DE69911773T2

DE69911773T2 - Sonophoresis anordnung

Info

Publication number: DE69911773T2
Application number: DE69911773T
Authority: DE
Inventors: M. Joseph D'SA; C. Jaimeson KEISTER
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1998-06-24
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2019-06-12
Also published as: CA2335502A1; EP1089788A1; KR20010053152A; MXPA00012778A; US6322532B1; WO1999066980A1; EP1089788B1; KR100562725B1; DE69911773D1; AU746035B2; AU4679299A; JP2002518142A

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Verstärkung des Transports eines Stoffs durch eine Flüssigkeit und insbesondere zur Verstärkung der Permeation eines Stoffs in und/ oder durch eine Membran, z. B. zur transdermalen/transmukosalen Medikamentenabgabe und nichtinvasiven Überwachung von Körperflüssigkeiten. Eine Vorrichtung für diesen Zweck ist in der WO-A-98/17184 offenbart. Die Vorrichtung des Stands der Technik verwendet einen schwimmenden Stoffübergang.
Hintergrund
"Sonophorese" bezeichnet den Einsatz von Schall- und gewöhnlich Ultraschallwellenenergie, um den Transport eines Stoffs durch ein flüssiges Medium zu verstärken. Die Schalldruckwellen induzieren "Strömung" und/oder "Kavitation" im flüssigen Medium. Bei der Strömung handelt es sich um eine Erscheinung, die auftritt, wenn eine Schwingung in einem flüssigen oder gasförmigen Medium die Medienmoleküle zwingt, sich von der Quelle wegzubewegen, was einen Nettofluß von Wirkstoff oder Medikament von der Wellenquelle weg ergibt. Kavitation bezeichnet die Blasenbildung in einer Flüssigkeit, die starken Schwingungen ausgesetzt ist. Oft steht sie z. B. mit der Wirkung eines Propellerflügels in Verbindung, der sich durch Wasser bewegt. In diesem Zusammenhang gilt Kavitation als unerwünscht, da sie erosiven Lochfraß des Propellerflügels verursachen kann. Allerdings kann Kavitation mit sehr starken Schallwellen auch bewußt erzeugt werden, und es gibt weitreichende Umstände, unter denen sie erwünscht sein kann. Zum Beispiel kann Kavitation im Zusammenhang mit Ultraschallreinigung und Elektroplattier- und elektrochemischen Verfahren von Nutzen sein.
Ein besonders wichtiger Bereich, in dem die Sonophorese zum Einsatz kommt, steht mit der transdermalen und transmukosalen Medikamentenabgabe im Zusammenhang. Oft sind herkömmli che passive transdermale/transmukosale Medikamentenabgabesysteme beim Abgeben großer Moleküle in und/oder durch die Haut- und Schleimhautmembranen unwirksam. Allerdings wurde festgestellt, daß die Transmembransonophorese (d. h. der Einsatz von Sonophorese, um die Diffusion eines Stoffs durch eine Membran zu verstärken) zur transdermalen/transmukosalen Medikamentenabgabe wirksam verwendet werden kann. In den US-A-4780212, 4767402 und 4948587 (Kost, et al.), US-A-5618275 (Bock), US-A-5656016 (Ogden) und US-A-5722397 (Eppstein) (alle hiermit durch Verweis eingefügt) sind verschiedene Sonophoresesysteme offenbart.
Bei diesen herkömmlichen Systemen wird Sonophorese mit einem aus einem piezoelektrischen Material hergestellten Wandler erzeugt, der als Reaktion auf ein angelegtes elektrisches Spannungssignal durch einfaches axiales Ausdehnen und Zusammenziehen schwingt. Beim Einsatz zur transdermalen/ transmukosalen Medikamentenabgabe wirken die durch den Sonophoresewandler erzeugten Wellen auf ein medikamentenhaltiges Medium auf dem Haut- oder Schleimhautgewebe. Durch Auswahl von piezoelektrischem Material mit geeigneter Größe und Form und durch Anlegen einer geeigneten Spannungssignalfrequenz verstärken die resultierenden Schallwellen die Permeation des Medikaments durch die Haut-/Schleimhautmembran.
Der genaue Mechanismus, mit dem die Schallwellen dazu beitragen, die Permeabilität durch das Haut-/Schleimhautgewebe zu verstärken, ist nicht vollständig erfaßt. Ohne sich theoretisch festlegen zu wollen, geht man von der Hypothese aus, daß die Schallwellen Mikrokavitation im Medikamentenmedium und der Haut selbst verursachen und daß diese Wirkung den Medikamentenmolekülen hilft, in und durch die Haut zu diffundieren. Ferner wird die Hypothese aufgestellt, daß die geordneten Lipidschichten in Teilen der Haut durch die Schallwellen eventuell temporär aufgebrochen werden, so daß Moleküle durchlaufen können. In jedem Fall besteht unabhängig von dem oder den wirkenden Mechanismen das Ergebnis darin, daß die Schallwellen den Durchgang von Stoffen in und/oder durch die Membran verstärken.
Zum Einsatz kommen zwei Grundtypen herkömmlicher Sonophoresewandler. Der erste Typ ist aus einem Wandler und einem Trichterabschnitt aufgebaut. Der Wandler besteht aus einem Stapel piezoelektrischer Scheiben, die in Axialrichtung schwingen sollen. Obwohl dieser sogenannte "Trichtertyp" von Sonophoresevorrichtung potentiell recht wirksam Kavitation erzeugt und Permeation verstärkt, ist er normalerweise etwa 20 cm lang und wiegt bis zu einem Kilogramm. Diese großen und schweren Vorrichtungen sind unhandlich und wären offensichtlich für viele Anwendungen unvorteilhaft.
Der zweite Typ einer herkömmlicher Sonophoresewandlervorrichtung hat keine großen Wandler- und Trichterabschnitte. Statt dessen beruht er nur auf einer oder einer kleinen Anzahl piezoelektrischer Scheibenschichten, die wie bei der trichterartigen Vorrichtung einfache Axialschwingungen vollführen. Obwohl dieser "Scheibentyp" von Sonophoresewandlern relativ klein und leicht sein kann, sind sie allgemein nicht resonant betrieben und daher sehr ineffizient, d. h. erfordern einen große Leistungsmenge, um geeignete Permeationsverstärkung zu erreichen. Zum Vergleich kann zur wirksamen Permeationsverstärkung eine typische 20 cm lange Trichtervorrichtung nur etwa in der Größenordnung von 0,1 bis 0,2 W/cm² Flächengröße der relevanten wellenerzeugenden Oberfläche (gewöhnlich an der Haut oder Schleimhaut) erfordern; wogegen eine herkömmliche Vorrichtung vom Scheibentyp mit unter etwa 2 cm Dicke schätzungsweise eine Leistung von mindestens etwa einer Größenordnung mehr erfordert, um vergleichbare Ergebnisse zu erreichen. Auch wenn ferner eine geeignete Quelle mit hoher Leistung zur Verwendung mit einer Scheibenvorrichtung verfügbar ist, kann dennoch ein ernstes Problem mit der Wärmeerzeugung vorliegen. Ein Großteil der Energie, die durch einen Sonophoresewandler genutzt wird, der in einem Axialschwingungs- und nichtresonanten Modus arbeitet, wird in Wärme umgewandelt, und ist die erforderliche Leistungsmenge relativ zur Größe der Vorrichtung zu hoch, kann diese so heiß werden, daß sie den Benutzer verbrennt.
