispielsweise (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C2)-Alkoxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und dergleichen.
  • "(C1–C3)-Alkylthio" bezieht sich im weiten Sinn einen Rest der Formel -SR, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, wozu Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und 2-Propylthio gehören.
  • "(C1–C6)-Alkylamino" bezieht sich im weiten Sinn auf einen Rest der Formel -NHR oder NR2, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wozu beispielsweise Methylamino, Dimethylamino, Di-(n-propyl)amino und n-Butyl(ethyl)amino gehören.
  • "(C1–C6)-Alkylamino" bezieht sich im weiten Sinn auf einen Rest der Formel -NHR oder -NR2, worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wozu beispielsweise Methylamino, Dimethylamino, Di-(n-propyl)amino und n-Butyl(ethyl)amino gehören.
  • "(C1–C3)-Alkoxycarbonyl" bezieht sich im weiten Sinn auf einen Rest der Formel -COOR,
    worin R für wie vorstehend definiertes Alkyl steht, wozu Methoxycarbonyl, Ethoxcarbonyl, n-Propoxycarbonyl und i-Propoxycarbonyl gehören.
  • Zu "monocyclischen (C3–C10)-Kohlenwasserstoffgruppen" gehören gesättigte Cycloalkane und ungesättigte cyclische Olefine, wie Cycloalkene mit einer endocyclischen Doppelbindung und 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; hierzu gehören beispielsweise (C3–C8)-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl, eine (C3–C10)-Cycloalkengruppe und eine (C3–-C8)-Cycloalkengruppe. Spezielle Beispiele sind Cycloprop-2-enyl, Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-2-enyl, Cyclohex-3-enyl und Cyclonon-4-enyl.
  • "Amino" meint die Gruppe -NH2.
  • "Carbamoyl" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -CONH2, -CONHR oder -CONRR', worin R und R' für wie vorstehend definiertes Alkyl stehen.
  • "Carboxy" bezeichnet im weiten Sinn einen Rest der Formel -COOH.
  • "Halogen" kann gleich oder verschieden sein und steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod,
    wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Die Phenylgruppe von R1 und R2 kann gegebenenfalls substituiert sein, z. B. durch Hydroxy; Amino; Nitro; Cyano; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom; Methyl; oder Methoxy.
  • Die Verbindungen der Formeln I und Ia können in Form ihrer Salze verwendet werden, die mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und Maleinsäure, gebildet werden können, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Pharmakologische Methoden
  • Um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro zu untersuchen, bestimmte man die Inhibition der IL-1β- und TNF-α-Sekretion folgendermaßen:
  • Man bestimmte die Zytokinproduktion im Medium von Lipopolysaccharid (LPS)stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen. Man isolierte die mononukleären Zellen aus humanem peripheren Blut mittels Lymphoprep® (Nycomed, Norwegen)-Fraktionierung und suspendierte sie in RPMI 1640 (Wachstumsmedium) mit fötalem Kälberserum (FCS, 2%) bei einer Konzentration von 5 × 105 Zellen/ml. Man inkubierte die Zellen als Aliquots von 1 ml in 24-Well-Gewebekulturplatten. Testverbindungen löste man in Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 mM) und verdünnte mit Medium. Man gab die Verbindungen 30 Minuten zu den Zellen und dann LPS (1 mg/ml Endkonzentration) dazu. Man inkubierte die Platten 18 Stunden und bestimmte die Konzentration von IL-1β und TNF-α in dem Medium mittels Enzymimmunoassays (ELISA). Man berechnete die mittleren Hemmkonzentrationen (IC50) der Verbindungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen ebenfalls die polymorphonukleäre (PMN) Superoxid-Sekretion mit ähnlicher Aktivität zu hemmen, auch ein Hinweis auf möglicherweise brauchbare entzündungshemmende Wirkstoffe. Die Verbindungen wurden folgendermaßen getestet:
  • Man isolierte humane polymorphonukleäre (PMN) Granulozyten aus humanem Blut mittels Dextransedimentation, Lymphoprep®-Fraktionierung und hypotonischer Lyse kontaminierender Erythrozyten.
  • Man bestimmte die Superoxidanion-Bildung als die Superoxiddismutase-inhibierbare Reduktion von Ferricytochrom C (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241, (1992)).
  • Man suspendierte die Zellen in Hanks ausbalanzierter Salzlösung und inkubierte 10 Minuten bei 37°C mit den Testverbindungen. Man primte die Zellen 10 Minuten durch Zugabe von TNF-α (3 ng/ml Endkonzentration) und gab dann 3 Minuten Ferricytochrom C (750 μg/ml Endkonzentration), Rinderserumalbumin (BSA, 1 mg/ml Endkonzentration) und Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP 10–7 M Endkonzentration) dazu. Die Zellen wurden auf Eis abgeschreckt und abzentrifugiert. Man bestimmte die optischen Dichten des zellfreien Überstandes in einem Spektrophotometer. Man berechnete die mittlere Hemmkonzentration (IC50) der Verbindungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Inhibition in vitro der Produktion von Zytokinen und PMN-Superoxid durch erfindungsgemäße Verbindungen
    Figure 00090001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Produktion von IL-1, TNF-α und PMN-Superoxid zu inhibierten vermögen, was sie für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen potentiell brauchbar macht.
  • Um die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo zu untersuchen, kann man das Modell der 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA)-induzierten murinen chronischen Hautentzündung verwenden (De Young, L.M. et al, Agents Actions, 26, 335–341 (1989); Carlson, R.P. et al, Agents Actions, 17, 197–204 (1985); Alford J.G. et al, Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al, Skin Pharmacol, 4, 262–271 (1991)), siehe die Beschreibung der Methode in PCT/DK98/00008, die durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Offenbarung ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit bekannten Referenzverbindungen, z. B. Hydrocortison mit seinen bekannten Nebenwirkungen, gleich stark wirken, während die erfindungsgemäßen Verbindungen gut vertragen werden und nicht toxisch sind. Einige Mitglieder der vorliegenden Verbindungsklasse zeigen eine sehr geringe Absorption, was sie für die Behandlung verschiedener dermatologischer Erkrankungen besonders brauchbar macht. Für gewöhnlich können sie über orale, intravenöse, intraperitoneale, intranasale, topische oder transdermale Wege verabreicht werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielfältige, dem mit der organischen Synthese vertrauten Fachmann geläufige Weise hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den nachfolgend beschrieben Verfahren, in Kombination mit Verfahren, die aus der synthetischen organische Chemie bekannt sind oder deren Variationen, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Zu bevorzugten Verfahren gehören die nachstehend beschriebenen, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die neuen Verbindungen der Formeln I können mittels der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien sowie für die durchzuführenden Umsetzungen geeignet sind. Es versteht sich von selbst, dass es sich bei den in den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und des Aufarbeitungsverfahrens, um Standardbedingungen für diese Reaktion handelt, was für den Fachmann leicht zu erkennen sein sollte. Für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ist es selbstverständlich, dass die an unterschiedlichen Stellen des Eduktmoleküls befindlichen Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein müssen. Es ist möglich, dass zu einer bestimmten Klasse gehörige Verbindungen der Formel I mit bestimmten Reaktionsbedingungen in einigen der beschriebenen Verfahren nicht kompatibel sind. Dem Fachmann sind solche Einschränkungen der Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geläufig und alternative Verfahren können verwendet werden.