Somit leiden die beiden herkömmliche bekannten Typen von Sonophoresewandlervorrichtungen unter zwei Hauptnachteilen:
Sie sind übermäßig groß und schwer und/oder recht ineffizient (d. h. erfordern eine relativ große Leistungsmenge, um eine geeignete Permeationsverstärkung zu erreichen). Folglich besteht starker Bedarf an einem effizienteren Wellenerzeugungswandler zur Verstärkung von Diffusion und Permeation zum Einsatz bei der transdermalen/transmukosalen Sonophorese sowie in anderen Anwendungen.
Zusammenfassung
Nunmehr wurde festgestellt, daß die Diffusion eines Stoffs in einem flüssigen Medium über Sonophorese und besonders die Diffusion in und/oder durch eine Membran effizient verstärkt werden kann, indem ein "Biegeschwingungs-" Wandler statt eines einfachen Axialschwingungswandlers wie in herkömmlichen Sonophoresesystemen zum Einsatz kommt. Das verbesserte Sonophoresesystem der Erfindung, das einen Biegeschwingungswandler verwendet, ist viel kleiner und effizienter als herkömmliche Systeme, was insbesondere im Zusammenhang mit der transdermalen/transmukosalen Sonophorese nützlich ist, da es kleine, leichte Vorrichtungen mit relativ geringen Leistungsanforderungen ermöglicht.
Biegeschwingungswandler, die unter anderen mit der Erfindung nicht zusammenhängenden Umständen gut bekannt sind, erzeugen als Reaktion auf ein elektrisches Spannungssignal eine schwingende Biegewirkung statt sich einfach zu dehnen und zusammenzuziehen. Biegeschwingungswandler können verschiedene Gestaltungen haben. Ein typischer Biegeschwingungswandler hat mindestens eine flexible Materialschicht, z. B. aus Aluminium oder Titan, die mit einer piezoelektrischen Schicht, z. B. aus Piezokeramik, verbunden ist. Beim Dehnen und Zusammenziehen der piezoelektrischen Schicht als Reaktion auf ein Spannungssignal zwingt die damit verbundene flexible Schicht (die sich nicht gleichermaßen dehnt und zusammenzieht) die Vorrichtung, sich zu biegen, um den Maßänderungen der piezoelektrischen Schicht Rechnung zu tragen. Durch Anlegen einer richtigen Spannungssignalfrequenz am Biegeschwingungswandler läßt sich außerdem eine resonante Biegeschwingungsreaktion erzielen, was die gewünschten Schallwellen effizient erzeugt. In seiner einfachsten Form kann ein Biege schwingungswandler z. B. mindestens eine flexible Scheibenschicht aufweisen, die mit mindestens einer piezoelektrischen Materialscheibenschicht verbunden ist. Zum Einsatz können auch mehrere Schichten aus einem oder beiden Materialien kommen. Mitunter bezeichnet man einen Aufbau aus einer flexiblen Schicht, die mit einer piezoelektrischen Schicht verbunden ist, auch als "unimorph"; und ein Aufbau aus einer piezoelektrischen Schicht, die zwischen zwei flexible Schichten eingefügt ist, nennt man mitunter "bimorph". Die Schichten können kontinuierlich oder diskontinuierlich sein. Eine Variante ist eine Ringgestaltung, bei der das piezoelektrische Material einen Ring bildet, der mit dem Umfang einer flexiblen Scheibenschicht verbunden ist. Das radiale oder axiale Dehnen und Zusammenziehen des piezoelektrischen Rings als Reaktion auf ein Wechselspannungssignal bewirkt, daß sich die flexible Schicht innerhalb des Rings auf schwingende trommelartige Weise axial biegt. Bei noch einer weiteren Variante handelt es sich um ein piezoelektrisches Material, das so geformt ist, daß es eine Biegeschwingung erzeugt.
Das bevorzugte piezoelektrische Material weist eine Piezokeramik auf, obwohl andere piezoelektrische Materialien, z. B. Piezopolymere, auch verwendet werden können. Vorzugsweise weist das flexible Material ein Metall auf, z. B. Aluminium, Titan, rostfreier Stahl, Nickel, Messing und/oder Bronze. Ferner kann die flexible Schicht eine weitere Schicht aus piezoelektrischem Material aufweisen. Das Hauptmerkmal der flexiblen Schicht ist einfach, daß sie sich nicht mit der piezoelektrischen Materialschicht gleich dehnt und zusammenzieht, wodurch Biegung induziert wird. Die Materialauswahl ist von der speziellen geplanten Anwendung abhängig. Die mit der Flüssigkeit in Kontakt stehende Unterseite des Wandlers ist vorzugsweise aus einem Material hergestellt, das nicht mit der Flüssigkeit reagiert und der Erosionswirkung (Lochfraß) widersteht, die durch Kavitation verursacht sein kann. Bevorzugt kann auch sein, Reliefstrukturen (z. B. mikroreplizierte Strukturen) auf der wellenerzeugenden Unterseite des Wandlers vorzusehen. Solche Strukturen können den durch den Wandler erzeugten Kavitationseffekt verstärken, indem sie als Ausgangsstellen zur Blasenbildung dienen, und können auch zum Leiten des Flüssigkeitsstroms zu gewünschten Stellen auf der Wandlerunterseite, z. B. über Kanäle, Durchgänge u. ä., nützlich sein. Allerdings können solche Strukturen auch die Kavitationsstärke durch Lufteinschlußtaschen senken.
Die flexible Schicht oder Schichten können mit der oder den piezoelektrischen Materialschichten auf verschiedene beliebige Weise verbunden sein, etwa durch Nieten, Umhüllen, Verkleben u. ä. Ferner ist bevorzugt, daß das piezoelektrische Material auf seiner freiliegenden Außenfläche durch eine Beschichtung aus chemisch inertem, elektrisch isolierendem Vergußmaterial eingehüllt ist, beispielsweise durch ein Polymerharz (z. B. Epoxidharz). Insbesondere erwünscht ist diese Vergußschicht, wenn die Vorrichtung zur transdermalen/transmukosalen Sonophorese eingesetzt werden soll.
Eine Spannungssignalquelle mit einer geeigneten Frequenz und Leistung ist mit dem piezoelektrischen Material verbunden. Die bevorzugte Frequenz zur transdermalen/transmukosalen Sonophorese beträgt etwa 10 kHz bis etwa 20 MHz, stärker bevorzugt etwa 15 kHz bis etwa 100 kHz. Die Spannung (Effektivspannung) des angelegten Signals beträgt allgemein etwa 30 V bis 300 V, obwohl geringere Spannungen bevorzugt sind, wo ein geeignet reaktionsfähiges piezoelektrisches Material verwendet wird. Normalerweise sind elektrische Leitungen in elektrischem Kontakt mit dem piezoelektrischen Material angeordnet, z. B. eine Leitung auf der Oberseite der piezoelektrischen Schicht und die andere Leitung auf der Unterseite, eingefügt zwischen dem piezoelektrischen Material und dem flexiblen Material. Die Spannungssignalquelle kann eine separate Einheit sein, die mit dem Wandler verbunden ist, oder kann in die Wandlervorrichtung integriert sein, z. B. unter Verwendung einer Batterie für die Stromversorgung und eines integrierten Schaltkreischips, um das gewünschte Spannungssignal zu erzeugen. Einer der Hauptvorteile der Erfindung ist, daß die zur Realisierung von Sonophorese erforderlichen Leistungen sehr gering sind, vergleicht man sie mit einer herkömmlich aufgebauten Vorrichtung vergleichbarer Größe. Je nach Anwendung beträgt der Leistungsbedarf allgemein etwa 0,05 bis 5 W/cm², vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 1 W/cm2 und am stärksten bevorzugt (besonders zur transdermalen/transmukosalen Sonophorese) etwa 0,05 bis etwa 0,4 W/cm².
Das angelegte Spannungssignal ist normalerweise sinusförmig, obwohl andere Wellenmuster verwendet werden können. Möglich ist auch die Verstärkung des Wirkungsgrads der Vorrichtung durch Nutzung einer Einschaltdauer, d. h. einer Periode, in der das Signal angelegt ist, unter 100 Prozent. Reduziert man die Einschaltdauer unter 100 Prozent, führt dies nicht unbedingt zu einer entsprechenden Abnahme der Sonophoresewirksamkeit. Im Zusammenhang mit der transdermalen/transmukosalen Medikamentenabgabe und Überwachung von Körperflüssigkeiten beträgt die Einschaltdauer vorzugsweise etwa 5 bis 95 Prozent und stärker bevorzugt etwa 10 bis 30 Prozent.
Je nach der speziellen Anwendung muß die Sonophoresevorrichtung allgemein in einer bestimmten Position festgehalten sein, z. B. direkt oder indirekt (d. h. in Druckwellenverbindung) an der Haut/Schleimhaut. Da sich der Wandler in einem Schwingungsvorgang biegen muß, ist bevorzugt, den Wandler am Knotenbereich der geringsten Biegebewegung zu halten und zu vermeiden, den Wandler an jenen Abschnitten zu halten, die die stärkste Bewegung durchmachen, d. h. an den Schwingungsbäuchen. Zum Beispiel liegen bei einem Wandler in Zweischichtscheibenform, der in einfacher harmonischer Resonanz schwingt, Schwingungsbäuche in der Mitte und am Umfang der Scheibe. Es gibt einen kreisförmigen Bereich oder Knotenring zwischen den Schwingungsbäuchen, in dem die Bewegung infolge von Biegung minimal ist. Bevorzugt ist, den Wandler zu halten, indem er z. B. mit einer Aufhängehalterung nur entlang dieses kreisförmigen Knotenbereichs in Kontakt gebracht ist. Außerdem wurde festgestellt, daß die Wellenenergie und somit der Sonophoreseeffekt in der Tendenz am Mittelabschnitt der Vorrichtung konzentriert ist, was ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Gestaltung der Vorrichtung für unterschiedliche Zwecke sein kann.
Bei transdermaler/transmukosaler Medikamentenabgabe ist eine medikamentenhaltige Schicht vorzugsweise zwischen der Unterseite des Wandlers (oder der Schallwellenübertragungs einrichtung) und dem Haut-/Schleimhautgewebe angeordnet. Vorzugsweise befindet sich das Medikament in einem flüssigen Medium als Lösung oder Suspension. Das medikamentenhaltige Medium ist vorzugsweise in einem Reservoir mit einer schwammartigen oder anderen absorbierenden Matrix gespeichert, um es in einer den Schallwellen ausgesetzten Position zu halten. Das Medikament kann auch in einer Klebeschicht gespeichert sein, die zur Haftung der Vorrichtung an der Haut-/Schleimhautoberfläche beiträgt. In einigen Fällen kann auch bevorzugt sein, das Medikamentenmedium in einem Reservoir zu speichern, das z. B. in einem Gehäuse gebildet ist, das den Biegeschwingungswandler enthält. Dann wird das Medikamentenmedium vorzugsweise vom Reservoir zur richtigen Stelle zwischen der Haut/Schleimhaut und dem Wandler über Durchgänge, Kanäle und/oder durch absorbierendes Matrixmaterial u. ä. geleitet. Wie zuvor erwähnt, neigt die Wellenenergie zur Konzentration im Bereich unter der Mitte des Wandlers, weshalb allgemein erwünscht ist, das Medikamentenmedium an dieser konzentrierten Fläche vorzusehen. Zu beachten ist auch, daß sich durch Variieren der Geometrie des Wandlers die wirksame Konzentrationsfläche variieren läßt.
Von besonderem Nutzen ist die Erfindung zur Verstärkung der Permeation relativ großer Moleküle in und/oder durch die Haut/Schleimhaut, also Moleküle, die mit herkömmlichen passiven Abgabesystemen nicht ausreichend (oder für die gewünschten Anwendung nicht schnell genug) eindringen. Sie kann zur Abgabe von Medikamenten in und/oder durch das Haut-/Schleimhautgewebe sowie zur nichtinvasiven Probennahme von Körperflüssigkeiten zu Überwachungszwecken u. ä. verwendet werden. Nützlich ist die Erfindung z. B. zum Erhalten biologischer Diagnoseproben, etwa zur Blutzuckerüberwachung u. ä.