    Figure 00100001
    worin Z = Cl, 4-NO2PhO oder
    eine andere geeignete Abgangsgruppe IV, (Q = Bindung)
    und R1, R2, R3, R4, X und Y haben obige Bedeutungen.
  • Schema 1
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können mit einem Verfahren hergestellt werden, wobei man ein Amin der Formel II mit einem Chlorformiatester, 4-Nitrophenylformiatester oder anderen geeigneten aktivierten Derivaten der Formel III, wie in Schema 1 gezeigt, worin R1, R2, R3, R4, Q, X und Y wie in der allgemeinen Formel 1 definiert sind, koppelt, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind, vor Durchführung der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder entschützen kann.
  • Insbesondere für den Fall, dass Q für eine Bindung steht, können erfindungsgemäße Verbindungen bequem mit einem Verfahren hergestellt werden, bei dem das reaktive Zwischenprodukt der Formel III zunächst in situ aus dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel IV gebildet wird, beispielsweise durch Behandlung mit Phosgen, Bis(trichlormethyl)carbonat, Di-(2-pyridyl)carbonat oder ähnlichem, und dann mit dem Amin der allgemeinen Formel II behandelt wird, worin R1, R2, R3, R4, X und Y wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind, vor Durchführung der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder entschützen kann.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel II (X = O) können mit mehreren, dem Fachmann der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine brauchbare Verfahrenssequenz ist in Schema 2 gezeigt, wobei man im entscheidenden Verfahrensschritt eine Amin der Formel VII mit einem Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid oder Triflat der Formel VIII, wie in Schema 2 gezeigt, worin R1, R2, R3 und R4 wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, koppelt, was zu einem Kopplungsprodukt der allgemeinen Formel VI führt, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind, vor Durchführung der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder entschützen kann. Diese Verbindung VI kann dann zu dem entsprechenden Amin mit der allgemeinen Formel II reduziert werden, indem man mit gewöhnlichen reduzierenden Mitteln behandelt. Zu solchen reduzierenden Mitteln gehören beispielsweise Zinn(II)-Chlorid-dihydrat; Wasserstoff, Ammoniumformiat, oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff.
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    und R1, R2, R3 und R4 haben obige Bedeutungen.
  • Schema 2
  • Die Kopplungsreaktion erfolgt unter Anwendung jeglicher Verfahren zur Herstellung von Diphenylaminen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind. Bevorzugt ist das Verfahren der nucleophilen aromatischen Substitution, bei dem man ein Amin mit einem Arylfluorid oder einem Arylchlorid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel kuppelt. In diesem Verfahren haben sich die Basen Kalium-tert-butoxid (KOt-Bu), Natrium-tert-butoxid (NaOt-Bu), Natriumhydrid (NaH) und Kaliumhydrid (KH) als am besten geeignet erwiesen; andere Basen können jedoch auch verwendet werden.
  • Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur (20–25°C) in dipolar aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP) unter einer Inertatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff.
  • Alternativ kann die Kopplungsreaktion mittels des Palladium-katalysierten Aminierungsverfahrens erfolgen, bei dem man ein Amin mit einem Arylhalogenid (Iodid, Bromid, Triflat oder in einigen Fällen Chlorid) in Gegenwart einer Base, einer geeigneten Palladiumquelle und einem geeigneten Phosphinliganden in einem inerten Lösungsmittel koppelt.
  • Für die im Verfahren verwendete Palladium-Verbindung gibt es keine besonderen Einschränkungen, wobei als spezifische Beispiele Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palldium(II)bromid, Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) zu nennen sind. Zu den bevorzugten Liganden gehören racemisches und nicht racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (nachfolgend als BINAP bezeichnet), Tri-o-tolylphosphin, Tritert-butylphosphin, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl]ether (DPEphos), 2-Dicyclohexylphosphanyl-2'-dimethylaminobiphenyl, 2-(Di-tertbutylphosphino)biphenyl und 9,9-Dimethyl-4,6-bis(diphenylphosphino)xanthen (Xantphos), wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist. Die in diesem Verfahren eingesetzte Menge an Palladium und Liganden liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 10 Mol-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem aromatischen Halogenid (oder Triflat). Als am besten geeignete Basen in diesem Verfahren haben sich Natriumtert-butoxid (NaOt-Bu) und Cäsiumcarbonat (Cs2CO3) erwiesen; andere Basen können jedoch auch eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei erhöhter Temperatur (80–120°C) in inerten Lösungsmitteln, wie 1,4-Dioxan, Toluol, Benzol und Tetrahydrofuran in einer Inertatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R4 nicht für Wasserstoff steht, können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem man ein Amin der Formel VI (R4 = H) mit einem Alkylierungsmittel, wie in Schema 2 dargestellt, kuppelt, wobei R1, R2, R3 und R4 wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit der Ausnahme, dass man Substituenten oder funktionelle Gruppen, die in der Kopplungsreaktion möglicherweise reaktiv sind, vor Durchführung der Kopplungsreaktion ihrerseits schützten und anschließend wieder entschützen kann.
  • Zu den Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel R-Y gehören typischerweise Iodide (Y = I), Bromide (Y = Br), Chloride (Y = Cl) und Sulfonate (Y = OSO2R', worin R' für Methyl, Trifluormethyl oder 4-Methylphenyl steht), wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in besonderen Fällen durch eine einfache Umwandlung der funktionellen Gruppe (FGI; functional group interconversion) hergestellt werden; dabei handelt es sich um ein dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufiges Standardverfahren, bei welchem eine funktionelle Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I (oder irgendeinem anderen hier beschriebenen Zwischenprodukt) in einem oder mehreren Syntheseschritten in eine davon verschiedene funktionelle Gruppe unter Erhalt einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird. Beispiele für solche Verfahren sind die Hydrolyse eines Esters zu einer Säure unter basischen Bedingungen, Entschützung eines Methylethers zu einem Phenol beispielsweise durch Behandlung mit Bortribromid (BBr3) und katalytische Hydrierung eines Olefins zu einem gesättigten Kohlenwasserstoff, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen C=X für -(CS)- steht, können aus erfindungsgemäßen Verbindungen (oder anderen hier beschriebenen Zwischenprodukten), in denen C=X für -(CO)- steht, mit einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man ein geeignetes Thiocarbonylierungsagens verwendet, wie Phosphorpentasulfid (P4S10) oder Lawssons Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) oder ähnliches.
    Figure 00140001
    and R1 und R2 haben obige Bedeutungen.