In seinem Gebrauch hierin soll "Medikament" weitgefaßt jeden aktiven therapeutischen oder diagnostischen Stoff erfassen, z. B. Antigene, Haptene, Antikörper, Proteine, Peptide, Aminosäuren, Kohlenhydrate, Hormone, Steroide, Vitamine, Lipide, Nukleinsäuren, Spurenelemente, herkömmliche therapeu tische Medikamentenverbindungen, Bakterien, Viren, Stoffwechselprodukte und Körperflüssigkeiten.
Betont werden sollte auch, daß die Erfindung sowohl zur transdermalen/transmukosalen systemischen Abgabe (d. h. systemisches Abgeben von Medikamenten durch das Haut-/Schleimhautgewebe) als auch zur transdermalen/transmukosalen lokalen Abgabe (d. h. lokales Ablagern von Medikamenten im Haut-/ Schleimhautgewebe) nutzbar ist. Wichtig ist die transdermale lokale Medikamentenabgabe z. B., da lokal applizierte Antibiotika auf andere Weise vielfach nicht in der Haut befindliche Bakterien erreichen, z. B. in Haarfollikeln. Mit der Erfindung wird es möglich, Medikamente tief im und/oder durch das Haut-/Schleimhautgewebe selektiv abzugeben.
Zu einigen bevorzugten Beispielen für Medikamente zur Verwendung mit der Erfindung gehören Antianginosa (z. B. Verapamil, Solatol), Antiarrhytmika (z. B. Amiodaron, Flecainid), antibakterielle Mittel (z. B. Cefprozil, Nitrofurantoin, Azithromycin, Cefixim, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Cefuroxim, Loracarbef, Ofloxacin, Cefpodoxim, Amoxicillin, Cefadroxil), Antikonvulsiva (z. B. Clonazepam, Phenytoin, Lamotrigin, Valproinsäure, Gabapentin, Carbamazepin), Antidepressiva (z. B. Nefazodon, Fluvoxamin), Antidiabetika (z. B. Glipizid, Glyburid, Metformin), Antidiuretika (z. B. Desmopressin), Antiemetika (z. B. Ondansetron), Fungizide (z. B. Itraconazol), Antihistaminika (z. B. Terfenadin), Antihyperlipoproteinemika (z. B. Lovastatin, Pravastatin), Antihypertonika (z. B. Nifedipin, Enalapril, Quinapril, Doxazosin, Captopril, Benazepril, Diltiazem, Losartan, Fosinopril), Antiphlogistika (z. B. Diclofenac, Ketoprofen, Nabumeton, Etodolac, Oxaprozin, Mesalamin, Naproxen), Antineoplastika (z. B. Leuprolid, Flutamid), Antiparkinsonmittel (z. B. Bromocriptin), Antipsychotika (z. B. Clozapin), Antithrombotika (z. B. Ticlopidin, Enoxaparin), Anti-Ulcus-Mittel (z. B. Omeprazol, Famotidin, Lansoprazol, Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin), antivirale Mittel (z. B. Saquinavir, Acyclovir, Famciclovir, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin), Anxiolytika (z. B. Alprazolam), Kardiotonika (z. B. Digoxin), Stimulanzien des Zentralnervensystems (z. B. Pemolin), Diuretika (z. B. Iso sorbid, Triamteren), Hormone (z. B. Insulin, Medroxyprogesteron), Hynotika (z. B. Zolpidem), Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin, Azathioprin), Narkoanalgetika (z. B. Butorphanol, Morphin), Peristaltikstimulanzien (z. B. Cisaprid), Behandlungen für gutartige Prostatahypertrophie (z. B. Finasterid) und Vasodilatoren (z. B. Pentoxifyllin) sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze, Solvate, Ester, Komplexe, Derivate und Stereoisomere.
Zu besonders bevorzugten Medikamenten zählen Leuprolid, Insulin, Famotidin, Pravastatin-Natrium, Enoxaparin und Cisaprid sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze, Solvate, Ester, Komplexe, Derivate und Stereoisomere.
Verständlich ist, daß dazu auch andere Exzipienten gehören können, z. B. Penetrationsverstärker, reizsenkende Mittel u. ä.
Somit stellt die Erfindung in einem Aspekt ein Verfahren zur Verstärkung der Diffusion eines Stoffs durch eine Flüssigkeit durch Sonophorese mit den folgenden Schritten bereit:
Plazieren eines Biegeschwingungswandlers in Fluidverbindung mit einem flüssigen Medium, das einen durch die Flüssigkeit zu diffundierenden Stoff enthält;
Anlegen eines elektrischen Wechselspannungssignals am Biegeschwingungswandler, um so zu bewirken, daß der Biegeschwingungswandler schwingt und Schallwellen erzeugt, die die Diffusion des Stoffs durch die Flüssigkeit verstärken.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Verstärkung der Permeation eines Stoffs durch eine Membran mit den folgenden Schritten Bereit:
Plazieren eines Biegeschwingungswandlers in Fluidverbindung mit der Membran und dem durch die Membran zu permeierenden Stoff;
Anlegen eines elektrischen Wechselspannungssignals am Biegeschwingungswandler, um so Schallwellenschwingungen mit einer Frequenz und Stärke zu erzeugen, die die Permeation des Stoffs mindestens teilweise durch die Membran verstärken.
Verwenden läßt sich dieses Verfahren für solche Zwecke wie transdermale/transmukosale Medikamentenabgabe, Körperflüssigkeitsüberwachung und andere Zwecke, z. B. zum Erzeugen eines gefilterten Stoffs durch Erhöhen der Geschwindigkeit, mit der ein Stoff durch eine Filtermembran permeiert.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Biegeschwingungs-Sonophoresevorrichtung, die die Permeation eines Stoffs über eine Membran verstärkt, mit folgendem bereit:
einem Biegeschwingungswandler in elektrischer Verbindung mit einer elektrischen Wechselspannungssignalquelle, die bewirkt, daß der Biegeschwingungswandler schwingt;
einer Membran in Fluidverbindung mit dem Biegeschwingungswandler, die so positioniert ist, daß sie Schallwellen empfängt, die durch die Schwingungen des Biegeschwingungswandlers erzeugt werden; und
einem Stoff in Kontakt mit der Membran, der durch die Membran mit einer erhöhten Geschwindigkeit infolge der durch den Biegeschwingungswandler erzeugten Schallwellen mindestens teilweise permeiert.
In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine transdermale/transmukosale Medikamentenabgabevorrichtung bereitgestellt, die aufweist:
einen Biegeschwingungswandler, der geeignet ist, benachbart zu einer Haut- oder Schleimhautmembran plaziert zu sein, wobei der Biegeschwingungswandler auf eine elektrische Wechselspannungssignalquelle reagiert, die mit dem Biegeschwingungswandler verbunden ist, um zu bewirken, daß der Biegeschwingungswandler schwingt und Schallwellen erzeugt; und
eine therapeutisch wirksame Menge eines Medikamentenstoffs, der in Fluidverbindung mit dem Biegeschwingungswandler so angeordnet ist, daß die Schwingung des Biegeschwingungswandlers die Permeation des Medikamentenstoffs in die Haut oder Schleimhaut verstärkt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Im folgenden wird die Erfindung anhand der beigefügten Zeichnungen beschrieben, in denen gleiche Bezugszahlen entsprechende oder gleiche Komponenten bezeichnen. Es zeigen:
1 eine Perspektivansicht einer transdermalen/transmukosalen Sonophoresevorrichtung der Erfindung;
2 eine Querschnittansicht der Ausführungsform von 1;
3 eine Querschnittdarstellung der Biegewirkung eines Doppelschicht-Biegeschwingungswandlers;
4 eine schematische Seitenansicht einer Franz-Zellenprüfvorrichtung, die bei der Prüfung der Erfindung verwendet wird; und
5 ein Diagramm von Vergleichsprüfergebnissen unter Verwendung der Erfindung.
Nähere Beschreibung der Zeichnungen
Im Gebrauch hierin bezeichnet "Unterseite" die Oberfläche, die proximal zur Haut/Schleimhaut eines Benutzers (oder ggf. einer anderen Membran) plaziert ist, und "Oberseite" bezeichnet die Oberfläche, die distal zur Haut/Schleimhaut eines Benutzers (oder ggf. einer anderen Membran) plaziert ist. "Therapeutisch wirksame" Menge eines Medikaments bezeichnet eine Menge, die ausreicht, eine gewünschte physiologische Wirkung unter den Umständen und Bedingungen des erwogenen Gebrauchs zu erzielen. Angesichts der vielfältigen Medikamente und Anwendungen für die Erfindung ist es unzweckmäflig, genauer festzulegen, welche Menge eines speziellen Medikaments therapeutisch wirksam ist. Dennoch wird der Fachmann fähig sein, solche Mengen ohne Schwierigkeiten oder übermäßige Experimente auf der Grundlage seines Hintergrundwissens und seiner Erfahrungen im Zusammenhang mit der Offenbarung der Erfindung zu bestimmen.
1 und 2 zeigen eine Perspektiv- bzw. Querschnittansicht einer Vorrichtung 10, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung und zur transdermalen Medikamentenabgabe gestaltet ist. Wie 2 am besten zeigt, verfügt die Vorrichtung 10 über eine flexible Scheibe 12, vorzugsweise aus Titan hergestellt, und eine piezoelektrische Scheibe 14, vorzugsweise aus einem piezokeramischen Material hergestellt (z. B. PZT4 oder PZT8, hergestellt von Morgan Matroc, Inc. oder Keramos, Inc. oder Aura Ceramics, Inc.). Zu anderen bevorzugten Materialien für die flexible Schicht zählen Aluminium und Messing. Eine Oberfläche der flexiblen Scheibe ist als Vorbereitung zum Verkleben aufgerauht, vorzugsweise durch Sandstrahlen, Grobschleifen oder MEK- (Methylethylketon-) Ätzen. Eine Klebeverbindungsschicht 16, vorzugsweise herge stellt aus einem Verbindungskleber mit hoher Schäl- und hoher Scherfestigkeit sowie hoher Temperaturbeständigkeit und hoher elektrischer Leitfähigkeit, verbindet die flexible Schicht 12 und die piezoelektrische Schicht 14 miteinander. Hysol EA9432NA, hergestellt von Dexter Corp., ist ein bevorzugter Verbindungskleber, was auch für 3M^TM-Kleber DP460, DP100, 1751B/A (Minnesota Mining and Manufacturing Company, St. Paul, Minnesota, USA) und Hysol 9460 gilt. In einigen Fällen kann auch bevorzugt sein, daß die Unterseite der flexiblen Schicht mit Nickel oder Chrom plattiert ist, um das Korrosionspotential zu reduzieren.
Die flexible Scheibe 12 bildet in Verbindung mit der piezoelektrischen Scheibe 14 gemeinsam einen Biegeschwingungswandler 50 (am besten zu sehen in 2 und als 150 in 3, die später diskutiert wird).
Gemäß 1 und 2 ist eine negative elektrische Leitung 44 mit der negativen Elektrode (Unterseite) der piezoelektrischen Schicht 14 leitend verbunden. Die Leitung kann an Kupferband gelötet sein, das zwischen den beiden Scheiben gehalten wird, oder die Leitung kann (wie gezeigt) direkt an die flexible Schicht 12 gelötet sein, solange ausreichende elektrische Leitung von der flexiblen Schicht 12 zur Unterseite der piezoelektrischen Schicht 14 vorliegt. Stärker bevorzugt ist die Spitze der Leitung 44 zwischen der flexiblen Schicht 12 und der piezoelektrischen Schicht 14 eingeklemmt (nicht gezeigt). Eine positive elektrische Leitung 42 ist mit der positiven Elektrode (Oberseite) der piezoelektrischen Schicht 14 leitend verbunden, vorzugsweise durch Löten. Dem Fachmann wird klar sein, daß jede geeignete Konfiguration verwendet werden kann, solange ein elektrisches Spannungssignal über das piezoelektrische Material geeignet angelegt werden kann.
Gemäß 2 ist die Oberseite der Wandleranordnung 50 mit der flexiblen Scheibe 12 und piezoelektrischen Scheibe 14 in einer Schicht aus Vergußmaterial 18"vergossen" oder damit überzogen. Vorzugsweise ist die Vergußschicht 18 aus einem Polymerklebeharz, z. B. Plastidip^TM, DP270 oder DP100 der Marke 3M oder einer beliebigen Beschichtung oder Schicht aus elektrisch nichtleitendem Material hergestellt, das als e lektrische und chemische Isolierung dient und dazu beiträgt, eine napfartige Aufhängehalterung 24 sowie die elektrischen Leitungen 42 und 44 an Ort und Stelle zu verankern. Die napfartige Aufhängehalterung 24 (am besten in 1 zu sehen) ist Teil eines Gehäusedeckels 22 (am besten in 2 zu sehen). Der Gehäusedeckel 22 ist aus einem beliebigen geeigneten Kunststoff- oder anderen Material hergestellt. Ein Umfangsflansch 26 am Gehäusedeckel 22 bildet eine Oberfläche, an die eine Biokleberingschicht 28 geklebt sein kann. Der ggf. verwendete Biokleber hängt natürlich von der speziellen Anwendung für die Vorrichtung ab (z. B. der beabsichtigten Klebestelle und -dauer).