  • Schema 3
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel VII können mit mehreren, dem Fachmann der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine brauchbare Verfahrenssequenz ist in Schema 3 gezeigt. Im entscheidenden Schritt koppelt man ein Bromid (oder Iodid) der allgemeinen Formel X mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XI, was das Benzophenon der allgemeinen Formel IX ergibt. Diese Verbindung IX kann dann zum entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VII reduziert werden, indem man mit einem gewöhnlichen reduzierenden Agens behandelt. Zu solchen reduzierenden Agenzien gehören beispielsweise Zinn(II)-chlorid-dihydrat; Wasserstoff, Ammoniumformiat oder Hydrazinhydrat und eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff. Die Kopplungsreaktion führt man durch, indem man das Bromid (X) in eine reaktive Organometallzwischenstufe überführt, z. B. indem man mit Butyllithium behandelt, was das Lithiumderivat ergibt, oder indem man mit Magnesium behandelt, was das Magnesiumderivat ergibt. Die Reaktivität dieses Zwischenprodukts wird dann mittels Transmetallierung, beispielsweise zu Zink durch Behandlung mit ZnCl2, ZnBr2 oder Znl2, moduliert. Diese Organozinkverbindung koppelt man dann mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel XI unter dem Einfluss eines Palladium (0)-Komplexes in katalytischer Menge. Zu solchen Katalysatoren gehören beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tetrakis(triphenylarsin)-palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), oder Benzylchlorbis(triphenyl-phosphin)palladium(II), ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • In einigen Fällen kann es vorteilhafter sein, die Reaktionsfolge des oben beschriebenen Verfahrens zu ändern. Die beschrieben Folge der Verfahrensschritte soll bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht einschränkend verstanden werden; eine Änderung der Reaktionsfolge stellt eine für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese offensichtliche Alternative dar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen geeignet sind.
  • Die für die therapeutische Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel I (welche im Folgenden als aktiver Inhaltsstoff bezeichnet wird) hängt selbstverständlich von der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger ab. Eine für die systemische Behandlung geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei eine Dosis von 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Säugers am bevorzugtesten ist und wobei die Dosis einmal oder mehrmals am Tag verabreicht wird.
  • Auch wenn der aktive Inhaltsstoff allein in Rohform verabreicht werden kann, ist es dennoch bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung bereit zu stellen. Geeigneterweise liegt der aktive Inhaltsstoff in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor. Geeigneterweise enthalten Dosierungseinheiten einer Formulierung 0,07 mg bis 1 g des aktiven Inhaltsstoffs. Bei der topischen Verabreichung liegt der aktive Inhaltsstoff in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Formulierung, vor, wobei der aktive Inhaltsstoff auch bis zu 50 Gew.-% ausmachen kann. Für die nasale oder buccale Verabreichung geeignete Formulierungen können 0,1 bis 20 Gew.-%., z. B. etwa 2 Gew.-% aktiven Inhaltsstoff enthalten.
  • Der Begriff "Dosierungseinheit" bezeichnet eine standardisierte Dosis, d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann, die außerdem leicht gehandhabt und verpackt werden kann und dabei eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, welche entweder den aktiven Inhaltsstoff als solchen oder im Gemisch mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen sowohl bei der Anwendung im Veterinärbereich als auch in der Humanmedizin einen aktiven Inhaltsstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger sowie gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile. Der/die Träger müssen dahingehend "verträglich" sein, dass sie mit den anderen Formulierungsbestand-teilen kompatibel und für den Rezipienten nicht schädlich sind.
  • Zu den Formulierungen gehören solche Formen, die für die orale, ophthalmische, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), transdermale, intraartikuläre, topische, nasale oder buccale Verabreichung geeignet sind.
  • Die Formulierungen können geeigneterweise in Form von Dosierungseinheiten bereit gestellt werden und können durch alle auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, in welchem der aktive Inhaltsstoff mit dem Träger, welcher einen oder mehrere Zusatzbestandteile darstellt, in Kontakt bringt. In der Regel werden die Formulierungen hergestellt, indem man den aktiven Inhaltsstoff mit einem flüssigen Träger oder einem fein zerteilten festen Träger oder mit beiden einheitlich und innig in Kontakt bringt und anschließend, sofern erforderlich, das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form diskreter Einheiten, wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion, vorliegen. Der aktive Inhaltsstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form eines Zäpfchens, welches den aktiven Inhaltsstoff und einen Träger, wie Kakaobutter, enthält, oder in Form eines Klistiers vorliegen.
  • Zu Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören geeigneterweise eine sterile ölige oder wässrige Zubereitung des aktiven Inhaltsstoff, welche vorzugsweise mit dem Blut des Rezipienten isotonisch ist.
  • Formulierungen, die für die intraartikuläre Verabreichung geeignet sind, können in Form einer sterilen wässrigen Zubereitung des aktiven Inhaltsstoffs, welcher in mikrokristalliner Form vorliegen kann, vorliegen, beispielsweise in Form einer wässrigen, mikrokristallinen Suspension. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymere können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für die intraartikuläre als auch für die ophthalmische Verabreichung bereit zu stellen.
  • Zu Formulierungen, die für die topische Verabreichung, Augenbehandlungen eingeschlossen, geeignet sind, gehören flüssige und halbfeste Zubereitungen, wie Linimente, Lotionen, Gele, Applikationen, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben und Pasten, oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
  • Zu Formulierungen, die für die Verabreichung in die Nase oder die Mundhöhle geeignet sind, gehören Pulver, Treibmittel- und Sprayformulierungen, wie Aerosole und Zerstäuberformulierungen.
  • Neben den zuvor genannten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können des Weiteren weitere therapeutisch aktive Verbindungen, die bei der Behandlung der zuvor genannten pathologischen Zustände üblicherweise eingesetzt werden, enthalten, z. B. Glucocorticoide, Vitamin Ds, Antihistamine, Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF), anticolinerge Mittel, Methylxanthine, β-adrenerge Mittel, Salicylate, Indomethacin, Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalze, Penicillamin, Serumcholesterol-reduzierende Mittel, Retinoide, Zinksalze und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der human- und veterinärmedizinischen Praxis wertvolle systemische und topische Therapeutika für die Behandlung und Prävention von Erkrankungen. Die neuen Verbindungen besitzen anti-Akne Eigenschaften und unter anderem eine entzündungshemmende und Cytokin-regulierende Wirkung, was möglicherweise auf die MAP-Kinase-Inhibierung zurückzuführen ist, und sind für die Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, einschließlich Arthritis rheumatica und Spondyloarthritis, Gicht, Atherosklerose, chronischer entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn), proliferativen und entzündlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis und Uveitis, septischem Schock, AIDS und Osteoporose geeignet.
  • Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden nicht einschränkenden allgemeinen Verfahren, Zubereitungen und Beispiele näher erläutert:
  • BEISPIELE
  • Allgemeine Verfahren, Herstellungen und Beispiele
  • Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 2 aufgelistet.
  • Sämtliche Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Bei den 1H- und 13C-Kernresonanzspektren (NMR) (300 mHz) sind, soweit nichts anderes angegeben ist, die Werte der chemischen Verschiebung (δ) (in ppm) von Deuterochloroform- und Hexadeuterodimethylsulfoxid-Lösungen gegenüber Tetramethylsilan (δ 0,00) oder Chloroform (1H-NMR δ 7,25, 13C-NMR δ 76,81) als internem Standard angegeben. Der Wert eines definierten (Dublett (d), Triplett (t) oder Quartett (q)) oder nicht definierten Multiplets (m) ist als ungefährer Mittelpunkt angegeben, es sei denn, es ist ein Bereich angegeben (s Singulett, b Breit). Die verwendeten organischen Lösungsmittel waren wasserfrei. Der Begriff "Chromatographie" bezieht auf eine Säulenchromatographie unter Verwendung der Flash-Technik und erfolgte über Kieselgel.
  • Die folgenden Abkürzungen werden durchweg verwendet:
    AgOAc Silberacetat
    Aceton- d6 Hexadeuteroaceton
    BTC Bis(trichlormethyl)carbonat
    CDCl3 Deuteriochloroform
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMSO-d6 Hexadeuterodimethyldisulfoxid
    Et3N Triethylamin
    EtOAc Ethylacetat
    Et2O Diethylether
    HMPA Hexamethylphosphortriamid
    Me Methyl
    NMM N-Methylmorpholin
    THF Tetrahydrofuran
    TLC Dünnschichtchromatographie Tabelle 2 Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  • Die Nummerierung in Tabelle 2 bezieht sich auf die Nummerierung in nachfolgender Formel
    Figure 00200002
  • Allgemeines Verfahren 1
  • Kopplung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Q = O) oder eines geschützten Derivats davon.
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung eines Amins (1,0 mmol) der allgemeinen Formel II und N-Ethyldiisopropylamin (1,0 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) gab man ein Chlorformiat (1,2 mmol) der allgemeinen Formel III. Man rührte 24 h oder bis das auf der TLC zu sehende Ausgangsmaterial verschwunden war bei Raumtemperatur weiter. Man engte das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, was das Rohprodukt ergab. Dieses wurde weiter aufgereinigt, entweder indem man chromatographierte und/oder kristallisierte, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
  • Allgemeines Verfahren 2
  • Kopplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV (über Verbindungen der allgemeinen Formel III), was Verbindungen der allgemeinen Formel I (Q = O) oder ein geschütztes Derivat davon ergibt.
  • Zu einer gerührten Lösung eines Alkohols (1,0 mmol) mit der allgemeinen Formel IV in CH2Cl2 (3,0 ml) gab man bei 0°C BTC (0,40 mmol) und Pyridin (1,0 mmol) in CH2Cl2 (3,0 ml). Man erwärmte das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und rührte 2 Stunden. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum bei 30°C und löste den Rückstand in EtOAc (10 ml) und rührte 30 Minuten. Man filtrierte den Niederschlag ab und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum bei 30°C, was das rohe Chlorformiat mit der allgemeinen Formel III ergab. Man gab CH2Cl2 (5,0 ml) dazu und kühlte die Lösung auf 0°C ab. Man gab ein Amin (0,50 mmol) mit der allgemeinen Formel II und K2CO2 (2,0 mmol) dazu und rührte das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden. Man goss das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahierte mit CH2Cl2 oder Et2O. Man wusch die organischen Extrakte mit Kochsalzlösung, trocknete (Na2SO4), filtrierte und engte im Vakuum ein, was das Rohprodukt ergab. Man reinigte das Rohprodukt mit Chromatographie, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
  • Herstellung 1
  • Methyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 201)
  • Eine Lösung von Iodmethyl-4-nitrophenylcarbonat (3,2 g, 10 mmol) (J. Org. Chem., 1997, 62, 1356) in Dichlormethan (50 ml) gab man zu einer gerührten Suspension von Silbermethylsuccinat (2,4 g, 10 mmol) in Dichlormethan (50 ml). Man rührte 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Das Filtrieren und Einengen des Rückstands im Vakuum ergab das Rohprodukt. Die weitere Aufreinigung erfolgte durch Chromatographie, wobei man Et2O/Hexan 4 : 1 als Elutionsmittel verwendete, was das Produkt als Öl ergab.
  • Herstellung 2
  • Methyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)ethylsuccinat (Verbindung 202)
  • Indem man der Vorgehensweise der Herstellung 1 folgte, jedoch Iodmethyl-4-nitrophenylcarbonat gegen 1-Jodethyl-4-nitrophenylcarbonat austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • Herstellung 3
  • Benzyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 203)
  • Indem man der Vorgehensweise der Herstellung 1 folgte, jedoch Silbermethylsuccinat gegen Silberbenzylsuccinat austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • Herstellung 4
  • 1-(3-(Benzyloxycarbonyl)propanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 204)
  • Indem man der Vorgehensweise des Beispiels 21 folgte, jedoch Methyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 201) gegen Benzyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 203) austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung. Die Aufreinigung erfolgte chromatographisch, wobei man Et2O/Hexan 4 : 1 als Elutionsmittel verwendete.
  • Herstellung 5
  • Benzyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)ethylsuccinat (Verbindung 205)
  • Indem man der Vorgehensweise der Herstellung 1 folgte, jedoch Silbermethylsuccinat und Iodmethyl-4-nitrophenylcarbonat gegen Silberbenzylsuccinat bzw. 1-Jodethyl-4-nitrophenylcarbonat austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung. Die Aufreinigung erfolgte durch Chromatographie, wobei man ein Gemisch aus EtO-Acetat/Hexan 1 : 4 verwendete.
  • Herstellung 6
  • 1-(3-(Benzyloxycarbonyl)propanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 206)
  • Indem man der Vorgehensweise des Beispiels 21 folgte, jedoch Methyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 201) gegen Benzyl-1-(4- nitrophenyloxycarbonyl)oxy)ethylsuccinat (Verbindung 205) austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung. Die Aufreinigung erfolgte durch Chromatographie, wobei man Et2O/Hexan 4 : 1 als Elutionsmittel verwendete.
  • Herstellung 7
  • Hexanoyloxymethyl-4-nitrophenylcarbonat (Verbindung 207)
  • Indem man der Vorgehensweise der Herstellung 1 folgte, jedoch Silbermethylsuccinat gegen Silberhexanoat austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung. Die Aufreinigung erfolgte durch Chromatographie, wobei man ein Gemisch aus Methanol/EtO-Acetat/Hexan 5 : 10 : 40 verwendete.
  • Herstellung 8
  • 1-(Ethylthio(carbonyl)oxy)methylmethylsuccinate (Verbindung 208)
  • Man gab Silbermethylsuccinat (2,5 g, 10,5 mmol) zu einer gerührten Lösung von O-Iodmethyl-S-ethylthiocarbonat (1,25 g, 5,1 mmol) (Synthesis, 1990, 1159) in Dichlormethan (50 ml). Man rührte bei Raumtemperatur 24 Stunden weiter. Filtrieren und Einengen des Rückstands im Vakuum ergab das Rohprodukt. Die weitere Aufreinigung erfolgte durch Chromatographie, wobei man Et2O/Hexan 1 : 2 als Elutionsmittel verwendete, was das Produkt als Öl ergab.