In der gezeigten speziellen Ausführungsform ist eine medikamentenhaltige Matrixschicht 30, am besten in 2 gezeigt, an der Unterseite der flexiblen Scheibe 12 angeordnet. Die Matrixschicht 30 kann vorzugsweise aus einem schwammartigen oder anderen absorbierenden Material hergestellt sein, das eine therapeutisch wirksame Menge einer medikamentenhaltigen Flüssigkeit in der Position unter der Wandleranordnung festhalten kann. Außerdem kann die Matrixschicht 30 teilweise oder vollständig einen Kleber aufweisen, um das Medikament zu speichern und/oder die Schicht mit der flexiblen Schicht, der Haut/Schleimhaut oder beiden zu verkleben. Verständlich ist auch, daß es viele geeignete Alternativen zur Bereitstellung eines Medikaments oder anderen Stoffs in der richtigen Position gibt. Beispielsweise könnte eine Flüssigkeits-, Gel- oder Cremezusammensetzung auf die Unterseite der Wandleranordnung oder direkt auf die Haut/Schleimhaut vor dem Gebrauch aufgetragen sein. Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung eines separaten medikamentenhaltigen Klebepflasters, über dem der Biegeschwingungswandler plaziert sein kann. Ein solches Pflaster kann ein Pflaster mit Medikament im Kleber sein, bei dem das Medikament direkt in den Kleber eingemischt ist, oder ein Reservoirpflaster, bei dem das Medikament in einem speziellen Reservoirkammerabschnitt des Pflasters enthalten ist. Ein möglicher Vorteil der Verwendung separater Pflaster zur Bereitstellung der therapeutisch wirksamen Medikamentenmenge ist, daß sie leicht ausgetauscht werden können, ohne die Wandlervorrichtung austauschen zu müssen.
Ein Reservoir 32, das zwischen dem Gehäusedeckel 22 und der Wandleranordnung 50 gebildet ist, kann vorteilhaft genutzt werden, um z. B. eine medikamentenhaltige Flüssigkeit aufzunehmen. Ist dies der Fall, kann die (nicht gezeigte) Flüssigkeit in die Position unter der Unterseite des Wandlers durch die Matrixschicht 30 vorzugsweise dochtartig gesaugt werden. Kanäle, Durchgänge u. ä. (nicht gezeigt) können in der Matrixschicht 30 oder der flexiblen Scheibe 12 gebildet sein, um den Transport von Flüssigkeit aus dem Reservoir 32 in die Position unter der Wandleranordnung 50 zu unterstützen.
In bestimmten Anwendungen kann auch erwünscht sein, die Unterseite der Wandleranordnung 50, in diesem Fall der flexiblen Scheibe 12, mit Reliefstrukturen zu versehen, z. B. einem mikroreplizierten waffelartigen oder Stiftmuster. Solche Strukturen könnten direkt auf der Unterseite der flexiblen Scheibe 12 gebildet sein, oder ein mikrostrukturierter Polymerfilm kann aufgetragen sein. Angenommen wird, daß solche Strukturen den durch den Wandler erzeugten Kavitationseffekt verstärken können, indem sie als Ausgangsstellen zur Blasenbildung dienen.
Betätigt wird die Wandleranordnung 50 durch Verbinden einer elektrischen Wechselspannungssignalquelle 40 (schematisch dargestellt) mit der piezoelektrischen Scheibe 14 über die negative und positive Leitung 42, 44. Dadurch kommt es zur Biegeschwingung der Wandleranordnung, was 3 zeigt, die eine Seitenansicht einer Biegeschwingungswandleranordnung 150 mit einer flexiblen Schicht 112 in Verbindung mit einer piezoelektrischen Schicht 114 ist und einen übertriebenen Biegevorgang zeigt. Durch ein angelegtes Spannungssignal dehnt sich die piezoelektrische Schicht 114, wodurch sich der Wandler biegt, was mit Strichlinien als Schichten 114a und 112a gezeigt ist. Kehrt das Spannungssignal seine Polarität um, zieht sich die piezoelektrische Schicht zusammen, wodurch sich der Wandler in die Gegenrichtung biegt, was mit Strichlinien als Schichten 114b und 112b dargestellt ist. Deutlich ist, daß die größte Biegebewegung in der Mitte und Außenkante der Scheibe auftritt. Diese Bereiche der größten Biegewirkung werden Schwingungsbäuche genannt. Zwischen den Schwingungsbäuchen liegt ein Bereich der geringsten Schwingungsbewegung, der als Knotenring 152 bezeichnet wird. Wie 1 und 2 am besten zeigen, ist die Aufhängehalterung 24 vorzugsweise so positioniert, daß sie die Wandleranordnung 50 entlang dem Knotenring der Scheibe hält. Diese Positionierung minimiert den Dämpfungseffekt, der ansonsten auftreten würde, wenn der Wandler anderswo gehalten wird.
Natürlich sind die bevorzugte Signalfrequenz und -spannung wesentlich von der Größe, Art und Anzahl des piezoelektrischen Materials und der verwendeten flexiblen Schichten abhängig, die ihrerseits von der beabsichtigten Anwendung der Vorrichtung abhängen. Für eine transdermale Medikamentenabgabe oder Körperflüssigkeitsüberwachung wie in 1 und 2 liegt die Dicke der Wandleranordnung 50 (piezoelektrische Scheibe 14, Verbindungskleber 16 und flexible Scheibe 12) vorzugsweise unter etwa 1 cm. Die Fläche der Unterseite an der Haut ist vorzugsweise etwa 10 bis 50 cm² groß. Normalerweise ist das Spannungssignal sinusförmig und hat vorzugsweise eine Frequenz von etwa 10 kHz bis etwa 20 MHz und stärker bevorzugt von etwa 15 bis 100 kHz. Die spezielle angelegte Frequenz ist vorzugsweise so, daß sie bewirkt, daß die Wandleranordnung resonant schwingt. Die Effektivspannung des Spannungssignals liegt normalerweise im Bereich von etwa 30 bis 300 V. Erwartungsgemäß kann eine solche Vorrichtung eine Leistung in der Größenordnung von etwa 0,05 bis etwa 5 W/cm2 erfordern, um für eine geeignete Permeationsverstärkung zu sorgen, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 1 W/cm² und stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 0,4 W/cm².
Die Biegeschwingungswandleranordnung 50 kann kontinuierlich oder mit einer reduzierten Einschaltdauer in aussetzenden Stößen arbeiten. Zur transdermalen/transmukosalen Medikamentenabgabe und Körperflüssigkeitsüberwachung beträgt die Einschaltdauer vorzugsweise etwa 5 Prozent bis etwa 95 Prozent und stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 30 Prozent. Eine solche reduzierte Einschaltdauer hilft, Strom zu sparen, wäh rend sie immer noch für ausreichende Permeationsverstärkung sorgt.