  • Herstellung 9
  • O-(3-Methoxycarbonyl-propanoyloxymethyl)carbonochloridat (Verbindung 209)
  • Man gab frisch destilliertes Sulfurylchlorid (0,81 ml, 10 mmol) bei 0 bis 5°C unter 30-minütigem Rühren zu 1-(Ethylthio(carbonyl)oxy)methylmethylsuccinat (Verbindung 208) (2,5 g, 10 mmol) und rührte anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man engte das Reaktionsgemisch im Vakuum 18 Stunden ein, was die im Titel genannte Verbindung als Öl ergab.
  • Herstellung 10
  • Benzyl-1-(ethylthio(carbonyl)oxy)methylsuccinate (Verbindung 210)
  • Indem man der Vorgehensweise der Herstellung 8 folgte, jedoch Silbermethylsuccinat gegen Silberbenzylsuccinat austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • Herstellung 11
  • O-(3-Benzyloxycarbonyl-propanoyloxymethyl)carbonochloridat (Verbindung 211)
  • Indem man der Vorgehensweise der Herstellung 9 folgte, jedoch 1-(Ethylthio(carbonyl)oxy)methylmethylsuccinat (Verbindung 208) gegen Benzyl-1-(ethylthio(carbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 210) austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • Herstellung 12
  • 1-(3-Benzyloxycarbonyl-propanoyloxy)methyl-N-5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 212)
  • Indem man der Vorgehensweise des Beispiels 26 folgte, jedoch O-(3-methoxycarbonylpropanoyloxymethyl)carbonochloridat (Verbindung 209) gegen O-(3-Benzyloxycarbonylpropanoyloxymethyl)carbonochloridat (Verbindung 211) austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 1
  • Hexyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 101)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung VI: 1-Hexanol
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel 13C-NMR (CDCl3): δ 196,9, 154,5, 149,4, 139,3, 138,0, 135,2, 133,7, 133,5, 131,4, 131,0, 130,7, 129,8, 129,0, 126,9, 126,0, 125,5, 125,0, 121,9, 116,3, 112,5, 66,1, 31,6, 29,0, 25,6, 22,7, 20,6, 14,2
  • Beispiel 2
  • 6-Chlor-hexyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 102)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung VI: 6-Chloro-1-hexanol
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 1 : 4 als Elutionsmittel 13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 154,2, 149,2, 139,1, 137,9, 135,0, 133,5, 133,3, 131,3, 130,9, 130,5, 129,7, 129,0, 126,8, 125,9, 125,4, 124,8, 121,7, 116,1, 112,4, 65,6, 44,9, 32,4, 28,7, 26,5, 25,2, 20,4
  • Beispiel 4
  • 2-Azido-ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 104)
    • Allgemeines Verfahren: 2
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung VI: 2-Azido-1-ethanol
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 1 : 3 als Elutionsmittel 13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 153,4, 149,0, 139,0, 138,0, 135,0, 133,4, 133,0, 131,3, 130,9, 130,6, 129,8, 129,4, 127,0, 126,0, 125,4, 125,2, 121,8, 116,1, 112,6, 64,0, 50,0, 20,5
  • Beispiel 5
  • Phenyl-N-(2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyljcarbamat (Verbindung 105)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Phenylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus einem Toluol/Cyclohexan-Gemisch 1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,10–7,40 (m, 14N), 6,76 (d, 1 H), 6,61 (dd, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 2,44 (s, 3N)
  • Beispiel 6
  • 1-Chlormethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 106)
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Chlormethylchlorformiat (4,27 mmol) in EtOAc (20 ml) gab man unter Rühren langsam eine Lösung von 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'methylbenzophenon (4,0 mmol) und Triethylamin (4,45 mmol) in EtOAc (20 ml). Man rührte bei Raumtemperatur 4 Stunden weiter. Man wusch das Reaktionsgemisch mit Wasser und 0,5 M Weinsäure, trocknete (Na2SO4), filtrierte und engte im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigte man mit Chromatographie, wobei man Et2O/Hexan 4 : 1 als Elutionsmittel verwendete, was die Titelverbindung als weiße Kristalle ergab.
    Schmelzpunkt: 152–153°C
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,10–7,40 (m, 9H), 6,72 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
  • Beispiel 7
  • Cyclopentyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 107)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chloro-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Chromatographie unter Verwendung von EtOAc//Pentan 1 : 4 als Elutionsmittel und anschließende Kristallisation aus Et2O
    • Schmelzpunkt: 115–117°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,65 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,10–7,40 (m, 7H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,04 (m, 1h), 2,29 (s, 3h), 1,81 (m, 2H), 1,56 (m, 6H)
  • Beispiel 8
  • Cyclohexyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyljcarbamat (Verbindung 108)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclohexylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O and dann Verreibung mit Wasser
    • Schmelzpunkt: 60–70°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,10–7,35 (m, 7H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,57 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,10–1,90 (m, 10H)
  • Beispiel 9
  • 1-Acetoxymethyl-N-[2-(3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 109)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 106 (1,0 mmol) in Eisessig (20 ml) gab man auf einmal AgOAc (3,0 mmol). Man rührte das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 72 Stunden. Man filtrierte das Reaktionsgemisch über Decalite, goss es dann in Wasser und extrahierte mit Et2O. Man wusch die organischen Extrakte mit gesättigtem NaHCO3, Kochsalzlösung, trocknete (Na2SO4), filtrierte und engte im Vakuum ein, was das Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt reinigte man chromatographisch, wobei man Et2O/Hexan 4 : 1 als Elutionsmittel verwendete, was die im Titel genannte Verbindung als weiße Kristalle ergab.
    Schmelzpunkt: 145–148°C
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,10–7,40 (m, 9H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)
  • Beispiel 10
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-(3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]-carbamat (Verbindung 110)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 197,2, 153,6, 149,1, 140,2, 137,9, 135,6, 135,4, 135,2, 134,0, 132,2, 129,1, 128,8, 127,4, 127,3, 126,6, 125,0, 124,0, 119,9, 116,3, 112,4, 79,0, 32,7, 23,6, 20,2, 16,5
  • Beispiel 11
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 111)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-4'-n-butyl-2-chlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 153,6, 148,5, 146,8, 138,7, 135,9, 135,2, 134,6, 132,9, 131,7, 130,7, 130,1, 129,0, 127,3, 125,4, 123,9, 119,8, 116,2, 112,6, 78,9, 35,6, 33,3, 32,7, 23,7, 22,4, 20,8, 13,9
  • Beispiel 12
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 112)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 195,5, 153,6, 149,1, 140,1, 137,3, 136,9, 135,1, 135,0, 133,3, 131,3, 131,1, 129,0, 128,9, 127,4, 127,3, 125,6, 124,1, 119,9, 116,1, 112,6, 79,0, 32,7, 23,7, 20,4
  • Beispiel 13
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 113)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchloroformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 194,5, 163,5, 153,6, 151,5, 140,2, 136,3, 135,1, 133,9, 130,9, 130,3, 128,7, 128,1, 127,5, 127,4, 125,3, 124,2, 120,0, 118,1, 110,3, 101,5, 79,0, 32,7, 23,6, 19,9
  • Beispiel 14
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 114)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4'-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2'-chlor-2,4,5-trimethylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 196,7, 153,6, 148,6, 140,4, 136,1, 135,9, 135,2, 134,6, 133,5, 133,0, 132,9, 131,6, 130,1, 129,1, 127,3, 127,2, 123,9, 119,7, 116,2, 112,5, 78,9, 32,7, 23,7, 20,1, 19,7, 19,1
  • Beispiel 15
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(-4-fluor-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 115)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 195,4, 164,0, 153,6, 148,9, 141,9, 135,1, 134,9, 134,8, 133,0, 132,6, 129,6, 129,0, 127,4, 127,3, 124,1, 119,9, 118,3, 116,1, 112,7, 112,4, 79,0, 32,7, 23,7, 20,8
  • Beispiel 16
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 116)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 196,9, 153,6, 148,8, 138,8, 135,1, 134,9, 134,8, 133,4, 131,8, 131,2, 130,2, 129,5, 129,0, 127,3, 124,0, 119,9, 116,3, 112,5, 79,0, 32,7, 23,7, 20,8, 20,0
  • Beispiel 17
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 117)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 195,4, 153,6, 149,5, 141,9, 135,9, 135,7, 135,1, 135,0, 134,2, 131,3, 128,7, 128,2, 127,5, 127,4, 126,9, 126,4, 124,2, 120,0, 116,3, 112,5, 79,1, 32,7, 23,6, 17,1
  • Beispiel 18
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 118)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-fluor-4'-methoxy-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 193,4, 162,9, 161,4, 153,7, 151,1, 140,4, 135,3, 133,4, 132,2, 132,0, 129,0, 127,5, 127,1, 123,9, 119,7, 118,8, 116,7, 110,4, 101,5, 78,8, 55,3, 32,7, 23,7, 20,8
  • Beispiel 19
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 119)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 195,7, 161,5, 153,6, 148,2, 142,1, 135,2, 134,1, 133,8, 132,3, 130,7, 130,5, 129,2, 127,2, 123,8, 119,7, 117,6, 116,0, 112,7, 110,9, 78,9, 63,6, 32,7, 23,7, 21,5, 14,7
  • Beispiel 20
  • Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 120)
    • Allgemeines Verfahren: 1
    • Ausgangsverbindung II: 4-(2-Amino-4-bromphenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzophenon
    • Ausgangsverbindung III: Cyclopentylchlorformiat
    • Reinigung: Kristallisation aus Et2O
    • 13C-NMR (CDCl3): δ 197,1, 160,7, 153,6, 150,6, 142,4, 135,8, 135,2, 133,5, 130,4, 129,3, 127,5, 127,4, 127,1, 125,0. 123,8, 120,7, 119,7, 107,2, 98,3, 78,9, 63,8, 32,7, 23,6, 19,9, 13,8
  • Beispiel 21
  • 1-(3-Methoxycarbonyl)propanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 121)
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (2,2 g, 6,5 mmol) und Methyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 201) (3,3 g, 10 mmol) in DMF (100 ml) gab man 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (1,7 g, 10 mmol) und anschließend N-Ethyl-di-iso-propylamin (1,8 ml, 10,5 mmol). Man rührte das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur. Nach 20 Stunden goss man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser und extrahierte mit Diethylether. Die ätherischen Extrakte wusch man mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung, und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Filtrieren und Einengen im Vakuum ergaben das Rohprodukt. Dieses wurde chromatographisch weiter aufgereinigt, wobei man Methanol/EtO-Acetat/Hexan 5 : 10 : 40 als Elutionsmittel verwendete.
    13C-NMR (CDCl3): δ 196,6, 172,6, 171,4, 152,1, 149,0, 139,0, 138,0, 135,0, 133,4, 132,7, 131,3, 131,0, 129,8, 129,5, 127,0, 126,0, 125,5, 125,4, 121,7, 116,2, 112,6, 80,1, 52,0, 29,0, 28,6, 20,5
  • Beispiel 22
  • 1-(3-(Methoxycarbonyl)propanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 122)
  • Indem man der Vorgehensweise des Beispiels 21 folgte, jedoch Methyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)methylsuccinat (Verbindung 201) gegen Methyl-1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)oxy)ethylsuccinat (Verbindung 202) austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung. Die Aufreinigung erfolgte chromatographisch, wobei man Et2O/Hexan 4 : 1 als Elutionsmittel verwendete.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 7,42 (m, 8H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (q, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,53 (d, 3H)
  • Beispiel 23
  • 1-(3-Carboxypropanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 123)
  • Man löste 1-(3-(Benzyloxycarbonyl)propanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 204) (2,2 g, 3,6 mmol) in EtO-Acetat (500 ml), gab 10% Pd auf Kohlenstoff (750 mg) dazu und hydrierte das Reaktionsgemisch (1 atm) unter heftigem Schütteln, bis auf der TLC zu sehen war, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Man reinigte das Reaktionsgemisch chromatographisch, wobei man ein Gemisch aus Methanol/Chloroform 1 : 9 verwendete, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
    13C-NMR (CDCl3): δ 197,0, 176,7, 171,4, 152,2, 149,1, 138,9, 138,0, 135,0, 133,4, 132,7, 131,3, 131,0, 129,9, 129,2, 127,0, 126,1, 125,4, 121,7, 116,1, 112,5, 80,0, 28,8, 28,5, 20,5
  • Beispiel 24
  • 1-(3-Carboxypropanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 124)
  • Indem man der Vorgehensweise des Beispiels 23 folgte, jedoch 1-(3-(Benzyloxycarbonyl)propanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 204) gegen 1-(3-(Benzyloxycarbonyl)propanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 206) austauschte, erhielt man die gewünschte Verbindung. Die Aufreinigung erfolgte chromatographisch, wobei man Et2O/Hexan 4 : 1 als Elutionsmittel verwendete.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 7,43–7,00 (m, 9H), 6,91 (q, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,12 (s, 1H), 2,62 (s, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
  • Beispiel 25
  • 1-(Hexanoyloxy)methyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-phenyl]carbamat (Verbindung 125)
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Aminophenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (305 mg, 1,0 mmol) und Hexanoyloxymethyl-4-nitrophenylcarbonat (Verbindung 207) (3,3 g, 10 mmol) in DMF (50 ml) gab man 1-Hydroxybenzotriazol (270 mg, 2,0 mmol) und anschließend N-Ethyl-di-iso-propylamin (0,18 ml, 1,05 mmol). Man rührte das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur. Nach 72 Stunden goss man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser und extrahierte mit Diethylether. Die ätherischen Extrakte wusch man mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung, und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Filtrieren und Einengen im Vakuum ergaben das Rohprodukt. Dies reinigte man chromatographisch weiter auf, wobei man Et2O/Hexan 2 : 1 als Elutionsmittel verwendete.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,91 (d, 1H), 7,46–7,05 (m, 9H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,37 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,87 (t, 3H)