Experimentelle Prüfungen
Transmembran-Sonophoreseprüfungen unter Verwendung eines Biegeschwingungswandlers wurden mit einer allgemein als Franz-Diffusionszelle 60 bekannten Vorrichtung gemäß 4 durchgeführt.
In Beispielen 1 und 2 wurden Permeationsprüfungen an menschlicher Leichenhaut durchgeführt. Die Franz-Diffusionszelle 60 wurde verwendet, um zu messen, ob ein in einer Donatorflüssigkeit 64 enthaltener Medikamentenstoff durch eine Membran, in diesem Fall Leichenhaut 62, in die Rezeptorflüssigkeit 66 permeierte. Ein etwa 5 cm² großer Biegeschwingungswandler 50, allgemein wie in der vorstehenden Beschreibung, mit einer nickelplattierten flexiblen Aluminiumscheibenschicht 12 in Verbindung durch einen Kleber 16 mit einer piezokeramischen Scheibenschicht 14 wurde für die Prüfungen verwendet. Die piezokeramische Scheibe stammte von Morgan Matroc, Inc. (PIN 12050-4, Scheibe PZT-4). Sowohl die Aluminium- als auch die piezokeramische Scheibe waren etwa 0,127 cm dick. Die Aluminiumscheibe hatte einen Außendurchmesser von etwa 2,54 cm, und die piezokeramische Scheibe hatte einen Außendurchmesser von etwa 1,9 cm. Die Unterseite der flexiblen Schicht 12 war im wesentlichen glatt und nicht gemustert. Eine elektrisch isolierende Vergußschicht 18 war über der Oberseite des Wandlers aufgetragen.
Die Wandleranordnung war etwa 3 mm über der Leichenhaut 62 durch eine zylindrische Kunststoff-Aufhängehalterung 25 aufgehängt. Eine elektrische Wechselspannungsquelle (nicht gezeigt) war mit einem negativen Anschluß 46 und positiven Anschluß 48 verbunden, die ihrerseits im wesentlichen wie zuvor beschrieben über elektrische Leitungen 44 bzw. 42 mit der piezoelektrischen Scheibe 14 verbunden waren. Der Wandler wurde betätigt, und Proben aus der unteren Flüssigkeitskammer wurden aus einem Probenrohr 68 entnommen.
Zu beachten ist, daß die Beispiele 1 und 2 hier nur zur Veranschaulichung präsentiert sind und daß, wenngleich diese Art von In-vitro-Prüfung allgemein als sehr demonstrativ gilt, die Prüfung in den Beispielen 1 und 2 nicht optimiert war und in gewisser Hinsicht möglicherweise Mängel enthielt. Diese Prüfungen sollten wiederholt und verfeinert werden, um die Gültigkeit der Prüfergebnisse schlüssig nachzuweisen.
Im nachfolgenden Beispiel 3 erfolgte eine Kavitations- und Permeationsprüfung unter Verwendung einer Franz-Diffusionszelle gemäß der vorstehenden Beschreibung, Wasserfarben-Farbstoff und einer synthetischen Membran, die normalerweise wasserundurchlässig ist. Eindeutig demonstriert Beispiel 3 die außergewöhnliche Wirksamkeit des Biegeschwingungswandlers beim Erzeugen von Kavitation und Verstärken von Permeation, was direkt mit der erwarteten Fähigkeit der Vorrichtung zusammenhängt, den transdermalen/transmukosalen Transport von Stoffen zu erleichtern.
Beispiel 1
In drei mit Biegeschwingungs-Sonophoresewandlern ausgerüstete Franz-Zellen (aktive Zellen) wurden 70+ ml Phosphatpuffer-Rezeptorflüssigkeit (ppb) und eine etwa 7 cm² große Diffusionsfläche aus Leichenhaut sowie ein Wandler mit etwa der gleichen Größe gegeben. Zum Vergleich wurden drei andere Zellen ohne Sonophoresewandler (passive Zellen) mit 10 ml Rezeptorflüssigkeit (ppb) und 2 cm² Leichenhaut-Diffusionsfläche verwendet. Etwa 20 ml Donatorlösung (ppb) mit einem Überschuß (über die Löslichkeitsgrenze hinaus) von Morphinhydrochlorid wurden zum oberen Abschnitt jeder der Franz-Zellen oben auf der Leichenhaut zugegeben.
Der anfangs an den Sonophoresewandlern angelegte Leistungswert betrug etwa 1 W/cm² bei einer Resonanzfrequenz von etwa 26 kHz und etwa 200 V (Effektivspannung) mit einer kontinuierlichen Einschaltdauer. Das Experiment wurde über eine 5-stündige Zeitperiode durchgeführt. Die drei passiven Zellen zeigten keine erfaßbaren Morphinwerte. Die aktiven Zellen zeigten etwa 100 Mikrogramm/cm²/h für die erste Stunde. Danach wurden zwei aktive Zellen gestoppt und zeigten einen Rückgang auf 30 Mikrogramm/cm²/h für die letzten vier Stunden. Die 7 cm² große Fläche hatte eine mittlere Abgabegeschwindigkeit von bis zu etwa dem Doppelten der empfohlenen täglichen Abgabegeschwindigkeit für die Morphinabgabe beim Menschen.
In 5 sind die Ergebnisse dieses Beispiels grafisch dargestellt. Zudem wird davon ausgegangen, daß die in den Wandlern während des Experiments erzeugte Erwärmung infolge des kontinuierlichen Betriebs mit 100% Einschaltdauer die Resonanzfrequenz gegenüber der Betriebsfrequenz verschob, was die Leistung des Wandlers erheblich reduzierte.
Beispiel 2
Ein ähnliches Experiment wie das in Beispiel 1 beschriebene wurde unter Verwendung von Salicylsäure durchgeführt. Wiederum wurde in drei mit Biegeschwingungs-Sonophoresewandlern ausgestattete Franz-Zellen 70+ ml Rezeptorflüssigkeit (ppb) und eine etwa 7 cm² große Diffusionsfläche aus Leichenhaut mit einem Wandler ähnlicher Größe gegeben. Zum Vergleich wurden vier passive Zellen ohne Sonophoresewandler und mit 10 ml Rezeptorflüssigkeit (ppb) und 2 cm² Leichenhaut-Diffusionsfläche verwendet. Etwa 20 ml Donatorlösung (ppb) mit Überschuß (über die Löslichkeitsgrenze hinaus) an Salicylsäure wurden zum oberen Abschnitt der Franz-Zellen oben auf der Leichenhaut zugegeben.