  • Beispiel 26
  • 1-(3-(Methoxycarbonyl)propanoyloxy)methyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]-phenyl]carbamat (Verbindung 126)
  • Man tropfte Chlortrimethylsilan (0,115 ml, 0,9 mmol) zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Amino-5-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (0,75 g, 1,8 mmol) in Diethylether (10 ml). Nach 30 Minuten gab man 15 Minuten lang eine Lösung von O-(3-Methoxycarbonyl-propanoyloxymethyl)carbonochloridat (Verbindung 209) (0,25 g, 1,1 mmol) in Diethylether (5 ml) dazu und rührte anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur. Filtrieren und Einengen des Rückstandes im Vakuum ergaben das Rohprodukt. Die weitere Aufreinigung erfolgte chromatographisch, wobei man Et2O/Hexan 2 : 1 als Elutionsmittel verwendete, was das Produkt als Öl ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,17 (s, 1H), 7,50–7,11 (m, 8H), 6,72 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 2,45 (s, 3H)
  • Beispiel 27
  • 1-(3-Carboxypropanoyloxy)methyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino)-phenyl]carbamat (Verbindung 127)
  • Man löste 1-(3-(Benzyloxycarbonyl)propanoyloxy)methyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 212) (580 mg, 0,9 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml), gab 10% Pd auf Kohlenstoff (200 mg) dazu und hydrierte das Reaktionsgemisch (1 atm) unter heftigem Rühren, bis auf der TLC zu sehen war, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Man reinigte das Reaktionsgemisch chromatographisch, wobei man ein Gemisch aus Methanol/Chloroform 1 : 9 verwendete, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,46–7,05 (m, 8H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,61 (s, 4H), 2,41 (s, 3H)
  • Beispiel 28
  • 1-Chlormethyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]-phenyl]carbamat (Verbindung 128)
  • Zu einer gekühlten (0 °C) Lösung von Chlormethylchlorformiat (0,23 ml, 2,6 mmol) in Acetonitril (10 ml) gab man unter Rühren langsam eine Lösung von 4-(2-Amino-5-bromphenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzophenon (1,04 mg, 2,5 mmol) und Triethylamin (0,37 ml, 2,6 mmol) in Acetonitril (10 ml). Man rührte 1,5 Stunden weiter. Man filtrierte das Reaktionsgemisch und löste das Rohprodukt in EtO-Acetat. Man wusch die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete (Na2SO4), filtrierte und engte im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Kristallisation aus Acetonitril, was die im Titel genannte Verbindung ergab.
    Schmelzpunkt: 189–190 °C
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,58–7,19 (m, 7H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 5,94 (s, 2H), 2,50 (s, 3H) Beispiel 29
    Tablette enthaltend Verbindung 105
    Verbindung 105 (aktiver Inhaltsstoff) 50 mg
    Lactose 125 mg
    Stärke 12 mg
    Methylcellulose 2 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Der Wirkstoff, Lactose und Stärke werden in einem geeigneten Mischer bis zum Erreichen eines homogenen Zustands gemischt und mit einer 5% wässrigen Lösung von 15 cps Methylcellulose angefeuchtet. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis sich ein Granulat bildet. Wenn erforderlich, wird das nasse Granulat über ein geeignetes Sieb gestrichen und in einem geeigneten Trockner, beispielsweise in einem Fließbetttrockner oder Trockenofen, auf einen Wassergehalt von weniger als 1% getrocknet. Das getrocknete Granulat wird über ein 1 mm Sieb abgesiebt und mit Natriumcarboxymethylcellulose bis zum Erreichen eines homogenen Zustands gemischt. Man fügt Magnesiumstearat hinzu und setzt den Mischvorgang eine kurze Zeitdauer fort. Mittels einer geeigneten Tablettiervorrichtung erhält man aus dem Granulat Tabletten von 200 mg Gewicht. Beispiel 30 Injektionsformulierung enthaltend Verbindung 105
    Verbindung 105 (aktiver Inhaltsstoff) 1%
    Natriumchlorid q,s,
    Ethanol 10%
    Wasser für die durchzuführende Injektion 100%
  • Der Wirkstoff wurde in Ethanol (10%) gelöst und dann wurde mit Wasser, welches mit Natriumchlorid isotonisch eingestellt war, auf 100% aufgefüllt. Das Gemisch wurde in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel 31: Creme-Formulierung enthaltend Verbindung 105
  • Man löste Verbindung 105 (10 g) in Octyldodecylmyristat (250 g) um Teil A zu bilden. Zur Herstellung von Teil B löste man Methylparaben (1 g) and Propylparaben (0,2 g) in Phenoxyethanol (6 g) und mit einem 0,025 M Phosphatpuffer pH = 7,5 (632,8 g) gemischt. In einem Gefäß wurden Cetostearylalkohol (50 g) und ARLACEL 165® (50 g) bei 70 bis 80°C geschmolzen. Teil A wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde auf 60 bis 70°C erwärmt. Man erwärmte die wässrige Phase ebenfalls auf 60 bis 70°C und gab sie unter schnellem Rühren langsam zu der geschmolzenen Ölphase. Die homogenisierten Bestandteile wurden auf Raumtemperatur abgekühlt.

Claims (6)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00340001
    worin R1 unabhängig für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, einer (C2–C3)-olefinischen Gruppe, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Nitro oder Phenyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert ist, mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass R1 für einen Substituenten steht, dieser in der Ortho-Position sitzt, und für den Fall, dass R1 für mehr als einen Substituenten steht, wenigstens ein R1-Substituent in der Ortho-Position sitzt; R2 für einen Substituenten steht, der bezogen auf C=X in Ortho-Position sitzt, wobei der Substituent ausgewählt ist unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, einer (C2–C3)-olefinischen Gruppe, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Nitro oder Phenyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert ist; und R3 unabhängig für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, einer (C2–C3)-olefinischen Gruppe, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Phenyl oder Carboxy; R4 für Wasserstoff, (C1–C3)-Alkyl oder Allyl steht; Q für eine Bindung oder -C(R6)(R7)(-O-C=O)- steht, wobei R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (C1–C4)-Alkyl stehen; Y entweder für (C5–C15)-Alkyl, eine (C2–C15)-olefinische Gruppe, einen (C3–C10)-monocyclischen Kohlenwasserstoff oder Phenyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten der Formel R5 substituiert sein kann, oder für (C1–C4)-Alkyl, das mit wenigstens einem oder mehreren Substituenten der Formel R5 substituiert ist, steht; R5 für Halogen, Hydroxy, Mercapto, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkylthio, (C1–C6)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, Nitro, -COOH, -CONH2, -CONHR' oder- COONR'R' steht, worin R' für (C1–C3)-Alkyl steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein Hydrat oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter Verbindungen, worin – R1 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1–C2)-Alkyl, (C2–C3)-Alkenyl, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl oder Cyano; – R2 für einen Substituenten steht, der ausgewählt ist unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, (C1–C3)-Alkyl, (C2–C3)-Alkenyl, (C1–C3)-Alkoxy; – R3 für einen oder mehrere, gleich oder verschiedene Substituenten steht, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1–C3)-Alkyl, (C2–C3)-Alkenyl, (C1–C3)-Alkoxy, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Carboxy; – R4 für Wasserstoff, (C1–C2)-Alkyl oder Allyl steht; – X für Sauerstoff steht; – Q für eine Bindung oder -CH2-O-C=O- steht; – Y für (C1–C4)-Alkyl steht, das mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Amino, (C1–C2)-Alkoxy, (C1–C4)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, -COOH, -CONH2, -CONHR' oder -CONRR', worin R und R' für (C1–C2)-Alkyl stehen; oder Y für (C5–C6)-Alkyl; (C2-C6)-Alkenyl; (C3–C6)-Cycloalkyl; eine (C5–C8)-Cycloalkengruppe; oder Phenyl steht; wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, Hydroxy, Amino, (C1–C2)-Alkoxy, (C1–C4)-Alkylamino, (C1–C3)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Azido, -COOH, -CONH2, -CONHR', oder- CONRR', worin R und R' für (C1–C2)-Alkyl stehen.