Der anfangs an den Sonophoresewandlern angelegte Leistungswert betrug etwa 2 W/cm² bei einer Resonanzfrequenz von etwa 27 kHz, etwa 200 V (Effektivspannung) und mit einer kontinuierlichen Einschaltdauer. Das Experiment wurde über eine 5-stündigen Zeitraum durchgeführt.
Der mittlere passive Medikamentenfluß betrug etwa 200 Mikrogramm/cm²/h. Mit Sonophorese betrug der mittlere Medikamentenfluß während der ersten Stunden etwa 700 Mikrogramm/ cm²/h.
Zudem wird davon ausgegangen, daß die in den Wandlern während des Experiments erzeugte Erwärmung infolge des kontinuierlichen Betriebs mit 100% Einschaltdauer die Resonanzfrequenz gegenüber der Betriebsfrequenz verschob, was die Leistung des Wandlers erheblich reduzierte. Weiterhin geht man davon aus, daß der erhebliche Transport von Salicylsäure im passiven Fall auf eine schlechte Qualität der Leichenhautprobe zurückzuführen war.
Beispiel 3
Ein qualitatives Experiment ähnlich wie das im Beispiel 1 beschriebene wurde unter Verwendung von Wasser mit blauer Lebensmittelfarbe durchgeführt. In eine Franz-Zelle wurden etwa 20 ml blaue Donatorlösung, etwa 70+ ml Rezeptorflüssigkeit (Wasser) und eine etwa 7 cm² große Diffusionsfläche aus porösem Polyethylenfilm hoher Dichte Quant 1240-4c der Marke 3M als eingefügte Membran (die unter Normalbedingungen wasserundurchlässig ist) gegeben. Die Vorrichtung war mit einem ähnlich großen (etwa 5 cm²) Biegeschwingungs-Sonophoresewandler ausgestattet.
Der anfangs am Sonophoresewandler angelegte Leistungswert betrug etwa 2 W/cm² bei einer Resonanzfrequenz von etwa 28,6 kHz, etwa 160 V (Effektivspannung) und mit 20% Einschaltdauer. Das Experiment wurde über eine 5-stündigen Zeitraum durchgeführt. Beobachtet wurde ein erhebliches Eindringen der blauen Flüssigkeit in den Film. Damit ist die Fähigkeit des Wandlers nachgewiesen, die Diffusion zu verstärken. Interessanterweise schien das Eindringen nur in einer Fläche von etwa 5 mm² unmittelbar unter der Mitte des Wandlers aufzutreten, was die Fähigkeit der Vorrichtung zeigt, die Stärke der Diffusion innerhalb des Umfangs des Knotenrings zu konzentrieren.
Obwohl die vorstehende Erfindung anhand von bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, soll der Schutzumfang der Erfindung nicht darauf begrenzt sein. Statt dessen sollen zum Schutzumfang der Erfindung alle Abwandlungen gehören, von denen viele dem Fachmann anhand der Offenbarung deutlich sein werden und die einen oder mehrere der allgemeinen und spezifischen Aspekte der hierin offenbarten Erfindung nutzen, was in den beigefügten Ansprüchen näher dargelegt ist.

Claims

Vorrichtung (10) zur Verstärkung der Diffusion eines Stoffs durch Haut- oder Schleimhautgewebe durch Sonophorese mit: einem Biegeschwingungswandler (50) in Fluidverbindung mit einem durch Haut- oder Schleimhautgewebe zu diffundierenden Stoff; wobei der Wandler (50) eine piezoelektrische Materialschicht (14) aufweist, die mit einer flexiblen Schicht (12) verbunden ist; wobei die piezoelektrische Materialschicht (14) in elektrischer Verbindung mit einer elektrischen Wechselspannungssignalquelle (40) steht, die bewirkt, daß sich der Biegeschwingungswandler (50) schwingend biegt und Schallwellen zur Verstärkung der Diffusion des Stoffs durch das Haut- oder Schleimhautgewebe erzeugt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Stoff ein Medikament ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Biegeschwingungswandler (50) durch eine Aufhängehalterung (24) gehalten wird, die den Biegeschwingungswandler in einem Knotenbereich des Wandlers selektiv hält.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die flexible Schicht (12) ein Metall aufweist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Titan, Aluminium, Messing, Nickel, rostfreiem Stahl und Bronze besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die piezoelektrische Materialschicht (14) mit der flexiblen Schicht (12) durch eine Klebeverbindungsschicht (16) verbunden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die piezoelektrische Materialschicht (14) und die flexible Schicht (12) jeweils die Form von Scheiben haben.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die kombinierte Dicke der Scheiben unter 10 mm liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verapamil, Sotalol, Amiodaron, Flecainid, Cefprozil, Nitrofurantoin, Azithromycin, Cefixim, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Cefuroxim, Loracarbef, Ofloxacin, Cefpodoxim, Amoxicillin, Cefadroxil, Clonazepam, Phenytoin, Lamotrigin, Valproinsäure, Gabapentin, Carbamazepin, Nefazodon, Fluvoxamin, Glipizid, Glyburid, Metformin, Desmopressin, Ondansetron, Itraconazol, Terfenadin, Lovastatin, Pravastatin, Nifedipin, Enalapril, Quinapril, Doxazosin, Captopril, Benazepril, Diltiazem, Losartan, Fosinopril, Diclofenac, Ketoprofen, Nabumeton, Etodolac, Oxaprozin, Mesalamin, Naproxen, Leuprolid, Flutamid, Bromocriptin, Clozapin, Ticlopidin, Enoxaparin, Omeprazol, Famotidin, Lansoprazol, Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin, Saquinavir, Acyclovir, Famciclovir, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin, Alprazolam, Digoxin, Pemolin, Isosorbid, Triamteren, Insulin, Medroxyprogesteron, Zolpidem, Cyclosporin, Azathioprin, Butorphanol, Morphin, Cisaprid, Finasterid und Pentoxifyllin sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten, Estern, Komplexen, Derivaten und Stereoisomeren besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei das Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Leuprolid, Insulin, Famotidin, Pravastatin-Natrium, Enoxaparin, Cisaprid sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten, Estern, Komplexen, Derivaten und Stereoisomeren besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das elektrische Wechselspannungssignal in einer Einschaltdauer zwischen 10 und 30 Prozent angelegt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die elektrische Wechselspannungssignalquelle (40) 0,05 bis 0,5 Watt/cm² Leistung zum Wandler (50) führt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das elektrische Wechselspannungssignal eine solche Frequenz hat, die den Wandler (50) zum resonanten Schwingen veranlaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Wandler (50) mit einer Frequenz von 10 kHz bis 20 MHz schwingt.