  3. Verbindung nach dem vorhergehenden Anspruch, die ausgewählt ist unter Verbindungen, worin – R1 2-Methyl ist; – R2 2-Cl ist; – R3 Wasserstoff ist; – R4 Wasserstoff ist; – Y für (C1–C4)-Alkyl steht, das mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido oder -COOH substituiert ist, oder Y für (C5–C6)-Alkyl, eine (C5–C6)-carbocyclische Gruppe oder Phenyl steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind unter Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Azido, (C1–C2)-Alkoxycarbonyl, Cyano, -COOH, -CONH2, CON(CH3)2, wobei Y insbesondere für Methyl, 1-Chlormethyl, 2-Azidoethyl, Hexyl, 6-Chlorhexyl oder Phenyl steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist unter 2-Azido-ethyl-N-(2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 104), Phenyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 105), Cyclopentyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 107}, Cyclohexyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 108), 1-Acetoxymethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 109), Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 113), Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 114), Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(-4-fluor-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 115), Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 116), Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 117), Cyclopentyl-N-(5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 118), Cyclopentyl-N-[5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 120), 1-(3-(Methoxycarbonyl)propanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbarnat (Verbindung 122}, 1-(3-Carboxypropanoyloxy)ethyl-N-[2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)-phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 124), 1-(3-Carboxypropanoyloxy)methyl-N-[5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)phenylamino]phenyl]carbamat (Verbindung 127), und Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Hydrate und Solvate.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls zusammen mit einem zweiten aktiven Inhaltsstoff, der gegebenenfalls ausgewählt ist unter Glucocorticoiden, Vitaminen der D-Gruppe, Antihistaminika, Antagonisten des Plättchenaktivierungsfaktors (PAF), anticolinergen Agenzien, Methylxanthinen, β-adrenergen Agenzien, Salicylaten, Indomethacin, Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalzen, Penicillamin, Serumcholesterol-reduzierenden Agenzien, Retinoiden, Zinksalzen und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Asthma, Allergien, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritis, Gicht, Atherosklerose, chronischer Darmentzündung (Morbus Crohn), proliferativer und entzündlicher Hautstörungen, wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Uveitis, septischem Schock, AIDS, Osteoporose und Akne.
DE60014394T 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha Expired - Fee Related DE60014394T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14406399P 1999-07-16 1999-07-16
US144063P 1999-07-16
PCT/DK2000/000386 WO2001005749A1 (en) 1999-07-16 2000-07-11 AMINOBENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-1β AND TNF-$g(a)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60014394D1 DE60014394D1 (de) 2004-11-04
DE60014394T2 true DE60014394T2 (de) 2005-12-22

Family

ID=22506892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60014394T Expired - Fee Related DE60014394T2 (de) 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1202959B1 (de)
JP (1) JP2003505362A (de)
KR (1) KR20020022774A (de)
CN (1) CN1167667C (de)
AT (1) ATE277897T1 (de)
AU (1) AU768512B2 (de)
CA (1) CA2379286A1 (de)
DE (1) DE60014394T2 (de)
ES (1) ES2230118T3 (de)
HU (1) HUP0201911A3 (de)
NZ (1) NZ516825A (de)
PL (1) PL353646A1 (de)
PT (1) PT1202959E (de)
RU (1) RU2240995C2 (de)
WO (1) WO2001005749A1 (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090074A2 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Leo Pharma A/S BENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-1β AND TNF-$g(a)
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
IL160442A0 (en) * 2001-08-28 2004-07-25 Leo Pharma As Novel aminobenzophenones
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US7268139B2 (en) 2002-08-29 2007-09-11 Scios, Inc. Methods of promoting osteogenesis
US20060058380A1 (en) * 2002-12-20 2006-03-16 Ottosen Erik R Novel aminobenzophenone compounds
US7977387B2 (en) * 2003-07-24 2011-07-12 Leo Pharma A/S Aminobenzophenone compounds
WO2005030091A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Scios Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
ZA200704809B (en) 2004-12-13 2008-08-27 Leo Pharma A S Triazole substituted aminobenzophenone compounds
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1992344A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 Alpha als therapeutisches Target für Erkrankungen, die mit einer FGFR3- Mutation assoziiert sind
US20110230670A1 (en) * 2008-07-31 2011-09-22 3M Innovation Properties Company Azide compositions and methods of making and using thereof
CN102159641B (zh) 2008-07-31 2013-12-18 3M创新有限公司 含氟聚合物组合物及其制备和使用方法
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1535401A (en) * 1977-07-28 1978-12-13 Holliday & Co Ltd L Nitrodiphenylamine carboxylic acid disperse dyes
JPH0776303B2 (ja) * 1986-11-21 1995-08-16 株式会社リコー 呈色性フタリド化合物及びその製造法及びこのものを発色成分とした記録材料
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020022774A (ko) 2002-03-27
JP2003505362A (ja) 2003-02-12
DE60014394D1 (de) 2004-11-04
NZ516825A (en) 2004-05-28
HUP0201911A3 (en) 2002-11-28
ES2230118T3 (es) 2005-05-01
RU2240995C2 (ru) 2004-11-27
AU5806900A (en) 2001-02-05
CN1167667C (zh) 2004-09-22
CN1371359A (zh) 2002-09-25
PL353646A1 (en) 2003-12-01
HUP0201911A2 (en) 2002-10-28
EP1202959A1 (de) 2002-05-08
ATE277897T1 (de) 2004-10-15
EP1202959B1 (de) 2004-09-29
PT1202959E (pt) 2005-01-31
AU768512B2 (en) 2003-12-18
HK1048303A1 (zh) 2003-03-28
CA2379286A1 (en) 2001-01-25
WO2001005749A1 (en) 2001-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60014393T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE60014394T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE60014404T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE60034961T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
DE60014681T2 (de) Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
EP0966436B1 (de) Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
DE69824705T2 (de) Aminobenzophenones als inhibitoren von interleukin und tnf
DE68913762T2 (de) Diarylverbindungen als antiatherosklerotische Mittel.
DE60005689T2 (de) Neue aminobenzophenone
EP1286957B1 (de) Diphenylmethanderivate
DE69920717T2 (de) Glucocorticoid selektive wirkstoffe
EP0491263A1 (de) Phenylalkylaminoalkyl-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6897236B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α
US20060058380A1 (en) Novel aminobenzophenone compounds
EP0025489A1 (de) Neue vinyloge Carboxamide, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee